Dimetilfumarat Sandoz 240 mg gastrorezistentne trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Dimetilfumarat 240 mg
Zdravilo Dimetilfumarat Sandoz je indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 13 let ali več, z recidivno-remitentno multiplo sklerozo (RRMS - Relapsing Remitting Multiple Sclerosis).
Zdravljenje se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem multiple skleroze. Odmerjanje
Začetni odmerek je 120 mg dvakrat na dan. Po 7 dneh je treba odmerek zvečati na priporočeni vzdrževalni
odmerek 240 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Če bolnik izpusti odmerek, ne sme vzeti dvojnega odmerka. Bolnik sme vzeti izpuščeni odmerek le, če do naslednjega odmerka preostanejo še 4 ure. V nasprotnem primeru mora bolnik počakati do naslednjega načrtovanega odmerka.
Začasno zmanjšanje odmerka na 120 mg dvakrat na dan lahko zmanjša pojav vročinskega oblivanja in prebavnih neželenih učinkov. V času enega meseca je treba ponovno preiti na priporočeni vzdrževalni
odmerek 240 mg dvakrat na dan.
Dimetilfumarat se mora jemati s hrano (glejte poglavje 5.2). Jemanje dimetilfumarata s hrano lahko izboljša prenašanje zdravila pri bolnikih, pri katerih bi lahko prišlo do vročinskega oblivanja ali pojava prebavnih neželenih učinkov (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).
Posebne skupine bolnikov Starejši
V kliničnih študijah z dimetilfumaratom je bila izpostavljenost bolnikov, starih 55 let in več, majhna, in niso vključevale zadostnega števila bolnikov, starih 65 let in več, da bi ugotovili, ali se na zdravljenje odzivajo drugače kot mlajši bolniki (glejte poglavje 5.2). Na podlagi mehanizma delovanja učinkovine ni teoretičnih razlogov, ki bi narekovali prilagoditev odmerka za starejše bolnike.
Bolniki z okvaro ledvic in jeter
Zdravljenja z dimetilfumaratom niso preučili pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter. Na podlagi kliničnih farmakoloških študij prilagajanja odmerka niso potrebna (glejte poglavje 5.2). Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov s hudo ledvično ali hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Odmerjanje je enako pri odraslih in pri pediatričnih bolnikih, starih 13 let ali več.
Pri otrocih, starih od 10 do 12 let, je na voljo le malo podatkov. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Varnost in učinkovitost dimetilfumarata pri otrocih, mlajših od 10 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Kapsulo je treba pogoltniti celo. Kapsule ali njene vsebine se ne sme drobiti, deliti, topiti, sesati ali žvečiti, saj prevleka zrnc z enterično zaščito preprečuje draženje gastrointestinalnega trakta.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sum na ali potrjena progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML – Progressive Multifocal Leukoencephalopathy).
Krvni/laboratorijski testi
Ledvična funkcija
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, opazili spremembe v ledvičnih laboratorijskih testih (glejte poglavje 4.8). Klinični pomen teh sprememb ni znan. Ocena delovanja ledvic (npr. meritve koncentracije kreatinina, dušika sečnine v krvi ter analiza urina) je priporočljiva pred začetkom zdravljenja, 3 in 6 mesecev po zdravljenju, vsakih 6 do 12 mesecev zatem, ter kot je klinično indicirano.
Jetrna funkcija
Zaradi zdravljenja z dimetilfumaratom lahko pride do okvare jeter, povzročene z zdravilom, vključno z zvečanjem koncentracije jetrnih encimov (≥ 3-kratna zgornja meja normalnih vrednosti (ULN – Upper Limit of Normal)) in zvečanjem koncentracije celokupnega bilirubina (≥ 2 x ULN). Do teh učinkov lahko pride v
nekaj dneh, po večih tednih zdravljenja ali kasneje. Po prekinitvi zdravljenja so ugotavljali, da te neželene reakcije izzvenijo. Določanje koncentracij serumskih aminotransferaz (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) in koncentracij celokupnega bilirubina je priporočljivo pred začetkom zdravljenja in tudi med zdravljenjem, če je to klinično indicirano.
Limfociti
Pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, se lahko razvije limfopenija (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z dimetilfumaratom je treba izvesti preiskavo celotne trenutne krvne slike, vključno z določanjem števila limfocitov.
Če je ugotovljeno, da je število limfocitov pod normalno vrednostjo, je treba pred začetkom zdravljenja podrobno oceniti možne vzroke. Zdravljenja z dimetilfumaratom niso preučili pri bolnikih z obstoječim majhnim številom limfocitov, zato je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost. Zdravljenja se ne sme uvesti pri bolnikih s hudo limfopenijo (število limfocitov < 0,5 × 109/l).
Po začetku zdravljenja je treba vsake 3 mesece izvesti preiskavo celotne krvne slike, vključno z določanjem
števila limfocitov.
Pri bolnikih z limfopenijo je priporočljivo obsežnejše spremljanje, zaradi povečanega tveganja za PML, in
sicer:
-
Zdravljenje je treba ukiniti pri bolnikih z dolgotrajno hudo limfopenijo (število limfocitov < 0,5 ×
109/l), ki traja več kot 6 mesecev.
-
Pri bolnikih s trajnim zmernim zmanjšanjem absolutnega števila limfocitov od ≥ 0,5 × 109/l do
< 0,8 × 109/l za več kot 6 mesecev, je treba ponovno oceniti razmerje med koristjo in tveganjem zdravljenja z dimetilfumaratom.
-
Pri bolnikih s številom limfocitov pod spodnjo mejo normalnih vrednosti (LLN - Lower Limit of Normal), opredeljeno z referenčnimi vrednostmi lokalnega laboratorija, je priporočljivo redno spremljanje absolutnega števila limfocitov. Upoštevati je treba dodatne dejavnike, ki bi lahko še povečali posameznikovo tveganje za PML (glejte podpoglavje o PML, spodaj).
Število limfocitov je treba spremljati do vrnitve na normalno vrednost (glejte poglavje 5.1). Če po vrnitvi števila limfocitov na normalne vrednosti ni na voljo drugih možnosti zdravljenja, se je treba odločiti, ali se dimetilfumarat po prekinitvi dajanja ponovno uvede ali ne, o čemer se je treba odločiti na podlagi klinične presoje.
Slikanje z magnetno resonanco (MRI - Magnetic Resonance Imaging)
Pred začetkom zdravljenja z dimetilfumaratom mora biti za referenco na voljo izhodiščno slikanje z MR (običajno opravljeno v obdobju 3 mesecev prej). Potrebo po dodatnem slikanju z MR je treba pretehtati v skladu z nacionalnimi in lokalnimi priporočili. Slikanje z MR je mogoče šteti kot del obsežnejšega spremljanja pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za PML. Če obstaja klinični sum na PML, je treba v diagnostične namene MRI izvesti takoj.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, so poročali o PML (glejte poglavje 4.8). PML je oportunistična okužba, ki jo povzroča virus John Cunningham (JCV) in je lahko smrtna ali pa povzroči hudo prizadetost.
V primeru limfopenije (število limfocitov pod LLN) so se pri uporabi dimetilfumarata in drugih zdravil, ki vsebujejo fumarate, pojavili primeri PML. Zdi se, da naj bi dolgotrajna zmerna do huda limfopenija povečala tveganje za PML pri jemanju dimetilfumarata, vendar pa tveganja ni mogoče izključiti tudi pri bolnikih z blago obliko limfopenije.
Dodatni dejavniki, ki bi lahko prispevali k večjemu tveganju za PML, pri bolnikih, ki imajo limfopenijo, so:
-
trajanje zdravljenja z dimetilfumaratom. Primeri PML so se pojavili po približno 1 do 5 letih zdravljenja, čeprav natančna povezava s trajanjem zdravljenja ni znana,
-
močno zmanjšanje števila celic T CD4+ in zlasti CD8+, ki so pomembne za imunsko obrambo
(glejte poglavje 4.8) in
-
predhodno zdravljenje z imunosupresivi (zdravila za zaviranje imunske odzivnosti) ali imunomodulatorji (glejte spodaj).
S pregledom bolnika mora zdravnik oceniti, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so ti simptomi značilni za MS ali morda kažejo na PML.
Ob prvem znaku ali simptomu, ki kaže na PML, je treba prekiniti zdravljenje z dimetilfumaratom in izvesti ustrezna diagnostična vrednotenja, vključno z določanjem prisotnosti JCV DNK v cerebrospinalni tekočini (CSF - CerebroSpinal Fluid) z metodo kvantitativne verižne reakcije s polimerazo (PCR - Polymerase Chain Reaction). Simptomi PML so lahko podobni recidivu MS. Značilni simptomi, povezani s PML, so raznoliki, napredujejo tekom več dni ali tednov in vključujejo napredujočo šibkost ene strani telesa ali nerodnost udov, motnje vida ter spremembe v mišljenju, spomina in orientacije, kar vodi v zmedenost in osebnostne spremembe. Zdravniki morajo biti še posebej pozorni na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo. Bolnikom je treba poleg tega naročiti, da naj o svojem zdravljenju obvestijo partnerje ali negovalce, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.
Do PML lahko pride le ob okužbi z JCV. Upoštevati je treba, da vpliv limfopenije na točnost testiranja prisotnosti protiteles na JCV v serumu ni bil raziskan pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom. Prav tako je treba opozoriti, da negativni rezultat testiranja prisotnosti protiteles na JCV (ob normalnem številu limfocitov) ne izključuje možnosti naknadne okužbe z JCV.
Če se pri bolniku razvije PML, je treba jemanje dimetilfumarata trajno ukiniti. Predhodno zdravljenje z imunosupresivi ali imunomodulatorji
Študij, ki bi ocenjevale učinkovitost in varnost dimetilfumarata pri prehodu zdravljenja bolnikov z drugih
zdravljenj, ki spreminjajo potek bolezni, na zdravljenje z dimetilfumaratom, niso izvedli. Prispevek predhodnega zdravljenja z imunosupresivi na razvoj PML pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, je možen.
O primerih PML so poročali pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z natalizumabom, pri katerem dokazano obstaja tveganje za PML. Zdravniki se morajo zavedati, da primeri PML, ki so se pojavili po nedavni prekinitvi zdravljenja z natalizumabom, morda niso povezani z limfopenijo.
Poleg tega se je večina potrjenih primerov PML pri uporabi dimetilfumarata pojavila pri bolnikih s predhodnim zdravljenjem z imunomodulatorji.
Pri prehodu zdravljenja bolnikov z drugega zdravljenja, ki spreminja potek bolezni, na zdravljenje z dimetilfumaratom, je treba, za preprečevanje aditivnega učinka na imunski sistem in za sočasno zmanjševanje tveganja reaktivacije MS, upoštevati razpolovno dobo in mehanizem delovanja drugega zdravljenja. Pred začetkom zdravljenja z dimetilfumaratom je priporočljivo izvesti preiskavo celotne krvne slike, ki jo je treba izvajati tudi redno med zdravljenjem (glejte podpoglavje Krvni/laboratorijski testi, zgoraj).
Huda okvara ledvic ali jeter
Zdravljenja z dimetilfumaratom niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali jeter, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).
Huda aktivna bolezen prebavil
Zdravljenja z dimetilfumaratom niso preučili pri bolnikih s hudo aktivno boleznijo prebavil, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Vročinsko oblivanje
V kliničnih preskušanjih je 34 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, doživelo vročinsko oblivanje, pri večini bolnikov je bilo blago ali zmerno. Podatki iz študij pri zdravih prostovoljcih kažejo, da vročinsko oblivanje, povezano z dimetilfumaratom, verjetno posredujejo prostaglandini. Kratek potek zdravljenja s
75 mg acetilsalicilne kisline brez gastrorezistentne obloge lahko pomaga bolnikom z neznosnim vročinskim oblivanjem (glejte poglavje 4.5). V dveh študijah pri zdravih prostovoljcih sta se pojavljanje in izraženost vročinskega oblivanja v času odmerjanja acetilsalicilne kisline zmanjšala.
V kliničnih preskušanjih so 3 bolniki od skupaj 2560 bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, doživeli hude simptome vročinskega oblivanja, ki so bili verjetno posledica preobčutljivostne ali anafilaktoidne reakcije. Te neželene reakcije niso bile življenjsko ogrožajoče, vendar so privedle v hospitalizacijo. Zdravnike, ki zdravilo predpisujejo, in bolnike, je treba opozoriti na to možnost, v primerih hudih reakcij vročinskega oblivanja (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 4.8).
Anafilaktične reakcije
V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih anafilaksije/anafilaktoidne reakcije po uporabi dimetilfumarata (glejte poglavje 4.8). Simptomi lahko vključujejo dispnejo, hipoksijo, hipotenzijo, angioedem, izpuščaj ali urtikarijo. Mehanizem anafilaksije, ki jo povzroča dimetilfumarat, je neznan. Te reakcije navadno nastopijo po prvem odmerku, lahko pa se pojavijo tudi kadar koli med zdravljenjem, lahko so hude in smrtno nevarne. Bolnike je treba poučiti, naj v primeru pojava znakov ali simptomov anafilaksije prenehajo jemati dimetilfumarat in poiščejo takojšnjo medicinsko pomoč. Zdravila se ne sme ponovno uvesti (glejte poglavje 4.8).
Okužbe
V študijah faze III, nadzorovanih s placebom, je bila incidenca okužb (60 % v primerjavi z 58 %) in resnih okužb (2 % v primerjavi z 2 %) podobna pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom in tistih, ki so prejeli placebo, v tem vrstnem redu. Vendar pa je treba, zaradi imunomodulacijskih lastnosti dimetilfumarata (glejte poglavje 5.1), premisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z dimetilfumaratom in pred ponovno uvedbo zdravljenja spet oceniti koristi in tveganja, če se pri bolniku razvije resna okužba. Bolnikom, ki prejemajo dimetilfumarat, je treba naročiti, da zdravniku poročajo o simptomih okužb. Bolnikov z resnimi okužbami se ne sme začeti zdraviti z dimetilfumaratom, dokler okužba(e) ne izzveni(jo).
Pri bolnikih s številom limfocitov < 0,8 x 109/l ali < 0,5 x 109/l niso opazili zvečanja incidence resnih okužb (glejte poglavje 4.8). Če se z zdravljenjem ob prisotnosti zmerne do hude dolgotrajne limfopenije nadaljuje, ni mogoče izključiti tveganja za oportunistično okužbo, vključno s PML (glejte poglavje 4.4, podpoglavje PML).
Okužbe s herpesom zostrom
V povezavi z zdravljenjem z dimetilfumaratom so poročali o primerih herpesa zostra (glejte poglavje 4.8). V večini teh primerov so poročali o ne-resnih neželenih učinkih; vendar pa so poročali tudi o primerih resnih neželenih učinkov, med drugim o diseminiranem herpesu zostru, oftalmičnem herpesu zostru, ušesnem herpesu zostru, nevrološki okužbi s herpesom zostrom, meningoencefalitisu zaradi herpesa zostra in meningomielitisu zaradi herpesa zostra. Ti neželeni učinki se lahko pojavijo kadar koli med zdravljenjem.
Bolnike je potrebno spremljati glede morebitnega pojava znakov in simptomov herpesa zostra, zlasti če obstajajo poročila o sočasni limfocitopeniji. Če se pojavi herpes zoster, je treba uvesti ustrezno zdravljenje za herpes zoster. Pri bolnikih z resnimi okužbami je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja, dokler okužba ne izzveni (glejte poglavje 4.8).
Uvajanje zdravljenja
Zdravljenje je treba uvajati postopoma, da zmanjšamo pogostnost vročinskega oblivanja in neželenih učinkov
na prebavila (glejte poglavje 4.2).
Fanconijev sindrom
O primerih Fanconijevega sindroma so poročali v povezavi z uporabo zdravila, ki vsebuje dimetilfumarat v kombinaciji z drugimi estri fumarne kisline. Zgodnje diagnosticiranje Fanconijevega sindroma in prekinitev zdravljenja z dimetilfumaratom sta pomembna za preprečevanje pojava ledvične okvare in osteomalacije, saj je sindrom običajno reverzibilen. Najpomembnejši znaki so proteinurija, glukozurija (z normalnimi ravnmi krvnega sladkorja), hiperaminoacidurija in fosfaturija (po možnosti sočasno s hipofosfatemijo). Napredovanje sindroma lahko vključuje simptome, kot so poliurija, polidipsija in oslabljena moč proksimalnih mišic. V
redkih primerih lahko pride do hipofosfatemične osteomalacije z nelokalizirano bolečino v kosteh, zvišanimi ravnmi alkalne fosfataze v serumu in stresnimi zlomi. Pomembno je vedeti, da se Fanconijev sindrom lahko pojavi tudi brez zvišanih ravni kreatinina ali zmanjšane hitrosti glomerularne filtracije. V primeru dvoumnih simptomov, je treba pomisliti na Fanconijev sindrom in opraviti ustrezne preiskave.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na gastrorezistentno trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni
"brez natrija".
Zdravljenje s citostatiki, imunosupresivi ali kortikosteroidi
Uporabe dimetilfumarata niso preučili v kombinaciji z zdravili z delovanjem na novotvorbe (citostatiki) ali v kombinaciji z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti (imunosupresivi), zato je pri sočasni uporabi s temi zdravili potrebna previdnost. V kliničnih študijah multiple skleroze sočasno zdravljenje recidivov s kratkotrajnim dajanjem intravenskih kortikosteroidov ni bilo povezano s klinično pomembnim zvečanjem razvoja okužb.
Cepiva
Med zdravljenjem z dimetilfumaratom lahko pride v poštev sočasna uporaba inaktiviranih cepiv v skladu z nacionalnimi programi cepljenja. V klinični študiji, ki je zajela vsega skupaj 71 bolnikov z RRMS, so bolniki, ki so prejemali dimetilfumarat v odmerku 240 mg dvakrat na dan, vsaj 6 mesecev (n=38), ali nepegiliran interferon vsaj 3 mesece (n=33), razvili primerljiv imunski odziv (definiran kot zvečanje titra po cepljenju na
≥ 2-kratnik titra pred cepljenjem) na tetanusni toksoid (spominski antigen) in na cepivo proti meningokokom tipa C z vezanimi polisaharidnimi antigeni (neoantigen), medtem ko je imunski odziv na različne serotipe 23-valentnega cepiva proti pnevmokokom z nevezanimi polisaharidnimi antigeni (od celic T neodvisni antigen) variiral v obeh zdravljenih skupinah. Pozitiven imunski odziv, opredeljen kot ≥ 4-kratno zvečanje titra protiteles proti tem trem cepivom, je doseglo manj preiskovancev v obeh zdravljenih skupinah. Opazili so manjše številčne razlike v odzivu na tetanusni toksoid in na cepivo proti prevmokokom s polisaharidnimi antigeni serotipa 3 v korist nepegiliranega interferona.
Kliničnih podatkov o učinkovitosti in varnosti cepiv z oslabljenimi virusi pri bolnikih, ki jemljejo dimetilfumarat, ni na voljo. Cepiva z oslabljenimi virusi lahko predstavljajo večje tveganje za klinične okužbe, zato jih bolnikom, ki se zdravijo z dimetilfumaratom, ni dovoljeno dati, razen v izjemnih primerih, ko je to možno tveganje za posameznika manjše, kot tveganje, če ne bi bil cepljen.
Drugi derivati fumarne kisline
Med zdravljenjem z dimetilfumaratom se je treba izogibati sočasni uporabi drugih derivatov fumarne kisline
(topikalnih ali sistemskih).
Pri ljudeh dimetilfumarat v veliki meri presnovijo esteraze, preden doseže sistemski obtok, nadalje pa se presnovi v ciklu trikarboksilne kisline, v katerem ne sodeluje sistem citokroma P450 (CYP). Možnih tveganj medsebojnega delovanja zdravil, v študijah in vitro zaviranja in indukcije CYP, študiji p-glikoproteina ali študijah vezave dimetilfumarata in monometilfumarata (primarnega presnovka dimetilfumarata) na beljakovine, niso opredelili.
Učinki drugih spojin na dimetilfumarat
Zdravili, ki se pri bolnikih z multiplo sklerozo pogosto uporabljata, intramuskularni interferon beta-1a in glatiramerijev acetat, so klinično preskusili glede možnih medsebojnih delovanj z dimetilfumaratom; sprememb farmakokinetičnega profila dimetilfumarata niso ugotovili.
Dokazi, pridobljeni v študijah pri zdravih prostovoljcih, kažejo, da vročinsko oblivanje, povezano z uporabo dimetilfumarata, verjetno posredujejo prostaglandini. V dveh študijah pri zdravih prostovoljcih odmerjanje 325 mg (ali ustreznika) acetilsalicilne kisline brez gastrorezistentne obloge 30 minut pred uporabo dimetilfumarata, ki je trajalo 4 dni oziroma 4 tedne, ni spremenilo farmakokinetičnega profila dimetilfumarata. Pred dajanjem acetilsalicilne kisline skupaj z dimetilfumaratom bolnikom z RRMS je treba pretehtati možna tveganja, povezana z zdravljenjem z acetilsalicilno kislino. Dolgotrajne (> 4 tednov) neprekinjene uporabe acetilsalicilne kisline niso raziskovali (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Sočasno zdravljenje z nefrotoksičnimi zdravili (kot so aminoglikozidi, diuretiki, nesteroidna protivnetna in protirevmatična zdravila ali litij) lahko poveča možnost neželenih učinkov na ledvice (npr. proteinurija, glejte poglavje 4.8) pri bolnikih, ki jemljejo dimetilfumarat (glejte poglavje 4.4 Krvni/laboratorijski testi).
Uživanje zmernih količin alkohola ni spremenilo izpostavljenosti dimetilfumaratu in ni bilo povezano s povečanjem pojavljanja neželenih učinkov. Uživanju velikih količin močnih alkoholnih pijač (več kot
30 vol. %) se je treba eno uro pred jemanjem in eno uro po jemanju dimetilfumarata izogibati, ker alkohol lahko zveča pogostnost neželenih učinkov na prebavila.
Učinki dimetilfumarata na druge učinkovine
Študije induciranja CYP in vitro niso pokazale medsebojnega delovanja med dimetilfumaratom in peroralnimi kontraceptivi. V študiji in vivo sočasno dajanje dimetilfumarata s kombiniranim peroralnim kontraceptivom (norgestimat in etinilestradiol) ni povzročilo pomembnih sprememb v izpostavljenosti peroralnemu kontraceptivu. S peroralnimi kontraceptivi, ki vsebujejo druge progestogene, niso izvedli študij medsebojnega delovanja, vendar ne pričakujemo učinka dimetilfumarata na izpostavljenost drugim kontraceptivom.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Na voljo je srednje število podatkov o uporabi pri nosečnicah (med 300 in 1000 izidov nosečnosti), ki temeljijo na registru nosečnosti in spontanih poročilih v obdobju trženja. V registru nosečnosti za dimetilfumarat je bilo dokumentiranih 289 prospektivno zbranih izidov nosečnosti pri bolnicah z MS, ki so bile izpostavljene dimetilfumaratu. Mediana trajanja izpostavljenosti dimetilfumaratu je bila 4,6 tedna gestacije z omejeno izpostavljenostjo po šestem tednu gestacije (44 izidov nosečnosti).
Izpostavljenost dimetilfumaratu v tako zgodnji nosečnosti ne kaže na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost v primerjavi s splošno populacijo. Tveganje pri daljši izpostavljenosti dimetilfumaratu ali izpostavljenosti v poznejših fazah nosečnosti ni znano.
Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja in razvoj (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi dimetilfumarata bolje izogibati. Dimetilfumarat se lahko med nosečnostjo uporablja le, če je to nujno potrebno in če možna korist upravičuje možno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se dimetilfumarat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja z dimetilfumaratom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
O vplivu dimetilfumarata na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Podatki iz predkliničnih študij ne kažejo, da bi
bil dimetilfumarat povezan s povečanim tveganjem za zmanjšano plodnost (glejte poglavje 5.3).
Dimetilfumarat nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so vročinsko oblivanje (35 %) in prebavni dogodki (tj. driska (14 %), navzea (12 %), bolečine v trebuhu (10 %), bolečine v zgornjem delu trebuha (10 %)). Vročinsko oblivanje in prebavni dogodki se ponavadi pojavijo na začetku zdravljenja (v glavnem so se pojavili v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavijo vročinsko oblivanje in prebavni dogodki, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z dimetilfumaratom. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali in so povzročili prekinitev zdravljenja, so bili vročinsko oblivanje (3 %) in prebavni dogodki (4 %).
V s placebom nadzorovanih kliničnih študijah in v nenadzorovanih kliničnih študijah faze II in III, je dimetilfumarat prejelo skupaj 2513 bolnikov v obdobjih do 12 let, s celokupnim ekvivalentom izpostavljenosti 11 318 oseb-let. Skupno 1169 bolnikov se je zdravilo z dimetilfumaratom vsaj 5 let, 426 bolnikov pa se je zdravilo z dimetilfumaratom vsaj 10 let. Izkušnje iz nenadzorovanih kliničnih preskušanj so v skladu z izkušnjami iz s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, ki izhajajo iz kliničnih študij, študij o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom in spontanih poročil, so predstavljeni v spodnji preglednici.
Neželeni učinki so navedeni z izrazi, ki jih priporoča MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), in glede na organske sisteme po MedDRA. Incidenca spodnjih neželenih učinkov je izražena po naslednjih kategorijah:
- zelo pogosti (≥ 1/10)
- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
- občasni (≥ 1/1000 do < 1/100)
- redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
- zelo redki (< 1/10 000)
- neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Kategorija pogostnosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | gastroenteritis | pogosti |
| progresivna multifokalnalevkoencefalopatija (PML) | neznana pogostnost | |
| herpes zoster | neznana pogostnost | |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | limfopenija | pogosti |
| levkopenija | pogosti | |
| trombocitopenija | občasni | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | občasni |
| anafilaksija | neznana pogostnost | |
| dispneja | neznana pogostnost | |
| hipoksija | neznana pogostnost | |
| hipotenzija | neznana pogostnost | |
| angioedem | neznana pogostnost | |
| Bolezni živčevja | pekoč občutek | pogosti |
| Žilne bolezni | vročinsko oblivanje | zelo pogosti |
| vročinski valovi | pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | rinoreja | neznana pogostnost |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti |
| navzea | zelo pogosti | |
| bolečine v zgornjem delu trebuha | zelo pogosti | |
| bolečine v trebuhu | zelo pogosti | |
| bruhanje | pogosti | |
| dispepsija | pogosti | |
| gastritis | pogosti | |
| bolezni prebavil | pogosti | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvečane koncentracije aspartat aminotransferaze | pogosti |
| zvečane koncentracije alaninaminotransferaze | pogosti | |
| z zdravili povzročena okvarajeter | neznana pogostnost | |
| Bolezni kože in podkožja | pruritus | pogosti |
| izpuščaj | pogosti | |
| eritem | pogosti | |
| alopecija | pogosti | |
| Bolezni sečil | proteinurija | pogosti |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | občutek vročine | pogosti |
| Preiskave | v urinu izmerjeni ketoni | zelo pogosti |
| v urinu prisoten albumin | pogosti | |
| zmanjšanje števila belih krvnihcelic | pogosti |
Opis izbranih neželenih učinkov
Vročinsko oblivanje
V študijah, nadzorovanih s placebom, sta bili incidenci vročinskega oblivanja (34 % v primerjavi s 4 %) in vročinskih valov (7 % v primerjavi z 2 %) večji pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom v primerjavi z bolniki, ki so prejeli placebo. Vročinsko oblivanje je običajno opisano kot vročinsko oblivanje ali vročinski valovi, lahko pa vključuje še druge dogodke (npr. občutek toplote, rdečico, srbenje in pekoč občutek).
Dogodki, ki jih zajema vročinsko oblivanje, se ponavadi pojavijo na začetku zdravljenja (v glavnem so se pojavili v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavi vročinsko oblivanje, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z dimetilfumaratom. Pri večini bolnikov, pri katerih se je vročinsko oblivanje pojavljalo, so bili dogodki, ki jih zajema vročinsko oblivanje, blagi ali zmerni. Na splošno so zaradi vročinskega oblivanja prenehali zdraviti 3 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom. Pojav resnega vročinskega oblivanja, za katerega so lahko značilni generalizirani eritem, izpuščaj in/ali pruritus, so opazili pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).
Neželeni učinki v prebavilih
Incidenca prebavnih dogodkov (npr. driska [14 % v primerjavi z 10 %], navzea [12 % v primerjavi z 9 %], bolečina v zgornjem delu trebuha [10 % v primerjavi s 6 %], bolečina v trebuhu [9 % v primerjavi s 4 %], bruhanje [8 % v primerjavi s 5 %] in dispepsija [5 % v primerjavi s 3 %]) je bila večja pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, kot pri bolnikih, ki so prejeli placebo.
Neželeni učinki v prebavilih se ponavadi pojavijo na začetku zdravljenja (v glavnem so se pojavili v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavijo prebavni dogodki, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z dimetilfumaratom. Pri večini bolnikov, pri katerih so se prebavni dogodki pojavljali, so bili blagi ali zmerni. Štiri odstotke (4 %) bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, so zaradi neželenih učinkov v prebavilih prenehali zdraviti. Pojav resnih prebavnih dogodkov, vključno z
gastroenteritisom in gastritisom, so opazili pri 1 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom (glejte poglavje
4.2).
Delovanje jeter
Na podlagi podatkov iz študij, nadzorovanih s placebom, je imela večina bolnikov z zvišanji vrednosti jetrnih transaminaz, < 3-krat višje vrednosti od ULN. Večja incidenca zvišanj vrednosti jetrnih transaminaz pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi s tistimi, ki so prejeli placebo, je bila opazna predvsem prvih 6 mesecev zdravljenja. Zvišanja vrednosti alanin aminotransferaze oziroma aspartat aminotransferaze,
≥ 3-krat ULN, so opazili pri 5 % oz. 2 % bolnikov, ki so prejeli placebo, in 6 % oz. 2 % bolnikov, zdravljenih
z dimetilfumaratom. Do prekinitev zdravljenja zaradi zvišanja vrednosti jetrnih transaminaz je prišlo pri
< 1 % bolnikov, kar je bilo podobno pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, in tistih, ki so prejeli placebo. Zvišanja vrednosti transaminaz na ≥ 3-kratno ULN s sočasnim zvišanjem vrednosti celokupnega bilirubina na > 2-kratno ULN v študijah, nadzorovanih s placebom, niso ugotovili.
Po uporabi dimetilfumarata so v izkušnjah v obdobju trženja poročali o zvišanju vrednosti jetrnih encimov in primerih z zdravilom povzročene okvare jeter (zvišanje vrednosti transaminaz na ≥ 3-kratno ULN s sočasnim zvišanjem vrednosti celokupnega bilirubina na > 2-kratno ULN). Ti neželeni učinki so izzveneli po prekinitvi zdravljenja.
Limfopenija
V študijah, nadzorovanih s placebom, je imela večina bolnikov (> 98 %) pred začetkom zdravljenja normalno število limfocitov. Po zdravljenju z dimetilfumaratom se je povprečno število limfocitov v prvem letu zmanjšalo, preden je doseglo konstantno raven. Povprečno se je število limfocitov zmanjšalo za približno
30 % od izhodiščne vrednosti. Povprečno in mediano število limfocitov je ostalo v normalnih mejah. Število limfocitov < 0,5 × 109/l so ugotovili pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo, in 6 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom. Število limfocitov < 0,2 × 109/l so ugotovili pri 1 bolniku, zdravljenim z dimetilfumaratom, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo.
V (nadzorovanih in nenadzorovanih) kliničnih študijah je 41 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, imelo limfopenijo (v teh študijah opredeljeno kot < 0,91 × 109/l). Blago limfopenijo (število limfocitov od
≥ 0,8 × 109/l do < 0,91 × 109/l) so opazili pri 28 % bolnikov; zmerno limfopenijo (število limfocitov od ≥ 0,5
× 109/l do < 0,8 × 109/l), ki je trajala vsaj šest mesecev, so opazili pri 11 % bolnikov; hudo limfopenijo (število limfocitov < 0,5 × 109/l), ki je trajala vsaj šest mesecev, so opazili pri 2 % bolnikov. V skupini s hudo limfopenijo je v večini primerov število limfocitov ostalo < 0,5 × 109/l pri nadaljnjem zdravljenju.
Poleg tega je bilo v nenadzorovani, prospektivni študiji v obdobju po pridobitvi dovoljenja za promet v 48. tednu zdravljenja z dimetilfumaratom (n = 185) število celic T CD4+ zmerno zmanjšano (od ≥ 0,2 × 109/l do
< 0,4 × 109/l) pri do 37 % bolnikov ali močno zmanjšano (< 0,2 × 109/l) pri do 6 % bolnikov, medtem ko se je število celic T CD8 + zmanjšalo pogosteje, pri do 59 % bolnikov na število < 0,2 × 109/l in pri 25 % bolnikov na število < 0,1 × 109/l. V nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih študijah so bolnike, ki so prekinili zdravljenje z dimetilfumaratom pri številu limfocitov pod spodnjo mejo normalnih vrednosti (LLN), spremljali glede povrnitve števila limfocitov na LLN (glejte poglavje 5.1).
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Pri jemanju dimetilfumarata so poročali o primerih okužbe z virusom John Cunningham (JCV), ki povzroča PML (glejte poglavje 4.4). PML je lahko smrtna ali pa povzroči hudo prizadetost. V enem od kliničnih preskušanj je pri 1 bolniku, ki je jemal dimetilfumarat, prišlo do razvoja PML, bolnik je imel sočasno dolgotrajno hudo limfopenijo (število limfocitov pretežno < 0,5 × 109/l; 3,5 leta), s smrtnim izidom. V obdobju trženja zdravila se je PML pojavila tudi pri bolnikih, ki so imeli zmerno in blago limfopenijo (od
> 0,5 × 109/l do < LLN, opredeljeno z referenčnimi vrednostmi lokalnega laboratorija).
V večih primerih PML, z določitvijo podskupin celic T v času diagnoze PML, je bilo ugotovljeno, da se je število celic T CD8+ zmanjšalo na < 0,1 × 109/l, medtem ko je bilo zmanjšanje števila celic T CD4+ spremenljivo (od < 0,05 do 0,5 × 109/l) in je bolj koreliralo s splošno izraženostjo limfopenije (od < 0,5 x 109/l do < LLN). Posledično se je razmerje med CD4+/CD8+ pri teh bolnikih povečalo.
Zdi se, da zmerna do huda dolgotrajna limfopenija poveča tveganje za PML pri jemanju dimetilfumarata, vendar se je PML pojavila tudi pri bolnikih z blago obliko limfopenije. Poleg tega se je v obdobju trženja zdravila večina primerov PML pojavila pri bolnikih nad 50 let.
Okužbe s herpesom zostrom
Pri uporabi dimetilfumarata so poročali o okužbah s herpesom zostrom. V dolgoročni podaljšani študiji, v okviru katere se je zdravilo 1736 bolnikov z MS, je pri približno 5 % bolnikov prišlo do pojava herpes zostra enkrat ali večkrat, od teh okužb je bilo 42 % blagih, 55 % zmernih in 3 % hudih. Čas do pojava herpes zostra od prvega odmerka zdravila je segal od približno 3 mesecev do 10 let. Štirje bolniki so imeli resne dogodke, vsi pa so se pozdravili. Pri večini preiskovancev, tudi tistih z resno okužbo s herpesom zostrom, je bilo število limfocitov nad spodnjo mejo normalnih vrednosti. Pri večini preiskovancev s sočasnim številom limfocitov pod LLN je bila limfopenija ocenjena kot zmerna ali huda. V obdobju trženja zdravila v večini primerov okužba s herpesom zostrom ni bila resna in je bila odpravljena z zdravljenjem. Pri bolnikih, okuženih s herpesom zostrom, je iz obdobja trženja na voljo le malo podatkov glede absolutnega števila limfocitov (ALC
- Absolute Lymphocyte Count). V primerih, o katerih so poročali, pa je večina bolnikov imela zmerno limfopenijo (od ≥ 0,5 x 109/l do < 0,8 x 109/l) ali hudo limfopenijo (od < 0,5 × 109/l do 0,2 × 109/l) (glejte poglavje 4.4).
Nenormalni laboratorijski testi
V s placebom nadzorovanih študijah so bile izmerjene koncentracije ketonov v urinu (1+ ali več) pogostejše pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom (45 %), v primerjavi s placebom (10 %). V kliničnih preskušanjih niso opazili neugodnih kliničnih posledic.
Koncentracije 1,25-dihidroksivitamina D so se pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, zmanjšale (mediana odstotka zmanjšanja od izhodiščne vrednosti po 2 letih zdravljenja je bila 25 % v primerjavi s 15 %), koncentracije paratiroidnega hormona (PTH) pa so se pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, zvečale (mediana odstotka zvečanja od izhodišča po 2 letih zdravljenja je bila 29 % v primerjavi s 15 %). Povprečne vrednosti obeh parametrov so ostale znotraj normalnih vrednosti.
Prehodno zvečanje povprečnega števila eozinofilcev so ugotavljali v prvih 2 mesecih zdravljenja. Pediatrična populacija
V 96-tedenskem odprtem randomiziranem preskušanju, kjer so uporabo dimetilfumarata primerjali z uporabo
druge učinkovine, pri pediatričnih bolnikih z RRMS (n = 7, starih od 10 do manj kot 13 let, in n = 71, starih od 13 do manj kot 18 let), so bili bolniki zdravljeni z odmerkom 120 mg dvakrat na dan 7 dni, nato pa 240 mg dvakrat na dan preostali del zdravljenja. Varnostni profil pri pediatričnih bolnikih se je zdel podoben kot tisti, ki so ga prej ugotovili pri odraslih bolnikih.
Zasnova pediatričnega kliničnega preskušanja se je razlikovala od kliničnih preskušanj, nadzorovanih s placebom, pri odraslih. Zato ni mogoče izključiti možnosti, da je zasnova kliničnega preskušanja prispevala k številčnim razlikam v neželenih učinkih med pediatrično in odraslo populacijo. O boleznih prebavil, pa tudi boleznih dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora in neželenih učinkih glavobolu in dismenoreji so pogosteje (≥ 10 %) poročali v pediatrični populaciji kot v odrasli populaciji. O teh neželenih dogodkih so pri pediatričnih bolnikih poročali v naslednjih odstotnih deležih:
-
o glavobolu so poročali pri 28 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi s 36 % bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1a;
-
o motnjah prebavil so poročali pri 74 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi z 31 % bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1a. Od teh so pri uporabi dimetilfumarata najpogosteje poročali o bolečinah v trebuhu in bruhanju.
-
o boleznih dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora so poročali pri 32 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi z 11 % bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1a. Od teh so pri uporabi dimetilfumarata najpogosteje poročali o bolečini v ustih in žrelu ter kašlju.
-
o dismenoreji so poročali pri 17 % bolnic, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi s 7 % bolnic, zdravljenih z interferonom beta-1a.
V majhni 24-tedenski odprti nenadzorovani študiji pri pediatričnih bolnikih z RRMS, starih od 13 do 17 let (ki so prejemali odmerek 120 mg dvakrat na dan 7 dni, nato 240 mg dvakrat na dan preostali del zdravljenja; n = 22), ki ji je sledila 96-tedenska podaljšana študija (240 mg dvakrat na dan; n = 20), se je zdel varnostni profil pri pediatričnih bolnikih podoben kot pri odraslih bolnikih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0) 8 2000 500
Faks: +386 (0) 8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja dimetilfumarata. Simptomi, opisani v teh primerih, so skladni z znanim varnostnim profilom dimetilfumarata. Ni znanih terapevtskih ukrepov, ki bi povečali izločanje dimetilfumarata, niti znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo uvesti simptomatsko podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.
Farmakološke lastnosti - Dimetilfumarat 240 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, druga zdravila za zaviranje imunske
odzivnosti, oznaka ATC: L04AX07
Mehanizem delovanja
Mehanizem, s katerim dimetilfumarat povzroča terapevtske učinke pri multipli sklerozi, ni popolnoma pojasnjen. Predklinične študije kažejo, da so farmakodinamični učinki dimetilfumarata v glavnem posredovani prek aktivacije transkripcijske poti nuklearnega faktorja, ki ga kodira NFE2L2 gen (Nrf2 – nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2). Pokazalo se je, da dimetilfumarat pri bolnikih zvečuje izražanje antioksidativnih genov odvisnih od Nrf2 (npr. gen NQO1 - NAD(P)H dehydrogenase, quinone 1).
Farmakodinamični učinki
Učinki na imunski sistem
Dimetilfumarat je v predkliničnih in kliničnih študijah pokazal protivnetne in imunomodulacijske lastnosti. V predkliničnih modelih sta dimetilfumarat in monometilfumarat, glavni presnovek dimetilfumarata, močno zmanjšala imunsko aktivacijo celice in posledično sproščanje provnetnih citokinov, ki se sproščajo kot odgovor na vnetno draženje. V kliničnih študijah pri bolnikih s psoriazo je dimetilfumarat vplival na fenotipe limfocitov, tako da je prišlo do zmanjšanja tvorbe provnetnih citokinov (TH1, TH17) ter zvečanja protivnetnega odziva (tvorbe TH2). Dimetilfumarat je pokazal terapevtski učinek v več modelih vnetnih in nevrovnetnih poškodb. V študijah faze III pri bolnikih z MS (DEFINE, CONFIRM in ENDORSE) se je po zdravljenju z dimetilfumaratom v prvem letu srednje število limfocitov povprečno zmanjšalo za približno
30 % izhodiščne vrednosti, nato pa je doseglo konstantno raven. V teh študijah so bolnike, ki so prekinili
zdravljenje pri številu limfocitov pod spodnjo mejo normalne vrednosti (LLN, 0,9 × 109/l), spremljali, dokler
se število limfocitov ni vrnilo na LLN.
Slika 1 kaže delež bolnikov, za katere so ocenili, da so dosegli LLN na podlagi Kaplan-Meierjeve metode in niso imeli dolgotrajne hude limfopenije. Izhodiščne vrednosti za ocenjevanje okrevanja (RBL - Recovery BaseLine) so bile opredeljene kot zadnje ALC med zdravljenjem pred ukinitvijo zdravila. Ocenjeni delež bolnikov, katerih limfociti so se vrnili na LLN (ALC ≥ 0,9 x 109/l) v 12. in 24. tednu, ki so imeli blago, zmerno ali hudo limfopenijo v izhodišču (RBL), je prikazan v preglednici 1, preglednici 2 oz. preglednici 3 s 95-odstotnimi točkovnimi intervali zaupanja. Standardna napaka ocenjevalca funkcije preživetja po metodi Kaplan-Meier je izračunana z Greenwoodovo formulo.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov z vrnitvijo na LLN ≥ 910 celic/mm3 (≥ 0,9 × 109/l) glede na izhodišče (RBL)
Opozorilo: 500 celic/mm3, 800 celic/mm3, 910 celic/mm3 ustreza 0,5 × 109 /l, 0,8 × 109/l oziroma 0,9 × 109/l
Preglednica 1: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov, ocenjenih, da so dosegli LLN, z blago limfopenijo v izhodišču (RBL); bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni
| Število bolnikov z blago limfopenijoa, pri katerih obstaja tveganje | IzhodiščeN = 86 | 12. tedenN = 12 | 24. tedenN = 4 |
| Delež, ki je dosegel LLN (95-% IZ) | 0,81(0,71; 0,89) | 0,90(0,81; 0,96) |
a Bolniki z ALC < 0,9 × 109/l in ≥ 0,8 × 109/l v RBL; bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni.
Preglednica 2: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov, ocenjenih, da so dosegli LLN, z zmerno limfopenijo v izhodišču (RBL); bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni
| Število bolnikov z zmernolimfopenijoa, pri katerih obstaja tveganje | IzhodiščeN = 124 | 12. tedenN = 33 | 24. tedenN = 17 |
| Delež, ki je dosegel LLN (95-% IZ) | 0,57(0,46; 0,67) | 0,70(0,60; 0,80) |
a Bolniki z ALC < 0,8 × 109/l in ≥ 0,5 × 109/l v RBL; bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni.
| Število bolnikov s hudo limfopenijoa, pri katerih obstaja tveganje | IzhodiščeN = 18 | 12. tedenN = 6 | 24. tedenN = 4 |
| Delež, ki je dosegel LLN (95-% IZ) | 0,43(0,20; 0,75) | 0,62(0,35; 0,88) |
Preglednica 3: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov, ocenjenih, da so dosegli LLN, s hudo limfopenijo v izhodišču (RBL); bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni
a Bolniki z ALC < 0,5 × 109/l v RBL; bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni. Klinična učinkovitost in varnost
Opravili so dve 2-letni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (DEFINE s
1234 bolniki in CONFIRM s 1417 bolniki) pri bolnikih z RRMS. Bolniki s progresivnimi oblikami MS v ti študiji niso bili vključeni.
Učinkovitost (glejte preglednico 4) in varnost so dokazali pri bolnikih z razširjeno lestvico stopnje prizadetosti (EDSS - Expanded Disability Status Scale) z rezultati od 0 do vključno 5, ki so imeli vsaj 1 recidiv v letu pred randomizacijo, ali pri katerih je magnetnoresonančno slikanje (MRI) možganov, opravljeno 6 tednov pred randomizacijo, pokazalo vsaj eno lezijo, vidno z gadolinijem (Gd+).
Študija CONFIRM je bila slepa za ocenjevalca (tj. za zdravnika v študiji/raziskovalca, ki je ocenjeval odziv
na zdravljenje v okviru študije) in je kot primerjalno zdravilo uporabila glatiramerijev acetat.
V študiji DEFINE so imeli bolniki naslednje mediane vrednosti za izhodiščne karakteristike: starost 39 let, trajanje bolezni 7,0 let, rezultat po EDSS 2,0. Poleg tega je imelo 16 % bolnikov rezultat po EDSS > 3,5,
28 % jih je imelo ≥ 2 recidiva v predhodnem letu in 42 % se jih je predhodno zdravilo z drugimi odobrenimi oblikami zdravljenja MS. V kohorti MRI je imelo 36 % bolnikov, ki so vstopali v študijo, lezije Gd+ ob izhodišču (povprečno število lezij Gd+ 1,4).
V študiji CONFIRM so imeli bolniki naslednje mediane vrednosti za izhodiščne karakteristike: starost 37 let, trajanje bolezni 6,0 let, rezultat po EDSS 2,5. Poleg tega je imelo 17 % bolnikov rezultat po EDSS > 3,5,
32 % jih je imelo ≥ 2 recidiva v predhodnem letu in 30 % se jih je predhodno zdravilo z drugimi odobrenimi oblikami zdravljenja MS. V kohorti MRI je imelo 45 % bolnikov, ki so vstopali v študijo, lezije Gd+ ob izhodišču (povprečno število lezij Gd+ 2,4).
V primerjavi s placebom so imeli bolniki, zdravljeni z dimetilfumaratom, klinično pomembno in statistično značilno zmanjšanje primarnega opazovanega dogodka v študiji DEFINE (delež bolnikov z recidivom po
2 letih zdravljenja) in primarnega opazovanega dogodka v študiji CONFIRM (letna stopnja recidivov (ARR -
Annualised Relapse Rate), po 2 letih zdravljenja).
Preglednica 4: Klinični in z MRI opazovani dogodki v študijah DEFINE in CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| placebo | dimetilfumarat | placebo | dimetilfumarat | glatiramerijev | |
| 240 mg | 240 mg | acetat | |||
| dvakrat na | dvakrat na | ||||
| dan | dan | ||||
| Klinični opazovani dogodkia | |||||
| Št. bolnikov | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Letni delež recidiva | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Razmerje | 0,47 | 0,56 | 0,71 | ||
| pogostnosti | (0,37; 0,61) | (0,42; 0,74) | (0,55; 0,93) | ||
| (95-% IZ) | |||||
| Delež recidiva | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Razmerje tveganj(95-% IZ) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | ||
| Delež s potrjenimnapredovanjem bolezni v12. tednu | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Razmerje tveganj(95-% IZ) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Delež s potrjenimnapredovanjem bolezni v24. tednu | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Razmerje tveganj(95-% IZ) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| Opazovani dogodki na MRIb | |||||
| Št. bolnikov | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Povprečno število (mediana) novih ali na novo povečanih lezij T2 v 2 letih | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Povprečno razmerje lezij (95-% IZ) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Povprečno število (mediana) lezij Gd pri 2 letih | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Razmerje obetov(95-% IZ) | 0,10(0,05; 0,22) | 0,26(0,15; 0,46) | 0,39(0,24; 0,65) | ||
| Povprečno število (mediana) novih hipointenzivnih lezij T1 v 2 letih | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Povprečno razmerje lezij (95-% IZ) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
a Vse analize kliničnih opazovanih dogodkov so bile z namenom zdravljenja.
b V analizi z MRI je bila uporabljena skupina MRI.
*vrednost P < 0,05; **vrednost P < 0,01; ***vrednost P < 0,0001; #ni statistično značilno
V odprto nenadzorovano 8-letno podaljšano študijo (ENDORSE) je bilo vključenih 1736 primernih bolnikov z RRMS iz ključnih študij (DEFINE in CONFIRM). Primarni cilj študije je bil oceniti dolgoročno varnost dimetilfumarata pri bolnikih z RRMS. Od 1736 bolnikov se jih je približno polovica (909, 52 %) zdravila
6 let ali več. 501 bolnik se je stalno zdravil z dimetilfumaratom v odmerku 240 mg dvakrat na dan v vseh 3 študijah, 249 bolnikov, ki so predhodno prejemali placebo v študijah DEFINE in CONFIRM, pa je prejemalo zdravljenje z 240 mg dvakrat na dan v študiji ENDORSE. Bolniki, ki so stalno prejemali zdravilo dvakrat na dan, so se zdravili do 12 let.
Med študijo ENDORSE več kot pol vseh bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom v odmerku 240 mg dvakrat na dan, ni imelo recidiva. Pri bolnikih, ki so se stalno zdravili dvakrat na dan v vseh 3 študijah, je bil popravljeni ARR 0,187 (95 % IZ: 0,156; 0,224) v študijah DEFINE in CONFIRM in 0,141 (95 % IZ: 0,119;
0,167) v študiji ENDORSE. Pri bolnikih, ki so prej prejemali placebo, se je popravljeni ARR zmanjšal z 0,330 (95 % IZ: 0,266; 0,408) v študijah DEFINE in CONFIRM na 0,149 (95 % IZ: 0,116; 0,190) v študiji ENDORSE.
V študiji ENDORSE večina bolnikov (> 75 %) ni imela potrjenega napredovanja invalidnosti (merjenega kot 6-mesečnega trajnega napredovanja invalidnosti). Združeni rezultati iz teh treh študij so pokazali, da so imeli
bolniki, zdravljeni z dimetilfumaratom, skladne in majhne deleže potrjenega napredovanja invalidnosti, z rahlim zvečanjem povprečnih rezultatov po EDSS v študiji ENDORSE.
Rezultati MRI (do 6. leta, vključno s 752 bolniki, ki so bili predhodno vključeni v kohorto MRI študij DEFINE in CONFIRM), so pokazali, da večina bolnikov (približno 90 %) ni imela lezij, vidnih z Gd. V vseh 6 letih je popravljeno povprečno število novih ali na novo povečanih lezij T2 in novih lezij T1 na leto ostalo majhno.
Učinkovitost pri bolnikih z zelo aktivno boleznijo
V študijah DEFINE in CONFIRM so v podskupini bolnikov z zelo aktivno boleznijo opazili skladne učinke zdravljenja na recidive, medtem ko učinki glede na čas pri 3-mesečnem trajnostnem napredovanju bolezni niso bili jasno dokazani. Zaradi zasnove študije je bila zelo aktivna bolezen opredeljena, kot sledi:
-
bolniki z 2 ali več recidivi v enem letu ali z eno ali več lezij, vidno z Gd pri MRI možganov (n = 42 za DEFINE; n = 51 za CONFIRM) ali
-
bolniki, ki se niso odzivali na poln in ustrezen cikel (vsaj eno leto zdravljenja) z beta- interferoni, ki so imeli v preteklem letu vsaj 1 recidiv, medtem ko so se zdravili, in ki so imeli vsaj 9 T2-hiperintenzivnih lezij na MRI možganov ali vsaj 1 lezijo, vidno z Gd, ali bolniki, ki so v preteklem letu imeli nespremenjeno ali večje število recidivov v primerjavi s prejšnjima 2 letoma (n = 177 za DEFINE;
n = 141 za CONFIRM).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost dimetilfumarata pri pediatrični RRMS so ocenili v randomizirani, odprti, študiji, v kateri so dimetilfumarat primerjali z drugo učinkovino (interferon beta-1a), s paralelnima skupinama bolnikov z RRMS, starih od 10 do manj kot 18 let. Sto petdeset bolnikov so randomizirali na dimetilfumarat (240 mg dvakrat na dan peroralno) ali interferon beta-1a (30 μg i.m. enkrat na teden), 96 tednov. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov brez novih ali na novo rastočih hiperintenzivnih lezij T2 na MRI možganov v
96. tednu. Glavni sekundarni opazovani dogodek je bilo število novih ali na novo rastočih hiperintenzivnih lezij T2 na MRI možganov v 96. tednu. Predstavljena je deskriptivna statistika, ker ni bila vnaprej načrtovana nobena potrditvena hipoteza za primarni opazovani dogodek.
Delež bolnikov v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT - Intent-To-Treat), brez novih ali na novo rastočih MRI lezij T2 v 96. tednu glede na izhodišče, je bil v skupini, ki je prejemala dimetilfumarat, 12,8 % v primerjavi z 2,8 % v skupini, ki je prejemala interferon beta-1a. Srednje število novih ali na novo rastočih lezij T2 v 96. tednu glede na izhodišče, popravljeno za izhodiščno število lezij T2 in starost (populacija ITT, iz katere so izključili bolnike brez meritev MRI), je bilo 12,4 pri uporabi dimetilfumarata in 32,6 pri uporabi interferona beta-1a.
Verjetnost kliničnega recidiva ob koncu 96-tedenskega obdobja odprte študije je bila 34 % v skupini, ki je prejemala dimetilfumarat, in 48 % v skupini, ki je prejemala interferon beta-1a.
Varnostni profil pri pediatričnih bolnikih (starih od 13 do manj kot 18 let), ki so prejemali dimetilfumarat, se je kvalitativno skladal s tistim, ki so ga prej ugotovili pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 4.8).
Peroralno uporabljen dimetilfumarat je predmet hitre predsistemske hidrolize z esterazami, kjer se pretvori v svoj glavni presnovek, monometilfumarat, ki prav tako izkazuje delovanje. Po peroralni uporabi dimetilfumarata v plazmi ni mogoče kvantitativno določiti. Zato so vse farmakokinetične analize za dimetilfumarat izvedli z merjenjem koncentracij monometilfumarata v plazmi. Farmakokinetične podatke so pridobili pri osebah z multiplo sklerozo in pri zdravih prostovoljcih.
Absorpcija
Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 ure. Gastrorezistentne trde kapsule z dimetilfumaratom vsebujejo gastrorezistentne granule, zato se absorpcija začne šele, ko zapustijo želodec (na splošno manj kot po 1. uri). Po dajanju odmerka 240 mg dvakrat na dan s hrano je bila pri osebah z multiplo sklerozo mediana največje koncentracije (Cmax) 1,72 mg/l in celokupna površina pod krivuljo (AUC) 8,02 h.mg/l. Na splošno sta se Cmax
in AUC v preučevanem razponu odmerka zvečali približno sorazmerno z odmerkom (120 mg do 360 mg). V študijah so bolniki z multiplo sklerozo v 4-urnih časovnih razmikih prejeli dva 240 mg odmerka kot del režima odmerjanja trikrat na dan. To je povzročilo minimalno kopičenje izpostavljenosti, s povečanjem mediane Cmax za 12 % v primerjavi z odmerjanjem dvakrat na dan (1,72 mg/l za odmerjanje dvakrat na dan v primerjavi z 1,93 mg/l za odmerjanje trikrat na dan) brez vplivov na varnost.
Hrana nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost dimetilfumaratu. Vendar pa je treba dimetilfumarat jemati s hrano, zaradi boljšega prenašanja, kar se tiče vročinskega oblivanja ali prebavnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve po peroralni uporabi odmerka 240 mg dimetilfumarata je med 60 l in 90 l. Vezava monometilfumarata na človeške plazemske beljakovine je običajno med 27 % in 40 %.
Biotransformacija
Pri ljudeh se dimetilfumarat izčrpno presnovi, pri čemer se manj kot 0,1 % odmerka izloči kot nespremenjenega dimetilfumarata v urin. Preden doseže sistemski obtok, ga najprej presnovijo esteraze, ki so v prebavilih, krvi in tkivu prisotne povsod. Nadalje se presnovi v ciklu trikarboksilne kisline, brez sodelovanja sistema citokroma P450 (CYP). V študiji enkratnega odmerka 240 mg 14C- dimetilfumarata so identificirali glukozo kot prevladujoči presnovek v plazmi pri človeku. Drugi presnovki v obtoku vključujejo fumarno kislino, citronsko kislino in monometilfumarat. Nadalje poteka presnova fumarne kisline v ciklu trikarboksilne kisline, glavno pot izločanja pa predstavlja izdihovanje CO2.
Izločanje
Izdihovanje CO2 je glavna pot izločanja dimetilfumarata, ki predstavlja 60 % danega odmerka. Izločanje skozi ledvice in z blatom sta sekundarni poti izločanja, pri čemer prva predstavlja 15,5 % in druga 0,9 % odmerka.
Končni razpolovni čas monometilfumarata je kratek (približno 1 uro), pri večini posameznikov pa po 24 urah v obtoku ni prisotnega monometilfumarata. Po več odmerkih dimetilfumarata pri terapevtskem režimu ne pride do kopičenja dimetilfumarata ali monometilfumarata.
Linearnost
Pri preučevanih enkratnih in večkratnih odmerkih, v razponu odmerkov 120 mg in 360 mg, se izpostavljenost dimetilfumaratu veča približno sorazmerno z odmerkom.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Na podlagi rezultatov analize variance (ANOVA - ANalysis Of VAriance), je telesna masa glavna so-spremenljivka izpostavljenosti (poleg Cmax in AUC) pri osebah z RRMS, vendar pa ni vplivala na obseg varnosti in učinkovitosti, ki so ju ovrednotili v kliničnih študijah.
Spol in starost nista klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko dimetilfumarata. Farmakokinetike pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso preučili.
Okvara ledvic
Ker je ledvična pot sekundarna pot za izločanje dimetilfumarata, na katero odpade manj kot 16 % uporabljenega odmerka, ocene farmakokinetike pri posameznikih z okvaro ledvic niso izvedli.
Okvara jeter
Ker dimetilfumarat in monometilfumarat presnavljajo esteraze brez udeležbe sistema CYP450, ocene farmakokinetike pri posameznikih z okvaro jeter niso izvedli.
Pediatrična populacija
Farmakokinetični profil dimetilfumarata v odmerku 240 mg dvakrat na dan so ocenjevali v majhni odprti nenadzorovani študiji pri bolnikih z RRMS, starih od 13 do 17 let (n=21). Farmakokinetika dimetilfumarata pri teh mladostniških bolnikih se je skladala s farmakokinetiko, ki so jo predhodno ugotovili pri odraslih bolnikih (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, kar ustreza celokupni dnevni AUC 7,24 h.mg/l).
Farmacevtski podatki - Dimetilfumarat 240 mg
Vsebina kapsule
natrijev karmelozat, premreženi (E468) silicijev dioksid, koloidni, brezvodni (E551) natrijev stearilfumarat (E470a)
metakrilna kislina in metilmetakrilat, kopolimer 1:1
metakrilna kislina in etilakrilat, kopolimer 1:1, 30-odstotna disperzija smukec (E 553b)
trietilcitrat (E1505)
glicerilmonostearat 40-55
polisorbat 80 (E433)
Ovojnica kapsule želatina (E441) titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172)
briljantno modro FCF (E133)
Natis na kapsuli (črnilo)
šelak ~45-odstotna raztopina v etanolu (20-odstotno zaestren) (E904) črni železov oksid (E172)
propilenglikol (E1520)
amonijev hidroksid, 28-odstotni
Al//PVC/PVDC pretisni omoti ali koledarski pretisni omoti ali perforirani deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki.
Dimetilfumarat Sandoz 120 mg gastrorezistentne trde kapsule Velikosti pakiranj:
-
pretisni omot s 14 gastrorezistentnimi trdimi kapsulami,
-
koledarski pretisni omot s 14 gastrorezistentnimi trdimi kapsulami,
-
perforirani deljivi pretisni omot s posameznimi odmerki s 14 x 1 gastrorezistentno trdo kapsulo.
Dimetilfumarat Sandoz 240 mg gastrorezistentne trde kapsule Velikosti pakiranj:
-
pretisni omoti s 56 gastrorezistentnimi trdimi kapsulami,
-
koledarski pretisni omoti s 56 gastrorezistentnimi trdimi kapsulami,
-
perforirani deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki s 56 x 1 in 168 x 1 gastrorezistentno trdo
kapsulo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.