Itovebi 3 mg filmsko obložene tablete

inavolisib
2

Zaviralci fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K)Zaviralci protein kinaz

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Ostale informacije

Registrirano ime

Itovebi 3 mg filmsko obložene tablete

Sestava

inavolisib 3 mg / 1 tableta

Farmacevtska oblika

filmsko obložena tableta

Imetnik dovoljenja

Roche Registration GmbH

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

8. 5. 2026

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Itovebi 3 mg

Indikacije

Zdravilo Itovebi je v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk s prisotno mutacijo PIK3CA, ki je pozitiven na estrogenske receptorje (ER-pozitiven) in HER2-negativen, po ponovitvi bolezni med adjuvantnim endokrinim zdravljenjem ali v 12 mesecih po koncu adjuvantnega endokrinega zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki so v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja prejemali zaviralce CDK 4/6, mora od prenehanja zdravljenja z zaviralcem CDK 4/6 do ponovitve bolezni preteči najmanj 12 mesecev.

Pri ženskah pred menopavzo/v perimenopavzi in moških je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom LHRH (LHRH – Luteinising Hormone-Releasing Hormone).

Odmerjanje

Zdravljenje z zdravilom Itovebi mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.

Bolnike z ER-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk je treba za zdravljenje z zdravilom Itovebi izbrati na podlagi prisotnosti ene ali več mutacij PIK3CA v vzorcu tumorja ali plazme z uporabo in vitro diagnostičnega medicinskega pripomočka z oznako CE z ustreznim predvidenim namenom uporabe (glejte poglavje 5.1). Če in vitro diagnostični medicinski pripomoček z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti drugo validirano metodo. Če mutacija v eni vrsti vzorca ni zaznana, jo je mogoče zaznati v drugi vrsti vzorca, če je ta na voljo.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Itovebi je 9 mg peroralno enkrat na dan s hrano ali brez nje.

Zdravilo Itovebi je treba dajati v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom. Priporočeni odmerek palbocikliba je 125 mg peroralno enkrat na dan 21 zaporednih dni, čemur sledi 7 dni brez zdravljenja, kar obsega celoten cikel 28 dni. Priporočeni odmerek fulvestranta je 500 mg intramuskularno 1., 15. in

29. dan, nato pa enkrat mesečno. Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za palbociklib in fulvestrant.

Zdravljenje žensk pred menopavzo ali v perimenopavzi in moških z zdravilom Itovebi mora vključevati tudi agonist LHRH v skladu z lokalno klinično prakso.

Trajanje zdravljenja

Bolnike je priporočljivo zdraviti z zdravilom Itovebi do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti.

Odloženi ali izpuščeni odmerki

Bolnike je treba spodbujati, da vzamejo odmerek vsak dan ob približno istem času. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Itovebi, ga lahko vzame v 9 urah po času, ko ga običajno vzame. Po več kot 9 urah je treba odmerek za ta dan preskočiti. Naslednji dan je treba zdravilo Itovebi vzeti ob običajnem času. Če bolnik po zaužitju odmerka zdravila Itovebi bruha, na ta dan ne sme vzeti dodatnega odmerka in mora naslednji dan ob običajnem času nadaljevati z običajno shemo odmerjanja.

Prilagoditve odmerka

Obvladovanje neželenih učinkov lahko zahteva začasno prekinitev, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi. Priporočene smernice za zmanjšanje odmerka pri neželenih učinkih so navedene v preglednici 1.

Preglednica 1: Smernice za zmanjšanje odmerka pri neželenih učinkih

Raven odmerka	Shema odmerjanja
Začetni odmerek	9 mg na dan
Prvo zmanjšanje odmerka	6 mg na dan
Drugo zmanjšanje odmerka	3 mg na dan^a
a Če bolniki ne prenašajo dnevnega odmerka 3 mg, je treba zdravljenje z zdravilom Itovebi dokončno ukiniti.

Odmerek zdravila Itovebi lahko lečeči zdravnik na podlagi klinične ocene bolnika ponovno poveča na največji dnevni odmerek 9 mg. Smernice za prilagajanje odmerka pri specifičnih neželenih učinkih so predstavljene v preglednicah 2–4.

Hiperglikemija

Preglednica 2: Prilagajanje odmerka in obvladovanje hiperglikemije

Raven glukoze na teščea	Priporočila
> ZMN do 160 mg/dl (> ZMN–8,9 mmol/l)
> 160 do 250 mg/dl(> 8,9–13,9 mmol/l)	(≤ 8,9 mmol/l).
> 250 do 500 mg/dl(> 13,9–27,8 mmol/l)	preglednico 1).> 250 do 500 mg/dl (> 13,9–27,8 mmol/l), prekinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi, dokler se raven glukoze na tešče ne zniža na ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). Nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi v odmerku, manjšem za eno odmerno raven (glejte preglednico 1).

Prilagajanje zdravljenja z zdravilom Itovebi ni potrebno.
Razmislek o spremembi prehrane (npr. dieti z malo ogljikovih hidratov) in zagotovitev ustrezne hidracije.
Pri bolnikih z dejavniki tveganja za hiperglikemijo^c razmislek o uvedbi ali povečanju odmerka peroralnega antihiperglikemičnega zdravljenja^b.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi, dokler se raven glukoze v krvi na tešče ne zniža na ≤ 160 mg/dl
Uvedba ali okrepitev antihiperglikemičnega zdravljenja^b.
Nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi z enakim odmerkom.
Če raven glukoze v krvi na tešče kljub ustreznemu antihiperglikemičnemu zdravljenju ostaja > 200–250 mg/dl (> 11,1–13,9 mmol/l) 7 dni, je priporočljiv posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hiperglikemije.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi.
Uvedba ali okrepitev antihiperglikemičnega zdravljenja^b.
Zagotovitev ustrezne hidracije, če je potrebno.
Če se raven glukoze na tešče v 7 dneh zniža na ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l), nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi z enakim odmerkom.
Če se raven glukoze na tešče v ≥ 8 dneh zniža na ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l), nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi v odmerku, manjšem za eno odmerno raven (glejte
Če se raven glukoze na tešče v 30 dneh ponovno zviša na

Raven glukoze na teščea	Priporočila
> 500 mg/dl(> 27,8 mmol/l)	(≤ 8,9 mmol/l), nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi v odmerku, manjšem za eno odmerno raven (glejtepreglednico 1).> 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l), dokončna ukinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi.
ZMN = zgornja meja normalea Pred začetkom zdravljenja je treba preveriti raven glukoze na tešče (raven glukoze v plazmi na tešče ali raven glukoze v krvi na tešče). Ravni glukoze na tešče, navedene v tej preglednici, odražajo razvrstitev hiperglikemije po merilih za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.03.b Uvedba ustreznega antihiperglikemičnega zdravljenja, kot so metformin, zaviralci natrijevega glukoznega soprenašalca-2 (SGLT2), učinkovine, ki povečajo občutljivost za insulin (kot so tiazolidindioni), zaviralci dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ali insulin, ter pregled ustreznih informacij o predpisovanju za priporočila glede odmerjanja in prilagajanja odmerka, vključno z lokalnimi smernicami za zdravljenje hiperglikemije. V študiji INAVO120 je bil metformin priporočen kot začetno zdravilo prve izbire. Glejte poglavji 4.4 in 4.8.c Za dejavnike tveganja za hiperglikemijo glejte poglavje 4.4.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi.
Uvedba ali okrepitev antihiperglikemičnega zdravljenja^b.
Ocenitev volumskega stanja in nivoja ketonov ter zagotovitev ustrezne hidracije.
Če se raven glukoze na tešče zniža na ≤ 160 mg/dl
Če se raven glukoze na tešče v 30 dneh ponovno zviša na

Stomatitis

Preglednica 3: Prilagajanje odmerka in obvladovanje stomatitisa

Stopnjaa	Priporočila
1. stopnja
2. stopnja	≤ 1. stopnjo.
3. stopnja	≤ 1. stopnjo.
4. stopnja
a Na podlagi različice 5.0 meril CTCAE.

Prilagajanje zdravila Itovebi ni potrebno.
Uvedba ali okrepitev ustreznega zdravljenja z zdravili (npr. ustna voda, ki vsebuje kortikosteroide), kot je klinično indicirano.

Odložitev zdravljenja z zdravilom Itovebi do izboljšanja na
Uvedba ali okrepitev ustreznega zdravljenja. Nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi z enakim odmerkom.
Pri ponavljajočem se stomatitisu 2. stopnje odložitev zdravljenja z zdravilom Itovebi, dokler se stanje ne izboljša na ≤ 1. stopnjo, nato pa nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi v odmerku, manjšem za eno odmerno raven (glejte preglednico 1).

Odložitev zdravljenja z zdravilom Itovebi do izboljšanja na
Uvedba ali okrepitev ustreznega zdravljenja. Nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi v odmerku, manjšem za eno odmerno raven (glejte preglednico 1).

Dokončna ukinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi.

Drugi neželeni učinki

Preglednica 4: Prilagajanje odmerka in obvladovanje drugih neželenih učinkov

Stopnjaa	Priporočila
Za vse stopnje: uvedba podpornega zdravljenja in spremljanje, kot je klinično indicirano.
1. stopnja
2. stopnja
3. stopnja, prvi pojav	≤ 1. stopnjo.
	≤ 1. stopnjo.
4. stopnja, ki je življenjsko ogrožajoča
a Na podlagi različice 5.0 meril CTCAE.

Prilagajanje zdravila Itovebi ni potrebno.

Razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Itovebi, če je klinično indicirano, do izboljšanja na ≤ 1. stopnjo.
Nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi z enakim odmerkom.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi do izboljšanja na
Na podlagi klinične ocene ponovna uvedba zdravila Itovebi v enakem odmerku ali odmerku, manjšem za eno odmerno raven (glejte preglednico 1).

stopnja, ponavljajoča ALI
stopnja, ki ni življenjsko ogrožajoča

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi do izboljšanja na
Nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Itovebi v odmerku, manjšem za eno odmerno raven (glejte preglednico 1).

Dokončna ukinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Itovebi pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki

Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, odmerka zdravila Itovebi na osnovi populacijske farmakokinetične analize ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, stare ≥ 65 let, je na voljo malo podatkov (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Priporočeni začetni odmerek zdravila Itovebi pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (eGFR od

30 do < 60 ml/min glede na KLB-EPI) je 6 mg peroralno enkrat na dan, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min glede na KLB-EPI) pa 3 mg peroralno enkrat na dan. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (eGFR od 60 do < 90 ml/min) odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin od > ZMN do ≤ 1,5 ZMN ali AST > ZMN in celokupni bilirubin ≤ ZMN) odmerka ni treba prilagajati. Varnost in učinkovitost zdravila Itovebi pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter nista bili dokazani (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Itovebi se jemlje peroralno. Tablete se lahko jemljejo s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele in jih ni dovoljeno žvečiti, zdrobiti, raztopiti ali deliti.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Posebna opozorila

Hiperglikemija

Varnosti in učinkovitosti zdravila Itovebi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali sladkorno boleznijo tipa 2, pri katerih je potrebno stalno antihiperglikemično zdravljenje, niso proučevali, ker so bili ti bolniki izključeni iz študije INAVO120. Samo 1 bolnik s sladkorno boleznijo tipa 2 je bil v študiji INAVO120 vključen v skupino, ki je prejemala zdravilo Itovebi. To je treba upoštevati, preden se zdravilo Itovebi predpiše bolnikom s sladkorno boleznijo. Pri bolnikih z anamnezo sladkorne bolezni bo med zdravljenjem z zdravilom Itovebi morda potrebno okrepljeno antihiperglikemično zdravljenje in pogostejše spremljanje ravni glukoze na tešče. Zdravljenja z zdravilom Itovebi se ne sme pričeti, dokler se ravni glukoze na tešče ne optimizirajo. Pred uvedbo zdravila Itovebi se je treba posvetovati z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hiperglikemije.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Itovebi, so pogosto poročali o hiperglikemiji. Zabeležili so primere hude hiperglikemije, vključno s ketoacidozo s smrtnimi zapleti.

V študiji INAVO120 so hiperglikemijo obvladovali z antihiperglikemičnim zdravljenjem in prilagoditvijo odmerka zdravila Itovebi, kot je bilo klinično indicirano (glejte poglavje 4.8). Kot reševalno zdravljenje hiperglikemije se lahko uporabi kratkodelujoči insulin. Izkušenj z zdravilom Itovebi pri bolnikih, ki prejemajo insulin, je malo. Pri zdravljenju hiperglikemije je treba upoštevati možnost hipoglikemije zaradi antihiperglikemičnih zdravil (npr. insulina, sulfonilsečnin), pred prekinitvijo ali ukinitvijo zdravljenja z zdravilom Itovebi.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Itovebi je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hiperglikemije (npr. prekomerna žeja, pogostejše uriniranje, zamegljen vid, zmedenost, oteženo dihanje ali povečan apetit ob sočasni izgubi telesne mase) in jim naročiti, naj nemudoma obvestijo zdravstvenega delavca v primeru pojava teh simptomov. Pred in med zdravljenjem je treba vzdrževati optimalno hidracijo.

Pri bolnikih je treba pred zdravljenjem z zdravilom Itovebi in v rednih intervalih med zdravljenjem preverjati raven glukoze na tešče (raven glukoze v plazmi na tešče [GPT] ali raven glukoze v krvi na tešče [GKT]) in vrednost HbA1C (glejte preglednico 5). Pri bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za hiperglikemijo ali pri katerih se pojavi hiperglikemija, je treba razmisliti o spremljanju ravni glukoze na tešče v domačem okolju. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za hiperglikemijo je smiselno razmisliti o premedikaciji z metforminom. Vse bolnike je treba poučiti o spremembah življenjskega sloga (npr. o spremembah prehrane, telesni aktivnosti).

Preglednica 5: Urnik merjenja glukoze na tešče in vrednosti HbA1C

	Priporočena shema za spremljanje ravni glukoze na tešče in HbA1C pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Itovebi
Ob presejanju, pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Itovebi	Meritev ravni GPT ali GKT in ravni HbA1C ter optimizacija bolnikove ravni glukoze v krvi (glejte preglednico 2).
Po uvedbi zdravljenja z zdravilom Itovebi	Spremljanje/samokontrola ravni glukoze na tešče prvi teden (od 1. do 7. dne) enkrat na 3 dni, naslednje 3 tedne (od 8. do 28. dne) enkrat nateden, naslednjih 8 tednov enkrat na 2 tedna, nato enkrat na 4 tedne in kot je klinično indicirano.^Pri bolnikih z dejavniki tveganja za hiperglikemijo, ki med drugim vključujejo sladkorno bolezen (predstopnjo sladkorne bolezni),HbA1C ≥ 5,7 %, ITM ≥ 30 kg/m², ≥ 45 let, anamnezo gestacijske sladkorne bolezni in družinsko anamnezo sladkorne bolezni, je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju/samokontroli ravni glukoze na tešče, kot je klinično indicirano.^Pogostejše testiranje glukoze na tešče je potrebno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo kortikosteroide, imajo sočasno okužbo ali druga stanja, pri katerih je morda potreben intenzivnejši nadzor nad uravnavanjem glikemije, da se prepreči poslabšanje motene presnove glukoze in morebitni zapleti, vključno z diabetično ketoacidozo. Pri teh bolnikih je poleg vrednosti glukoze na tešče priporočljivo spremljati tudi vrednost HbA1C in raven ketonov (po možnosti v krvi).Po potrebi se lahko uvede ali prilagodi antihiperglikemično zdravljenje (glejte poglavje 4.2).
Po uvedbi zdravljenja z zdravilom Itovebi	Vrednost HbA1C je treba spremljati vsake 3 mesece.
Če se po uvedbi zdravljenja z zdravilom Itovebi razvije hiperglikemija	Pogostejše spremljanje ravni glukoze na tešče, kot je klinično indicirano^*. Glede na stopnjo hiperglikemije se lahko odmerjanje zdravila Itovebi prekine, zmanjša ali ukine, kot je opisano v preglednici 2 (glejtepoglavje 4.2).
	Med antihiperglikemičnim zdravljenjem je treba še naprej spremljati raven glukoze v krvi na tešče 8 tednov vsaj enkrat na teden, nato vsaka 2 tedna in kot je klinično indicirano^*.
* Vse meritve glukoze v krvi je treba opraviti po presoji zdravnika, kot je klinično indicirano.

Stomatitis

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Itovebi, so poročali o stomatitisu (glejte poglavje 4.8). Glede na izrazitost stomatitisa se lahko odmerjanje zdravila Itovebi prekine, zmanjša ali dokončno ukine (glejte preglednico 3).

V študiji INAVO120 so za preprečevanje stomatitisa priporočali ustno vodo, ki vsebuje kortikosteroid. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Itovebi v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom, je profilakso z deksametazonom prejelo 19,1 %, s triamcinolonom pa 1,2 % bolnikov.

Bolnikom je treba svetovati, naj ob prvih znakih stomatitisa začnejo z izpiranjem ust z ustno vodo, ki vsebuje kortikosteroide, in naj se izogibajo ustnim vodam, ki vsebujejo alkohol ali peroksid, saj z njihovo uporabo stanje lahko poslabšajo (glejte poglavje 4.8). Smiselno je svetovati tudi spremembe v prehrani (npr. izogibanje začinjeni hrani).

Uporaba pri bolnikih, ki so predhodno prejemali zaviralec CDK4/6

Podatkov o učinkovitosti kombinacije zdravila Itovebi, palbocikliba in fulvestranta je zelo malo pri bolnikih, ki so predhodno prejemali zaviralec CDK4/6 kot del neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja. Učinkovitost je lahko pri takih bolnikih manjša.

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Zaviralci in induktorji CYP

Rezultati kliničnih študij kažejo, da za nastanek prevladujočih presnovkov inavolisiba niso odgovorni encimi CYP in da je glavna presnovna pot hidroliza. To kaže na majhno verjetnost klinično pomembnega medsebojnega delovanja med inavolisibom in zaviralci ali induktorji CYP.

Substrati CYP

Inavolisib inducira CYP3A in je časovno odvisen zaviralec CYP3A in vitro. Zato je treba inavolisib uporabljati previdno v kombinaciji z občutljivimi substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (npr. alfentanil, astemizol, cisaprid, ciklosporin, kinidin, sirolimus, takrolimus), saj lahko inavolisib poveča ali zmanjša sistemsko izpostavljenost tem substratom.

Poleg tega inavolisib inducira CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19 in vitro. Zato je treba inavolisib uporabljati previdno v kombinaciji z občutljivimi substrati teh encimov z ozkim terapevtskim oknom (npr. paklitaksel, varfarin, fenitoin, s-mefenitoin), saj lahko inavolisib zmanjša sistemsko izpostavljenost tem substratom in posledično zmanjša učinkovitost.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske

Bolnicam je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Itovebi in še 1 teden po zadnjem odmerku zdravila Itovebi uporabljajo učinkovito metodo nehormonske kontracepcije.

Moški

Ni znano, ali je inavolisib prisoten v semenski tekočini. Da bi se izognili morebitni izpostavljenosti ploda med nosečnostjo, morajo moški bolniki s partnerkami v rodni dobi ali nosečimi partnerkami med zdravljenjem z zdravilom Itovebi in še 1 teden po zadnjem odmerku zdravila Itovebi uporabljati kondom.

Nosečnost

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Itovebi je treba preveriti, ali so ženske v rodni dobi noseče. Nosečnice je treba jasno seznaniti z možnim tveganjem za plod.

Podatkov o uporabi inavolisiba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Itovebi ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se inavolisib/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Itovebi in še 1 teden po zadnjem odmerku zdravila Itovebi je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Podatkov o vplivu inavolisiba na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Na podlagi študij na živalih lahko inavolisib vpliva na plodnost pri samicah in samcih v rodni dobi (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Zdravilo Itovebi ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, saj so med zdravljenjem z zdravilom Itovebi poročali o utrujenosti.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Itovebi, so bili hiperglikemija (59,9 %), stomatitis (51,2 %), driska (48,1 %), trombocitopenija (48,1 %), utrujenost (37,7 %),

anemija (37 %), navzea (27,8 %), zmanjšan apetit (23,5 %), izpuščaj (22,8 %), glavobol (21 %), zmanjšanje telesne mase (17,3 %), bruhanje (14,8 %) in okužbe sečil (13 %).

Najpogostejši resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Itovebi, so bili anemija (1,9 %), driska (1,2 %) in okužbe sečil (1,2 %).

Do trajne ukinitve zdravljenja z zdravilom Itovebi zaradi neželenega učinka je prišlo pri 3,1 % bolnikov. Neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z zdravilom Itovebi dokončno ukiniti, so bili hiperglikemija (1,2 %), stomatitis (0,6 %), zvišanje alanin-transaminaze (ALT) (0,6 %) in zmanjšanje telesne mase (0,6 %).

Preglednica neželenih učinkov zdravila

Neželeni učinki zdravila, ki temeljijo na podatkih 162 bolnikov z lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk, ki so v randomizirani študiji faze III INAVO120 in v obdobju po prihodu zdravila na trg prejemali zdravilo Itovebi v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom, so navedeni po organskih sistemih MedDRA v preglednici 6. Mediana trajanja zdravljenja z zdravilom Itovebi v času analize je bila 9,2 meseca (razpon: od 0 do 38,8 meseca).

Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. Ustrezna kategorija pogostnosti za vsak neželeni učinek temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 6: Neželeni učinki zdravila, opaženi pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Itovebi

Organski sistemNeželeni učinek	Zdravilo Itovebi + palbociklib + fulvestrant n = 162
Organski sistemNeželeni učinek	kategorija pogostnosti (vse stopnje)	vse stopnje, %	3. in 4. stopnja, %
Infekcijske in parazitske bolezni
okužba sečil	zelo pogosti	13	1,2*
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
trombocitopenija	zelo pogosti	48,1	14,2
anemija	zelo pogosti	37	6,2*
Presnovne in prehranske motnje
hiperglikemija^a	zelo pogosti	59,9	5,6*
zmanjšan apetit	zelo pogosti	23,5	0
hipokaliemija	zelo pogosti	16	2,5
hipokalciemija	pogosti	8,6	1,2*
ketoacidoza	občasni^b	-	-
Bolezni živčevja
glavobol	zelo pogosti	21	0
Očesne bolezni
suho oko	pogosti	8,6	0
Bolezni prebavil
stomatitis^c	zelo pogosti	51,2	5,6*
driska	zelo pogosti	48,1	3,7*
navzea	zelo pogosti	27,8	0,6*
bolečina v trebuhu	zelo pogosti	15,4	0,6*
bruhanje	zelo pogosti	14,8	0,6*
disgevzija	pogosti	8,6	0
dispepsija	pogosti	8	0
Bolezni kože in podkožja
izpuščaj^d	zelo pogosti	22,8	0
alopecija	zelo pogosti	18,5	0
suha koža^e	zelo pogosti	13	0
dermatitis^f	pogosti	2,5	0
folikulitis	pogosti	1,2	0
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
utrujenost	zelo pogosti	37,7	1,9*

Organski sistemNeželeni učinek	Zdravilo Itovebi + palbociklib + fulvestrant n = 162
Organski sistemNeželeni učinek	kategorija pogostnosti (vse stopnje)	vse stopnje, %	3. in 4. stopnja, %
Preiskave
zvišana raven alanin-aminotransferaze	zelo pogosti	17,3	3,7*
zmanjšanje telesne mase	zelo pogosti	17,3	3,7*
zvišana vrednost insulina v krvi	pogosti	6,2	0
Razvrstitev po merilih CTCAE, različica 5.0.* Dogodkov 4. stopnje niso opazili.a Vključuje hiperglikemijo, zvišano raven glukoze v krvi, hiperglikemično krizo, zvišano raven glikiranih serumskih beljakovin, okvarjeno toleranco za glukozo, sladkorno bolezen, sladkorno bolezen tipa 2 in zvišano raven glikoziliranega hemoglobina.b Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg. Kategorija pogostosti je bila ocenjena kot zgornja meja 95-% intervala zaupanja, izračunanega na podlagi skupnega števila bolnikov, ki so bili v kliničnih preskušanjih izpostavljeni zdravilu Itovebi.c Vključuje aftozno razjedo, glositis, glosodinijo, razjede ustnice, razjede v ustih, vnetje sluznic in stomatitis.d Vključuje izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj in pustulozni izpuščaj.e Vključuje suho kožo, kožne razpoke, kserozo in kserodermo.f Vključuje dermatitis, akneiformni dermatitis in bulozni dermatitis.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hiperglikemija

V študiji INAVO120 so o hiperglikemiji katere koli stopnje poročali pri 59,9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Itovebi v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom; o dogodkih 2. in 3. stopnje so poročali pri 38,3 % oziroma 5,6 % bolnikov (na podlagi meril CTCAE, različica 5.0). Pri bolnikih, pri katerih se je pojavila hiperglikemija, je bil delež novega pojava hiperglikemije največji v prvih dveh mesecih zdravljenja, mediana časa do prvega pojava je bila 7 dni (razpon: od 2 do 955 dni).

Od 97 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Itovebi v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom in so imeli hiperglikemijo, jih je 74,2 % (72/97) prejemalo antihiperglikemična zdravila, vključno z zaviralci SGLT2, tiazolidindioni in zaviralci DPP-4 za profilakso ali zdravljenje hiperglikemije. Vsi bolniki, ki so prejemali antihiperglikemična zdravila, so prejemali metformin kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z drugimi antihiperglikemičnimi zdravili (t.j. z insulinom, zaviralci DPP-4 in sulfonilsečninami), 11,3 % (11/97) pa je prejemalo insulin (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z ravnjo glukoze v krvi na tešče > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) z izboljšanjem ravni glukoze na tešče za vsaj eno stopnjo (glejte preglednico 2) (n = 52) je bila mediana časa do izboljšanja 8 dni (razpon: od 2 do 43 dni).

Hiperglikemija je privedla do prekinitve zdravljenja z zdravilom Itovebi pri 27,8 %, do zmanjšanja odmerka zdravila Itovebi pri 2,5 % in ukinitve zdravljenja z zdravilom Itovebi pri 1,2 % bolnikov.

Stomatitis

O stomatitisu so poročali pri 51,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Itovebi v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom; o dogodkih 1. stopnje so poročali pri 32,1 % bolnikov, o dogodkih

2. stopnje pri 13,6 % bolnikov in o dogodkih 3. stopnje pri 5,6 % bolnikov. Pri bolnikih, pri katerih se je pojavil stomatitis, je bila mediana časa do prvega pojava 13 dni (razpon: od 1 do 610 dni).

Zaradi stomatitisa ob zdravljenju z zdravilom Itovebi je bilo treba zdravljenje prekiniti pri 9,9 %, odmerek je bilo treba zmanjšati pri 3,7 % in zdravljenje dokončno ukiniti pri 0,6 % bolnikov.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Itovebi v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom, je 24,1 % bolnikov za zdravljenje stomatitisa uporabljalo ustno vodo, ki je vsebovala deksametazon (glejte poglavje 4.4).

Driska

O driski so poročali pri 48,1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Itovebi v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom; o dogodkih 1. stopnje so poročali pri 27,8 % bolnikov, o dogodkih

2. stopnje pri 16,7 % bolnikov in o dogodkih 3. stopnje pri 3,7 % bolnikov. Pri bolnikih, ki so imeli drisko, je bila mediana časa do prvega pojava 15 dni (razpon: od 2 do 602 dni).

Zaradi driske ob zdravljenju z zdravilom Itovebi je bilo treba prekiniti zdravljenje pri 6,8 % bolnikih, odmerek pa zmanjšati pri 1,2 % bolnikih. Dokončna ukinitev zdravljenja z zdravilom Itovebi ni bila potrebna pri nobenem bolniku.

Antidiaroična zdravila (npr. loperamid) so za obvladovanje simptomov uporabili pri 28,4 % bolnikov, ki so zdravilo Itovebi prejemali v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom.

Starejši bolniki

Primerjava varnosti zdravila Itovebi pri bolnikih, starih ≥ 65 let (14,8 %), z mlajšimi bolniki (85,2 %) kaže na večjo potrebo po prilagoditvah oziroma prekinitvah odmerjanja zdravila Itovebi (79,2 % v primerjavi z 68,1 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Največji odmerek zdravila Itovebi, uporabljen v študiji INAVO120, je bil pri enem bolniku 18 mg. To nenamerno preveliko odmerjanje je izzvenelo v enem dnevu in ni zahtevalo zdravljenja ali povzročilo spremembe odmerka katerega koli študijskega zdravila.

Bolnike, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, je treba skrbno spremljati in uvesti podporno oskrbo. Za zdravilo Itovebi ni znanih antidotov.

Farmakološke lastnosti - Itovebi 3 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci PI3K, oznaka ATC: L01EM06

Mehanizem delovanja

Inavolisib je zaviralec alfa izoformne katalitične podenote beljakovine fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinaze (PI3K) (p110α; kodira jo gen PIK3CA). Poleg tega inavolisib spodbuja razgradnjo mutirane p110α (razgrajevalec mutirane podenote). Aktivnost signalne poti PI3K je pri HR-pozitivnem raku dojk pogosto motena, običajno zaradi aktivirajočih mutacij PIK3CA. Inavolisib z dvojnim mehanizmom delovanja zavira aktivnost nadaljnjih tarč na poti PI3K, vključno z AKT, kar vodi v zmanjšano celično proliferacijo in indukcijo apoptoze v celičnih linijah raka dojk s prisotno mutacijo PIK3CA.

Klinična učinkovitost in varnost

Lokalno napredovali ali razsejani rak dojk

Na osnovi podatkov iz študije INAVO120 zgoraj navedena skupina bolnikov vključuje hormonsko neodzivne bolnike (ponovitev bolezni med adjuvantnim endokrinim zdravljenjem ali v 12 mesecih po zaključku adjuvantnega endokrinega zdravljenja), ki predhodno še niso bili zdravljeni zaradi lokalno napredovale ali razsejane bolezni.

INAVO120

Učinkovitost zdravila Itovebi v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze III pri odraslih bolnikih s

HR-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk s prisotno mutacijo PIK3CA, pri katerih je bolezen napredovala med adjuvantnim endokrinim zdravljenjem ali v 12 mesecih po zaključenem adjuvantnem endokrinem zdravljenju (hormonsko rezistentni bolniki) in ki predhodno niso prejemali sistemskega zdravljenja za lokalno napredovalo ali razsejano bolezen. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so predhodno prejeli (neo)adjuvantno endokrino zdravljenje, vključno z zaviralcem CDK4/6, če je do napredovanja prišlo v > 12 mesecih od zaključka ^{(neo)adjuvantnega zdravljenja z zaviralcem CDK4/6, in ki so imeli vrednost HbA}1C ^{< 6 % in raven} glukoze v krvi na tešče < 126 mg/dl. V študijo niso bili vključeni bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1 ali sladkorno boleznijo tipa 2, pri katerih je bilo ob uvedbi študijskega zdravljenja potrebno antihiperglikemično zdravljenje, bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni s fulvestrantom (razen v okviru neoadjuvantnega zdravljenja, ki je trajalo ≤ 6 mesecev), in bolniki z znanimi in nezdravljenimi ali aktivnimi zasevki v centralnem živčnem sistemu (ki so v napredovanju ali zahtevajo za obvladovanje simptomov zdravljenje z antikonvulzivi ali kortikosteroidi).

Status mutacije PIK3CA so prospektivno določili z analizo cirkulirajoče tumorske DNA (ctDNA), pridobljene iz plazme, z uporabo testa sekvenciranja naslednje generacije (NGS – Next Generation Sequencing) (test FoundationOne^® Liquid CDx ali PredicineCARE^TM), ki so ga izvedli v centralnem laboratoriju (87,4 %) ali pa v lokalnih laboratorijih (12,6 %) z uporabo različnih validiranih metod verižnih reakcij s polimerazo (PCR) ali testov NGS na tumorskem tkivu ali plazmi. Za vključitev so bile primerne naslednje mutacije PIK3CA na navedenih položajih aminokislin: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q in M1043I/T/V. V vzorcu vsakega od vključenih bolnikov je bila identificirana vsaj ena ustrezna mutacija PIK3CA v vsaj enem položaju teh aminokislin. Glede na rezultate centralnega testiranja s preskusom FoundationOne^® Liquid CDx so bile najbolj pogoste spremembe PIK3CA kratke variacije aminokislin H1047 (n = 115; 42,6 %), E545 (n = 58; 21,5 %) in E542

(n = 39, 14,4 %). Pri 25 bolnikih je bila v vzorcih prisotna več kot ena sprememba PIK3CA (t.j. več mutacij PIK3CA), pri 33 bolnikih pa so bile prisotne manj pogoste spremembe PIK3CA.

Skupno 325 bolnikov so v razmerju 1 : 1 randomizirali v skupino, ki je prejemala zdravilo Itovebi 9 mg (n = 161) ali placebo (n = 164) peroralno enkrat na dan, v kombinaciji s palbociklibom in fulvestrantom, do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Ženske pred menopavzo/v perimenopavzi in moški so poleg tega ves čas zdravljenja prejemali tudi agonist LHRH. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost visceralne bolezni (da ali ne), endokrino rezistenco (primarno ali sekundarno) in geografsko območje (Severna Amerika/Zahodna Evropa, Azija, drugo).

Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile: mediana starosti 54 let (razpon: od 27 do 79 let, 18,2 % je bilo starih ≥ 65 let); 98,2 % je bilo žensk; 38,2 % jih je bilo pred menopavzo/v perimenopavzi; 58,8 % je bilo belcev, 38,2 % Azijcev, 2,5 % neznano, 0,6 % temnopoltih oziroma Afroameričanov; 6,2 % Hispancev oziroma Latinoameričanov; stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) je bilo 0 (63,4 %) ali 1 (36,3 %). Najpogosteje uporabljena adjuvantna endokrina terapija sta bila tamoksifen (56,9 %) in zaviralci aromataze (50,2 %). Trije (0,9 %) bolniki so predhodno prejeli zdravljenje z zaviralci CDK4/6. Demografske značilnosti in izhodiščne značilnosti bolezni so bile med študijskima skupinama uravnotežene in primerljive.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival) po oceni raziskovalca po merilih za ocenjevanje odgovora na zdravljenje pri solidnih tumorjih (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), različica 1.1.

Sekundarni opazovani dogodki so vključevali celokupno preživetje (OS – Overall Survival), stopnjo objektivnega odziva (ORR – Objective Response Rate), najboljši celokupni odziv (BOR – Best Overall Response), stopnjo klinične koristi (CBR – Clinical Benefit Rate), trajanje odziva (DOR – Duration of Response) in čas do potrjenega poslabšanja (TTCD – Time to Confirmed Deterioration) bolečine, telesne zmogljivosti in splošnega zdravstvenega stanja/z zdravjem povezane kakovosti življenja (HRQoL – Health-Related Quality of Life).

Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 7, na sliki 1 in sliki 2. Rezultati PFS po oceni raziskovalca so bili podprti s skladnimi rezultati slepe neodvisne centralne ocene (BICR – Blinded Independent Central Review).

Preglednica 7: Rezultati študije INAVO120 glede učinkovitosti pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk

Opazovani dogodek učinkovitosti	Zdravilo Itovebi + palbociklib+ fulvestrantn = 161	Placebo + palbociklib+ fulvestrantn = 164
Preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalcaa
Bolniki z dogodkom, n (%)	82 (50,9)	113 (68,9)
Povprečje, v mesecih (95-% IZ)	15 (11,3; 20,5)	7,3 (5,6; 9,3)
Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,43 (0,32; 0,59)
p-vrednost	< 0,0001
Celokupno preživetjeb,c
Bolniki z dogodkom, n (%)	72 (44,7)	82 (50)
Povprečje, v mesecih (95-% IZ)	34 (28,4; 44,8)	27 (22,8; 38,7)
Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,67 (0,48; 0,94)

Opazovani dogodek učinkovitosti	Zdravilo Itovebi + palbociklib+ fulvestrantn = 161	Placebo + palbociklib+ fulvestrantn = 164
p-vrednost	0,0190
Objektivni odzivb,d
Bolniki s CR ali PR, n (%)	101 (62,7)	46 (28)
95-% IZ	(54,8; 70,2)	(21,3; 35,6)
p-vrednost	< 0,0001
Trajanje odzivab
Mediana DOR, v mesecih (95-% IZ)	19,2 (14,7; 28,3)	11,1 (8,5; 20,2)
IZ = interval zaupanja; CR = popolni odgovor [Complete Response]; PR = delni odgovor [Partial Response]; DOR = trajanje odziva [Duration of Response]a Po merilih RECIST 1.1. Na podlagi primarne analize (končni datum zajema kliničnih podatkov: 29. september 2023).b Na podlagi končne analize celokupnega preživetja (končni datum zajema kliničnih podatkov: 15. november 2024).c Vnaprej določena meja za statistično značilnost je bila p < 0,0469.d Po merilih RECIST 1.1. ORR je opredeljen kot delež bolnikov s CR ali PR dvakrat zaporedoma v≥ 4-tedenskem razmiku po presoji raziskovalca.

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

Čas v mesecih

Placebo + palbociklib + fulvestrant Inavolisib + palbociklib + fulvestrant

Krnjeno

Ogroženi bolniki

Placebo + palbociklib + fulvestrant Inavolisib + palbociklib + fulvestrant

Čas v mesecih

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 1: Preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk v študiji INAVO120

Slika 1: Celokupno preživetje pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk v študiji INAVO120

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Itovebi za vse podskupine pediatrične populacije z rakom dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetiko inavolisiba so ovrednotili pri zdravih osebah in pri bolnikih z lokalno napredovalimi ali razsejanimi solidnimi tumorji s prisotno mutacijo PIK3CA, vključno z rakom dojk. Uporabili so peroralno odmerjanje od 6 mg do 12 mg na dan in pri zdravih osebah enkratni odmerek 9 mg.

Farmakokinetika inavolisiba je prikazana kot geometrično povprečje (geometrični koeficient variacije [geometrični KV]%) po dajanju odobrenega priporočenega odmerka, razen če ni navedeno drugače. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike je bila AUC inavolisiba v stanju dinamičnega ravnovesja 1019 h*ng/ml (29 %), Cmax pa 67 ng/ml (28 %). Stanje dinamičnega ravnovesja koncentracije je predvidoma doseženo do 5. dne.

Pri odmerjanju 9 mg enkrat dnevno je bilo geometrično povprečje razmerja kopičenja približno 2-kratnik.

Absorpcija

Čas do najvišje plazemske koncentracije (tmax) je bil dosežen po mediani 3 ur (razpon: od 0,5 do 4 ure) v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju inavolisiba 9 mg na dan na tešče.

Absolutna peroralna biološka uporabnost inavolisiba je bila 76 %.

Učinek hrane

Klinično pomembnega vpliva hrane na izpostavljenost inavolisibu niso opazili. Razmerje geometrične sredine (GMR – Geometric Mean Ratio) (90-% IZ) za AUC0-24, s katerim so primerjali jemanje s hrano in jemanje na tešče, je bilo 0,895 (0,737–1,09) po enkratnem odmerku in 0,876 (0,701–1,09) v stanju dinamičnega ravnovesja. GMR (90-% IZ) za Cmax, s katerim so primerjali jemanje s hrano in

jemanje na tešče, je bil 0,925 (0,748–1,14) po enkratnem odmerku in 0,910 (0,712–1,16) v stanju dinamičnega ravnovesja.

Porazdelitev

Vezava inavolisiba na beljakovine v plazmi pri ljudeh je 37 % in ni videti, da bi bila v preskušanem razponu koncentracije (0,1–10 µM) odvisna od koncentracije. Pri ljudeh je ocenjeni peroralni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja na podlagi populacijske farmakokinetične analize 155 l (26 %).

Biotransformacija

Po peroralni uporabi enkratnega 9-mg odmerka radioaktivno označenega inavolisiba pri zdravih osebah je bila glavna z zdravilom povezana spojina v plazmi in urinu matična učinkovina. Glavna presnovna pot je hidroliza. Specifičnih encimov za hidrolizo, vključenih v presnovo inavolisiba, niso ugotovili.

Izločanje

Po peroralni uporabi enkratnega 9-mg radioaktivno označenega inavolisiba pri zdravih osebah je bilo 48,5 % danega odmerka prisotnega v urinu (40,4 % nespremenjenega) in 48 % v blatu (10,8 % nespremenjenega).

V kliničnih študijah je bilo geometrično povprečje individualne ocene razpolovnega časa izločanja inavolisiba po enkratnem 9-mg odmerku na podlagi analize populacijske farmakokinetike 15 ur (24 %). Ocenjeni celokupni očistek inavolisiba je 8,8 l/h (29 %).

Linearnost/nelinearnost

Omejeni podatki kažejo sorazmernost odmerka v preskušanem razponu odmerkov (od 6 do 12 mg) za Cmax in AUC0-24 pri enkratnem odmerku ter za AUC0-24 v stanju dinamičnega ravnovesja, podatki za Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pa kažejo na nesorazmernost.

Medsebojno delovanje zdravil

Rezultati kliničnih študij kažejo, da za nastanek prevladujočih presnovkov inavolisiba niso odgovorni encimi CYP, kar kaže na majhno verjetnost klinično pomembnega medsebojnega delovanja med inavolisibom in zaviralci ali induktorji CYP. Poleg tega rezultati in vitro kažejo, da inavolisib ne zavira encimov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6.

Študije in vitro so pokazale, da inavolisib nima potenciala za zaviranje katerega od pomembnih preskušanih prenašalcev. Poleg tega je inavolisib substrat P-glikoproteina (P-gp) in beljakovine odpornosti pri raku dojk (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein) in vitro. Vendar pa na podlagi splošnih farmakokinetičnih značilnosti inavolisiba ni pričakovati, da bi zaviralci ali induktorji P-gp in/ali BCRP povzročali klinično pomembno medsebojno delovanje z inavolisibom.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Pri bolnikih, starih 65 let ali več, in bolnikih, mlajših od 65 let, na podlagi analize populacijske farmakokinetike niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki inavolisiba. Od 162 bolnikov, ki so prejeli Itovebi v študiji INAVO120, jih je bilo 24 starih ≥ 65 let.

Okvara ledvic

Analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da blaga okvara ledvic ni klinično pomemben dejavnik pri izpostavljenosti inavolisibu. Farmakokinetika inavolisiba pri bolnikih z blago okvaro ledvic (eGFR od 60 do < 90 ml/min) je bila podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (eGFR od 30 do < 60 ml/min) je bila AUC inavolisiba za 73 % večja, Cmax pa za 11 % večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (eGFR ≥ 90 ml/min); pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min) je bila AUC inavolisiba za 123 % večja, Cmax pa za 33 % večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.

Okvara jeter

Analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da blaga okvara jeter ni klinično pomemben dejavnik pri izpostavljenosti inavolisibu. Farmakokinetika inavolisiba pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin od > ZMN do ≤ 1,5 × ZMN ali AST > ZMN in celokupni bilirubin ≤ ZMN) je bila podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Vpliva zmerne do hude jetrne okvare na farmakokinetiko inavolisiba niso proučevali.