• Preprečevanje ponovitve srčnega infarkta,

• preprečevanje obolevnosti zaradi srčnožilnih dogodkov pri bolnikih s stabilno angino pectoris,

• nestabilna angina pektoris v anamnezi, razen akutne faze bolezni,

• preprečevanje zamašitve presadka po premostitveni operaciji koronarnih arterij (CABG -

  Coronary Artery Bypass Grafting),

• koronarna angioplastika, razen v akutni fazi,

• preprečevanje ponovitve prehodnega ishemičnega napada (TIA - Transient Ischaemic Attack) in ishemičnih srčnožilnih dogodkov (CVA - Cerebrovascular Accident) po izključitvi možganske krvavitve.

  Zdravilo Provapirin se ne priporoča za zdravljenje nujnih stanj. Njegova uporaba je omejena na

  sekundarno preventivo v okviru kroničnega zdravljenja.

Odmerjanje

Odrasli

Preprečevanje ponovitve srčnega infarkta:

Priporočeni odmerek je 75-150 mg enkrat na dan.

Preprečevanje obolevnosti zaradi srčnožilnih dogodkov pri bolnikih s stabilno angino pektoris:

Priporočeni odmerek je 75-150 mg enkrat na dan.

Nestabilna angina pektoris v anamnezi, razen akutne faze bolezni:

Priporočeni odmerek je 75-150 mg enkrat na dan.

Preprečevanje zamašitve presadka po premostitveni operaciji koronarnih arterij (CABG):

Priporočeni odmerek je 75-150 mg enkrat na dan.

Koronarna angioplastika, razen v akutni fazi:

Priporočeni odmerek je 75-150 mg enkrat na dan.

Preprečevanje ponovitve prehodnega ishemičnega napada (TIA) in ishemičnih srčnožilnih dogodkov (CVA) po izključitvi možganske krvavitve:

Priporočeni odmerek je 75-300 mg enkrat na dan.

Starejši bolniki

V splošnem je treba acetilsalicilno kislino pri starejših bolnikih zaradi večje dovzetnosti za pojav

neželenih učinkov uporabljati previdno. Ob odsotnosti hude okvare ledvic ali jeter se priporoča uporaba običajnega odmerka za odrasle (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Zdravljenje je treba preverjati v rednih časovnih intervalih.

Pediatrična populacija

Acetilsalicilne kisline ne smejo jemati otroci in mladostniki, mlajši od 16 let, razen po nasvetu zdravnika, ki je presodil, da koristi odtehtajo tveganja (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

za peroralno uporabo

Tablete je treba pogoltniti cele z zadostno količino tekočine (pol kozarca vode). Tablete imajo gastrorezistento oblogo, ki preprečuje draženje prebavil, zato se jih ne sme drobiti, lomiti ali žvečiti, saj bi jo s tem uničili.

Zdravilo Provapirin se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• astma v anamnezi, povzročena s salicilati ali snovmi s podobnim mehanizmom delovanja, zlasti nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID - Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs);

• aktivna peptična razjeda ali ponavljajoča se peptična razjeda v anamnezi in/ali

  želodčne/črevesne krvavitve ali druge vrste krvavitev, npr. možganske krvavitve;

• hemoragična diateza; motnje koagulacije, kot sta hemofilija in trombocitopenija;

• huda okvara jeter;

• huda okvara ledvic;

• odmerki, večji od 100 mg/dan, med tretjim trimesečjem nosečnosti (glejte poglavje 4.6);

• uporaba metotreksata v odmerku, večjem od 15 mg/teden (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Provapirin ni primerno za uporabo kot protivnetno, analgetično ali antipiretično zdravilo.

Dodatnemu rednemu in pogostemu jemanju drugih salicilatov ali drugih nesteroidnih protivnetnih in antirevmatičnih zdravil se je treba izogibati.

Povečano tveganje za pojav krvavitev in razjed dvanajstnika ali želodca

Previdnost je potrebna pri bolnikih z gastrointestinalnimi boleznimi (npr. gastritisom).

Jemanje zdravila Provapirin poveča tveganje za pojav krvavitev, še posebej med ali po operativnih posegih (celo v primeru manjših posegov, npr. ob izdrtju zoba). Zdravljenje bo mogoče potrebno

začasno prekiniti. Čas krvavitve se lahko podaljša.

Uporaba zdravila Provapirin ni priporočljiva v primeru menoragije, ker lahko poveča menstrualno

krvavitev.

Zdravilo Provapirin je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem, ki ni

ustrezno nadzorovano.

Zdravilo Provapirin je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hipertenzijo ter pri bolnikih z želodčno razjedo, razjedo dvanajstnika ali epizodami krvavitev v anamnezi in pri bolnikih, ki se zdravijo z antikoagulanti.

Sočasno zdravljenje z zdravilom Provapirin in drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo (npr. antikoagulanti, kot so varfarin, antitrombotiki in zaviralci agregacije trombocitov, protivnetna zdravila in selektivni zaviralci privzema serotonina), zaradi povečane nevarnosti za pojav krvavitev (glejte

poglavje 4.5) ni priporočljivo, razen v strogo indiciranih primerih. Če se sočasnemu zdravljenju ni mogoče izogniti, je priporočljivo skrbno spremljanje bolnika glede znakov krvavitev.

Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko povečajo tveganje za nastanek razjed, kot so peroralni kortikosteroidi, selektivni zaviralci privzema serotonina in deferasiroks (glejte poglavje 4.5).

Bolniki morajo obvestiti svojega zdravnika o vsaki neobičajni krvavitvi. V primeru krvavitve iz

prebavil ali razjede prebavil je treba zdravljenje prekiniti.

Okvare ledvic in jeter

Acetilsalicilno kislino je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic ali jeter (v primeru hude okvare je zdravilo kontraindicirano) in pri dehidriranih bolnikih, ker lahko uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) poslabša delovanje ledvic. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter je treba redno izvajati teste preverjanja delovanja jeter.

Preobčutljivostne reakcije

Acetilsalicilna kislina lahko sproži bronhospazem in napade astme ali druge preobčutljivostne

reakcije. Tveganje je večje pri bolnikih, ki že imajo astmo, seneni nahod, nosne polipe ali kronične

bolezni dihal. Tveganje je večje tudi pri bolnikih, ki se odzivajo z alergičnimi reakcijami tudi na druge

snovi (npr. z reakcijami na koži, srbenjem ali urtikarijo). Ob pojavu kakršnih koli znakov preobčutljivosti je treba zdravilo prenehati uporabljati.

Previdnost je potrebna pri bolnikih s preobčutljivostjo na druga nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Kožne reakcije

O resnih kožnih reakcijah, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom, so v povezavi z uporabo

acetilsalicilne kisline poročali redko (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje z zdravilom Provapirin je treba prekiniti ob prvih znakih izpuščaja na koži, sprememb na sluznici ali pojavu drugih znakov

preobčutljivosti.

V povezavi z uporabo acetilsalicilne kisline so poročali o primerih z zdravili povzročenega fiksnega izpuščaja (FDE - fixed drug eruption) in z zdravili povzročenega generaliziranega buloznega fiksnega izpuščaja (GBFDE - generalised bullous fixed drug eruption) (glejte poglavje 4.8). Acetilsalicilne kisline se ne sme ponovno uvesti pri bolnikih s FDE ali GBFDE, povzročenim z acetilsalicilno kislino v anamnezi.

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila ni priporočljiva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16 let, razen v primerih, ko pričakovane koristi odtehtajo tveganja. Pri nekaterih otrocih lahko uporaba acetilsalicilne kisline prispeva k razvoju Reyevega sindroma.

Starejši bolniki

Starejši bolniki so še posebej dovzetni za neželene učinke nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), vključno z acetilsalicilno kislino, še posebej za krvavitve v prebavilih in perforacije, ki so lahko usodne (glejte poglavje 4.2). Bolnike, ki potrebujejo dolgotrajno zdravljenje, je potrebno redno nadzirati.

Protin

Acetilsalicilna kislina v majhnih odmerkih zmanjša izločanje sečne kisline. Pri bolnikih z zmanjšanim izločanjem sečne kisline zato lahko sproži napade protina (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Tveganje za hipoglikemijo

Zdravilo Provapirin lahko pri prekomernem odmerjanju poveča tveganje za hipoglikemijo pri bolnikih, ki se zdravijo s sulfonilsečninami ali inzulini (glejte poglavje 4.5).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na eno gastrorezistentno tableto, kar v bistvu

pomeni ‘brez natrija’.

Kontraindicirane kombinacije

Metotreksat (uporabljen v odmerkih > 15 mg/teden)

Sočasna uporaba metotreksata in acetilsalicilne kisline poveča hematološko toksičnost metotreksata, saj acetilsalicilna kislina zmanjša ledvični očistek metotreksata. Sočasna uporaba metotreksata (v odmerkih > 15 mg/teden) in zdravila Provapirin je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Nepriporočljive kombinacije

Urikozurične učinkovine, npr. probenecid, sulfinpirazon

Salicilati izničijo učinek probenecida in sulfinpirazona. Tej kombinaciji se je zato treba izogibati.

Kombinacije, pri katerih je pri uporabi potrebna previdnost oz. jih je treba upoštevati

Antikoagulanti, npr. kumarin, heparin, varfarin

Povečano tveganje za pojav krvavitev zaradi zavrtja funkcije trombocitov, poškodbe sluznice dvanajstnika in izpodrivanje peroralnih antikoagulantov iz vezavnih mest na plazemskih beljakovinah. Potrebno je spremljanje časa krvavitve (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine, ki zavirajo agregacijo trombocitov (npr. klopidogrel in dipiridamol), in selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI - selective serotonin reuptake inhibitors; npr. sertralin in paroksetin)

Povečano tveganje za pojav krvavitev v prebavilih (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine za zdravljenje sladkorne bolezni, npr. sulfonilsečnine

Salicilati lahko povečajo hipoglikemični učinek sulfonilsečnin.

Digoksin in litij

Acetilsalicilna kislina zmanjša izločanje digoksina in litija skozi ledvica, zaradi česar se poveča njuna koncentracija v plazmi. Ob pričetku in prekinitvi zdravljenja z acetilsalicilno kislino se priporoča spremljanje plazemskih koncentracij digoksina in litija. Mogoče bo potrebno prilagoditi odmerek.

Diuretiki in antihipertenzivi

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) lahko zmanjšajo učinek diuretikov in drugih

antihipertenzivnih učinkovin. Kot pri ostalih nesteroidnih protivnetnih zdravilih lahko sočasna uporaba z zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) poveča tveganje za nastanek akutne ledvične insuficience.

Diuretiki: obstaja nevarnost za pojav akutne ledvične odpovedi kot posledica zmanjšane glomerulne filtracije zaradi zmanjšane sinteze prostaglandinov v ledvicah. Priporoča se hidriranje bolnika in spremljanje ledvične funkcije ob pričetku zdravljenja.

Zaviralci karboanhidraze (acetazolamid)

Sočasna uporaba lahko povzroči hudo acidozo in povečano škodljivost za osrednje živčevje.

Sistemski kortikosteroidi

Tveganje za nastanek razjed v prebavilih in krvavitev se poveča ob sočasni uporabi acetilsalicilne

kisline in kortikosteroidov (glejte poglavje 4.4).

Metotreksat (uporabljen v odmerkih < 15 mg/teden)

Sočasna uporaba metotreksata in acetilsalicilne kisline lahko poveča hematološko toksičnost

metotreksata, saj acetilsalicilna kislina zmanjša ledvični očistek metotreksata. V prvih tednih

sočasnega zdravljenja je zato treba spremljati krvno sliko v tedenskih intervalih. V primeru okvare ledvic, tudi samo blage, in pri starejših bolnikih, je treba nadzor okrepiti.

Druga protivnetna zdravila (NSAID)

Poveča se tveganje za nastanek razjed in krvavitev iz prebavil zaradi sinergističnega učinka.

Ibuprofen

Eksperimentalni podatki kažejo, da bi ibuprofen lahko ob sočasnem odmerjanju zavrl učinek majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov. Vendar pa zaradi malo podatkov in nezanesljivosti ekstrapolacije ex vivo podatkov v klinično situacijo ni možno podati zanesljivih

zaključkov glede redne uporabe ibuprofena. Ob občasni uporabi ibuprofena ni pričakovati klinično pomembnih učinkov (glejte poglavje 5.1).

Ciklosporin, takrolimus

Sočasna uporaba protivnetnih zdravil (NSAID) in ciklosporina ali takrolimusa lahko poveča

škodljivost ciklosporina in takrolimusa za ledvica. Ob sočasni uporabi teh učinkovin in acetilsalicilne

kisline je potrebno spremljati delovanje ledvic.

Valprojska kislina

Poročajo, da acetilsalicilna kislina zmanjša vezavo valprojske kisline na serumske albumine in tako

poveča koncentracijo proste valprojske kisline v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja.

Fenitoin

Salicilati zmanjšajo vezavo fenitoina na plazemske albumine, kar lahko povzroči znižan skupni nivo fenitoina v plazmi in pa povečan delež prostega fenitoina. Izgleda, da koncentracija nevezanega

fenitoina in s tem terapevtski učinek nista pomembno spremenjena.

Metamizol

Ob sočasnem jemanju lahko metamizol zmanjša učinek acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov. Zato je treba to kombinacijo uporabljati previdno pri bolnikih, ki jemljejo acetilsalicilno kislino v majhnih odmerkih za preprečevanje bolezni srca.

Alkohol

Sočasno uživanje alkohola in acetilsalicilne kisline poveča tveganje za pojav krvavitev v prebavilih.

Nosečnost

Majhni odmerki (do vključno 100 mg/dan):

Rezultati kliničnih študij kažejo, da naj bi bili odmerki do 100 mg/dan, za omejeno uporabo v

nosečnosti, varni. V tem primeru je potreben poseben nadzor.

Odmerki večji od 100 mg/dan in do 500 mg/dan:

Glede varnosti uporabe odmerkov, večjih od 100 mg/dan in manjših od 500 mg/dan, ni na voljo dovolj kliničnih izkušenj. Za to območje odmerjanja zato veljajo enaka priporočila kot za spodaj opisane odmerke 500 mg/dan in večje odmerke.

Odmerki 500 mg/dan in več:

Zaviranje sinteze prostaglandinov lahko škodljivo vpliva na nosečnost in/ali embriofetalni razvoj.

Podatki epidemioloških študij kažejo na povečano tveganje za pojav spontanih splavov, srčnih okvar in gastroshize po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Absolutno tveganje za srčnožilne okvare je bilo povečano z manj kot 1 % na približno 1,5 %. Tveganje se verjetno veča z večanjem odmerka in trajanjem zdravljenja. Uporaba zaviralcev sinteze prostaglandinov pri živalih je pokazala povečano pre- in postimplantacijsko izgubo in embriofetalno smrtnost. Hkrati se je pri

uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v obdobju organogeneze pojavila povečana pogostnost različnih okvar, vključno s srčnožilnimi okvarami.

Od 20. tedna nosečnosti dalje lahko uporaba zdravila Provapirin pri plodu povzroči oligohidramnij

zaradi motenj delovanja ledvic. To se lahko pojavi kmalu po začetku zdravljenja in je običajno reverzibilno po ukinitvi zdravljenja. Poleg tega so po zdravljenju v drugem trimesečju nosečnosti

poročali o konstrikciji arterioznega duktusa, pri čemer je v večini primerov to izzvenelo po ukinitvi zdravljenja. V prvem in drugem trimesečjem nosečnosti se zato zdravila Provapirin ne sme dajati, razen če je to nujno potrebno. Če ženska, ki poskuša zanositi ali je v prvem ali drugem trimesečju nosečnosti, jemlje zdravilo Provapirin, mora biti odmerek čim manjši, trajanje zdravljenja pa čim krajše. Po večdnevni izpostavljenosti zdravilu Provapirin od 20. tedna nosečnosti dalje je treba

razmisliti o prenatalnem spremljanju glede oligohidramnija in konstrikcije arterioznega duktusa. Če se pojavi oligohidramnij ali konstrikcija arterioznega duktusa, je treba zdravljenje z zdravilom Provapirin ukiniti.

V tretjem trimesečju nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov izpostavijo plod:

• kardiopulmonalni toksičnosti (prezgodnja konstrikcija/zaprtje arterioznega duktusa in pljučna hipertenzija),

• motnji delovanja ledvic (glejte zgoraj),

  mater in novorojenčka ob koncu nosečnosti pa:

• morebitnemu podaljšanju časa krvavitve (antiagregacijski učinek, ki se lahko pojavi že pri zelo

  majhnih odmerkih),

• zavrtju krčenja maternice s posledičnim zapoznelim ali podaljšanim porodom.

Uporaba acetilsalicilne kisline v odmerkih večjih od 100 mg/dan ali več je zato kontraindicirana v tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.3). Uporaba odmerkov do vključno 100 mg/dan se sme uporabljajti le ob zagotovljenem strogem porodniškem spremljanju.

Dojenje

Salicilati in njihovi presnovki se v majhnih količinah izločajo v materino mleko. Do danes o neželenih učinkih pri dojenih otrocih niso poročali. Kratkotrajna uporaba acetilsalicilne kisline v priporočenem odmerku zato ne zahteva prekinitve dojenja. V primeru dolgotrajnega zdravljenja in/ali uporabe acetilsalicilne kisline v večjih odmerkih pa je treba dojenje ukiniti.

Plodnost

Kontroliranih študij o možnem vplivu acetilsalicilne kisline na plodnost niso izvedli.

Študij o vplivu zdravila Provapirin na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

Glede na farmakodinamične lastnosti in neželene učinke acetilsalicilne kisline ni pričakovati vpliva na

reakcijski čas in na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Kljub znatnim razlikam med posamezniki velja, da je za odrasle toksičen odmerek približno

200 mg/kg in za otroke približno 100 mg/kg. Smrtni odmerek acetilsalicilne kisline je 25-30 gramov. Plazemske koncentracije salicilatov nad 300 mg/l kažejo na zastrupitev. Plazemske koncentracije nad 500 mg/l pri odraslih in nad 300 mg/l pri otrocih večinoma povzročijo hude toksične učinke.

Preveliko odmerjanje je lahko škodljivo za starejše bolnike in še posebej za majhne otroke (odmerjanje, ki je večje od priporočenega ali pogosto nenamerno preveliko odmerjanje (zastrupitev), je lahko usodno).

Simptomi blage zastrupitve

Tinitus, motnje sluha, glavobol, vrtoglavica, zmedenost in prebavni simptomi (slabost, bruhanje in

bolečine v trebuhu).

Simptomi hude zastrupitve

Simptomi so povezani s hudimi motnjami kislinsko-bazičnega ravnovesja. Najprej se pojavi

hiperventilacija, ki povzroči respiratorno alkalozo. Sledi respiratorna acidoza zaradi zavrtja dihalnega centra. Dodatno, salicilati povzročijo še metabolično acidozo.

Pri majhnih otrocih zastrupitve pogosto ne opazimo, dokler ne dosežejo pozne faze zastrupitve in so običajno v fazi acidoze.

Lahko se pojavijo tudi naslednji simptomi: zvišana telesna temperatura in znojenje, ki povzročita dehidracijo; nemir, motnje elektrolitskega ravnovesja (npr. izguba kalija), gastrointestinalne krvavitve, omotica, zaspanost, delirij, letargija, plitko dihanje, motnje delovanja ledvic, možganski in pljučni edem, respiratorne in presnovne motnje, krči, halucinacije in hipoglikemija. Depresija živčnega

sistema lahko povzroči komo, kardiovaskularni kolaps ali zastoj dihanja.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja

Bolnika, ki je zaužil toksičen odmerek, je potrebno hospitalizirati. Če gre za blago zastrupitev, se

poskusi sprožiti bruhanje.

Če zgoraj omenjeni ukrep ne uspe, se v prvi uri po zaužitju znatne količine zdravila poskusi z izpiranjem želodca. Kasneje se da bolniku aktivno oglje (adsorbent) in natrijev sulfat (odvajalo). Aktivno oglje se lahko da kot enkratni odmerek (odmerek 50 g za odrasle in 1 g/kg telesne mase za otroke do 12 let).

Sledi naalkaljenje urina (250 mmol NaHCO3 v treh urah) ob spremljanju pH vrednosti urina. V primeru hude zastrupitve ima prednost hemodializa.

Druge simptome se zdravi simptomatsko.