Imatinib Zentiva 400 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Imatinib 400 mg
Zdravilo Imatinib Zentiva je indicirano za zdravljenje
-
pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML), s prisotnim kromosomom Philadelphia (bcr-abl) (Ph+), pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev;
-
pediatričnih bolnikov s Ph+ KML v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa, ali v pospešeni fazi ali v blastni krizi;
-
odraslih bolnikov s Ph+KML v blastni krizi;
-
odraslih in pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano akutno limfoblastno levkemijo, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph + ALL) skupaj s kemoterapijo;
-
odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno Ph + ALL v monoterapiji;
-
odraslih bolnikov z mielodisplastičnimi/mieloproliferativnimi boleznimi (MDS/MPD) v povezavi s preureditvijo genov za receptor za rastni faktor iz trombocitov (PDGFR – platelet derived growth factor receptor);
-
odraslih bolnikov z napredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) ali s kronično eozinofilno levkemijo (CEL) s premestitvijo FIP1L1-PDGFRα ali z obojim.
Učinek imatiniba na izid presaditve kostnega mozga ni raziskan. Imatinib je indiciran za
-
zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim protuberantnim dermatofibrosarkomom (DFSP - dermatofibrosarcoma protuberans) in tistih odraslih bolnikov z rekurentnim in/ali metastatskim DFSP, ki niso primerni za operacijo.
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih temelji učinkovitost imatiniba na celotni hematološki in citogenetični odzivnosti in preživetju brez napredovanja bolezni pri KML, na hematološki in citogenetični odzivnosti pri Ph+ ALL in MDS/MPD, na hematološki odzivnosti pri HES/CEL ter
na objektivni odzivnosti odraslih bolnikov z DFSP. Izkušenj z uporabo zdravila Imanitib Zentiva pri bolnikih MDS/MPD v povezavi s preureditvijo genov za PDGFR je malo (glejte poglavje 5.1). Ni kontroliranih preskušanj, ki bi pokazala klinično koristnost ali izboljšanje preživetja pri teh boleznih.
Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v zdravljenju bolnikov s hematološkimi malignimi boleznimi in z malignimi sarkomi, kot je primerno.
Za odmerke drugačne kot 400 mg oziroma 800 mg (glejte spodaj navedeno priporočeno odmerjanje) so na voljo deljive tablete po 100 mg.
Predpisani odmerek mora bolnik vzeti peroralno z obrokom in velikim kozarcem vode, da se čim bolj zmanjša tveganje draženja prebavil. Odmerke po 400 mg ali 600 mg je treba jemati enkrat na dan, medtem ko je treba dnevni odmerek 800 mg vzeti kot 400 mg dvakrat na dan, zjutraj in zvečer.
Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti filmsko obloženih tablet, lahko tablete raztopimo v kozarcu navadne vode ali jabolčnega soka. Predpisano število tablet je treba dati v primerno količino napitka (približno 50 ml za tableto po 100 mg in 200 ml za tableto po 400 mg) in premešati z žlico.
Suspenzijo je treba zaužiti takoj, ko se tableta (tablete) popolnoma razkroji (razkrojijo). Odmerjanje pri KML pri odraslih bolnikih
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Zentiva za odrasle bolnike v blastni krizi je 600 mg na dan. Blastno krizo opredeljuje ≥ 30 % blastov v krvi ali kostnem mozgu ali ekstramedularna bolezen, ki ni hepatosplenomegalija.
Trajanje zdravljenja: Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem popolnem citogenetičnem odzivu ni raziskan.
Povečanje odmerka s 600 mg na največ 800 mg (odmerjenih po 400 mg dvakrat na dan) pri bolnikih v blastni krizi lahko pride v poštev, če bolnik nima hudih neželenih učinkov na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, v sledečih okoliščinah: odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega in/ali citogenetičnega odziva. Po povečanju odmerka je treba bolnike skrbno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.
Odmerjanje pri KML pri otrocih
Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke s kronično fazo KML oziroma z napredovalimi fazami KML je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg). Zdravljenje lahko poteka v obliki enega samega dnevnega odmerka ali pa dnevni odmerek razdelimo na dva – enega zjutraj in enega zvečer. Priporočila za odmerjanje trenutno temeljijo na majhnem številu pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Z zdravljenjem otrok, mlajših od 2 let, ni nobenih izkušenj.
Povečanje odmerka s 340 mg/m2 na dan na 570 mg/m2 (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg) pride v poštev pri otrocih, ki nimajo hudih neželenih učinkov na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, in sicer v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega
hematološkega ali citogenetičnega odziva ali obojega. Po povečanju odmerka je treba bolnike skrbno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.
Odmerjanje pri Ph+ ALL pri odraslih bolnikih
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Zentiva pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL je 600 mg/dan. V vseh fazah naj zdravljenje nadzira hematolog, strokovnjak za vodenje te bolezni.
Razpored zdravljenja: Na osnovi obstoječih podatkov se je imatinib izkazal kot učinkovit in varen, če je bilo pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ALL uporabljen v odmerku 600 mg/dan v kombinaciji s kemoterapijo v začetni fazi, konsolidacijski in vzdrževalni fazi kemoterapije (glejte poglavje 5.1). Trajanje zdravljenja z zdravilom Imatinib Zentiva je lahko različno glede na izbrani program zdravljenja, vendar pa je na splošno daljša izpostavljenost imatinibu prinesla boljše rezultate.
Za odrasle bolnike z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL je zdravilo Imatinib Zentiva kot monoterapija v odmerku 600 mg/dan varno in učinkovito ter ga lahko prejemajo dokler ne pride do napredovanja bolezni.
Odmerjanje pri Ph+ ALL pri otrocih
Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke s Ph+ ALL je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 600 mg).
Odmerjanje pri MDS/MPD
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Zentiva pri odraslih bolnikih z MDS/MPD je 400 mg/dan.
Trajanje zdravljenja: V edinem do zdaj izvedenem kliničnem preskušanju so zdravljenje z imatinibom nadaljevali do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). V času analize je bila mediana trajanja zdravljenja 47 mesecev (24 dni - 60 mesecev).
Odmerjanje pri HES/CEL
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Zentiva pri odraslih bolnikih s HES/CEL je 100 mg/dan.
Če se ugotovi nezadosten odziv na zdravljenje, pri tem pa ni nobenih neželenih učinkov, velja pri takih bolnikih razmisliti o povečanju odmerka s 100 mg na 400 mg.
Z zdravljenjem je treba nadaljevati dokler to bolniku koristi.
Odmerjanje pri DFSP
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Zentiva pri odraslih bolnikih s DFSP je 800 mg/dan.
Prilagoditev odmerjanja zaradi neželenih učinkov
Nehematološki neželeni učinki
Če med uporabo zdravila Imatinib Zentiva nastopi hud nehematološki neželeni učinek, je treba zdravljenje prekiniti, dokler učinek ne izzveni. Nato se lahko zdravljenje spet začne po ustrezni shemi, odvisni od začetne resnosti učinka.
Če pride do zvečanja koncentracije bilirubina na > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, specifično za ustanovo, (IULN-”institutional upper limit of normal”) ali zvečanja koncentracij jetrnih aminotransferaz na> 5-kratno IULN, je treba zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva prekiniti, dokler se koncentracija bilirubina ne vrne na < 1,5-kratno IULN oziroma koncentracija aminotransferaz na < 2,5-kratno IULN. Nato se lahko zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva nadaljuje z zmanjšanim dnevnim odmerkom. Pri odraslih je treba zmanjšati odmerek s 400 na 300 mg ali s 600 na 400 mg ali z 800 na 600 mg, pri otrocih pa s 340 na 260 mg/m2 na dan.
Hematološki neželeni učinki
Pri hudi nevtropeniji in trombocitopeniji je priporočljivo zmanjšanje odmerka ali
prekinitev zdravljenja, kot kaže spodnja preglednica. Prilagajanje odmerkov zaradi nevtropenije in trombocitopenije:
| HES/CEL (začetni odmerek 100 mg) | ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l | 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.Imatinib Zentiva s prejšnjim odmerkom (t.j. tistim pred nastopom resnega neželenega učinka). |
| MDS/MPD (začetni odmerek 400 mg) HES/CEL (pri odmerku 400 mg) | ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l | 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.Imatinib Zentiva s prejšnjim odmerkom (t.j. tistim pred nastopom resnega neželenega učinka).začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva z zmanjšanim odmerkom 300 mg. |
| Kronična faza KML pri pediatričnih bolnikih (ob odmerku340 mg/m2) | ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l | 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.Imatinib Zentiva s prejšnjim odmerkom (t.j. tistim pred nastopom resnega neželenega učinka). |
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva dokler ni ANC ≥
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva dokler ni ANC ≥
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva dokler ni ANC ≥
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali
| koncentracija trombocitov < 50 x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in spetzačnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva z zmanjšanim odmerkom 260 mg/m2. | ||
| blastna kriza in Ph+ALL (začetni odmerek600 mg) | aANC < 0,5 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 10 x 109/l | zmanjšajte odmerek zdravila Imatinib Zentiva na 400 mg. |
| Pospešena faza KML in blastna kriza pri pediatričnih bolnikih (začetni odmerek340 mg/m2) | aANC < 0,5 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 10 x 109/l | 260 mg/m2.trombocitov ≥ 20 x 109/l, |
-
Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
-
Če citopenija ni povezana z levkemijo,
-
Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek zmanjšajte na 300 mg.
-
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva, dokler ni ANC ≥ 1 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje z odmerkom 300 mg.
-
Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
-
Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek zdravila Imatinib Zentiva na
-
Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek zmanjšajte na 200 mg/m2.
-
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva, dokler ni ANC ≥ 1 x 109/l in koncentracija
| nato spet začnite zdravljenje z odmerkom 200 mg/m2. | ||
| DFSP(ob odmerku 800 mg) | ANC < 1,0 x 109/lin/alikoncentracija trombocitov < 50 x 109/l | 400 mg. |
| ANC (ANC-“absolute neutrophil count”)-absolutno število nevtrofilcev | ||
| a do katere pride po najmanj 1 mesecu zdravljenja | ||
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva, dokler ni ANC ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov≥ 75 x 109/l.
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva z odmerkom 600 mg.
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Zentiva z zmanjšanim odmerkom
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična uporaba
Izkušenj pri otrocih s KML, mlajših od 2 let, in pri otrocih s Ph+ALL, mlajših od 1 leta, ni (glejte poglavje 5.1).
Izkušenj pri otrocih z MDS/MPD, DFSP in HES/CEL je zelo malo.
Varnost in učinkovitost uporabe imatiniba pri otrocih, ki imajo MDS/MPD, DFSP in HES/CEL in so stari manj kot 18 let, nista bili dokazani v kliničnih preskušanjih. Trenutno razpoložljivi objavljeni podatki so povzeti v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Okvara jeter
Imatinib se presnavlja predvsem v jetrih. Bolniki z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter naj prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Če bolnik odmerka ne prenaša, ga je mogoče zmanjšati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Razvrstitev okvare jeter:
| Okvara jeter | Testi delovanja jeter |
| blaga | celotni bilirubin: = 1,5 ULNAST: > ULN (lahko je normalna ali < ULN, če je celotni bilirubin > ULN) |
| zmerna | celotni bilirubin: > 1,5–3,0 ULNAST: kakršnakoli |
| huda | celotni bilirubin: > 3–10 ULNAST: kakršnakoli |
| ULN = zgornja meja normalnih vrednosti, specifična za ustanovo | |
AST = aspartat-aminotransferaza
Okvara ledvic
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic ali bolniki na dializi naj za začetni odmerek prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Vendar pri teh bolnikih priporočamo previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro. Če bolnik odmerek dobro prenaša, ga je mogoče v primeru nezadostnega učinka povečati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Starejši bolniki
Farmakokinetike imatiniba pri starejših osebah niso posebej proučili. Pri odraslih bolnikih v kliničnih preizkušanjih, v katerih je bilo več kot 20 % bolnikov starih 65 let ali več, ni bilo pomembnih farmakokinetičnih razlik, povezanih s starostjo. Pri starejših bolnikih niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ob sočasni uporabi imatiniba z drugimi zdravili obstaja možnost njihovega medsebojnega delovanja. Previdnost je potrebna pri uporabi imatiniba z zaviralci proteaze, azolnimi antimikotiki, določenimi makrolidi,s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom,pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfanadinom, bortezomibom, docetakselom, kinidinom) ali z varfarinom in drugimi derivati kumarina (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba imatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ali Hypericum perforatum, znan tudi kot šentjanževka), lahko pomembno zmanjša izpostavljenost imatinibu, kar potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba izogibati (glejte poglavje 4.5).
Hipotiroidizem
Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z imatinibom prejemali nadomestno zdravljenje z levotiroksinom po tiroidektomiji, so poročali o kliničnih primerih hipotiroidizma (glejte poglavje 4.5). Pri takih bolnikih je treba skrbno spremljati vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona (TSH).
Hepatotoksičnost
Presnova imatiniba poteka predvsem v jetrih in le 13 % imatiniba se izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z okvaro jeter (blago, zmerno ali hudo) je treba skrbno spremljati periferno krvno sliko in jetrne encime (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Upoštevati je treba, da imajo lahko bolniki z GIST metastaze v jetrih, ki lahko povzročijo okvaro jeter.
Pri uporabi imatiniba so opažali primere poškodbe jeter, vključno z odpovedjo in nekrozo jeter. Pri uporabi imatiniba v kombinaciji z velikimi odmerki kemoterapevtskih shem so ugotavljali zvečanje obsega resnih neželenih učinkov na jetrih. Kadar se imatinib uporablja v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, pri katerih je znana povezava z motnjami delovanja jeter, je treba skrbno spremljati delovanje jeter (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Retenca tekočine
Pri približno 2,5 % bolnikov z na novo diagnosticirano KML, ki so jemali imatinib, so poročali o
pojavih hude retence tekočine (plevralni izliv, edemi, pljučni edem, ascites, površinski edem). Zato je zelo priporočljivo bolnike redno tehtati. Nepričakovano hitro naraščanje telesne mase je treba skrbno raziskati in izvajati ustrezne podporne in terapevtske ukrepe, če je potrebno. V kliničnih preizkušanjih so bili ti učinki pogostejši pri starejših bolnikih in pri bolnikih z anamnezo bolezni srca. Zato je pri bolnikih z motnjami delovanja srca potrebna previdnost.
Srčni bolniki
Srčne bolnike, bolnike z dejavniki tveganja za srčno popuščanje ali bolnike z anamnezo odpovedi ledvic je potrebno skrbno spremljati. Bolnika z znaki ali simptomi, ki kažejo na srčno popuščanje ali odpoved ledvic, je treba pregledati in zdraviti.
Pri bolnikih s hipereozinofilnim sindromom (HES-“hypereosinophilic syndrome”) z okultno infiltracijo HES v srčni mišici je v posameznih primerih v povezavi z degranulacijo HES celic ob uvedbi zdravljenja z imatinibom prišlo do kardiogenega šoka/motnje delovanja levega prekata.
Stanje je opisano kot reverzibilno ob uporabi steroidov s sistemskim delovanjem, podpori krvnemu obtoku in začasni odtegnitvi imatiniba. Ker so pri uporabi imatiniba občasno poročali o neželenih učinkih na srce, je treba pri skupini bolnikov s HES/CEL pred uvedbo zdravljenja pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.
Mielodisplastične/mieloproliferativne bolezni s preureditvijo gena za PDGFR so lahko povezane z velikimi koncentracijami eozinofilcev. Zato je pri bolnikih s HES/CEL in bolnikih z velikimi koncentracijami eozinofilcev v povezavi z MDS/MPD pred uporabo imatiniba potrebno razmisliti o pregledu pri specialistu kardiologu, izvedbi ehokardiograma in določitvi serumskega troponina. V primeru nenormalnega izvida katere od teh preiskav je potrebno razmisliti o kontrolnem pregledu pri kardiologu in sočasni profilaktični uporabi steroidov s sistemskim delovanjem (1-2 mg/kg) ob uvedbi zdravljenja z imatinibom, v obdobju enega do dveh tednov.
Gastrointestinalne krvavitve
V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali tako o gastrointestinalnih kot o intratumorskih krvavitvah (glejte poglavje 4.8). Na podlagi razpoložljivih podatkov niso ugotovili nikakršnih predispozicijskih dejavnikov (na primer velikost tumorja, lokacija tumorja, motnje koagulacije), ki bi pri bolnikih z GIST povečali tveganje katere od teh dveh vrst krvavitev. Ker sta povečana vaskularnost in nagnjenje h krvavitvam del narave in kliničnega poteka GIST, je treba pri vseh bolnikih uporabiti standardne prakse in postopke za spremljanje in zdravljenje krvavitev.
Sindrom tumorske lize
Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize (TLS-“tumour lysis syndrome”), je pred začetkom zdravljenja z imatinibom priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in velike koncentracije sečne kisline (glejte poglavje 4.8).
Laboratorijske preiskave
Med zdravljenjem z imatinibom je treba redno opravljati kompletne hemograme. Zdravljenje bolnikov s KML z imatinibom je povezano z nevtropenijo ali s trombocitopenijo. Vendar je pojavljanje teh citopenij verjetno v zvezi s stadijem bolezni, ki jo zdravimo. Pogostejše so pri bolnikih s pospešeno fazo KML ali blastno krizo kot pri bolnikih s kronično fazo KML. Zdravljenje z imatinibom lahko prekinemo ali odmerek zmanjšamo, kot je priporočeno v poglavju 4.2.
Delovanje jeter (aminotransferaze, bilirubin, alkalna fosfataza) je treba pri bolnikih, ki dobivajo imatinib, redno spremljati.
Kaže, da je pri bolnikih z okvaro ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, verjetno zato, ker je pri teh bolnikih zvečana koncentracija alfa kislega glikoproteina (AGP-“alpha-acid glycoprotein”) v plazmi, proteina, ki veže imatinib. Bolniki z okvaro
ledvic naj prejmejo najmanjši začetni odmerek. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih pred puberteto, ki so prejemali imatinib, so poročali o posameznih primerih zaostajanja v rasti. Dolgoročni učinki na rast pri dolgotrajni uporabi imatiniba pri otrocih niso znani. Zato je pri otrocih, ki prejemajo imatinib, priporočeno skrbno spremljanje njihove rasti (glejte poglavje 4.8).
Učinkovine, ki lahko zvečajo plazemske koncentracije imatiniba:
Snovi, ki zavirajo aktivnost izoencima CYP3A4 citokroma P450 (na primer zaviralci proteaze, kot so indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotiki vključno s ketokonazolom, itrokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom; določenimi makrolidi kot so eritromicin, klaritromicin in telitromicin), bi lahko zmanjševale presnovo in zvečale koncentracije imatiniba. Pri zdravih osebah se je izpostavljenost imatinibu značilno povečala (povprečna Cmax in AUC imatiniba sta se povečali za 26 % oziroma 40 %), kadar je bil uporabljen z enim samim odmerkom ketokonazola (zaviralec CYP3A4). Pri uporabi imatiniba z zaviralci skupine CYP3A4 je potrebna previdnost.
Učinkovine, ki lahko zmanjšajo plazemske koncentracije imatiniba:
Snovi, ki inducirajo aktivnost CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ali Hypericum perforatum, znan tudi pod imenom šentjanževka), lahko znatno zmanjšajo izpostavljenost imatinibu in s tem potencialno povečajo tveganje za neuspešnost zdravljenja. Predzdravljenje z večkratnimi odmerki rifampicina 600 mg, ki jim je sledil en 400-miligramski odmerek imatiniba, je povzročilo zmanjšanje Cmax oziroma AUC(0-∞) za vsaj 54 % oziroma 74 % zadevnih vrednosti brez zdravljenja z rifampicinom.
Podobne rezultate so opažali pri bolnikih z malignim gliomom, ki so jih zdravili z imatinibom, sočasno pa so jemali tudi antiepileptična zdravila, ki inducirajo encime (EIAED-“enzyme-inducing anti-epileptic drugs”). Taka zdravila so karbamazepin, okskarbazepin in fenitoin. Pri teh bolnikih se je AUC imatiniba v plazmi zmanjšal za 73 % v primerjavi z bolniki, ki niso jemali antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime. Sočasni uporabi rifampicina ali drugih močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba se je treba izogibati.
Učinkovine, katerih plazemske koncentracije lahko imatinib spremeni
Imatinib povečuje povprečno Cmax in AUC simvastatina (substrat CYP3A4) 2-krat oziroma 3,5-krat, kar kaže na to, da imatinib zavira CYP3A4. Zato je pri uporabi imatiniba skupaj s substrati CYP3A4 z ozko terapevtsko širino (na primer s ciklosporinom,pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminov, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom in kinidinom) priporočljiva previdnost. Imatinib lahko zveča plazemske koncentracije drugih zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4 (na primer triazolo-benzodiazepinov, dihidropiridinskih blokatorjev kalcijevih kanalčkov, nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, tj. statinov, itn.).
Zaradi znanega povečanega tveganja za krvavitev v povezavi z uporabo imatiniba (na primer hemoragija) naj bolniki, pri katerih je potrebna antikoagulantna terapija, dobivajo nizkomolekularni ali standardni heparin namesto kumarinskih derivatov, kot je varfarin.
In vitro imatinib zavira aktivnost izoencima CYP2D6 citokroma P450 pri koncentracijah, ki so podobne tistim, ki vplivajo na aktivnost CYP3A4. Imatinib je v odmerku 400 mg dvakrat na dan
zaviral presnovo metoprolola s CYP2D6, tako da sta se Cmax in AUC metoprolola povečala za približno 23 % (90 % IZ [1,16-1,30]). Kaže, da pri sočasni uporabi imatiniba s substrati CYP2D6 prilagajanje odmerkov ni potrebno, vendar pa je potrebna previdnost pri substratih CYP2D6 z ozkim terapevtskim oknom, kot je metoprolol. Pri bolnikih, ki se zdravijo z metoprololom, je treba razmisliti o kliničnem spremljanju.
In vitro imatinib zavira paracetamol O-glukuronidacijo z vrednostjo Ki 58,5 mikromolov/l. Tega zaviranja po uporabi imatiniba 400 mg in paracetamola 1000 mg in vivo niso opažali. Večjih odmerkov imatiniba in paracetamola niso proučevali.
Zato je pri sočasni uporabi velikih odmerkov imatiniba in paracetamola potrebna previdnost.
Pri bolnikih, ki so po tiroidektomiji prejemali levotiroksin, je lahko ob sočasni uporabi imatiniba izpostavljenost levotiroksinu v plazmi zmanjšana (glejte poglavje 4.4). Zato je potrebna previdnost. Vendar pa trenutno mehanizem opažene interakcije ni znan.
Kljub temu, da klinične izkušnje s sočasno uporabo imatiniba in kemoterapije pri bolnikih s Ph+ ALL obstajajo (glejte poglavje 5.1), pa interakcije med imatinibom in posameznimi kemoterapevtskimi shemami niso dobro opredeljene. Lahko pride do večje izraženosti neželenih učinkov imatiniba, kot so toksičnost za jetra, mielosupresija ali drugi.
Poročali so, da bi bila lahko sočasna uporaba L-asparaginaze povezana z bolj izraženo toksičnostjo za jetra (glejte poglavje 4.8). Zato je pri uporabi imatiniba v kombinaciji potrebna posebna previdnost.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatki o uporabi imatiniba pri nosečnicah so omejeni. Vendar so študije na živalih pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3) in možno tveganje za plod ni znano. Imatiniba ne smete uporabljati, pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno. Če se uporablja med nosečnostjo, je treba bolnico poučiti o možnih nevarnostih za plod.
Dojenje
Podatkov o prehajanju imatiniba v materino mleko ni veliko. Študije pri dveh doječih materah so pokazale, da se tako imatinib kot njegov aktivni presnovek lahko izločata v materino mleko. Pri proučevanju prehajanja pri eni doječi materi so za imatinib določili razmerje med koncentracijama v mleku in plazmi 0,5, za njegov presnovek pa 0,9, kar kaže, da se presnovek v večji meri izloča v materinem mleku kot imatinib. Pri seštevku koncentracij imatiniba in njegovega presnovka je pri največji zaužiti količini materinega mleka na dan mogoče pričakovati nizko skupno izpostavljenost dojenčka zdravilu in presnovku (~10 % terapevtskega odmerka). Vendar učinki izpostavljenosti dojenčka majhnim odmerkom imatiniba niso znani, zato ženske, ki jemljejo imatinib ne smejo dojiti.
Plodnost
Predklinične študije niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh niso opravili študij z bolniki, ki prejemajo imatinib, da bi preučili vpliv zdravila na plodnost in na gametogenezo. Bolniki, ki jih skrbi glede njihove plodnosti v času zdravljenja z imatinibom, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom.
Bolnikom je treba razložiti, da lahko med zdravljenjem z imatinibom doživijo neželene učinke, na primer omotico, meglen vid ali somnolenco. Zato je treba bolnikom, ki vozijo avto ali uporabljajo stroje, priporočiti previdnost.
Bolniki z napredovalimi stadiji malignih bolezni imajo lahko številna sočasna medicinska stanja, ki lahko zakrijejo in ovirajo oceno vzročnosti neželenih učinkov zaradi različnih simptomov, povezanih z osnovno boleznijo, njenim napredovanjem in s sočasnim dajanjem številnih zdravil.
V kliničnih preizkušanjih pri bolnikih s KML so prekinitev dajanja zdravila zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravilom, zabeležili pri 2,4 % na novo diagnosticiranih bolnikov, 4 % bolnikov v pozni kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom, 4 % bolnikov v pospešeni fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom in 5 % bolnikov v blastni krizi po neuspelem zdravljenju z interferonom. Pri GIST so preizkušano zdravilo ukinili zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravilom, pri 4 % bolnikov.
Neželeni učinki so bili podobni pri vseh indikacijah, z dvema izjemama. Pri bolnikih s KML je bila izrazitejša mielosupresija kot pri bolnikih z GIST, kar je verjetno posledica osnovne bolezni. V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST je imelo 7 (5 %) bolnikov gastrointestinalne krvavitve CTC stopnje 3/4 (3 bolniki), intratumorske krvavitve (3 bolniki) ali obe vrsti krvavitev (1 bolnik). Vir gastrointestinalnih krvavitev so bile morda lokacije gastrointestinalnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Gastrointestinalne in tumorske krvavitve so lahko resne in včasih smrtne. Z zdravilom povezani neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bile blaga navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, utrujenost, mialgija, mišični krči in izpuščaj. Površinski edemi so bili v vseh študijah pogosti, opisali so jih predvsem kot periorbitalne ali kot edeme spodnjih udov. Vendar so bili ti edemi redko hudi in jih lahko zdravimo z diuretiki, drugimi podpornimi ukrepi ali z zmanjšanjem odmerka imatiniba.
Kadar so imatinib uporabljali v kombinaciji z velikimi odmerki kemoterapevtske sheme pri bolnikih s Ph+ ALL, je prišlo do prehodne toksičnosti za jetra v obliki zvečanja koncentracij aminotransferaz in hiperbilirubinemije. Baza podatkov do zdaj sporočenih neželenih dogodkov pri otrocih je majhna, vendar se podatki v njej ujemajo z varnostnimi lastnostmi zdravila pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL. Čeprav je baza podatkov za otroke s Ph+ ALL zelo majhna, zaenkrat niso odkrili nobenih novih pomislekov glede varnosti.
Različni neželeni učinki, na primer plevralni izliv, ascites, pljučni edem in hitro naraščanje telesne mase, bodisi s površinskimi edemi bodisi brez njih, imenujemo s skupnim izrazom “retenca tekočine”. Te neželene učinke lahko navadno zdravimo z začasno ukinitvijo imatiniba, z diuretiki in drugimi ustreznimi podpornimi negovalnimi ukrepi. Vendar so nekateri od teh neželenih učinkov lahko resni ali smrtno nevarni. Več bolnikov z blastno krizo je namreč umrlo z zapleteno klinično anamnezo plevralnega izliva, kongestivnega popuščanja srca in odpovedi ledvic. V pediatričnih kliničnih preizkušanjih ni bilo posebnih ugotovitev o varnosti.
Neželeni učinki
Neželeni učinki, o katerih so poročali več kot enkrat, so navedeni spodaj po organskih sistemih in po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do
<1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najpogostejši najprej. V preglednici 1 navedeni neželeni učinki in njihove pogostnosti temeljijo na glavnih
registracijskih študijah.
Preglednica 1 Neželeni učinki v kliničnih študijah
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| občasni: | herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis, pljučnica1, sinusitis, flegmona,okužba zgornjih dihal, gripa, okužba sečil, gastroenteritis, sepsa |
| redki: | glivične okužbe |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| redki: | sindrom tumorske lize |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| zelo pogosti: | nevtropenija, trombocitopenija, anemija |
| pogosti: | pancitopenija, febrilna nevtropenija |
| občasni: | trombocitemija, limfopenija, depresija kostnega mozga, eozinofilija,limfadenopatija |
| redki: | hemolitična anemija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogosti: | anoreksija |
| občasni: | hipokaliemija, povečan apetit, hipofosfatemija, zmanjšan apetit, dehidracija,protin, hiperurikemija, hiperkalciemija, hiperglikemija, hiponatriemija |
| redki: | hiperkaliemija, hipomagneziemija |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti: | nespečnost |
| občasni: | depresija, zmanjšan libido, anksioznost |
| redki: | zmedenost |
| Bolezni živčevja | |
| zelo pogosti: | glavobol2 |
| pogosti: | omotica, parestezije, motnje v okušanju, hipestezije |
| občasni: | migrena, somnolenca, sinkopa, periferna nevropatija, motnje spomina, išias,sindrom nemirnih nog, tremor, možganska krvavitev |
| redki: | zvišan intrakranialni tlak, konvulzije, optični nevritis |
| Očesne bolezni | |
| pogosti: | edem vek, povečano solzenje, veznična krvavitev, vnetje veznice, suhe oči,zamegljen vid |
| občasni: | draženje očesa, bolečine v očesu, orbitalni edem, krvavitev v beločnico,krvavitev v mrežnico, vnetje veke, makularni edem |
| redki: | katarakta, glavkom, edem papile vidnega živca |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni: | vrtoglavica, zvonjenje v ušesih, izguba sluha |
| Srčne bolezni | |
| občasni: | palpitacije, tahikardija, kongestivno popuščanje srca3, pljučni edem |
| redki: | aritmija, atrijska fibrilacija, zastoj srca, miokardni infarkt, angina pektoris,perikardialni izliv |
| Žilne bolezni4 | |
| pogosti: | navali rdečice, krvavitev |
| občasni: | hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hladni distalni deli udov,hipotenzija, Raynaudov fenomen |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| pogosti: | dispneja, krvavitev iz nosu, kašelj |
| občasni: | plevralni izliv5, bolečine v žrelu in grlu, vnetje žrela |
| redki: | plevritična bolečina, pljučna fibroza, pljučna hipertenzija, pljučna krvavitev |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti: | navzea, driska, bruhanje, dispepsija, bolečine v trebuhu6 |
| pogosti: | flatulenca, napihnjen trebuh, gastroezofagealni refluks, obstipacija, suhausta, gastritis |
| občasni: | stomatitis, razjede ustne sluznice, krvavitev iz prebavil7, spahovanje, melena, ezofagitis, ascites, želodčna razjeda, hematemeza, vnetje ustnice, disfagija, pankreatitis |
| redki: | kolitis, ileus, vnetna bolezen črevesa |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti: | zvečana koncentracija jetrnih encimov |
| občasni: | hiperbilirubinemija, hepatitis, ikterus |
| redki: | odpoved jeter8, nekroza jeter |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti: | periorbitalni edemi, dermatitis/ekcem/izpuščaj |
| pogosti: | pruritus, edem obraza, suha koža, eritem, alopecija, nočno potenje,fotosenzitivna reakcija |
| občasni: | gnojen izpuščaj, kontuzije, povečano potenje, urtikarija, ekhimoza, nagnjenost k podplutbam, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfoliativni dermatitis, lomljenje nohtov, folikulitis, petehije, psoriaza, purpura,hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije |
| redki: | akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), sprememba barve nohtov, angionevrotični edem, mehurčkast izpuščaj, multiformni eritem, levkocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP-“acute generalised exanthematous pustulosis”) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| zelo pogosti: | mišični spazmi in krči, mišično-skeletne bolečine, vključno z mialgijo,artralgijo in bolečinami v kosteh9 |
| pogosti: | otekanje sklepov |
| občasni: | okorelost sklepov in mišic |
| redki: | oslabelost mišic, artritis, rabdomioliza/miopatija |
| Bolezni sečil | |
| občasni: | bolečina v ledvicah, hematurija, akutna odpoved ledvic, pogostejše odvajanjevode |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| občasni: | ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neredne menstrualne krvavitve, motnje spolnih funkcij, boleče bradavice, povečanje dojk, edemskrotuma |
| redki: | krvavitev v rumeno telesce/krvavitev v ovarijsko cisto |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti: | zastajanje tekočine in edemi, utrujenost |
| pogosti: | oslabelost, zvišana telesna temperatura, anasarka, mrazenje, okorelost |
| občasni: | bolečine v prsnem košu, slabo počutje |
| Preiskave | |
| zelo pogosti: | zvečanje telesne mase |
| pogosti: | zmanjšanje telesne mase |
| občasni: | zvečana koncentracija kreatinina v krvi, zvečana koncentracija kreatin-kinaze v krvi, zvečana koncentracija laktat-dehidrogenaze v krvi, zvečana koncentracija alkalne fosfataze v krvi |
| redki: | zvečana koncentracija amilaz v krvi |
-
O pljučnici so najpogosteje poročali pri bolnikih s transformacijo KML in pri bolnikih z GIST.
-
Glavobol je bil najpogostejši pri bolnikih z GIST.
-
Dogodke v zvezi s srcem, vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem, so na podlagi enote bolnik- leto pogosteje opažali pri bolnikih s transformacijo KML kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.
-
Navali rdečice so bili najpogostejši pri bolnikih z GIST, krvavitve (hematomi in krvavitve) pa so bile najpogostejše pri bolnikih z GIST in s transformacijo KML (kronična mielonična levkemija v pospešeni fazi: KML-AP in kronična mieloična levkemija v blastni krizi:KML-BC).
-
O plevralnem izlivu so pogosteje poročali pri bolnikih z GIST in bolnikih s transformacijo KML (kronična mieloična levkemija v pospešeni fazi: KML-AP in kronična mieloična levkemija v blastni krizi: KML-BC) kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.
6+7 Bolečine v trebuhu in krvavitev iz prebavil so najpogosteje opažali pri bolnikih z GIST.
-
Poročali so o nekaj primerih odpovedi jeter in nekroze jeter s smrtnim izidom.
-
Mišično-skeletne bolečine in z njimi povezane dogodke so pogosteje opažali pri bolnikih s KML kot pri bolnikih z GIST.
O naslednjih vrstah neželenih učinkov so poročali večinoma iz izkušenj v obdobju trženja z imatinibom. To vključuje tako spontano sporočene primere kot tudi resne neželene učinke iz študij v teku, iz programov razširjene uporabe, študij klinične farmakologije in raziskovalnih študij neodobrenih indikacij. Ker so o teh neželenih učinkih poročali pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z izpostavljenostjo imatinibu.
Preglednica 2 Neželeni učinki iz poročil v obdobju trženja
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| pogostnost neznana: | krvavitev iz tumorja/nekroza tumorja |
| Bolezni imunskega sistema | |
| pogostnost neznana: | anafilaktični šok |
| Bolezni živčevja | |
| pogostnost neznana: | možganski edem |
| Očesne bolezni | |
| pogostnost neznana: | krvavitev v steklovino |
| Srčne bolezni | |
| pogostnost neznana: | perikarditis, tamponada srca |
| Žilne bolezni | |
| pogostnost neznana: | tromboza/embolija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| pogostnost neznana: | akutna respiratorna odpoved1, intersticijska pljučna bolezen |
| Bolezni prebavil | |
| pogostnost neznana: | ileus/zapora črevesja, perforacija želodca ali črevesa, divertikulitis |
| Bolezni kože in podkožja | |
| pogostnost neznana: | sindrom palmoplantarne eritrodisestezije |
| pogostnost neznana: | lihenoidna keratoza, lichen planus |
| pogostnost neznana: | toksična epidermalna nekroliza |
| pogostnost neznana: | izpuščaj zaradi zdravila z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS -Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| pogostnost neznana: | avaskularna nekroza/nekroza kolka |
| pogostnost neznana: | zaostajanje v rasti pri otrocih |
-
Poročali so o primerih s smrtnim izidom pri bolnikih z napredovalo boleznijo, s hudimi okužbami, hudo nevtropenijo in z drugimi resnimi spremljajočimi stanji.
Nenormalnosti pri laboratorijskih preiskavah
Hematologija
Pri KML so v vseh študijah redno ugotavljali citopenije, posebno nevtropenijo in trombocitopenijo. Podatki kažejo, da so lahko citopenije pogostejše pri velikih odmerkih ≥ 750 mg (študija prve faze), vendar pa je pojavljanje citopenij tudi nedvomno odvisno od stadija bolezni. Nevtropenija 3. ali
4. stopnje (ANC < 1,0 x 109/l) in trombocitopenija (koncentracija trombocitov < 50 x 109/l) sta bili štirikrat do šestkrat pogostejši v blastni krizi in pospešeni fazi (nevtropenija 59–64 % in trombocitopenija 44–63 %) kot pri na novo diagnosticiranih bolnikih v kronični fazi KML (nevtropenija 16,7 % in trombocitopenija 8,9 %). V na novo diagnosticirani kronični fazi KML sta bili odkriti nevtropenija 4. stopnje (ANC < 0,5 x 109/l) in trombocitopenija 4. stopnje (koncentracija trombocitov < 10 x 109/l) pri 3,6 % oziroma < 1 % bolnikov. Mediana trajanja nevtropeničnih oziroma trombocitopeničnih epizod je bila navadno 2–3 tedne oziroma 3–4 tedne. Ti dogodki se lahko odpravljajo bodisi z zmanjšanjem odmerka bodisi z začasno prekinitvijo zdravljenja z imatinibom, v redkih primerih pa so lahko razlog za trajno prekinitev zdravljenja. Pri pediatričnih bolnikih s KML so izmed toksičnih učinkov najpogosteje opažali citopenije 3. ali 4. stopnje, ki vključuje nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo. Te se običajno pojavijo v prvih nekaj mesecih zdravljenja.
V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali o anemiji
3. in 4. stopnje pri 5,4 % oziroma 0,7 % bolnikov.
Anemija je bila lahko vsaj pri nekaterih od teh bolnikov povezana z gastrointestinalnimi ali intratumorskimi krvavitvami. Nevtropenijo 3. in 4. stopnje so odkrili pri 7,5 % oziroma 2,7 % bolnikov, trombocitopenijo 3. stopnje pa pri 0,7 % bolnikov. Pri nobenem bolniku se ni razvila trombocitopenija 4. stopnje. Do zmanjšanja koncentracij belih krvničk (WBC-“white blood cell”) in nevtrofilcev je prišlo predvsem v prvih šestih tednih zdravljenja, zatem pa so vrednosti ostale relativno stabilne.
Biokemija
Pri bolnikih s KML so opažali močno zvečanje koncentracij aminotransferaz (<5 %) ali bilirubina (<1 %). Navadno so to urejali z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja (mediana trajanja teh epizod je bila približno en teden). Zaradi jetrnih laboratorijskih nenormalnosti so zdravljenje trajno prekinili pri manj kot 1 % bolnikov s KML. Pri bolnikih z GIST (študija B2222) so ugotovili 6,8 % zvečanje koncentracije ALT (alanin-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4 in 4,8 % zvečanje koncentracije AST (aspartat-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4. Zvečanje koncentracije bilirubina je bilo pod 3 %.
Nekaj je bilo primerov citolitičnega in holestatičnega hepatitisa in odpovedi jeter, nekateri primeri so se končali s smrtjo, vključno z enim bolnikom, ki je jemal velike odmerke paracetamola.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika
Center za zastrupitve Zaloška cesta 2
SI-1000 Ljubljana
Faks: + 386 (0)1 434 76 46
e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si
Izkušenj z odmerki, večjimi od terapevtskih, ni veliko. V literaturi in spontano so poročali o posameznih primerih prevelikega odmerjanja imatiniba. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje. Pri navedenih primerih je bil izid prevelikega odmerjanja večinoma opisan kot “izboljšanje stanja” ali “okrevanje”. Pri različnih obsegih odmerkov so poročali o naslednjih dogodkih:
Odrasla populacija
Odmerki od 1200 do 1600 mg (trajanje zdravljenja od 1 do 10 dni): navzea, bruhanje, driska, izpuščaj, eritem, edemi, otekanje, utrujenost, mišični spazmi, trombocitopenija, pancitopenija, bolečine v trebuhu, glavobol, zmanjšan tek.
Odmerki od 1800 do 3200 mg (tudi do 3200 mg na dan 6 dni): oslabelost, mialgija, zvečana koncentracija kreatin- kinaze, zvečana koncentracija bilirubina, bolečine v prebavilih.
Odmerek 6400 mg (enkraten odmerek): v literaturi je opisan en primer pri enem bolniku, pri katerem je prišlo do navzee, bruhanja, bolečin v trebuhu, zvišane telesne temperature, otekanja obraza, zmanjšanja koncentracije nevtrofilcev in zvečanje koncentracije aminotransferaz.
Odmerki od 8 do 10 g (enkratni odmerki): opisovali so bruhanje in bolečine v prebavilih.
Pediatrična populacija
Pri enem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 400 mg, je prišlo do bruhanja, driske in anoreksije, pri drugem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 980 mg, pa je prišlo do zmanjšane koncentracije levkocitov in driske.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Imatinib 400 mg
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01XE01 Mehanizem delovanja
Imatinib je majhna molekula in je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira aktivnost Bcr-
Abl tirozin-kinaze, pa tudi nekaj receptorskih tirozin-kinaz: pri receptorju Kit, ki je receptor za dejavnik matičnih celic (SCF-“stem cell factor”), ki ga kodira protoonkogen c-Kit, pri receptorjih za diskoidinsko domeno ((DDR-“discoidin domain receptors”) DDR1 in DDR2), pri receptorju za kolonije stimulirajoči faktor (CSF-1R) in pri receptorjih za rastni faktor iz trombocitov alfa in beta (PDGFR-“platelet-derived growth factor”) PDGFR-alfa in PDGFR-beta). Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih omogoča aktivacija navedenih receptorskih kinaz.
Farmakodinamični učinki
Imatinib je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira Bcr-Abl tirozin-kinazo na in vitro, celični in in vivo ravni. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl pozitivnih celičnih linijah, pa tudi pri svežih levkemičnih celicah bolnikov s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia, in z akutno limfoblastno levkemijo (ALL).
In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost, če se uporablja kot edina učinkovina, v živalskih modelih z Bcr-Abl pozitivnimi tumorskimi celicami.
Imatinib je tudi zaviralec receptorskih tirozin-kinaz za rastni faktor iz trombocitov (PDGF-platelet-derived growth factor), PDGF-R in zavira celične dogodke, ki jih posredujeta PDGF Konstitutivna aktivacija receptorja za rastni faktor iz trombocitov, ali Abl protein-tirozin-kinaze kot posledica združitve različnih sodelujočih proteinov ali konstitutivna tvorba PDGF sta vpleteni v patogenezo MDS/MPD, HES/CEL in DFSP. Imatinib zavira signaliziranje in proliferacijo celic, ki ju povzroča napačno uravnavano delovanje PDGFR in Abl kinaze.
Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji
Učinkovitost imatiniba temelji na stopnji celotnega hematološkega in citogenetičnega odziva ter preživetju brez napredovanja bolezni. Ni kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost, na primer izboljšanje bolezenskih simptomov ali povečano preživetje.
Opravili so veliko mednarodno odprto nekontrolirano študijo druge faze pri bolnikih s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+) v blastni krizi. Poleg tega so zdravili otroke v dveh študijah prve faze in eni študiji druge faze.
V klinični študiji je bilo 38 % bolnikov starih ≥ 60 let, 12 % bolnikov pa je bilo starih
≥ 70 let.
Mieloidna blastna kriza: Vključili so 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. 95 bolnikov (37 %) je imelo predhodno kemoterapijo za zdravljenje bodisi pospešene faze bodisi blastne krize (»predhodno zdravljeni bolniki«), medtem ko 165 bolnikov (63 %) ni bilo predhodno zdravljenih (»nezdravljeni bolniki«). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg, protokol je bil pozneje dopolnjen, tako da je omogočal večje odmerjanje, tako da je preostalih 223 bolnikov začelo zdravljenje s 600 mg.
Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega bodisi kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost dokazov levkemije (tj. izginotje blastov iz kostnega mozga in krvi, a brez popolnega okrevanja periferne krvi kot pri popolnem odzivu) ali kot vrnitev v kronično fazo KML. V tej študiji je 31 % bolnikov doseglo hematološki odziv (36 % pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 22 % pri predhodno zdravljenih bolnikih). Stopnja odziva je bila tudi večja pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg (33 %), kot pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg (16 %, p=0,0220). Tekoča ocena mediane preživetja predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikov je bila 7,7 oziroma 4,7 meseca.
Limfoidna blastna kriza
Omejeno število bolnikov so vključili v študije prve faze (n=10). Stopnja hematološkega odziva je bila 70 %, njegovo trajanje pa 2–3 mesece.
Preglednica 3 Odziv pri odraslih bolnikih s KML v klinični študiji
| Študija 0102 podatki pri38 mesecih mieloidna blastna kriza(n=260) | |
| % bolnikov (IZ95%) | |
| Hematološki odziv1 popolni hematološki odziv(CHR-“complete haematological response”) | 31 % (25,2–36,8)8 % |
| nobenih znakov levkemije(NEL-“no evidence of leukaemia”)vrnitev v kronično fazo (RTC-“return to chronic phase”) | 5 %18 % |
| Pomemben citogenetični odziv2 popoln(potrjen3) [95 % interval zaupanja]delen | 15 % (11,2–20,4)7 %(2 %) [0,6–4,4]8 % |
| 1Kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih):CHR: v študiji 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombociti ≥ 100 x 109/l, brez blastov v krvi, BM (BM-“bone marrow”) blasti < 5 % in brez obolelosti zunaj kostnega mozga]NEL enaki kriteriji kot za CHR, a ANC ≥ 1 x 109/l in trombociti ≥ 20 x 109/lRTC < 15 % blastov v BM in PB (PB-“peripheral blood” ), < 30 % blastov+promielocitov v BM in PB, < 20 % bazofilcev vPB, brez obolelosti zunaj kostnega mozga, razen v vranici in jetrih BM = kostni mozeg, PB = periferna kri2 Kriteriji citogenetičnega odziva:Pomemben odziv združuje tako popolne kot delne odzive: popoln (0 % Ph+ metafaz), delen (1–35%)3Popoln citogenetični odziv, potrjen z drugo citogenetično oceno kostnega mozga, opravljeno vsaj en mesec po prvi študiji kostnega mozga. | |
Pediatrični bolniki
V preizkušanje stopnjevanja odmerka prve faze so vključili skupaj 26 pediatričnih bolnikov, starih < 18 let, bodisi s kronično fazo KML (n=11) bodisi s KML v blastni krizi ali Ph+ akutnimi levkemijami (n=15). To je bila skupina že prej močno zdravljenih bolnikov, saj jih je pred začetkom raziskave 46 % prejelo BMT, 73 % pa kemoterapijo z več zdravili. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 260 mg/m2 na dan (n=5), 340 mg/m2 na dan (n=9), 440 mg/m2 na dan (n=7) in 570 mg/m2 na dan (n=5). Od 9 bolnikov s kronično fazo KML in razpoložljivimi citogenetičnimi podatki so 4 (44 %) in 3 (33 %) bolniki dosegli popolni oziroma delni citogenetični odziv pri 77-odstotni stopnji MCyR.
V odprto, multicentrično preizkušanje faze II z eno skupino so vključili skupno 51 pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano in nezdravljeno KML v kronični fazi. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 340 mg/m2 na dan brez prekinitev; toksičnih učinkov, zaradi katerih bi zmanjševali odmerjanje, ni bilo. Zdravljenje z imatinibom povzroči hiter odziv pri na novo diagnosticiranih pediatričnih bolnikih s popolnim hematološkim odzivom 78 % po 8 tednih zdravljenja. Ob veliki stopnji popolnega hematološkega odziva je prišlo tudi do popolnega citogenetičnega odziva (CCyR) v 65 %, kar je primerljivo z zabeleženimi rezultati pri odraslih. Poleg tega so zabeležili tudi delen citogenetični odziv (PCyR) pri 16 % bolnikov ob 81 % s pomembnim citogenetičnim odzivom. Večina bolnikov, ki je dosegla popolni citogenetični odziv, ga je dosegla med 3. in 10. mesecem z mediano časa do odziva 5,6 meseca glede na Kaplan-Meierjevo oceno.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z imatinibom za vse skupine pediatrične populacije s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (s translokacijo bcr-abl) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Klinične študije pri Ph+ ALL
Novo odkrita Ph+ ALL: V kontrolirani študiji (ADE10) imatiniba v primerjavi z indukcijo s kemoterapijo pri 55 bolnikih z novo odkrito boleznijo, ki so bili stari 55 let ali več, je imatinib kot edino zdravilo povzročil značilno večji delež bolnikov s popolnim hematološkim odzivom kot kemoterapija (96,3 % v primerjavi s 50 %; p=0,0001). Ko so imatinib uporabili kot reševalno zdravljenje pri bolnikih, pri katerih ni bilo odziva ali pa je bil odziv na kemoterapijo slab, je 9 bolnikov od 11 (81,8 %) doseglo popolni hematološki odziv. Ta klinični učinek je bil povezan z večjim zmanjšanjem količine transkriptov bcr-abl pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom, kot pri skupini, zdravljeni s kemoterapijo po 2 tednih zdravljenja (p=0,02). Vsi bolniki so prejeli imatinib in konsolidacijsko kemoterapijo po indukciji (glejte preglednico 4). Ravni transkriptov bcr-abl so bile po 8 tednih v obeh krakih enake. Kot je bilo pričakovati glede na načrt študije, ni bilo nobene razlike v trajanju remisij, preživetju brez bolezni ali preživetju nasploh, čeprav so imeli bolniki s popolnim molekularnim odzivom in tisti z minimalno rezidualno boleznijo boljši izid glede trajanja remisije (p=0,01) in preživetja brez bolezni (p=0,02).
Pri populaciji 211 bolnikov z novo odkrito Ph+ ALL iz štirih nekontroliranih kliničnih študij (AAU02, ADE04, AJP01 in AUS01) se rezultati ujemajo z zgoraj opisanimi. Imatinib je v kombinaciji z indukcijo s kemoterapijo (glejte preglednico 4) povzročil popolni hematološki odziv pri 93 % (147 od 158 za oceno primernih bolnikov) in pomembni citogenetični odziv pri 90 % (19 od 21 za oceno primernih bolnikov). Delež bolnikov s popolnim molekularnim odzivom je bil 48 % (49 od 102 za oceno primernih bolnikov). V dveh študijah (AJP01 in AUS01) sta preživetje brez bolezni (DSF - disease-free survival) in celokupno preživetje (OS - overall survival) pogosto presegala 1 leto in sta bila daljša kot pri zgodovinskih kontrolah (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
Preglednica 4 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom
| študija ADE10 | |
| Predhodna faza | |
| Indukcija remisije | DEX 10 mg/m2 peroralno, 6.-7., 13.-16. dan;VCR 1 mg i.v., 7. in 14. dan;IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ur), 7., 8., 14., 15. dan;CP 500 mg/m2 i.v.(1 ura) 1. dan;Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22.-25., 29.-32. dan |
| Konsolidacijska terapija I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ur), 1., 15. dan;6-MP 25 mg/m2 peroralno, 1.-20. dan |
| Konsolidacijska terapija II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. dan;VM26 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. dan |
| Študija AAU02 | |
| Indukcijsko zdravljenje (novo odkrita Ph+ ALL) | daunorubicin 30 mg/m2 i.v., 1.-3., 15.-16. dan;VCR skupni odmerek 2 mg i.v., 1., 8., 15., 22. dan;CP 750 mg/m2 i.v., 1., 8. dan;prednizon 60 mg/m2 peroralno, 1.-7., 15.-21. dan;IDA 9 mg/m2 peroralno, 1.-28. dan;MTX 15 mg intratekalno,1., 8., 15., 22. dan;Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan;metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan |
| konsolidacija (novo odkrita Ph+ ALL) | Ara-C 1.000 mg/m2/12 ur i.v.(3 ure), 1.-4. dan; mitoksantron 10 mg/m2 i.v. 3.-5. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1.dan; metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1. dan |
| študija ADE04 | |
| Predhodna faza | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;CP 200 mg/m2 i.v., 3.-5. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1. dan |
| Indukcijsko zdravljenje I | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. dan;daunorubicin 45 mg/m2 i.v., 6.-7., 13.-14. dan |
| Indukcijsko zdravljenje II | CP 1 g/m2 i.v. (1 ura), 26., 46. dan;Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 28.-31., 35.-38., 42.-45. dan;6-MP 60 mg/m2 peroralno, 26.-46. dan |
| Konsolidacijska terapija | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;vindezin 3 mg/m2 i.v., 1. dan;MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ur), 1. dan;etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 ura) 4.-5. dan;Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 5. dan |
| študija AJP01 | |
| Indukcijsko zdravljenje | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 ure), 1. dan;daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-3. dan;vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., 1., 8., 15., 21. dan; prednizolon 60 mg/m2/dan peroralno |
| Konsolidacijska terapija | izmenična kemoterapija: visokoodmerna kemoterapija z MTX 1 g/m2 i.v. (24 ur), 1.dan in Ara-C 2 g/m2 i.v. (na 12 ur), 2.-3. dan, v 4 ciklusih |
| vzdrževanje | VCR 1,3 g/m2 i.v., 1. dan;prednizolon 60 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan |
| študija AUS01 | |
| Indukcijsko-konsolidacijsko zdravljenje | hyper-CVAD shema: CP 300 mg/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 1.-3. dan;vinkristin 2 mg i.v., 4., 11. dan;doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 ur), 4. dan;DEX 40 mg/dan 1.-4. in 11.-14. dan, izmenjaje z MTX 1 g/m2 i.v. (24 ur), 1.dan, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 uri, na 12 ur), 2.-3. dan (skupno 8 kur) |
| vzdrževanje | VCR 2 mg i.v. mesečno v obdobju 13 mesecev;prednizolon 200 mg peroralno, 5 dni na mesec v obdobju 13 mesecev |
| Vse terapevtske sheme vključujejo aplikacijo kortikosteroidov za zaščito centralnegaživčnega sistema | |
| Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravensko | |
Pediatrični bolniki: V odprto, nerandomizirano, multicentrično študijo faze III z oznako I2301 in z zaporednimi kohortami so vključili skupno 93 otrok, mladostnikov in mladih odraslih (starih od 1 do 22 let) s Ph+ ALL in jih zdravili z imatinibom (340 mg/m2/dan) v kombinaciji z intenzivno kemoterapijo po indukcijskem zdravljenju. Bolnikom v kohortah 1-5 so imatinib odmerjali
intermitentno, pri čemer je bilo v vsaki nadaljnji kohorti trajanje zdravljenja daljše, začetek zdravljenja z imatinibom pa zgodnejši, tako da je bila v 1. kohorti intenzivnost zdravljenja z imatinibom najnižja, v 5. kohorti pa najvišja (najdaljše trajanje zdravljenja glede na število dni neprekinjenega enkrat dnevnega odmerjanja imatiniba pri prvem poteku kemoterapije). Pri bolnikih v 5. kohorti (n=50) je neprekinjena vsakodnevna izpostavljenost imatinibu zgodaj v
poteku zdravljenja v kombinaciji s kemoterapijo povečala delež bolnikov s 4-letnim preživetjem brez dogodkov (EFS - event-free survival) v primerjavi z zgodovinskimi kontrolami (n=120), ki so prejemale standardno kemoterapijo brez imatiniba (69,6 % v primerjavi z 31,6 %). Ocenjen
delež bolnikov s 4-letnim celokupnim preživetjem (OS - overall survival) v 5. kohorti je bil 83,6 % v primerjavi s 44,8 % pri zgodovinskih kontrolah. 20 od 50 bolnikov (40 %) v 5. kohorti so presadili krvotvorne matične celice.
Preglednica 5 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom v študiji I2301
| 1. konsolidacijski blok(3 tedne) | VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v. ): 1.-5. dan ifosfamid (1,8 g/m2/dan, i.v. ): 1.-5. dan MESNA (360 mg/m2/odmerek vsake 3 ure, x 8 odmerkov/dan, i.v.): 1.-5. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 6.-15. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številui.t. metotreksat (prilagojen na starost): SAMO 1. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 8. in 15. dan |
| 2. konsolidacijski blok(3 tedne) | metotreksat (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. dan levkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralnovsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dan trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. danARA-C (3 g/m2/odmerke vsakih 12 ur x 4, i.v.):2. in 3. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 4.-13. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženemnajnižjem številu |
| 1. reindukcijski blok(3 tedne) | VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.):1., 8. in 15. danDAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): 1. in 2. danCPM (250 mg/m2/odmerek vsakih 12 ur x 4odmerki, i.v.): 3. in 4. danPEG-ASP (2500 i.e./m2,i.m.): 4. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.-14. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številu trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 15. danDEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-7. dan in 15.-21. dan |
| 1. intenzifikacijski blok(9 tednov) | metotreksat (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. in 15. danlevkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralnovsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dan trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost):1. in 22. danVP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. dan |
| CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. danMESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. dan G-CSF (5 μg/kg, s.c.):27.-36. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številuARA-C (3 g/m2, vsakih 12 ur, i.v.): 43. in 44. danL-ASP (6000 i.e./m2, i.m.): 44. dan | |
| 2. reindukcijski blok(3 tedne) | VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1., 8. in 15. danDAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): 1. in 2. danCPM (250 mg/m2/odmerek vsakih 12 ur x 4odmerki, i.v.): 3. in 4. danPEG-ASP (2500 i.e./m2, i.m.): 4. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.):5.-14. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številu trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 15. danDEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-7. dan in 15.-21. dan |
| 2. intenzifikacijski blok(9 tednov) | metotreksat (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. in 15. danlevkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralno vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 22. danVP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. danCPM (300 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. danMESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 27.-36. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številu ARA-C (3 g/m2, vsakih 12 ur, i.v.): 43. in 44. danL-ASP (6000 i.e./m2, i.m.): 44. dan |
| vzdrževalno zdravljenje (8-tedenski ciklusi)1.-4. ciklus | MTX (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. dan levkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralnovsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dan trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 29.danVCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1. in 29. danDEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-5. dan in 29.-33. dan6-MP (75 mg/m2/dan, peroralno: 8.-28. danmetotreksat (20 mg/m2/teden, peroralno):8., 15.in 22. danVP-16 (100 mg/m2 i.v.): 29.-33. danCPM (300 mg/m2 i.v.): 29.-33. dan MESNA i.v.: 29.-33. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 34.-43. dan |
| vzdrževalno zdravljenje (8-tedenski ciklusi)5. ciklus | obsevanje glave (samo 5. blok)12 Gy v 8 frakcijah za vse bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS1 in CNS218 Gy v 10 frakcijah za bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS3VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1. in 29. danDEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-5. dan in 29.-33. dan |
| 6-MP (75 mg/m2/dan, peroralno): 11.-56. dan (prekiniti 6-MP na 6.-10. danobsevanja glave z začetkom štetja na 1. dan 5. ciklusa; ponovno začeti 6-MP na 1. dan po zaključenem obsevanju glave.) metotreksat (20 mg/m2/teden, peroralno): 8., 15.,22., 29., 36., 43. in 50. dan | |
| vzdrževalno zdravljenje (8-tedenski ciklusi)6.-12. ciklus | VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1. in 29. danDEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-5. dan in 29.-33. dan6-MP (75 mg/m2/dan, peroralno: 1.-56. danmetotreksat (20 mg/m2/teden, peroralno): 1., 8.,15., 22., 29., 36., 43. in 50. dan |
G-CSF = rastni dejavnik za granulocite (granulocyte colony stimulating factor), VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, i.v. = intravensko, s.c. = subkutano, i.t. = intratekalno, i.m. = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA= natrijev 2-merkaptoetan sulfonat, iii= oziroma dokler koncentracija MTX ni
< 0,1 μM, Gy= Gray
Študija AIT07 je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija faze II/III, v katero so vključili 128 bolnikov (starih od 1 do manj kot 18 let) in jih zdravili z imatinibom v kombinaciji s kemoterapijo. Kaže, da se podatki o varnosti iz te študije ujemajo z varnostnim profilom imatiniba pri bolnikih s Ph+ ALL.
Relaps/neodzivna Ph+ ALL: Zdravljenje z imatinibom kot edinim zdravilom pri bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL je povzročilo pri 53 od 411 za oceno odziva primernih bolnikov stopnjo hematološkega odziva 30 % (v 9 % popolni hematološki odziv) in stopnjo pomembnega citogenetičnega odziva 23 %. (V pojasnilo: od 411 bolnikov jih je bilo 353 zdravljenih v programu 26 razširjenega dostopa brez zbranih podatkov o primarnem odzivu.) Mediani čas do napredovanja bolezni je bil pri vseh 411 bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL v obsegu od 2,6 do 3,1 meseca, mediano preživetje nasploh pa je bilo pri 401 za oceno primernih bolnikov v obsegu od 4,9 do 9 mesecev. Podatki so bili podobni pri ponovni analizi, v katero so vključili le bolnike, stare 55 let ali več.
Klinične študije pri MDS/MPD
Za to indikacijo so izkušnje z imatinibom zelo omejene in temeljijo na hematološki in citogenetični odzivnosti. Kontroliranih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost ali podaljšanje preživetja, ni. V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein tirozin kinazami. Ta študija je vključevala 7 bolnikov z MDS/MPD, ki so bili zdravljeni z odmerkom imatiniba 400 mg na dan. Trije bolniki so dosegli popolni hematološki odziv (CHR), en bolnik pa je dosegel delni hematološki odziv (PHR). V času prvotne analize so trije od štirih bolnikov z dokazano preureditvijo gena za PDGFR dosegli hematološki odziv (2 sta dosegla popolni in 1 delni hematološki odziv). Starost teh bolnikov je bila od 20 do 72 let. Poleg tega so v 13 publikacijah poročali o nadaljnjih 24 bolnikih z MDS/MPD. 21 bolnikov je prejemalo imatinib v odmerku 400 mg na dan, drugi 3 bolniki pa so prejemali nižje odmerke. Pri enajstih bolnikih so odkrili preureditev gena za PDGFR, 9 izmed njih je doseglo popolni hematološki odziv, 1 pa delni hematološki odziv. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 79 let. Nedavno objavljeni dopolnjeni podatki za 6 od teh 11 bolnikov razkrivajo, da so vsi ti bolniki ostali v citogenetični remisiji (po 32 do 38 mesecih). V isti publikaciji poročajo o podatkih z dolgoročnih kontrolnih pregledov za 12 bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR (5 bolnikov iz študije B2225). Ti bolniki so prejemali imatinib mediano 47 mesecev (od 24 dni do 60 mesecev). 6 od teh bolnikov zdaj spremljajo že več kot
4 leta. 11 bolnikov je doseglo hiter popolni hematološki odziv, pri desetih je prišlo do popolne normalizacije citogenetičnih nepravilnosti in zmanjšanja oziroma izginotja fuzijskih transkriptov, kot so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RT-PCR). Hematološki odzivi so ostali enaki mediano 49 mesecev (od 19 do 60), citogenetični odzivi pa 47 mesecev (od 16 do 59). Celotno preživetje je 65 mesecev od postavitve diagnoze (od 25 do 234 mesecev). Uporaba imatiniba pri bolnikih brez genetske translokacije večinoma ni povzročila izboljšanja.
Pri pediatričnih bolnikih z MDS/MPD niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 4 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 3 mesece do 4 leta, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 92,5 do 340 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do citogenetičnega odziva in/ali do kliničnega odziva.
Klinične študije pri HES/CEL
V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein tirozin kinazami. V tej študiji je 14 bolnikov s HES/CEL prejemalo od 100 mg do
1.000 mg imatiniba na dan. Nadaljnjih 162 bolnikov s HES/CEL, o katerih so poročali v 35 objavljenih opisih primerov in skupinah primerov, je prejemalo imatinib v odmerkih od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske nepravilnosti so pregledali pri 117 bolnikih od celotne populacije 176 bolnikov. Pri 61 od teh 117 bolnikov so odkrili FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo. FIP1L1-PDGFRα pozitivni so bili še štirje bolniki s HES, ki so jih opisovali v drugih 3 objavljenih poročilih. Vseh 65 bolnikov z dokazano FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo je doseglo popolni hematološki odziv in ga ohranilo mesece (od več kot 1 mesec do več kot 44 mesecev, ocenjeno v času poročanja). Kot so nedavno objavili, je 21 od teh 65 bolnikov doseglo tudi popolno molekularno remisijo po mediano 28 mesecih spremljanja (od 13 do 67 mesecev). Ti bolniki so bili stari od 25 do 72 let. Poleg navedenega so raziskovalci v opisih primerov poročali tudi o izboljšanju simptomatike in nepravilnosti delovanja drugih organov. Navajali so izboljšanje na področju srca, živčevja, kože/podkožnega tkiva, dihalnega/torakalnega/mediastinalnega organskega sistema, mišičnoskeletnega/vezivnotkivnega/žilnega organskega sistema in prebavil.
Pri pediatričnih bolnikih s HES/CEL niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki treh (3) bolnikov s HES oziroma CEL s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 2 do 16 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 300 mg/m2 na dan oziroma v odmerkih od 200 do 400 mg na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do popolnega citogenetičnega odziva in/ali do popolnega molekularnega odziva.
Klinične študije pri protuberantnem dermatofibrosarkomu (DFSP)
Eno odprto, multicentrično klinično preskušanje faze II (študija B2225) je vključevalo 12 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom 800 mg na dan. Starost bolnikov z DFSP se je gibala med 23 in 75 leti. DFSP je bil metastatičen, z lokalno ponovitvijo po začetni kirurški odstranitvi in v času vključitve v študijo ocenjen kot neprimeren za nadaljnje kirurško odstranjevanje. Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na stopnjah objektivne odzivnosti. Od 12 vključenih bolnikov je do odziva prišlo pri 9 bolnikih, pri enem do popolnega in pri 8 do delnega. Trije od bolnikov z delnim odzivom so bili naknadno kirurško ozdravljeni. Mediano trajanje zdravljenja v študiji B2225 je bilo 6,2 meseca z najdaljšim trajanjem 24,3 mesece. Nadaljnjih 6 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom, so opisali v 5 publikacijah opisov primera, njihova starost se je gibala med 18 meseci in 49 leti. Odrasli bolniki, o katerih so pisali v objavljeni literaturi, so bili zdravljeni z odmerki bodisi 400 mg (v 4 primerih) ali pa 800 mg (v 1 primeru) imatiniba dnevno. Do odziva je prišlo pri petih (5) bolnikih, pri 3 do popolnega in pri 2 do delnega. Mediano trajanje zdravljenja v objavljeni literaturi se je gibalo od 4 tednov do več kot 20 mesecev. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] oziroma njen genski produkt sta bila prisotna pri skoraj vseh bolnikih z odzivom na zdravljenje z imatinibom.
Pri pediatričnih bolnikih z DFSP niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah
so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z DFSP s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od starosti novorojenčka do 14 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 400 do 520 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do delnega in/ali popolnega odziva.
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetiko imatiniba so ovrednotili v območju odmerjanja od 25 do 1.000 mg. Plazemski farmakokinetični profili so bili analizirani 1. dne, nato pa bodisi 7. bodisi 28. dne, ko so plazemske koncentracije že dosegle stanje dinamičnega ravnovesja.
Absorpcija
Povprečna absolutna biološka uporabnost imatiniba je 98 %. Po peroralnem odmerku so med posameznimi bolniki opazili veliko variabilnost plazemske AUC imatiniba. Če so imatinib dajali z zelo mastnim obrokom, se je obseg njegove absorpcije minimalno zmanjšal (Cmax se je zmanjšala za 11 %, tmax pa se je podaljšala za 1,5 ure), AUC pa se je v primerjavi z razmerami na tešče malo zmanjšala (7,4 %). Učinka predhodne operacije prebavil na absorpcijo zdravila niso raziskali.
Porazdelitev
Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba je bila vezava na plazemske beljakovine na podlagi poskusov in vitro približno 95-odstotna, večina imatiniba se je vezala na albumine in kisli glikoprotein alfa, malo pa na lipoproteine.
Biotransformacija
Poglavitni po krvi krožeči presnovek pri ljudeh je N-demetilirani piperazinov derivat, ki kaže podobno potenco in vitro kot sama učinkovina. Ugotovili so, da je plazemska AUC tega presnovka samo 16 % AUC imatiniba. Vezava N-demetiliranega presnovka na plazemske beljakovine je podobna kot pri izhodni spojini.
Imatinib in N-demetilirani presnovek sta skupaj prispevala okrog 65 % radioaktivnosti v krvi (AUC(0-48h)). Preostalo radioaktivnost v krvi je tvorilo več manj pomembnih presnovkov.
Rezultati in vitro so pokazali, da je pri človeku poglavitni encim P450, ki katalizira biotransformacijo imatiniba, CYP3A4. Od skupine možnih zdravil za sočasno uporabo (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksisečnina, norfloksacin, penicilin V) sta samo eritromicin (IC50 50 μM) in flukonazol (IC50 118 μM) pokazala zaviranje presnove imatiniba, ki bi bila lahko klinično pomembna.
In vitro so pokazali, da je imatinib kompetitiven zaviralec označenih substratov za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4/5. Vrednosti Ki v mikrosomih človeških jeter so bile 27, 7,5 oziroma 7,9 μmol/l. Največje koncentracije imatiniba v plazmi bolnikov so 2–4 μmol/l, zato je možno zaviranje sočasno uporabljanih zdravil katerih presnova poteka preko CYP2D6 in/ali CYP3A4/5. Imatinib ni oviral biotransformacije 5-fluorouracila, je pa zaviral presnovo paklitaksela zaradi kompetitivnega zaviranja CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta vrednost Ki je mnogo večja kot pričakovane plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih, zato po sočasnem dajanju bodisi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati medsebojnega delovanja.
Izločanje
Na podlagi izločenih spojin po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s 14C, se je približno 81 % odmerka odstranilo iz telesa v 7 dneh z blatom (68 % odmerka) in urinom (13 % odmerka). Nespremenjeni imatinib je predstavljal 25 % odmerka (5 % v urinu, 20 % v blatu), preostanek pa so predstavljali presnovki.
Plazemska farmakokinetika
Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem je bil t1/2 približno 18 ur, kar kaže na ustreznost enega odmerka na dan. Zvečanje povprečne AUC z večanjem odmerka je bilo po peroralnem dajanju linearno in sorazmerno odmerku v območju 25–1.000 mg imatiniba. Pri ponavljajočem se odmerjanju se kinetika imatiniba ni spreminjala, kopičenje pa je bilo pri enem odmerku na dan v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5–2,5-kratno.
Farmakokinetika pri bolnikih z GIST
Pri bolnikih z GIST je bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5-krat večja od tiste, ki je bila opazovana pri bolnikih s KML pri enakem odmerjanju (400 mg na dan). Na podlagi preliminarne analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z GIST so za tri spremenljivke (albumin, WBC in bilirubin) ugotovili, da so statistično značilno povezane s farmakokinetiko imatiniba. Zmanjšane vrednosti albumina so povzročile zmanjšan očistek (CL/f); večje koncentracije WBC pa so povzročile zmanjšanje CL/f. Vendar te povezave niso dovolj izrazite, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka. V tej skupini bolnikov bi lahko prisotnost metastaz v jetrih povzročila insuficienco jeter in zmanjšano presnovo.
Populacijska farmakokinetika
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s KML so ugotovili majhen učinek starosti na volumen porazdelitve (12-odstotno povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let), vendar ta sprememba ni klinično pomembna. Vpliv telesne mase na očistek imatiniba je takšen, da je pri bolniku, ki tehta 50 kg, pričakovani povprečni očistek 8,5 l/h, pri bolniku, ki tehta 100 kg, pa se očistek poveča na 11,8 l/h. Te spremembe pa niso dovolj velike, da bi bilo potrebno prilagajanje odmerjanja na osnovi telesne mase. Spol na kinetiko imatiniba ne vpliva.
Farmakokinetika pri otrocih
Tako kot pri odraslih bolnikih, se je pri pediatričnih bolnikih v študijah tako prve kot druge faze imatinib po peroralni uporabi hitro absorbiral. Odmerek 260 oziroma 340 mg/m2 pri otrocih je dosegel enako izpostavljenost kot odmerek 400 mg oziroma 600 mg pri odraslih bolnikih.
Primerjava AUC(0-24) 8. dne in 1. dne ob odmerku 340 mg/m2 je pokazala 1,7-kratno kopičenje zdravila po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan.
Po rezultatih populacijske farmakokinetične analize združenih podatkov pediatričnih bolnikov s hematološkimi boleznimi (s KML, s Ph+ALL ali s katero od drugih hematoloških bolezni, pri katerih se pri zdravljenju uporablja imatinib), se očistek imatiniba zvišuje z večanjem telesne površine. Po korekciji zaradi telesne površine drugi demografski dejavniki, kot so starost, telesna masa in indeks telesne mase, niso klinično pomembno vplivali na izpostavljenost imatinibu. Rezultati analize potrjujejo, da je pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo 260 mg/m2 enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 400 mg dnevno) ali 340 mg/m2 enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 600 mg dnevno) izpostavljenost imatinibu podobna kot pri odraslih bolnikih, ki prejemajo imatinib v odmerkih 400 mg oziroma 600 mg enkrat na dan.
Okvara organov
Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo v pomembni meri. Kaže, da je pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Gre za približno 1,5 do 2-kratno zvečanje, ki ustreza
1,5-kratnemu zvečanju koncentracije alfa kislega proteina v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek nevezane učinkovine je pri imatinibu verjetno podoben pri bolnikih z okvaro ledvic in pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, saj predstavlja izločanje skozi ledvice manj pomemben način izločanja za imatinib (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Čeprav so rezultati farmakokinetične analize pokazali, da so razlike med posamezniki precejšnje, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter ni povečala (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Farmacevtski podatki - Imatinib 400 mg
Jedro tablete:
mikrokristalna celuloza (E460)
nizko substituirana hidroksipropilceluloza (E463) povidon (E1201)
krospovidon (tip A), (E1201) brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat (E572)
Obloga tablete:
Hipromeloza (E464) makrogol 400 smukec (E553b)
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
Škatla, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet. Pretisni omoti iz PVC/PE/PVDC/Aluminij