Plegridy 63 mikrogramov + 94 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
peginterferon beta-1a 94 µg / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Plegridy 63 mikrogramov
Zdravilo Plegridy je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivno remitentno multiplo sklerozo (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje naj se začne pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem multiple skleroze.
Zdravilo Plegridy se lahko daje subkutano (s.c.) z napolnjenim injekcijskim peresnikom za enkratno uporabo ali napolnjeno injekcijsko brizgo oziroma intramuskularno (i.m.) z napolnjeno injekcijsko brizgo.
Učinkovitost peginterferona beta-1a, ki se daje subkutano, je bila dokazana v primerjavi s placebom. Podatki neposredne primerjave peginterferona beta-1a z nepegiliranim interferonom beta ali podatki o učinkovitosti peginterferona beta 1-a po prehodu z nepegiliranega interferona beta niso na voljo. To morate upoštevati, ko bolnikom menjujete terapijo s pegiliranim in nepegiliranim interferonom (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Plegridy je 125 mikrogramov, injiciranih subkutano ali intramuskularno vsaka 2 tedna (14 dni).
Uvedba zdravljenja
Na splošno se priporoča, da se bolniki začnejo zdraviti subkutano ali intramuskularno s 63 mikrogrami v 1. odmerku (na dan 0), 2. odmerek povečajo na 94 mikrogramov (na 14. dan) in s 3. odmerkom dosežejo polni odmerek 125 mikrogramov (na 28. dan), nato pa s polnim odmerkom (125 mikrogramov) nadaljujejo vsaka 2 tedna (14 dni) (glejte preglednico 1a za subkutano uporabo in preglednico 1b za intramuskularno uporabo).
Subkutana pot
Na voljo je začetno pakiranje, ki vsebuje prva 2 odmerka (63 mikrogramov in 94 mikrogramov).
Preglednica 1a: Načrt titriranja ob uvedbi zdravljenja po subkutani poti
| Odmerek | Čas* | Količina (mikrogrami) | Oznaka na brizgi |
| 1. odmerek | dan 0 | 63 | oranžna |
| 2. odmerek | 14. dan | 94 | modra |
| 3. odmerek | 28. dan | 125 (polni odmerek) | siva |
*odmerjanje vsaka 2 tedna (14 dni)
Intramuskularna pot
Paket za odmerjanje vsebuje poln odmerek 125 mikrogramov v 1 napolnjeni injekcijski brizgi.
Titracijske sponke zdravila Plegridy, zasnovane za uporabo z napolnjeno injekcijsko brizgo, so namenjene omejitvi danega odmerka na 63 mikrogramov (1. odmerek (1/2 odmerka), rumena titracijska sponka) na dan 0 in na 94 mikrogramov (2. odmerek (3/4 odmerka), vijolična titracijska sponka) na dan 14. dan. Vsako titracijsko sponko za zdravilo Plegridy se sme uporabiti enkrat, nato pa jo zavreči skupaj z morebitnim preostalim zdravilom. Bolniki smejo prejeti poln odmerek 125 mikrogramov (sponka ni potrebna) od 28. dne dalje (odmerjanje vsakih 14 dni).
Preglednica 1b: Načrt titriranja ob uvedbi zdravljenja po intramuskularni poti
| Odmerek | Čas* | Količina (mikrogrami) | Titracijska sponka |
| 1. odmerek | dan 0 | 63 | rumena |
| 2. odmerek | 14. dan | 94 | vijolična |
| 3. odmerek | 28. dan | 125 (polni odmerek) | sponka ni potrebna |
*odmerjanje vsaka 2 tedna (14 dni)
Titriranje odmerka ob uvedbi zdravljenja lahko pomaga ublažiti gripi podobne simptome, ki se lahko pojavijo ob začetku zdravljenja z interferoni. Profilaktična in sočasna uporaba zdravil proti vnetju, analgetikov in/ali antipiretikov lahko prepreči ali ublaži gripi podobne simptome, ki se včasih pojavijo med zdravljenjem z interferonom (glejte poglavje 4.8).
Prehajanja s subkutane na intramuskularno pot uporabe in obratno niso preučevali. Glede na bioekvivalenco, ugotovljeno med obema načinoma uporabe, ni pričakovati, da bo pri prehodu s subkutane na intramuskularno uporabo in obratno potrebna titracija odmerka (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Izpuščeni odmerek je treba dati takoj, ko je mogoče.
-
Če je do naslednjega načrtovanega odmerka 7 dni ali več: Bolniku je treba izpuščeni odmerek dati takoj. Zdravljenje se naj nadaljuje z naslednjim načrtovanim odmerkom.
-
Če je do naslednjega načrtovanega odmerka manj kot 7 dni: Bolnik naj začne nov 2-tedenski režim odmerjanja, ki se začne, ko prejme svoj izpuščeni odmerek. Bolnik ne sme prejeti dveh odmerkov peginterferona beta-1a v 7-dnevnem časovnem obdobju.
Posebne populacije
Starejša populacija
Varnost in učinkovitost peginterferona beta-1a pri bolnikih, starih več kot 65 let, nista bili ustrezno preučeni, saj je število takih bolnikov, vključenih v klinična preskušanja, majhno.
Ledvična okvara
Na podlagi podatkov študije, izvedene pri bolnikih z blago, zmerno in hudo ledvično okvaro ter pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo, pri bolnikih z ledvično okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Jetrna okvara
Peginterferona beta-1a niso preučili pri bolnikih z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost peginterferona beta-1a pri otrocih in mladostnikih, starih od 10 do manj kot 18 let, nista bili dokazani pri multipli sklerozi. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil za odmerjanje ni mogoče dati. Varnost in učinkovitost peginterferona beta-1a pri otrocih, mlajših od 10 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Priporočljivo je, da zdravstveni delavec bolnike pouči o pravilni tehniki samostojnega dajanja subkutanih injekcij in uporabi napolnjenih injekcijskih brizg/napolnjenih injekcijskih peresnikov za subkutano uporabo ali intramuskularnih injekcij ter uporabi napolnjenih injekcijskih brizg za intramuskularno uporabo, kot je primerno. Bolnikom je treba svetovati, da mesta za subkutano ali intramuskularno injiciranje menjujejo vsaka dva tedna. Običajna mesta za subkutano injiciranje vključujejo trebuh, roko in stegno. Običajno mesto za intramuskularno injiciranje je stegno.
Vsaka napolnjena injekcijska brizga/napolnjeni injekcijski peresnik zdravila Plegridy za subkutano uporabo že ima pritrjeno iglo. Napolnjena injekcijska brizga zdravila Plegridy za intramuskularno uporabo je dobavljena kot napolnjena injekcijska brizga z ločeno iglo za intramuskularno uporabo.
Napolnjene injekcijske brizge za intramuskularno in subkutano uporabo in napolnjeni injekcijski peresniki za subkutano uporabo so samo za enkratno uporabo in jih je treba po uporabi zavreči.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Zdravilo Plegridy naj se po odstranitvi iz hladilnika in pred injiciranjem ogreje na sobno temperaturo (do 25 °C) v približno 30 minutah. Za ogrevanje zdravila ni dovoljeno uporabljati zunanjih virov toplote, na primer vroče vode.
Zdravilo Plegridy napolnjena injekcijska brizga se ne sme uporabiti, če je tekočina obarvana, motna ali če vsebuje plavajoče delce. Tekočina v brizgi mora biti bistra in brezbarvna.
Zdravilo Plegridy napolnjen injekcijski peresnik se ne sme uporabiti, razen če so v okencu stanja injiciranja na napolnjenem injekcijskem peresniku Plegridy vidne zelene črte. Zdravilo Plegridy napolnjen injekcijski peresnik se ne sme uporabiti, če je tekočina obarvana, motna ali če vsebuje plavajoče delce. Tekočina v okencu za zdravilo mora biti bistra in brezbarvna.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Poškodbe jeter
Pri uporabi zdravil z interferonom beta so poročali o povišanih ravneh jetrne transaminaze v serumu, hepatitisu, avtoimunem hepatitisu in v redkih primerih o odpovedi jeter. Povišanje jetrnih encimov so opazili pri uporabi peginterferona beta-1a. Bolnike je treba spremljati za pojav znakov poškodb jeter (glejte poglavje 4.8).
Depresija
Pri dajanju peginterferona beta-1a bolnikom s predhodnimi depresivnimi motnjami je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.3). Depresija se z večjo pogostnostjo pojavlja pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferona. Bolnike je treba opozoriti, da morajo takoj poročati o vseh simptomih depresije in/ali samomorilnih misli zdravniku, ki je zdravilo predpisal.
Bolnike, ki kažejo depresijo, je treba med zdravljenjem skrbno nadzirati in ustrezno zdraviti. Treba je
razmisliti o prekinitvi zdravljenja s peginterferonom beta-1a (glejte poglavje 4.8).
Preobčutljivostne reakcije
Pri zdravljenju z interferonom beta, vključno s peginterferonom beta-1a, so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno s primeri anafilaksije, kot o redkem zapletu, povezanim z zdravljenjem. Bolnikom je treba priporočiti, naj se prenehajo zdraviti s peginterferonom beta-1a in naj poiščejo nujno medicinsko pomoč, če se pojavijo znaki in simptomi anafilaksije ali hude preobčutljivosti. Zdravljenja s peginterferonom beta-1a se ne sme ponovno uvesti (glejte poglavje 4.8).
Reakcije na mestu injiciranja
Pri uporabi subkutanega interferona beta so poročali o reakcijah na mestu injiciranja, vključno z nekrozo na mestu injiciranja. Za zmanjšanje tveganja reakcij na mestu injiciranja je treba bolnikom dati navodilo, da uporabljajo aseptično tehniko injiciranja. Bolnikov postopek samoinjiciranja je treba občasno preverjati, zlasti, če se pojavijo reakcije na mestu injiciranja. Če se pri bolniku pojavi poškodba na koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali iztekanje tekočine iz mesta injiciranja, je treba bolniku svetovati, da se posvetuje z zdravnikom. Pri enem bolniku, zdravljenem s peginterferonom beta-1a, se je v kliničnih preskušanjih pri subkutani uporabi peginterferona beta-1a pojavila nekroza na mestu injiciranja. Odločitev o prekinitvi zdravljenja po nekrozi na enem samem mestu injiciranja je odvisna od velikosti mesta nekroze (glejte poglavje 4.8).
Zmanjšanje perifernih krvnih vrednosti
Pri bolnikih, ki so prejemali interferon beta, so poročali o zmanjšanju perifernih krvnih vrednosti vseh celičnih vrst, vključno z redko pancitopenijo in hudo trombocitopenijo. Pri bolnikih, zdravljenih s peginterferonom beta-1a, so opazili citopenije, vključno z redko hudo nevtropenijo in trombocitopenijo. Bolnike je treba opazovati za pojav simptomov ali znakov zmanjšanja perifernih krvnih vrednosti (glejte poglavje 4.8).
Bolezni sečil
Nefrotski sindrom (učinki skupine)
Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma z različnimi osnovnimi nefropatijami, vključno s kolapsno fokalno segmentno glomerulosklerozo (FSGS), boleznijo minimalnih sprememb (MCD, minimal change disease), membranoproliferativnim glomerulonefritisom (MPGN) in membransko glomerulopatijo (MGN). O dogodkih so poročali v različnih časovnih točkah med zdravljenjem in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta.
Priporoča se občasno spremljanje zgodnjih znakov in simptomov, npr. edema, proteinurije in okvarjenega delovanja ledvic, zlasti pri bolnikih z večjim tveganjem za bolezen ledvic. Potrebno je takojšnje zdravljenje nefrotskega sindroma, razmisliti pa je treba tudi o prekinitvi zdravljenja s peginterferonom beta-1a.
Huda ledvična okvara
Pri dajanju peginterferona beta-1a bolnikom s hudo ledvično okvaro je potrebna previdnost. Trombotična mikroangiopatija (TMA) (učinki skupine)
Pri uporabi zdravil z interferonom beta so poročali o primerih TMA, ki se kažejo kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitični uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih časovnih točkah med zdravljenjem in se lahko pojavijo po več tednih do več let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnje klinične značilnosti vključujejo trombocitopenijo, nov pojav hipertenzije, zvišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčevja (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izsledki, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano laktat-dehidrogenazo (LDH) v serumu zaradi hemolize in shistocite (fragmente eritrocitov) na krvnem razmazu. V primeru opaženih kliničnih značilnosti TMA se zato priporočajo nadaljnji testi ravni trombocitov v krvi, LDH v serumu, krvnih razmazov in delovanja ledvic. Pri diagnozi TMA je
potrebno hitro zdravljenje (z upoštevanjem možnosti izmenjave plazme), priporoča pa se takojšnja ukinitev
zdravljenja s peginterferonom beta-1a. Nenormalni laboratorijski testi
Z uporabo interferona so povezani abnormalni laboratorijski testi. Poleg teh laboratorijskih testov, ki so običajno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, je priporočljivo pred uvedbo zdravljenja s peginterferonom beta-1a, po uvedbi nato v rednih intervalih in kasneje občasno v odsotnosti kliničnih simptomov opravljati tudi pregled celotne krvne slike z diferencialno krvno sliko, številom trombocitov in biokemične krvne preiskave, vključno z jetrnimi testi (npr. aspartat-aminotransferaza (AST), alanin-aminotransaminaza (ALT)).
Za bolnike z mielosupresijo je včasih potrebno intenzivnejše spremljanje celotne krvne slike z diferencialno
krvno sliko in številom trombocitov.
Pri uporabi zdravil z interferonom beta so opazili hipotiroidizem in hipertiroidizem. Redni testi delovanja
ščitnice se priporočajo pri bolnikih z disfunkcijo ščitnice v anamnezi ali kot je klinično indicirano. Epileptični napad
Bolnikom z epileptičnimi napadi v anamnezi ali tistim, ki se zdravijo z antiepileptiki, še zlasti, če epilepsija
ni pod ustreznim nadzorom z antiepileptiki, je treba peginterferon beta 1-a dajati previdno (glejte poglavje 4.8).
Bolezen srca
Pri bolnikih, ki so dobivali interferon beta, so poročali o poslabšanju bolezni srca. Incidenca srčnožilnih dogodkov je bila v skupini s peginterferonom beta-1a (125 mikrogramov vsaka 2 tedna) podobna, kot v skupini s placebom (7 % v vsaki skupini). Pri bolnikih, ki so v študiji ADVANCE prejemali peginterferon beta-1a, niso poročali o resnih srčnožilnih dogodkih. Kljub temu pa je treba pri bolnikih s pomembno obstoječo boleznijo srca, kot je kongestivno srčno popuščanje, bolezen koronarnih arterij ali aritmija, spremljati poslabšanje bolezni srca, zlasti med začetkom zdravljenja.
Imunogenost
Pri bolnikih se lahko razvijejo protitelesa proti peginterferonu beta-1a. Podatki pri bolnikih, ki so se do 2 leti zdravili s peginterferonom beta-1a, kažejo, da so se pri manj kot 1 % (5/715) razvila obstojna nevtralizirajoča protitelesa proti delu interferona beta-1a v peginterferonu beta-1a. Nevtralizirajoča protitelesa lahko potencialno zmanjšajo klinično učinkovitost. Vendar pa ni imel razvoj protiteles proti delu interferona v peginterferonu beta-1a nikakršnega opaznega učinka na varnost ali klinični učinek, čeprav je bila analiza omejena z nizko incidenco imunogenosti.
Pri treh odstotkih bolnikov (18/681) so se razvila obstojna protitelesa proti delu PEG v peginterferonu beta-1a. V opravljenih kliničnih študijah ni imel razvoj protiteles proti delu PEG v peginterferonu beta-1a nikakršnega opaznega učinka na varnost ali klinični učinek (vključno z letno stopnjo recidiva, lezijami na magnetno-resonančno slikanje (MRS) in napredovanjem bolezni).
Jetrna okvara
Pri dajanju peginterferona beta-1a bolnikom s hudo jetrno okvaro sta potrebna skrbno spremljanje in previdnost. Bolnike morate spremljati, da ugotovite morebitne znake poškodbe jeter, če se interferoni uporabljajo sočasno z drugimi zdravili, povezanimi s poškodbami jeter (glejte poglavji 4.8 in 5.2).
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Klinične študije kažejo, da lahko bolniki z multiplo sklerozo med recidivom prejemajo peginterferon beta-1a in kortikosteroide. Podatki kažejo, da interferoni zmanjšujejo aktivnost encimov, odvisnih od jetrnega citokroma P450, pri ljudeh in živalih. Previdno je treba ravnati pri dajanju peginterferona beta-1a v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in je njihov očistek v veliki meri odvisen od sistema jetrnega citokroma P450, npr. nekatere vrste antiepileptikov in antidepresivov.
Nosečnost
Številni podatki (več kot 1000 izidov nosečnosti) iz registrov in na podlagi izkušenj iz obdobja po prihodu zdravila na trg ne kažejo povečanega tveganja za večje kongenitalne anomalije pri izpostavljenosti interferonu beta pred zanositvijo ali v prvem trimesečju nosečnosti. Vendar pa trajanje izpostavljenosti v prvem trimesečju ni natančno določeno, saj so bili podatki zbrani, ko je bila uporaba interferona beta med nosečnostjo kontraindicirana in je bilo zdravljenje verjetno prekinjeno, ko je bila nosečnost ugotovljena in/ali potrjena. Izkušnje z izpostavljenostjo v drugem in tretjem trimesečju so omejene.
Na podlagi študij na živalih (glejte poglavje 5.3) obstaja možnost povečanega tveganja za spontani splav. Tveganja za spontani splav pri nosečnicah, ki so izpostavljene interferonu beta, na podlagi trenutno razpoložljivih podatkov ni mogoče ustrezno oceniti, vendar pa podatki do sedaj ne kažejo povečanega tveganja.
Če je klinično potrebno, se lahko pretehta možnost uporabe peginterferona beta-1a med nosečnostjo.
Dojenje
Omejeni podatki glede izločanja interferona beta-1a/peginterferona beta-1a v materino mleko skupaj s kemijskimi/fiziološkimi lastnostmi interferona beta kažejo, da so ravni interferona beta-1a/peginterferona beta-1a, ki se izloča v materino mleko, zanemarljive. Škodljivih učinkov na dojene novorojence/otroke se ne pričakuje.
Peginterferon beta-1a se lahko uporablja med dojenjem. Plodnost
Ni podatkov o vplivu peginterferona beta-1a na plodnost pri ljudeh. Pri živalih so pri zelo visokih odmerkih opazili anovulacijske učinke (glejte poglavje 5.3). Informacij o učinkih peginterferona beta-1a na plodnost pri samcih živali ni na voljo.
Peginterferon beta-1a nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki (pojavili so se z večjo incidenco kot pri placebu) za peginterferon beta-1a 125 mikrogramov subkutano vsaka 2 tedna so bili eritem na mestu injiciranja, gripi podobna bolezen, pireksija, glavobol, mialgija, mrzlica, bolečina na mestu injiciranja, astenija, pruritus na mestu injiciranja in artralgija.
Neželeni učinek zdravila, za katerega so najpogosteje poročali, da je povzročil prekinitev zdravljenja bolnikov, zdravljenih s peginterferonom beta-1a 125 mikrogramov subkutano vsaka 2 tedna, je bila gripi podobna bolezen (< 1 %).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice za subkutano pot uporabe
V kliničnih študijah je vsega skupaj 1.468 bolnikov peginterferon beta-1a prejemalo subkutano do
278 tednov z ekvivalentom celokupne izpostavljenosti 4.217 oseb-let. 1.285 bolnikov je zdravilo prejemalo vsaj 1 leto, 1.124 bolnikov se je s peginterferonom beta-1a zdravilo vsaj 2 leti, 947 bolnikov vsaj 3 leta in 658 bolnikov vsaj 4 leta. Izkušnje iz randomizirane, nekontrolirane faze (2. leto) študije ADVANCE in iz podaljšane študije ATTAIN (v kateri so se bolniki zdravili do 4 leta) so bile skladne z izkušnjami iz 1-letne, s placebom kontrolirane faze študije ADVANCE.
V preglednici 2 so povzeti neželeni učinki (incidenca večja kot pri placebu in z razumno možnostjo vzročne
povezave) za 512 bolnikov, zdravljenih s peginterferonom beta-1a 125 mikrogramov subkutano vsaka 2 tedna, in za 500 bolnikov, ki so placebo prejemali do 48 tednov, in podatki med trženjem zdravila.
Neželeni učinki so navedeni z izrazi, ki jih priporoča MedDRA, in glede na MedDRA organske sisteme. Incidenca spodnjih neželenih učinkov je izražena po naslednjih kategorijah:
- zelo pogosti (≥1/10)
- pogosti (≥1/100 do <1/10)
- občasni (≥1/1.000 do <1/100)
- redki (≥1/10.000 do <1/1.000)
- zelo redki (<1/10.000)
- neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Preglednica 2 Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Kategorija pogostnosti |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | trombocitopenija | občasni |
| trombotična mikroangiopatijavključno s trombotično trombocitopenično purpuro/hemolitičnim uremičnim sindromom* | redki | |
| Bolezni imunskega sistema | angioedem | občasni |
| preobčutljivost | ||
| anafilaksija1 | neznana | |
| Psihiatrične motnje | depresija | pogosti |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti |
| epileptični napad | občasni | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | pljučna arterijska hipertenzija┼ | neznana |
| Bolezni prebavil | navzea | pogosti |
| bruhanje | ||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija$ | pogosti |
| pruritus | ||
| urtikarija | občasni | |
| Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | mialgija | zelo pogosti |
| artralgija | ||
| Bolezni sečil | nefrotski sindrom,glomeruloskleroza | redki |
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Kategorija pogostnosti |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | gripi podobna bolezen | zelo pogosti |
| pireksija | ||
| mrzlica | ||
| eritem na mestu injiciranja | ||
| bolečina na mestu injiciranja | ||
| pruritus na mestu injiciranja | ||
| astenija | ||
| hipertermija | pogosti | |
| vnetje na mestu injiciranja | ||
| bolečina | ||
| hematom na mestu injiciranja | ||
| oteklina na mestu injiciranja | ||
| edem na mestu injiciranja | ||
| izpuščaj na mestu injiciranja | ||
| vroč občutek na mestu injiciranja | ||
| obarvanje mesta injiciranja | ||
| nekroza na mestu injiciranja | redki | |
| Preiskave | zvišanje ravni alanin-aminotransferaze | pogosti |
| zvišanje ravni aspartat-aminotransferaze | ||
| zvišanje ravni gama-glutamil-transferaze | ||
| zmanjšanje števila belih krvnih celic | ||
| zmanjšanje vrednosti hemoglobina | ||
| zvišana telesna temperatura | ||
| zmanjšanje števila trombocitov | občasni |
*Označevanje skupine zdravil, ki vsebujejo interferon beta (glejte poglavje 4.4).
┼Označevanje skupine zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj.
$ Označevanje skupine zdravil, ki vsebujejo interferone.
1Neželeni učinki, ki so jih opazili samo med trženjem zdravila. Opis izbranih neželenih učinkov za subkutano pot uporabe
Gripi podobni simptomi
Gripi podobna bolezen se je pojavila pri 47 % bolnikov, ki so prejemali peginterferon beta-1a
125 mikrogramov vsaka 2 tedna, in pri 13 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Incidenca gripi podobnih simptomov (npr. gripi podobna bolezen, mrzlica, hiperpireksija, mišično-skeletne bolečine, mialgija, bolečina, pireksija) je bila najvišja ob začetku zdravljenja, nato pa se je v prvih 6 mesecih običajno zmanjšala. Pri 90 % bolnikov, ki so poročali o gripi podobnih simptomih, so bili ti blagi ali zmerni. Noben se ni obravnaval kot resen. Manj kot 1 % bolnikov, ki so dobivali peginterferon beta-1a v s placebom kontrolirani fazi študije ADVANCE, je zdravljenje prekinilo zaradi gripi podobnih simptomov. V odprti študiji so pri bolnikih, ki so prešli z zdravljenja z interferonom beta na peginterferon beta-1a, ocenjevali začetek in trajanje profilaktično zdravljenih gripi podobnih simptomov. Pri bolnikih, ki so imeli gripi podobne simptome, je bil mediani čas do njihovega nastopa 10 ur (interkvartilni razpon 7 do 16 ur) po injiciranju, mediano trajanje pa je bilo 17 ur (interkvartilni razpon 12 do 22 ur).
Reakcije na mestu injiciranja
O reakcijah na mestu injiciranja (npr. eritem na mestu injiciranja, bolečina, pruritus ali edem) so poročali pri 66 % bolnikov, ki so prejemali peginterferon beta-1a 125 mikrogramov vsaka 2 tedna, v primerjavi z 11 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Eritem na mestu injiciranja je bil neželeni učinek, o katerem so
najpogosteje poročali kot neželeni učinek na mestu injiciranja. Pri 95 % bolnikov, ki so imeli neželene učinke na mestu injiciranja, so bili ti blagi ali zmerni. Eden od 1.468 bolnikov, ki so v kliničnih študijah prejemali peginterferon beta-1a, je imel nekrozo na mestu injiciranja, ki so jo odpravili s standardnim zdravljenjem.
Nenormalnosti jetrnih transaminaz
Incidenca zvišanja jetrnih transaminaz je bila večja pri bolnikih, ki so prejemali peginterferon beta-1a, v primerjavi s placebom. Večina povečanja encimov je bila < 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ULN, upper limit of normal). Zvišanja alanin-aminotransferaze in aspartat-aminotransferaze (> 5-kratna ULN) so opazili pri 1 % oz. < 1 % bolnikov, zdravljenih s placebom, in 2 % oz. < 1 % bolnikov, zdravljenih s peginterferonom beta-1a. Zvišanja jetrnih transaminaz v serumu v kombinaciji z zvišanjem bilirubina so opazili pri dveh bolnikih, ki sta imela obstoječe nenormalne teste jeter, preden sta v kliničnih preskušanjih začela prejemati peginterferon beta-1a. V obeh primerih so zvišanja izzvenela po prekinitvi uporabe zdravila.
Hematološke bolezni
Zmanjšanje števila belih krvnih celic za < 3,0 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, ki so prejemali peginterferon beta-1a, in pri 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Povprečno število belih krvnih celic je pri bolnikih, zdravljenih s peginterferonom beta-1a, ostalo znotraj normalnih meja. Zmanjšanja števila belih krvnih celic niso bila povezana z večjim tveganjem za okužbe ali z resnimi okužbami. Incidenca potencialno klinično pomembnega zmanjšanja števila limfocitov (< 0,5 x 109/l) (< 1 %), števila nevtrofilcev
(≤ 1,0 x 109/l) (< 1 %) in števila trombocitov (≤ 100 x 109/l) (≤ 1 %) je bila pri bolnikih, zdravljenih s peginterferonom beta-1a, podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, zdravljenih s peginterferonom beta-1a, so poročali o dveh resnih primerih: en bolnik (< 1 %) je imel hudo trombocitopenijo (število trombocitov < 10 x 109/l), drugi bolnik (< 1 %) pa je imel hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l). Pri obeh bolnikih se je število celic po prekinitvi uporabe peginterferona beta-1a popravilo. Pri bolnikih, zdravljenih s peginterferonom beta-1a, so opazili majhno zmanjšanje povprečnega števila rdečih krvnih celic. Incidenca potencialno klinično pomembnih zmanjšanj števila rdečih krvnih celic (< 3,3 x 1012/l) je bila pri bolnikih, zdravljenih s peginterferonom beta-1a, podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Preobčutljivostne reakcije
O preobčutljivostnih dogodkih so poročali pri 16 % bolnikov, zdravljenih s peginterferonom beta-1a
125 mikrogramov vsaka 2 tedna, in pri 14 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih s peginterferonom beta-1a, se je pojavil resen preobčutljivostni dogodek (npr. angioedem, urtikarija), po zdravljenju z antihistaminiki in/ali kortikosteroidi pa so hitro okrevali. V obdobju trženja zdravila so po dajanju peginterferona beta-1a poročali o resnih preobčutljivostnih dogodkih, vključno s primeri anafilaksije (pogostnost neznana).
Pljučna arterijska hipertenzija
Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah do vključno nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta.
Intramuskularna pot uporabe
V odprti, navzkrižni študiji je sodelovalo 136 oseb, da bi ocenili bioekvivalenco enkratnih odmerkov 125 mikrogramov peginterferona beta-1a s skubkutano ali intramuskularno injekcijo pri zdravih prostovoljcih. Najpogostejši poročani neželeni učinki (z > 10 % incidenco v obeh skupinah) v obeh obdobjih zdravljenja so bili mrzlica (35,6 % pri intramuskularnem odmerjanju v primerjavi s 26,9 % pri subkutanem odmerjanju), bolečina (22,0 % pri intramuskularnem odmerjanju v primerjavi s 14,2 % pri subkutanem odmerjanju), bolečina na mestu injiciranja (11,4 % pri intramuskularnem odmerjanju v primerjavi s 14,9 % pri subkutanem odmerjanju), eritem na mestu injiciranja (2,3 % pri intramuskularnem odmerjanju v primerjavi s 25,4 % pri subkutanem odmerjanju) in glavobol (35,6 % pri intramuskularnem odmerjanju v primerjavi z
41,0 % pri subkutanem odmerjanju). Po poročanju so bile reakcije na mestu injiciranja manj pogoste pri
intramuskularnem odmerjanju (14,4 %) kot pri subkutanem odmerjanju (32,1 %).
O nenormalnih beljakovinah v urinu so poročali pri 1/130 udeležencev (0,8 %) v skupini s subkutanim odmerjanjem, in pri 4/131 udeležencev (3,1 %) v skupini z intramuskularnim odmerjanjem brez kakršnih koli povezanih neželenih učinkov.
Pediatrična populacija
Varnost peginterferona beta-1a pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 let do manj kot 18 let, so proučevali v odprtem, randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem pediatričnem preskušanju s 152 pediatričnimi bolniki z RRMS (peginterferon beta-1a n = 75; interferon beta-1a n = 77). V skupini s peginterferonom beta-1a je
66 bolnikov zaključilo 48 tednov te študije. O naslednjih neželenih dogodkih, ki so zelo pogosti v odrasli populaciji, so poročali kot o zelo pogostih tudi v pediatrični populaciji: eritem na mestu injiciranja, gripi podobna bolezen, glavobol in pireksija.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Plegridy 63 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB13
Peginterferon beta-1a je interferon beta-1a, konjugiran z eno linearno molekulo z 20.000 Da metoksipolietilenglikol-O-2-metilpropionaldehida (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehid) s stopnjo substitucije 1 mol polimera na mol proteina. Povprečna molekulska masa je približno 44 kDa, od tega predstavlja beljakovinski del približno 23 kDa.
Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja peginterferona beta-1a pri multipli sklerozi (MS) ni povsem znan. Peginterferon beta-1a se veže na receptorje interferona tipa I na površini celic in izzove niz dogodkov v celici, ki povzročijo regulacijo izraženosti gena, odzivnega na interferon. Biološki učinki, pri katerih morda posreduje peginterferon beta-1a, vključujejo povišano izražanje protivnetnih citokinov (npr. IL-4, IL-10, IL-27), znižano izražanje provnetnih citokinov (npr. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) in zaviranje migracije aktiviranih celic T skozi krvno-možgansko pregrado; vendar morda sodelujejo še dodatni mehanizmi. Ni znano, ali poteka mehanizem delovanja peginterferona beta-1a pri multipli sklerozi po enaki(h) poti(eh), kot zgoraj opisani biološki učinki, saj je patofiziologija multiple skleroze razumljena le delno.
Farmakodinamični učinki
Peginterferon beta-1a je interferon beta-1a, konjugiran na eno, linearno 20 kDa molekulo metoksipolietilenglikola v alfa-amino skupini ostanka N-terminalne aminokisline.
Interferoni so družina beljakovin, ki se v telesu pojavljajo normalno in jih celice inducirajo v odziv na biološke in kemične dražljaje, in prenašajo številne celične odzive, ki so bili razvrščeni med protivirusne, antiproliferativne in imunomodulacijske. Farmakološke lastnosti peginterferona beta-1a so skladne z lastnostmi interferona beta-1a in predvideva se, da jih povzroča beljakovinski del molekule.
Farmakodinamične odzive so ocenili z merjenjem indukcije genov, ki se odzivajo na interferon, vključno s tistimi, ki kodirajo 2′,5′-oligoadenilat sintetazo (2′,5′-OAS), protein odpornosti na miksovirus A (MxA) in več kemokinov in citokinov, kot tudi neopterin (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroksipropilpterin), produkt encima GTP-ciklohidrolaze I, ki ga inducira interferon. Indukcija gena pri zdravih osebah je bila večja v smislu najvišjih vrednosti in izpostavljenosti (površina pod krivuljo učinkovitosti) za peginterferon beta-1a v primerjavi z nepegiliranim interferonom beta-1a (i.m.), ko sta bila oba aplicirana v enakem odmerku glede na aktivnost (6 milijonov i.e.). Trajanje odziva se je s peginterferonom beta-1a ohranilo in je bilo podaljšano s povišanji, odkritimi do 15 dni, v primerjavi s 4 dnevi za nepegilirani interferon beta-1a. Povišane koncentracije neopterina so opazili pri zdravih osebah in bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih s peginterferonom beta-1a, z ohranjenim in podaljšanim 10-dnevnim zvišanjem v primerjavi s 5 dnevi za nepegilirani interferon beta-1a. Koncentracije neopterina so se po dvotedenskem intervalu odmerjanja vrnile na izhodiščne.
Klinična učinkovitost in varnost za subkutano pot
Učinkovitost in varnost peginterferona beta-1a so ocenili v prvem letu 2-letne, s placebom kontrolirane, randomizirane, dvojno slepe klinične študije pri bolnikih z recidivno remitentno multiplo sklerozo (študija ADVANCE). Randomiziranih je bilo 1.512 bolnikov, ki so prejemali odmerek 125 mikrogramov peginterferona beta-1a, injiciranega subkutano vsaka 2 (n = 512) ali 4 (n = 500) tedne, v primerjavi s placebom (n = 500).
Primarni opazovani dogodek je bila letna stopnja recidivov (ARR, annualised relapse rate) v 1 letu. Zasnova študije in demografski podatki bolnikov so predstavljeni v preglednici 3.
Podatkov iz študij klinične učinkovitosti/varnosti, v katerih bi neposredno primerjali pegilirani interferon beta-1a z nepegiliranim pri odraslih, ali bolnike, ki so prešli z nepegiliranega na pegilirani interferon, ni na voljo.
Preglednica 3: Zasnova študije
| Zasnova študije | |
| Zgodovina bolezni | Bolniki z RRMS, z vsaj 2 recidivoma v predhodnih 3 letih in 1 recidivom v preteklem letu, s seštevkompo EDSS ≤ 5,0 |
| Spremljanje | 1 leto |
| Študijska populacija | 83 % še nezdravljeni bolniki47 % ≥ 2 recidiva v preteklem letu38 % vsaj 1 z Gd+ vidno lezijo ob izhodišču92 % ≥ 9 T2 lezij ob izhodišču16 % EDSS ≥ 417 % predhodno zdravljeni |
| Značilnosti ob izhodišču | |
| Povprečna starost (leta) | 37 |
| Povprečno/mediano trajanje bolezni (leta) | 3,6/2,0 |
| Povprečno število recidivov v preteklih 3 letih | 2,5 |
| Povprečni seštevek EDSS ob izhodišču | 2,5 |
RRMS: recidivna-remitentna multipla skleroza (relapsing remitting multiple sclerosis)
EDSS: razširjena lestvica stopnje prizadetosti (expanded disability status scale)
Gd+: vidno z gadolinijem
Peginterferon beta-1a vsaka 2 tedna je značilno zmanjšal letno stopnjo recidiva (ARR) za 36 % v primerjavi s placebom (p = 0,0007) pri enem letu (preglednica 4) z ustreznimi zmanjšanji ARR, ki so jih opazili v podskupini, opredeljeni z demografskimi značilnostmi in značilnostmi bolezni ob izhodišču. Peginterferon
beta-1a je tudi značilno zmanjšal tveganje za recidiv za 39 % (p = 0,0003), tveganje za trajno napredovanje bolezni, potrjeno pri 12. tednih za 38 % (p = 0,0383) in pri 24. tednih (analiza post-hoc) za 54 %
(p = 0,0069), število novih ali na novo povečanih lezij T2 za 67 % (p < 0,0001), število lezij, vidnih z Gd, za
86 % (p < 0,0001) in število novih hipointenzivnih lezij T1 v primerjavi s placebom za 53 % (p < 0,0001). Učinek zdravljenja so opazili že pri 6 mesecih, pri čemer je dajanje peginterferona beta-1a 125 mikrogramov vsaka 2 tedna pokazalo 61 % zmanjšanje (p < 0,0001) novih ali na novo povečanih lezij T2 v primerjavi s placebom. Med opazovanima točkama recidiv in MRS je peginterferon beta-1a 125 mikrogramov z režimom odmerjanja vsaka dva tedna pri 1. letu pokazal številčno večji učinek zdravljenja kot peginterferon beta-1a z režimom odmerjanja vsake štiri tedne.
Rezultati za 2 leti so potrdili, da se je učinkovitost ohranila tudi v obdobju po prvem letu s placebom kontrolirane študije. Pri bolnikih, ki so bili 2 leti izpostavljenih peginterferonu beta-1a vsaka 2 tedna, je prišlo do statistično značilnih zmanjšanj v primerjavi z bolniki, ki so bili peginterferonu beta-1a izpostavljeni vsake 4 tedne, kot je pokazala analiza post-hoc za opazovane dogodke, vključno z ARR (24 %, p = 0,0209), tveganjem za recidiv (24 %, p = 0,0212), tveganjem za napredovanje bolezni s potrditvijo v 24. tednu (36 %, p = 0,0459) in opazovanim dogodki z MRS (nove/povečane T2 60 %, Gd+ 71 % in nove hipointenzivne lezije T1 53 %; p < 0,0001 za vse). V podaljšani študiji ATTAIN so vzdrževali dolgoročno učinkovitost s peginterferonom beta-1a z neprekinjenim zdravljenjem do 4 leta, kot kažejo klinična merila in merila MRS za aktivnost bolezni MS. Od vsega skupaj 1.468 bolnikov je 658 bolnikov nadaljevalo zdravljenje s peginterferonom beta-1a vsaj 4 leta.
Rezultati te študije so prikazani v preglednici 4.
Preglednica 4: Klinični rezultati in rezultati MRS
| Placebo | Peginterferon beta-1a125 mikrogramovvsaka 2 tedna | Peginterferon beta-1a125 mikrogramovvsake 4 tedne | |
| Klinični opazovani dogodki | |||
| N | 500 | 512 | 500 |
| Letni delež recidiva | 0,397 | 0,256 | 0,288 |
| Razmerje pogostnosti 95 % IZvrednost p | 0,640,50 – 0,83p = 0,0007 | 0,720,56 – 0,93p = 0,0114 | |
| Delež oseb z recidivom | 0,291 | 0,187 | 0,222 |
| RT95 % IZvrednost p | 0,610,47 – 0,80p = 0,0003 | 0,740,57 – 0,95p = 0,020 | |
| Delež s potrjenim napredovanjem bolezniv 12. tednu* | 0,105 | 0,068 | 0,068 |
| RT95 % IZvrednost p | 0,620,40 – 0,97p = 0,0383 | 0,620,40 – 0,97p = 0,0380 | |
| Delež s potrjenim napredovanjem bolezniv 24. tednu* | 0,084 | 0,040 | 0,058 |
| RT95 % IZvrednost p | 0,46(0,26 – 0,81)p = 0,0069 | 0,67(0,41 – 1,10)p = 0,1116 | |
| Opazovani dogodki na MRS | |||
| N | 476 | 457 | 462 |
| Povprečno [mediano] št. novih ali na novo povečanih hiperintenzivnih lezij T2(razpon) | 13,3 [6,0](0 – 148) | 4,1 [1,0](0 – 69) | 9,2 [3,0](0 – 113) |
| povprečno razmerje lezij (95 % IZ)vrednost p | 0,33 (0,27; 0,40)p ≤ 0,0001 | 0,72 (0,60; 0,87)p = 0,0008 | |
| Povprečno [mediano] št. lezij, vidnih zgadolinijem (razpon) | 1,4^ [0,0](0 – 39) | 0,2 [0,0](0 – 13) | 0,9 [0,0](0 – 41) |
| % zmanjšanja v primerjavi s placebomvrednost p | 86p < 0,0001 | 36p = 0,0738 | |
| Povprečno [mediano] št. novihhipointenzivnih lezij T1 (razpon) | 3,8 [1,0](0 – 56) | 1,8 [0,0](0 – 39) | 3,1 [1,0](0 – 61) |
| % zmanjšanja v primerjavi s placebomvrednost p | 53p < 0,0001 | 180,0815 |
RT: razmerje tveganja IZ: interval zaupanja
* Trajno napredovanje bolezni je bilo opredeljeno kot povečanje vsaj za 1 točko od izhodišča EDSS ≥ 1 ali za 1,5 točke za bolnike z EDSS 0 na izhodišču, ki se je ohranilo 12/24 tednov.
^n = 477
Bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje MS ni bilo uspešno, niso bili vključeni v študijo.
Podskupine bolnikov z večjo aktivnostjo bolezni so bile opredeljene po naslednjih kriterijih recidiva in MRS in z naslednjimi rezultati glede na učinkovitost:
-
Za bolnike z ≥ 1 recidivom v preteklem letu in ≥ 9 lezij T2 ali ≥ 1 lezija Gd+ (n = 1.401), letna stopnja recidiva v 1. letu je bila 0,39 za placebo, 0,29 za peginterferon beta-1a vsake 4 tedne in 0,25 za peginterferon beta-1a vsaka 2 tedna.
Rezultati te podskupine so bili skladni z rezultati celotne populacije.
-
Za bolnike z ≥ 2 recidivoma v preteklem letu in vsaj 1 lezijo Gd+ (n = 273), letna stopnja recidiva v
1. letu je bila 0,47 za placebo, 0,35 za peginterferon beta-1a vsake 4 tedne in 0,33 za peginterferon beta-1a vsaka 2 tedna.
Rezultati te podskupine so bili številčno skladni z rezultati celotne populacije, vendar niso bili statistično značilni.
Študija bioekvivalence intramuskularnega in subkutanega odmerjanja
V odprti, navzkrižni študiji je sodelovalo 136 oseb, da bi ocenili bioekvivalenco enkratnih odmerkov 125
mikrogramov zdravila Plegridy s skubkutano ali intramuskularno injekcijo pri zdravih prostovoljcih.
Za farmakodinamično (FD) analizo so izmerili serumsko koncentracijo neopterina, označevalca aktivnosti
interferona beta po intramuskularnem in subkutanem odmerjanju 125 mikrogramov peginterferona beta-1a.
Koncentracija neopterina v serumu glede na časovne profile po enkratnih subkutanih odmerkih 125 mikrogramov peginterferona beta-1a ali intramuskularnih odmerkih125 mikrogramov peginterferona beta-1a je bila podobna, največje koncentracije (Epeak) pa so bile dosežene pri mediani ETmax 40,1 ure oziroma 44,0 ure. Povprečne geometrijske vrednosti neopterina so se od izhodišča do najvišje koncentracije za oba načina injiciranja povečale podobno, z zvišanjem z 8,0 na 22,6 nmol/l za subkutano odmerjanje in z 8,1 na
23,2 nmol/l za intramuskularno odmerjanje. Celokupna sistemska izpostavljenost neopterinu (EAUC0-336h in
EAUC0-504h) je bila pri obeh načinih uporabe podobna.
Ker je bila med intramuskularnim in subkutanim načinom odmerjanja dokazana bioekvivalenca, se pričakuje, da bo imel intramuskularno in subkutano odmerjen peginterferon beta-1a podoben profil učinkovitosti.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost peginterferona beta-1a pri pediatrični RRMS so ocenili v randomizirani, odprti, z učinkovino (interferon beta-1a) nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami pri bolnikih z RRMS, starih od 10 let do manj kot 18 let.
152 bolnikov je bilo randomiziranih v razmerju 1 : 1 za zdravljenje s peginterferonom beta-1a, danem v odmerku 125 μg s.c. vsaka 2 tedna, ali interferonom beta-1a, danem v odmerku 30 μg z intramuskularnim injiciranjem enkrat na teden, in sicer v obdobju 48 tednov. 124 bolnikov (peginterferon beta-1a n = 66; interferon beta-1a n = 58) je zaključilo 48 tednov študije.
Primarni opazovani dogodek, in sicer prilagojena preračunana letna stopnja recidivov (ARR) v 48. tednu, je bila številčno nižja pri bolnikih, zdravljenih s peginterferonom beta-1a (0,386), v primerjavi z bolniki, ki so prejeli interferon beta-1a (0,521).
Glavni sekundarni opazovani dogodek v 48. tednu je bilo število udeležencev brez novih ali novo povečanih hiperintenzivnih lezij T2 na MR posnetkih možganov. V 48. tednu je bilo 0,136 (95 % IZ: 0,064; 0,243) udeležencev v skupini s peginterferonom beta-1a brez novih ali na novo povečanih hiperintenzivnih lezij T2 v primerjavi z udeleženci v skupini z interferonom beta-1a 0,065 (95 % IZ: 0,018; 0,157).
Razpolovni čas peginterferona beta-1a v serumu je daljši kot pri nepegiliranem interferonu beta-1a. Koncentracija peginterferona beta-1a v serumu je bila sorazmerna z odmerkom in v razponu od 63 do 188 mikrogramov, kot so opazili pri zdravih osebah v študiji z enim odmerkom in z več odmerki.
Farmakokinetika, ki so jo opazili pri bolnikih z multiplo sklerozo, je bila skladna s farmakokinetiko pri
zdravih osebah.
Absorpcija
Po subkutanem dajanju peginterferona beta-1a bolnikom z multiplo sklerozo je bila najvišja koncentracija dosežena med 1 do 1,5 dneva po odmerku. Opaženi Cmax (povprečje ± SN) je bil 280 ± 79 pg/ml po ponavljajočem se odmerjanju 125 mikrogramov vsaka dva tedna.
Subkutano dajanje peginterferona beta-1a je povzročilo za približno 4-, 9- in 13-krat večje vrednosti izpostavljenosti (AUC168h) in za približno 2-, 3,5- in 5-krat večjo vrednost Cmax po uporabi enkratnega odmerka 63 (6 milijonov i.e.), 125 (12 milijonov i.e.) oz. 188 (18 milijonov i.e.) mikrogramov, v primerjavi z intramuskularnim dajanjem 30 (6 milijonov i.e.) mikrogramov nepegiliranega beta-1a.
Porazdelitev
Po ponavljajočem se odmerjanju 125-mikrogramskih odmerkov vsaka dva tedna po subkutani poti je bil
volumen porazdelitve brez korekcije za biološko uporabnost (povprečje ± SN) 481 ± 105 l.
Biotransformacija in izločanje
Domneva se, da je glavna pot izločanja peginterferona beta-1a urinski (ledvični) očistek. Postopek kovalentne konjugacije deleža PEG z beljakovino lahko spremeni lastnosti in vivo nemodificirane beljakovine, vključno z zmanjšanim ledvičnim očistkom in zmanjšano proteolizo, zato se podaljša cirkulirajoči razpolovni čas. Ustrezno je razpolovni čas (t1/2) peginterferona beta-1a približno 2-krat daljši kot za nepegilirani interferon beta-1a pri zdravih prostovoljcih. Pri bolnikih z multiplo sklerozo je bilo t1/2 (povprečje ± SN) peginterferona beta-1a 78 ± 15 ur v stanju dinamičnega ravnovesja. Povprečni očistek peginterferona beta-1a v stanju dinamičnega ravnovesja je bil 4,1 ± 0,4 l/uro.
Posebne populacije
Starejši ljudje
Klinične izkušnje pri bolnikih, starih več kot 65 let, so omejene. Vendar pa rezultati iz populacijske farmakokinetične analize (pri bolnikih, starih do 65 let) kažejo, da starost nima vpliva na očistek peginterferona beta-1a.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko peginterferona beta-1a pri pediatrični populaciji so proučevali v odprti, randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami, ki je vključevala bolnike z RRMS, stare od 10 let do manj kot 18 let. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da so se izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja pri posameznih pediatričnih bolnikih v precejšnji meri prekrivale z ravnmi pri odraslih, vendar pa so bile povprečne izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja pri pediatričnih bolnikih približno 2,5-krat večje kot izpostavljenosti pri odraslih bolnikih z RRMS.
Ledvična okvara
Študija z enim odmerkom pri zdravih osebah in osebah z različnimi stopnjami ledvične okvare (blaga, zmerna in huda ledvična okvara ter pri osebah s končno ledvično odpovedjo) je pokazala frakcijsko povišanje AUC (13–62 %) in Cmax (42–71 %) pri osebah z blago (ocenjena stopnja glomerulne filtracije
50 do ≤ 80 ml/min/1,73 m2), zmerno (ocenjena stopnja glomerulne filtracije 30 do < 50 ml/min/1,73 m2) in hudo (ocenjena stopnja glomerulne filtracije < 30 ml/min/1,73 m2) ledvično okvaro, v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic (ocenjena stopnja glomerulne filtracije > 80 ml/min/1,73 m2). Osebe s končno ledvično odpovedjo, pri katerih so bile potrebne 2 do 3 hemodialize na teden, so imele podobni vrednosti AUC in Cmax kot osebe z normalnim delovanjem ledvic. Z vsako hemodializo se je koncentracija peginterferona beta-1a zmanjšala za približno 24 %, kar kaže, da hemodializa delno odstrani peginterferon beta-1a iz sistemskega obtoka.
Delovanje jeter
Farmakokinetike peginterferona beta-1a niso ocenili pri bolnikih z jetrno insuficienco.
Spol
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala učinkov spola na farmakokinetiko peginterferona beta-1a.
Rasa
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala učinkov rase na farmakokinetiko peginterferona beta-1a.
Študija bioekvivalence intramuskularnega in subkutanega odmerjanja
Farmakokinetični (FK) profili po enkratnih intramuskularnih odmerkih 125 mikrogramov peginterferona beta-1a in subkutanih odmerkih 125 mikrogramov peginterferona beta-1a pri zdravih prostovoljcih so bili podobni, največje koncentracije pa so bile dosežene 40,0 ur po odmerku (tako za subkutane kot za intramuskularne odmerke), vrednost t1/2 pa je znašala 97,1 ure oziroma 79,1 ure. Statistična analiza vrednosti Cmax in AUC∞ je nadalje pokazala bioekvivalenco med 125 mikrogrami peginterferona beta-1a intramuskularno in subkutano. Geometrično povprečno razmerje (90 % interval zaupanja) intramuskularnega odmerjanja v primerjavi s subkutanim odmerjanjem za Cmax je bilo 1,08 (0,98 do 1,20) in 1,09 (1,02 do 1,16) za AUC∞. Te vrednosti spadajo v določeno območje enakovrednosti od 0,80 do 1,25.
Farmacevtski podatki - Plegridy 63 mikrogramov
natrijev acetat trihidrat koncentrirana ocetna kislina argininijev klorid
polisorbat 20 voda za injekcije
3 leta.
Zdravilo Plegridy za subkutano ali intramuskularno odmerjanje se lahko shranjuje pri sobni temperaturi (do 25 °C) do 30 dni, če je shranjeno zaščiteno pred svetlobo. Zdravilo Plegridy, ki je bilo pri sobni temperaturi skupaj več kot 30 dni, je treba uporabiti ali zavreči. Če ni jasno, ali je bilo zdravilo Plegridy shranjeno pri sobni temperaturi 30 dni ali več, ga je treba zavreči.
Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za dodatne informacije o shranjevanju pri sobni temperaturi glejte poglavje 6.3.
Napolnjena injekcijska brizga/napolnjen injekcijski peresnik (subkutana uporaba)
1-ml napolnjena injekcijska brizga iz stekla (tip I) z zamaškom iz bromobutilne gume in termoplastičnim in polipropilenskim togim pokrovom za iglo, ki vsebuje 0,5 ml raztopine. Na injekcijsko brizgo je pritrjena 0,5-palčna igla velikosti 29 G.
Napolnjena injekcijska brizga zdravila Plegridy je vgrajena v injekcijskem peresniku za enkratno uporabo z vzmetjo, ki ga po uporabi zavržete, in se imenuje Plegridy napolnjen injekcijski peresnik. Brizga v napolnjenem injekcijskem peresniku je 1-mililitrska napolnjena injekcijska brizga iz stekla (tip I) z zamaškom iz bromobutilne gume in termoplastičnim in polipropilenskim togim pokrovom za iglo, ki vsebuje 0,5 ml raztopine. Na injekcijsko brizgo je pritrjena 0,5-palčna igla velikosti 29 G.
Velikosti pakiranja
Začetno pakiranje zdravila Plegridy vsebuje 1 x 63-mikrogramsko napolnjeno injekcijsko brizgo (brizga z oranžno nalepko, 1. odmerek) in 1 x 94-mikrogramsko napolnjeno injekcijsko brizgo (brizga z modro nalepko, 2. odmerek) na zatesnjenih plastičnih pladnjih.
Začetno pakiranje z napolnjenim injekcijskim peresnikom zdravila Plegridy vsebuje 1 x 63-mikrogramski napolnjen injekcijski peresnik (peresnik z oranžno nalepko, 1. odmerek) in 1 x 94-mikrogramski napolnjen injekcijski peresnik (peresnik z modro nalepko, 2. odmerek) na zatesnjenem plastičnem pladnju.
Škatla z dvema ali šestimi 125-mikrogramskimi napolnjenimi injekcijskimi brizgami (brizge s sivimi
nalepkami) na zatesnjenih plastičnih pladnjih.
Škatla z dvema 125-mikrogramskima napolnjenima injekcijskima peresnikoma (peresnika s sivima
nalepkama) na zatesnjenem plastičnem pladnju.
Skupna pakiranja, ki vsebujejo po 6 (3 pakiranja po 2) 125-mikrogramskih napolnjenih injekcijskih peresnikov (peresniki s sivimi nalepkami). Pakiranje vsebuje 3 notranje škatle. Vsaka notranja škatla vsebuje 2 injekcijska peresnika na zatesnjenem plastičnem pladnju.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Napolnjena injekcijska brizga (intramuskularna uporaba)
1-ml napolnjena injekcijska brizga Luer-Lok iz stekla (tip I) z zamaškom iz brombutilne gume vsebuje 0,5 ml raztopine in je opremljena z 1,25-palčno iglo velikosti 23 G. Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 0,5 ml raztopine zdravila Plegridy, ki vsebuje 125 mikrogramov peginterferona beta-1a.
Škatla z dvema ali šestimi 125-mikrogramskimi napolnjenimi injekcijskimi brizgami v zatesnjenih plastičnih
pladnjih.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Napolnjene injekcijske brizge zdravila Plegridy (za intramuskularno in subkutano uporabo) in injekcijski peresnik (za subkutano uporabo) so samo za enkratno uporabo.
Pred uporabo preverite uporabljeno obliko odmerjanja. Na njej ne sme biti razpok ali poškodb, raztopina pa mora biti bistra, brezbarvna in brez delcev.
Ko napolnjeno injekcijsko brizgo ali injekcijski peresnik zdravila Plegridy vzamete iz hladilnika, jo/ga
pustite približno 30 minut, da se segreje na sobno temperaturo (15 °C do 30 °C).
Za ogrevanje napolnjene injekcijske brizge ali injekcijskega peresnika zdravila Plegridy ne uporabljajte zunanjih virov toplote, kot je vroča voda. Titriranje odmerkov zdravila Plegridy za bolnike na začetku zdravljenja je opisano v poglavju 4.2.
Napolnjena injekcijska brizga/napolnjen injekcijski peresnik (subkutana uporaba)
Bolniki, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Plegridy s subkutano uporabo, morajo uporabljati začetno
pakiranje.
Napolnjena injekcijska brizga (intramuskularna uporaba)
Bolniki, ki začnejo zdravljenje z zdravilom Plegridy z intramuskularno uporabo, morajo za omejevanje odmerka uporabljati titracijske sponke za zdravilo Plegridy, ki jih je mogoče pritrditi na brizgo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.