Farmakoterapevtska skupina: drugi antipsihotiki, oznaka ATC: N05AX12 Mehanizem delovanja

Učinkovitost aripiprazola pri shizofreniji in bipolarni motnji I je domnevno posledica kombinacije delnega agonizma na dopaminskih receptorjih D2 in serotoninskih receptorjih 5HT1a ter antagonizma na serotoninskih receptorjih 5HT2a. V živalskih modelih dopaminergične hiperaktivnosti je aripiprazol

deloval antagonistično, v živalskih modelih dopaminergične hipoaktivnosti pa agonistično. In vitro je imel aripiprazol veliko vezavno afiniteto za dopaminske receptorje D2 in D3 in za serotoninske receptorje 5HT1a in 5HT2a ter zmerno afiniteto za dopaminske receptorje D4, serotoninske receptorje 5HT2c in 5HT7, adrenergične receptorje alfa-1 in histaminske receptorje H1. Aripiprazol je imel tudi zmerno vezavno afiniteto za mesta ponovnega privzema serotonina in nobene opazne afinitete za muskarinske receptorje. Interakcija z drugimi receptorji, razen dopaminskih in serotoninskih podvrst, lahko razloži nekatere druge klinične učinke aripiprazola.

S pozitronsko emisijsko tomografijo so pokazali, da je 2-tedenska uporaba odmerkov od 0,5 do 30 mg aripiprazola enkrat na dan pri zdravih preiskovancih povzročila od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda receptorjev D2/D3, v nucleusu caudatusu in putamnu.

Klinična učinkovitost in varnost

Shizofrenija

V treh kratkotrajnih (4- do 6-tedenskih) s placebom nadzorovanih preskušanjih pri 1228 shizofrenih odraslih bolnikih, ki so imeli pozitivne ali negativne simptome, je aripiprazol dosegel statistično značilno večje izboljšanje psihotičnih simptomov kot placebo.

Aripiprazol učinkovito vzdržuje klinično izboljšanje med nadaljevalnim zdravljenjem pri odraslih bolnikih, ki se uvodoma odzovejo na terapijo. V preskušanju, nadzorovanem s haloperidolom, je bil delež odzivnih bolnikov, pri katerih se je odziv na zdravilo ohranil po 52 tednih, v obeh skupinah podoben (aripiprazol 77 % in haloperidol 73 %). Celotni delež dokončanja je bil pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, značilno večji (43 %) kot pri tistih, ki so dobivali haloperidol (30 %). Dejanske ocene po ocenjevalnih lestvicah (vključno s PANSS in lestvico Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), ki so predstavljale sekundarne končne točke, so pokazale značilno izboljšanje v primerjavi s haloperidolom.

V 26-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju stabiliziranih odraslih bolnikov s kronično shizofrenijo, je aripiprazol značilno bolj zmanjšal delež recidivov: v skupini, ki je dobivala aripiprazol, jih je bilo 34 %, v tisti, ki je dobivala placebo, pa 57 %.

Zvečanje telesne mase

Klinična preskušanja niso pokazala, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno zvečanje telesne mase. Izvedena je bila 26-tedenska z olanzapinom kontrolirana, dvojno slepa multinacionalna študija shizofrenije, ki je zajela 314 odraslih bolnikov; primarna končna točka je bilo zvečanje telesne mase. V tej študiji je bilo zvečanje telesne mase za vsaj 7 % nad izhodiščno (t.j. za vsaj 5,6 kg pri povprečni izhodiščni masi ~ 80,5 kg) značilno redkejše pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol (n = 18 ali 13 % ocenljivih bolnikov), kot pri tistih, ki so dobivali olanzapin (n = 45 ali 33 % ocenljivih bolnikov).

Vrednosti lipidov

Združena analiza vrednosti lipidov v s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri odraslih ni pokazala, da bi aripiprazol klinično pomembno spremenil vrednosti skupnega holesterola, trigliceridov, lipoproteinov visoke gostote (HDL) in lipoproteinov nizke gostote (LDL).

-Vrednosti skupnega holesterola: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 5,18 mmol/l) do visokih (≥ 6,22 mmol/l) je bila 2,5 % za aripiprazol in 2,8 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala -0,15 mmol/l (95 % interval zaupanja: -0,182; -0,115) za aripiprazol in - 0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: -0,148; -0,066) za placebo.

-Vrednosti trigliceridov na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 1,69 mmol/l) do visokih (≥ 2,26 mmol/l) je bila 7,4 % za aripiprazol in 7,0 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala -0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: -0,182; -0,046) za aripiprazol in - 0,07 mmol/l (95 % interval zaupanja: -0,148; 0,007) za placebo.

-Vrednosti HDL: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (≥ 1,04 mmol/l) do nizkih (< 1,04 mmol/l) je bila 11,4 % za aripiprazol in 12,5 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala

-0,03 mmol/l (95 % interval zaupanja: -0,046; -0,017) za aripiprazol in -0,04 mmol/l (95 % interval

zaupanja: -0,056; -0,022) za placebo.

-Vrednosti LDL na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 2,59 mmol/l) do visokih (≥ 4,14 mmol/l) je bila 0,6 % za aripiprazol in 0,7 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala -0,09 mmol/l (95 % interval zaupanja: -0,139; -0,047) za aripiprazol in -0,06 mmol/l (95 %

interval zaupanja: -0,116; -0,012) za placebo.

Prolaktin

V vseh preskušanjih z vsemi odmerki aripiprazola so ocenili ravni prolaktina (n = 28.242). Pojavnost hiperprolaktinemije ali zvišane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom (0,3

%), je bila podobna tisti pri skupini, ki je prejemala placebo (0,2 %). Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 42 dni, mediana trajanja pa 34 dni.

Pojavnost hipoprolaktinemije ali znižane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, je bila 0,4 %, pri skupini, ki je prejemala placebo, pa 0,02 %. Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 30 dni, mediana trajanja pa 194 dni.

Manične epizode pri bipolarni motnji I

V dveh 3-tedenskih s placebom nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja s fleksibilnim odmerkom se je pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol pri zmanjšanju maničnih simptomov učinkovitejši od placeba. V ta preskušanja so bili vključeni bolniki s psihotičnimi simptomi ali brez in s hitrim cikličnim potekom ali brez.

V enem 3-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju samostojnega zdravljenja s fiksnim odmerkom pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I aripiprazol ni bil učinkovitejši od placeba.

V dveh 12-tedenskih s placebom in zdravilno učinkovino nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja pri bolnikih z manično ali mešano epizodo pri bipolarni motnji I s psihotičnimi simptomi ali brez njih se je po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol učinkovitejši od placeba. Po 12 tednih je bilo vzdrževanje učinka podobno kot pri litiju ali haloperidolu. V 12. tednu je bil delež bolnikov s simptomatsko remisijo manije pri uporabi aripiprazola podoben kot pri uporabi litija ali haloperidola.

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I s psihotičnimi simptomi ali brez njih, ki so bili po 2 tednih pri terapevtskih koncentracijah v serumu deloma neodzivni na samostojno zdravljenje z litijem ali valproatom, se je po uvedbi aripiprazola kot dodatnega zdravila povečala učinkovitost pri zmanjšanju maničnih simptomov v primerjavi s samostojnim zdravljenjem z litijem ali valproatom.

V 26-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki mu je sledil 74-tedenski podaljšek, je bil pri bolnikih z manijo, pri katerih je bila dosežena remisija z aripiprazolom med stabilizacijsko fazo pred randomizacijo, aripiprazol učinkovitejši od placeba pri preprečevanju ponovitve bipolarne motnje, predvsem pri preprečevanju ponovitve v manijo, pri preprečevanju ponovitve v depresijo pa ni bil učinkovitejši od placeba.

V 52-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s trenutno manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I, pri katerih je bilo pri dodatnem zdravljenju z aripiprazolom (v odmerku od 10 mg/dan do 30 mg/dan) poleg litija ali valproata doseženo začasno izboljšanje zdravstvenega stanja, ki je trajalo 12 zaporednih tednov (skupna ocena 12 ali manj po lestvicah Y-MRS in MADRS), se je dodatno

zdravljenje z aripiprazolom izkazalo za učinkovitejše od dodatka placeba, s 46 % zmanjšanjem tveganja (razmerje tveganja 0,54) za ponovitev bipolarne motnje in 65 % zmanjšanjem tveganja (razmerje tveganja 0,35) za ponovitev manične epizode, pri preprečevanju ponovitve depresivne epizode pa se dodatno zdravljenje z aripiprazolom ni izkazalo za boljše od placeba. Dodatno zdravljenje z aripiprazolom se je izkazalo za boljše od placeba tudi pri sekundarnem merilu izida, lestvici resnosti bolezni CGI-BP za manijo.

V tem preskušanju so raziskovalci bolnike najprej razporedili na odprto zdravljenje samo z litijem ali valproatom, da bi ugotovili delni neodziv. Zdravstveno stanje bolnikov je bilo nato pri uporabi aripiprazola v kombinaciji z istim stabilizatorjem razpoloženja stabilno vsaj 12 zaporednih tednov.

Stabilizirane bolnike so nato randomizirali tako, da so nadaljevali zdravljenje z istim stabilizatorjem razpoloženja in dvojno slepo uporabo aripiprazola ali placeba. V randomizirani fazi so tako ovrednotili štiri podskupine stabilizatorjev razpoloženja: aripiprazol + litij, aripiprazol + valproat, placebo + litij in placebo + valproat.

Po Kaplan-Meierjevi metodi izračunani deleži ponovitev katere koli razpoloženjske epizode pri uporabi dodatnega zdravila so bili 16 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + litij in 18 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + valproat, v primerjavi s 45 % pri kombinaciji placebo + litij ter 19 % pri kombinaciji placebo

+ valproat. Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 302 mladostnika (13-17 let) s shizofrenijo s pozitivnimi in negativnimi simptomi, je bil aripiprazol povezan s statistično značilno večjim izboljšanjem psihotičnih simptomov v primerjavi s placebom.

Pri podanalizi mladostnikov, starih od 15 do 17 let, ki predstavljajo 74 % vseh vključenih bolnikov, se je učinek ohranil ves čas 26-tedenskega odprtega podaljšanega preskušanja.

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri otrocih in mladostnikih

Uporabo aripiprazola so raziskovali v 30-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 296 otrok in mladostnikov (10-17 let), ki so ustrezali kriterijem DSM-IV za bipolarno motnjo I z maničnimi ali mešanimi epizodami s psihotičnimi lastnostmi ali brez njih, in so imeli v izhodišču oceno

≥ 20 po lestvici Y-MRS. Izmed bolnikov, ki so bili vključeni v primarno analizo učinkovitosti, je imelo 139 bolnikov sočasno tudi diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder).

Aripiprazol se je v 4. tednu in v 12. tednu pri spremembi skupne ocene po lestvici Y-MRS od izhodišča izkazal za boljšega od placeba. V post-hoc analizi je bilo izboljšanje glede na placebo izrazitejše pri bolnikih s sočasno diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti v primerjavi z bolniki brez te diagnoze, kjer razlike glede na placebo ni bilo. Preprečevanja ponovitev niso vrednotili.

Preglednica 1: Povprečno izboljšanje od izhodiščnega rezultata YMRS glede na sočasno psihiatrično obolenje

Sočasno psihiatrično obolenje	4. teden	12. teden	ADHD	4. teden	12. teden
Aripiprazol 10 mg (n = 48)	14,9	15,1	Aripiprazol 10 mg (n = 44)	15,2	15,6

Aripiprazol 30 mg (n = 51)	16,7	16,9	Aripiprazol 30 mg (n = 48)	15,9	16,7
Placebo (n = 52)a	7,0	8,2	Placebo (n = 47)b	6,3	7,0
Brez sočasnega psihiatričnega obolenja	4. teden	12. teden	Brez ADHD	4. teden	12. teden
Aripiprazol 10 mg (n = 27)	12,8	15,9	Aripiprazol 10 mg (n = 37)	12,7	15,7
Aripiprazol 30 mg (n = 25)	15,3	14,7	Aripiprazol 30 mg (n = 30)	14,6	13,4
Placebo (n = 18)	9,4	9,7	Placebo (n = 25)	9,9	10,0

a n = 51 v 4. tednu

b n = 46 v 4. tednu

Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 30 mg, so bili najpogostejši neželeni učinki ekstrapiramidne motnje (28,3 %), zaspanost (27,3 %), glavobol (23,2 %) in navzea (14,1 %). Po 30 tednih zdravljenja je bilo povprečno povečanje telesne mase 2,9 kg, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa 0,98 kg.

Razdražljivost, povezana z avtistično motnjo, pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2)

Uporabo aripiprazola so pri bolnikih, starih od 6 do 17 let, raziskovali v dveh 8-tedenskih, s placebom nadzorovanih preskušanjih [v enem z uporabo fleksibilnega odmerka (od 2 do 15 mg/dan), v drugem pa z uporabo fiksnega odmerka (5, 10 ali 15 mg/dan)] in v enem 52-tedenskem odprtem preskušanju. V teh preskušanjih so zdravljenje uvedli v odmerku 2 mg/dan. Odmerek so po enem tednu povečali do 5 mg/dan, nato pa so ga do ciljnega odmerka povečevali za 5 mg/dan v tedenskih presledkih. Več kot 75

% bolnikov je bilo mlajših od 13 let. Pri vrednotenju po podlestvici razdražljivosti na osnovi kontrolnega seznama odklonskega vedenja (“Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale”) se je izkazalo, da je aripiprazol statistično učinkovitejši od placeba, vendar pa pomen te ugotovitve za klinično uporabo ostaja neznan. Profil varnosti je vključeval podatke o povečanju telesne mase in spremembah vrednosti prolaktina. Dolgoročna študija varnosti je bila omejena na 52 tednov. Podatki združenih preskušanj kažejo, da je bila pri zdravljenju z aripiprazolom pogostnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri deklicah (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %), pri dečkih (< 2 ng/ml) pa 258/298 (86,6

%). V s placebom nadzorovanih preskušanjih se je telesna masa pri uporabi placeba v povprečju povečala za 0,4 kg, pri uporabi aripiprazola pa za 1,6 kg.

Uporabo aripiprazola so raziskovali tudi v s placebom nadzorovanem preskušanju dolgotrajnega vzdrževalnega zdravljenja. Po 13-26 tednih stabilizacije na aripiprazolu (2-15 mg/dan) so bolniki s stabilnim odzivom nadaljnjih 16 tednov bodisi ostali na aripiprazolu ali pa so prešli na placebo. Po Kaplan-Meierjevi metodi izračunani delež ponovitve je po 16 tednih za aripiprazol znašal 35 %, za placebo pa 52 %. Razmerje ogroženosti za ponovitev v 16 tednih (aripiprazol/placebo) je bilo 0,57 (statistično nepomembna razlika). V stabilizacijski fazi (do 26. tedna) se je telesna masa bolnikov, ki so prejemali aripiprazol, v povprečju povečala za 3,2 kg, v drugi (16-tedenski) fazi preskušanja pa se je telesna masa bolnikov, ki so prejemali aripiprazol, še nadalje povečala, in sicer v povprečju za 2,2 kg, v primerjavi z 0,6 kg pri bolnikih, ki so prejemali placebo. O ekstrapiramidnih simptomih so poročali

predvsem med stabilizacijsko fazo, in sicer pri 17 % bolnikov, od tega je 6,5 % predstavljal tremor.

Trzaji, povezani s Tourettovim sindromom, pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2)

Učinkovitost aripiprazola je bila raziskana pri pediatrični populaciji s Tourettovo motnjo (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v 8-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, zasnovani z zdravljenimi skupinami, ki so prejemale nespremenjen odmerek glede na telesno maso posameznika v razponu od 5 mg/dan do 20 mg/dan, z začetnim odmerkom 2 mg. Bolniki so bili stari od 7 do 17 let, izhodiščni rezultat njihovega števila trzajev po skupni oceni resnosti trzajev na lestvici TTS-YYGTSS (angl. Total Tic Severity Score - Yale Global Tic Severity Scale) pa je bil 30. Po jemanju aripiprazola je bilo 8. teden vidno izboljšanje s spremembo od izhodiščne vrednosti rezultata TTS-YGTSS za 13,35 točk pri skupini z nizkim odmerkom (5 ali 10 mg) in za 16,94 točk pri skupini z visokim odmerkom (10 ali 20 mg) v primerjavi z izboljšanjem za 7,09 točk pri skupini, ki je prejemala placebo.

Učinkovitost aripiprazola pri pediatrični populaciji s Tourettovo motnjo (aripiprazol: n = 32, placebo: n =

29) je bila ocenjena tudi s prilagodljivim odmerkom v razponu od 2 mg/dan do 20 mg/dan in začetnim odmerkom 2 mg v 10-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, izvedeni v Južni Koreji. Bolniki so bili stari od 6 do 18 let, njihov izhodiščni rezultat na lestvici TTS- YGTSS pa je bil 29. Pri skupini, ki je prejemala aripiprazol, je bilo10. teden vidno izboljšanje za 14,97 točk po lestvici TTS-YGTSS od izhodiščne vrednosti, v primerjavi z izboljšanjem za 9,62 točke pri skupini, ki je prejemala placebo.

Klinična pomembnost rezultatov za učinkovitost v obeh kratkih preskušanjih ni bila ugotovljena, zaradi magnitude učinka zdravila v primerjavi z velikim učinkom placeba in nejasnega vpliva na psihosocialno delovanje. Dolgoročni podatki za učinkovitost in varnost aripiprazola pri tej spremenljivi motnji niso na voljo.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje aripiprazol za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne afektivne motnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).