STELARA 45 mg raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkina. Oznaka ATC: L04AC05

Mehanizem delovanja

Ustekinumab je popolnoma človeško monoklonsko protitelo IgG1κ, ki se specifično veže na p40, skupno proteinsko podenoto človeških citokinov interlevkinov (IL)-12 in IL-23. Ustekinumab

preprečuje vezavo p40 na receptorski protein IL-12Rβ1, ki se nahaja na površini imunskih celic in na ta način zavira biološko aktivnost človeških interlevkinov IL-12 in IL-23. Ustekinumab se ne more vezati na interlevkina IL-12 in IL-23, ki sta že vezana na receptorje IL-12Rβ1 na celični površini. Ni verjetno, da bi ustekinumab z IL-12 in/ali IL-23 prispeval k citotoksičnemu učinku na receptorske celice, posredovanemu preko komplementa ali protiteles. Interlevkina IL-12 in IL-23 sta heterodimerna citokina, ki ju izločajo aktivirane celice za predstavitev antigena, na primer makrofagi in dendritične celice. Oba citokina sodelujeta v delovanju imunskega sistema. IL-12 stimulira naravne celice ubijalke (celice NK) in usmerja diferenciacijo celic CD4+T k fenotipu celic T pomagalk 1 (Th1). IL-23 inducira pot celici T pomagalki 17 (Th17). Imunske bolezni, kot so psoriaza, psoriatični artritis, Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis, so povezane z nenormalno regulacijo IL-12 in IL-23.

Ustekinumab lahko z vezavo na podenoto p40 IL-12 in IL-23 in prekinitvijo poti citokinov Th1 in Th17, bistvenih pri patologiji psoriaze, psoriatičnega artritisa, Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa, spodbudi klinične učinke pri vseh boleznih.

Zdravljenje z ustekinumabom je pri bolnikih s Crohnovo boleznijo med indukcijsko fazo zmanjšalo prisotnost vnetnih markerjev, vključno s C-reaktivnim proteinom (CRP) in fekalnim kalprotektinom, kar se je ohranilo skozi celotno vzdrževalno fazo. CRP so spremljali med podaljšanjem študije, zmanjšanje, ki so ga opazili med vzdrževalno fazo, pa se je v glavnem ohranilo do 252. tedna.

Zdravljenje z ustekinumabom je pri bolnikih z ulceroznim kolitisom med indukcijsko fazo zmanjšalo prisotnost vnetnih markerjev, vključno s CRP in fekalnim kalprotektinom, kar se je ohranilo skozi celotno vzdrževalno fazo in med podaljšanjem študije do 200. tedna.

Imunizacija

Med dolgotrajnim podaljšanjem 2. študije psoriaze pri odraslih (PHOENIX 2) je bil imunski odziv (pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom STELARA vsaj 3,5 let) tako na pnevmokokne polisaharide kot na cepivo proti tetanusu podoben kot v kontrolni skupini bolnikov s psoriazo, ki niso prejemali sistemskega zdravljenja. Deleža odraslih bolnikov, pri katerih je prišlo do nastanka

proti-pneumokoknih in proti-tetanusnih protiteles, sta bila v skupini, ki je prejemala zdravilo STELARA in kontrolni skupini, podobna.

Klinična učinkovitost in varnost

Psoriaza s plaki (odrasli bolniki)

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenili pri 1996 bolnikih v dveh randomiziranih, dvojno slepih in s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki so bili kandidati za fototerapijo ali sistemsko terapijo. Dodatno so učinkovitost ustekinumaba in etanercepta primerjali v randomizirani, dvojno slepi, z učinkovino nadzorovani študiji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki se na zdravljenje s ciklosporinom, MTX ali PUVA niso odzvali v zadostni meri, ga niso prenašali ali je bilo le-to kontraindicirano.

V 1. študiji psoriaze (PHOENIX 1) so ovrednotili podatke za 766 bolnikov. 53% teh bolnikov se bodisi ni odzvalo na drugo sistemsko zdravljenje, ga niso prenašali ali pa so imeli kontraindikacije zanj. Bolniki, ki so bili naključno uvrščeni v skupino za prejemanje ustekinumaba, so prejeli 45 mg ali 90 mg odmerek v 0. in 4. tednu, potem pa so prejemali enak odmerek na 12 tednov. Bolniki, ki so bili naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba v 0. in 4. tednu, so prešli na prejemanje ustekinumaba (v odmerku bodisi 45 mg ali 90 mg) v 12. in 16. tednu, potem pa so odmerke prejemali na 12 tednov. Bolnike, ki so jih prvotno naključno uvrstili v skupino za prejemanje ustekinumaba in so dosegli odziv PASI 75 (tj. indeks jakosti psoriaze in telesne površine, prizadete s psoriazo - Psoriasis Area and Severity Index) (kar pomeni izboljšanje indeksa PASI za najmanj 75% glede na začetne vrednosti) tako v 28. kot v 40. tednu, so kasneje ponovno naključno razvrstili, bodisi v skupino za prejemanje ustekinumaba na 12 tednov ali pa v skupino za prejemanje placeba (tj. prenehanje zdravljenja). Bolnikom, ki so jih kasneje naključno uvrstili v skupino za prejemanje placeba v

40. tednu, so potem ponovno uvedli ustekinumab v prvotni shemi odmerjanja, če so pri njih opazili najmanj 50% upad izboljšanja indeksa PASI, doseženega v 40. tednu. Vse bolnike so spremljali do 76 tednov po prvem prejemu preučevanega zdravila.

V 2. študiji psoriaze (PHOENIX 2) so ovrednotili 1230 bolnikov. 61% teh bolnikov se bodisi ni odzvalo na drugo sistemsko zdravljenje, ga niso prenašali ali pa so imeli kontraindikacije zanj. Bolniki, ki so bili naključno uvrščeni v skupino za prejemanje ustekinumaba, so prejeli odmerek

45 mg ali 90 mg v 0. ali 4. tednu, potem pa še dodatni odmerek v 16. tednu. Bolniki, ki so bili najprej naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba v 0. ali 4. tednu, pa so prešli v skupino za prejemanje ustekinumaba (bodisi v odmerku 45 mg ali 90 mg) v 12. in 16. tednu. Vse bolnike so spremljali do 52 tednov po prvem prejemu proučevanega zdravila.

V 3. študiji psoriaze (ACCEPT) so ocenjevali 903 bolnike z zmerno do hudo psoriazo, ki se na druge sistemske terapije niso odzvali v zadostni meri, jih niso prenašali ali so bile le-te kontraindicirane.

Primerjali so učinkovitost in varnost ustekinumaba in etanercepta. Bolnike so naključno razvrstili v skupine, v katerih so v 12 tedenskem, z učinkovino nadzorovanem delu študije prejemali etanercept (50 mg dvakrat na teden), 45 mg ustekinumaba v 0. in 4. tednu ali 90 mg ustekinumaba v 0. in

4. tednu.

V 1. in 2. študiji psoriaze so bile začetne značilnosti bolezni na splošno enake pri vseh terapevtskih skupinah. Mediana vrednost indeksa PASI na začetku študije je bila od 17 do 18, mediana vrednost ocene prizadete telesne površine (Body Surface Area-BSA) na začetku študije je bila ≥ 20, mediana vrednost dermatološkega indeksa kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index - DLQI) se je gibala v razponu od 10 do 12. Približno ena tretjina preiskovancev v 1. študiji psoriaze in ena četrtina preiskovancev v 2. študiji psoriaze je imela psoriatični artritis (Psoriatic Arthritis-PsA). Značilnosti bolezni so bile podobne tudi v 3. študiji psoriaze.

Primarni končni rezultat v teh študijah je bil delež bolnikov, ki so od začetka študije do 12. tedna dosegli odziv PASI 75 (glejte Preglednici 5 in 6).

Preglednica 5: Povzetek rezultatov kliničnega odziva v 1. študiji psoriaze (PHOENIX 1) in v 2. študiji psoriaze (PHOENIX 2)

1. p < 0,001 za odmerek 45 mg ali 90 mg ustekinumaba v primerjavi s placebom (PBO).

2. PGA = zdravnikova splošna ocena (Physician Global Assessment)

   Preglednica 6: Povzetek rezultatov kliničnega odziva po 12 tednih v 3. študiji psoriaze (ACCEPT)

   	3. študija psoriaze
   	etanercept 24 odmerkov(50 mg dvakrat na teden)	ustekinumab2 odmerka (teden 0 in 4)
   		45 mg	90 mg
   število randomiziranih bolnikov	347	209	347
   odziv PASI 50 N (%)	286 (82%)	181 (87%)	320 (92%)a
   odziv PASI 75 N (%)	197 (57%)	141 (67%)b	256 (74%)a
   odziv PASI 90 N (%)	80 (23%)	76 (36%)a	155 (45%)a
   PGA pri bolnikih brez sprememb ali z minimalnimi spremembami N (%)	170 (49%)	136 (65%)a	245 (71%)a
   število bolnikov z maso ≤ 100 kg	251	151	244
   odziv PASI 75 N (%)	154 (61%)	109 (72%)	189 (77%)
   število bolnikov z maso > 100 kg	96	58	103
   odziv PASI 75 N (%)	43 (45%)	32 (55%)	67 (65%)

   1. p < 0,001 za ustekinumab v odmerku 45 mg ali 90 mg v primerjavi z etanerceptom.

   2. p = 0,012 za ustekinumab v odmerku 45 mg v primerjavi z etanerceptom.

      V 1. študiji psoriaze je bilo ohranjanje PASI 75 bistveno boljše pri neprekinjenem zdravljenju kot pri prenehanju zdravljenja (p < 0,001). Pri vseh odmerkih ustekinumaba so dobili podobne rezultate. Po enem letu (52. teden) je 89% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, pokazalo odziv PASI 75, v primerjavi s 63% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba (prenehanje zdravljenja) (p < 0,001). Po

      18. mesecih (76. teden) je imelo 84% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, odziv PASI 75, v primerjavi z 19% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba (prenehanje zdravljenja). V tretjem letu (148. teden), je imelo 82% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, odziv PASI 75. V petem letu (244. teden) je imelo 80% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, odziv PASI 75.

      85% bolnikov, ki so bili po prvotnem prejemanju ustekinumaba naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba, po ≥ 50% upadu izboljšanja indeksa PASI pa so jim ponovno uvedli prvotno shemo zdravljenja z ustekinumabom, je v 12 tednih po ponovni uvedbi zdravljenja doseglo odziv PASI 75.

      V 1. študiji psoriaze so v 2. in 12. tednu dokazali bistveno izboljšanje DLQI glede na začetek študije v vseh terapevtskih skupinah z ustekinumabom v primerjavi s placebom. Izboljšanje je bilo dokazano tudi v 28. tednu. Podobna statistično značilna izboljšanja so dokazali v 2. študiji psoriaze v 4. in

      12. tednu, trajala pa so tudi v 24. tednu. V 1. študiji psoriaze so bila tudi izboljšanja psoriaze na nohtih (indeks jakosti psoriaze na nohtih - Nail Psoriasis Severity Index), skupni oceni telesnega in duševnega stanja z vprašalnikom SF-36 in vizualni analogni lestvici (Visual Analogue Scale - VAS) statistično značilna v obeh terapevtskih skupinah z ustekinumabom v primerjavi s placebom. V

      2. študiji psoriaze sta bila tudi rezultata Bolnišnične lestvice tesnobe in depresije (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) in vprašalnika o delovnih omejitvah (WLQ - Work Limitations Questionnaire) v obeh terapevtskih skupinah z ustekinumabom bistveno izboljšana v primerjavi s placebom.

      Psoriatični artritis (PsA) (odrasli bolniki)

      Dokazano je, da ustekinumab izboljšuje znake in simptome, telesno zmogljivost in z zdravjem povezano kakovost življenja ter upočasni napredovanje perifernih sprememb sklepov pri odraslih bolnikih z aktivnim PsA.

      Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali pri 927 bolnikih z aktivnim PsA (≥ 5 oteklih sklepov in ≥ 5 občutljivih sklepov) v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, ki so prejemali tudi nesteroidna protivnetna (NSAID) ali protirevmatična (DMARD) zdravila. Bolniki v teh preskušanjih so imeli PsA diagnosticiran že najmanj 6 mesecev. Vključeni so bili bolniki z vsemi podtipi PsA, vključno poliartikularnim artritisom brez revmatoidnih vozličev (39%), spondilitisom s perifernim artritisom (28%), asimetričnim perifernim artritisom (21%), distalnimi interfalangealnimi zapleti (12%) in artritisom mutilansom (0,5%). Več kot 70% in 40% bolnikov v obeh študijah je imelo entezitis oziroma daktilitis na začetku zdravljenja. Bolnike so randomizirali na subkutano prejemanje ustekinumaba v odmerkih po 45 mg, 90 mg ali placebo v tednu 0 in 4 in nato na vsakih 12 tednov. Približno 50% bolnikov je zdravljenje nadaljevalo s stalnimi odmerki MTX (≤ 25 mg/teden).

      Približno 80% bolnikov iz 1. študije PsA (PSUMMIT 1) in 86% bolnikov iz 2. študije PsA (PSUMMIT 2) je bilo že zdravljenih z DMARDs. V 1. študiji predhodno zdravljenje z zaviralcem tumorske nekroze (TNF-anti-tumour necrosis factor) α ni bilo dovoljeno. V 2. študiji je bila večina (58%, n = 180) bolnikov že zdravljenih z enim ali več zaviralci TNFα, 70% teh bolnikov je zdravljenje zaradi pomankanja učinkovitosti ali intolerance prekinilo.

      Znaki in simptomi

      Po 24 tednih zdravljenja je bil ustekinumab po kriterijih aktivnosti bolezni bistveno učinkovitejši kot placebo. Primarni končni rezultat je bil delež bolnikov, ki so po 24. tednih dosegli odziv 20 po merilih Ameriškega revmatološkega združenja (ACR - American College of Rheumatology criteria). Ključni izsledki o učinkovitosti so prikazani v Preglednici 7 spodaj.

      Preglednica 7: Število bolnikov, ki so v 1. študiji psoriatičnega artritisa (PSUMMIT I) in v 2. študiji psoriatičnega artritisa (PSUMMIT II) po 24 tednih dosegli klinični odziv

      	1. študija psoriatičnega artritisa			2. študija psoriatičnega artritisa
      	PBO	45 mg	90 mg	PBO	45 mg	90 mg
      Število randomiziranih bolnikov	206	205	204	104	103	105
      odziv ACR 20 N (%)	47(23%)	87 (42%)a	101 (50%)a	21(20%)	45 (44%)a	46 (44%)a
      odziv ACR 50 N (%)	18(9%)	51 (25%)a	57 (28%)a	7 (7%)	18 (17%)b	24 (23%)a
      odziv ACR 70 N (%)	5 (2%)	25 (12%)a	29 (14%)a	3 (3%)	7 (7%)c	9 (9%)c
      Število bolnikov z ≥ 3% BSAd	146	145	149	80	80	81
      odziv PASI 75 N (%)	16(11%)	83 (57%)a	93 (62%)a	4 (5%)	41 (51%)a	45 (56%)a
      odziv PASI 90 N (%)	4 (3%)	60(41%)a	65(44%)a	3 (4%)	24(30%)a	36(44%)a
      sestavljen odziv PASI 75 in ACR 20 N (%)	8 (5%)	40 (28%)a	62 (42%)a	2 (3%)	24 (30%)a	31 (38%)a

      Število bolnikov z maso ≤ 100 kg	154	153	154	74	74	73
      odziv ACR 20 N (%)	39(25%)	67(44%)	78 (51%)	17(23%)	32(43%)	34(47%)
      Število bolnikov z ≥ 3% BSAd	105	105	111	54	58	57
      odziv PASI 75 N (%)	14(13%)	64(61%)	73 (66%)	4 (7%)	31(53%)	32(56%)
      Število bolnikov z maso > 100 kg	52	52	50	30	29	31
      odziv ACR 20 N (%)	8(15%)	20(38%)	23 (46%)	4(13%)	13(45%)	12(39%)
      Število bolnikov z ≥ 3% BSAd	41	40	38	26	22	24
      odziv PASI 75 N (%)	2 (5%)	19(48%)	20 (53%)	0	10(45%)	13(54%)

      a p < 0,001

      b p < 0,05

   3. p = NS

   4. Število bolnikov z ≥ 3% BSA (Body Surface Area; ocena prizadete telesne površine) na začetku zdravljenja

   Odzivi ACR 20, 50 in 70 so se izboljševali ali se ohranili do 52. tedna (1. in 2. študija PsA) in do

   100. tedna (1. študija PsA). V 1. študiji PsA je v 100. tednu odziv ACR 20 doseglo 57% bolnikov, ki so prejemali 45 mg in 64% bolnikov, ki so prejemali 90 mg. V 2. študiji PsA je v 52. tednu odziv ACR 20 doseglo 47% bolnikov, ki so prejemali 45 mg in 48% bolnikov, ki so prejemali 90 mg.

   Tudi delež bolnikov, ki so dosegli odziv po modificiranih merilih odziva na zdravljenje psoriatičnega artritisa (PsARC - Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria), je bil po 24 tednih značilno večji v skupini, ki je prejemala ustekinumab v primerjavi s placebom. Odzivi PsARC so se ohranili do

   52. in do 100. tedna. Večjemu deležu bolnikov s spondilitisom s perifernim artritisom je zdravljenje z ustekinumabom izboljšalo oceno po Bathovem indeksu aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI-Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) za 50% in 70% v primerjavi s placebom po 24 tednih.

   Odzivi v skupinah bolnikov, ki so prejemale ustekinumab so bili podobni odzivu pri bolnikih, ki so/niso prejemali MTX sočasno in so se ohranili do 52. in do 100. tedna. Bolniki, ki so že bili zdravljeni z zaviralci TNFα in so prejemali ustekinumab so po 24 tednih zdravljenja dosegli večji odziv v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (odziv ACR 20 v 24. tednu za 45 mg in 90 mg je bil 37% in 34%, v primerjavi s 15% pri placebu; p < 0,05). Odzivi so se ohranili do 52. tedna.

   Pri bolnikih z entezitisom in/ali daktilitisom na začetku zdravljenja z ustekinumabom so v 1. študiji PsA po 24 tednih zdravljenja opazili pomembno izboljšanje ocene entezitisa in daktilitisa v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Tudi v 2. študiji PsA so v skupini, ki je prejemala 90 mg ustekinumaba, po 24 tednih zdravljenja opazili pomembno izboljšanje ocene entezitisa (razlika ni bila statistično značilna) in boljšo oceno daktilitisa v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.

   Izboljšanje ocene entezitisa in daktilitisa se je ohranilo do 52. in do 100. tedna.

   Radiografski odziv

   Strukturne spremembe dlani in stopal so bile izražene kot spremembe celokupne ocene po metodi Heijde-Sharp (rezultat vdH-S), modificirane za PsA z dodatkom distalnih interfalangealnih sklepov dlani v primerjavi z začetno vrednostjo. Izvedena je bila vnaprej določena analiza, sestavljena iz podatkov 927 bolnikov iz 1. in 2. študije PsA. Uporaba ustekinumaba statistično značilno zmanjša hitrost napredovanja strukturnih sprememb v primerjavi s placebom v 24. tednu, merjeno s spremembo celokupne vrednosti modificiranega rezultata vdH-S (v skupini s placebom je znašala povprečna vrednost ± SD 0,97 ± 3,85, v primerjavi z 0,40 ± 2,11 in 0,39 ± 2,40 za skupini, ki sta prejemali 45 mg (p < 0,05) oziroma 90 mg (p < 0,001) ustekinumaba). Ta učinek se je pokazal v

   1. študiji PsA. Ohranil se je do 52. tedna (sestavljena analiza) in do 100. tedna (1. PsA študija), ne glede na sočasno uporabo z MTX.

   Telesna zmogljivost in z zdravjem povezana kakovost življenja

   Telesna zmogljivost se je po oceni vprašalnika o oceni zdravstvenega stanja (HAQ-DI-Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) pomembno izboljšala po 24 tednih zdravljenja z ustekinumabom. Delež bolnikov, ki so dosegli klinično pomembno, ≥ 0,3 izboljšanje izhodiščne ocene HAQ-DI, je bil značilno večji v skupini, ki je prejemala ustekinumab v primerjavi s placebom.

   Izboljšanje od izhodiščne ocene HAQ-DI se je ohranilo do 52. in do 100. tedna.

   V skupini, ki je prejemala ustekinumab, je bila po 24 tednih zdravljenja pomembno izboljšana tudi ocena dermatološkega indeksa kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index – DLQI), ki se je ohranila do 52. in do 100. tedna. V 2. študiji PsA so v skupini, ki je 24 tednov prejemala ustekinumab, dokazali značilno izboljšanje funkcijske ocene zdravljenja kronične bolezni - utrujenosti (FACIT-F-Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Tudi delež bolnikov, ki so dosegli klinično pomembno izboljšanje utrujenosti (4 točke po FACIT-F), je bil pomembno večji v skupini z ustekinumabom. Izboljšanje v FACIT-F se je ohranilo do 52. tedna.

   Crohnova bolezen

   Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študijah pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (indeks aktivnosti Crohnove bolezni [CDAI] ≥ 220 in ≤ 450). Klinični razvojni program je bil sestavljen iz dveh 8-tedenskih študij intravenske indukcije zdravila (UNITI-1 in UNITI-2), ki jima je sledila 44-tedenska randomizirana študija odtegnitve zdravljenja in vzdrževanja odgovora pri subkutanem odmerjanju (IM-UNITI), kar skupaj predstavlja 52 tednov zdravljenja.

   V študiji indukcije UNITI-1 in UNITI-2 so vključili 1409 bolnikov (UNITI-1 n = 769; UNITI-2 n = 640). Primarni cilj obeh študij indukcije je bil delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po

   6 tednih (klinični odziv je definiran kot zmanjšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk). V obeh študijah so podatke o učinkovitosti zbirali in analizirali v 8. tednu. Dovoljeno je bilo sočasno odmerjanje peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev, aminosalicilatov in antibiotikov in 75% bolnikov je nadaljevalo s sočasnim prejemanjem vsaj enega od teh zdravil. V obeh študijah so bili bolniki randomizirani in so v tednu 0 prejeli enkratni intravenski odmerek približno 6 mg/kg ustekinumaba glede na telesno maso (glejte poglavje 4.2 v povzetku glavnih značilnosti zdravila STELARA 130 mg koncentrat za raztopino za infundiranje), fiksni odmerek 130 mg ustekinumaba ali placebo.

   Pri bolnikih v študiji UNITI-1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα ni bilo uspešno ali pa ga niso prenašali. Pri približno 48% bolnikov je bilo neuspešno 1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα in pri 52% 2 ali 3 predhodna zdravljenja z zaviralci TNFα. Pri 29,1% bolnikov v tej študiji je bil začetni odziv na zdravljenje z zaviralci TNFα nezadosten (primarno neodzivni bolniki), 69,4% bolnikov se je sprva odzvalo, a so odziv izgubili (sekundarno neodzivni bolniki), 36,4% bolnikov pa zdravljenja ni prenašalo.

   Pri bolnikih v študiji UNITI-2 je bilo neuspešno najmanj eno konvencionalno zdravljenje (vključno s kortikosteroidi ali imunomodulatorji) in se še niso zdravili z zaviralci TNFα (68,6%) ali pa so se zdravili z zaviralci TNFα in se na zdravljenje niso odzvali (31,4%).

   V študijah UNITI-1 in UNITI-2 je v skupini, ki je prejemala ustekinumab, statistično značilno večji delež bolnikov dosegel klinični odziv in remisijo, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (Preglednica 8). Razlika v deležu kliničnih odzivov in remisij je bila pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, statistično značilna že v 3. tednu in se je povečevala do 8. tedna. V obeh indukcijskih študijah je bila učinkovitost boljša in odziv dolgotrajnejši v skupini, ki je prejemala odmerek glede na telesno maso, kot v skupini, ki je prejemala odmerek 130 mg, zato je odmerek glede na telesno maso priporočeni intravenski indukcijski odmerek.

   Preglednica 8: Indukcija kliničnega odziva in klinične remisije v študijah UNITI-1 in UNITI-2

   	UNITI-1*		UNITI-2**
   	placebo n = 247	Priporočeni odmerek ustekinumaban = 249	Placebo N = 209	Priporočeni odmerek ustekinumaban = 209
   Klinična remisija,8. teden	18 (7,3%)	52 (20,9%)a	41 (19,6%)	84 (40,2%)a
   Klinični odziv (100 točk),6. teden	53 (21,5%)	84 (33,7%)b	60 (28,7%)	116 (55,5%)a
   Klinični odziv (100 točk), 8. teden	50 (20,2%)	94 (37,8%)a	67 (32,1%)	121 (57,9%)a
   Klinični odziv (70 točk),3. teden	67 (27,1%)	101 (40,6%)b	66 (31,6%)	106 (50,7%)a
   Klinični odziv (70 točk),6. teden	75 (30,4%)	109 (43,8%)b	81 (38,8%)	135 (64,6%)a

   Klinična remisija je bila definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

   Klinični odziv (70 točk) je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 70 točk.

   * Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα.

   ** Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje.

   a p < 0,001

   b p < 0,01

   V študijo, ki je ocenjevala vzdrževalno obdobje zdravljenja (IM-UNITI), je bilo vključenih

   388 bolnikov, ki so v študijah UNITI-1 in UNITI-2 dosegli klinični odziv na ustekinumab (izboljšanje indeksa CDAI za vsaj 100 točk ) po 8 tednih. Bolniki so bili randomizirani v skupine, v katerih so

   44 tednov prejemali subkutani vzdrževalni odmerek 90 mg ustekinumaba na 8 tednov, 90 mg ustekinumaba na 12 tednov ali placebo (za priporočeno vzdrževalno odmerjanje glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi).

   Po 44 tednih so bili deleži bolnikov, ki so vzdrževali klinično remisijo in odziv na zdravljenje, statistično značilno večji v skupinah, ki sta prejemali ustekinumab, v primerjavi s placebom (glejte Preglednico 9).

   Preglednica 9: Vzdrževanje kliničnega odziva in klinične remisije v študiji IM-UNITI (44 tednov; 52 tednov od indukcijskega odmerka)

   	placebo*n = 131†	90 mg ustekinumaba na 8 tednovn = 128†	90 mg ustekinumaba na 12 tednovn = 129†
   Klinična remisija	36%	53%a	49%b
   Klinični odziv	44%	59%b	58%b
   Klinična remisija brez kortikosteroidov	30%	47%a	43%c
   Klinična remisija pri bolnikih:
   v remisiji ob začetku vzdrževalnega zdravljenja	46% (36/79)	67% (52/78)a	56% (44/78)
   ki so vstopili iz študije CRD3002‡	44% (31/70)	63% (45/72)c	57% (41/72)
   ki se še niso zdravili z zaviralci TNFα	49% (25/51)	65% (34/52)c	57% (30/53)
   ki so vstopili iz študije CRD3001§	26% (16/61)	41% (23/56)	39% (22/57)

   Klinična remisija je definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

   * V skupini, ki je prejemala placebo so bili bolniki, ki so dosegli klinični odziv na ustekinumab in so bili randomizirani, da ob začetku vzdrževalnega obdobja prejmejo placebo.

   † Bolniki, ki so ob vključitvi dosegli klinični odziv na ustekinumab v vrednosti 100 točk.

   ‡ Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje, vendar so se odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα.

   § Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα ali zdravljenja z zaviralci TNFα niso prenašali.

   a p < 0,01

   b p < 0,05

3. nominalno statistično značilno (p < 0,05)

V študiji IM-UNITI pri odmerjanju ustekinumaba na 12 tednov 29 od 129 bolnikov ni vzdrževalo odziva in so lahko prešli na odmerjanje na 8 tednov. Izguba odziva je bila definirana kot vrednost indeksa CDAI ≥ 220 točk in izboljšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk glede na izhodiščno vrednost. Pri 41,4% teh bolnikov je bila klinična remisija dosežena 16 tednov po prilagoditvi odmerjanja.

Bolnike, ki po 8 tednih indukcije v študijah UNITI-1 in UNITI-2 niso dosegli kliničnega odziva (476 bolnikov), so vključili v ne-randomizirani del vzdrževalne študije (IM-UNITI) in so prejeli 90 mg ustekinumaba subkutano. Po 8 tednih je 50,5% doseglo klinični odziv in nadaljevalo z

vzdrževalnim odmerjanjem na 8 tednov. Med bolniki, ki so nadaljevali z vzdrževalnim odmerjanjem, jih je večina vzdrževala odziv na zdravljenje (68,1%) oz. so dosegli remisijo (50,2%) v 44. tednu.

Deleži so bili podobni kot pri bolnikih, ki so se odzvali na indukcijski odmerek ustekinumaba.

Med 131 bolniki, ki so se odzvali na indukcijo z ustekinumabom in so bili na začetki vzdrževalne študije randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo, jih je 51 izgubilo odziv na zdravljenje in so prešli na subkutano odmerjanje 90 mg ustekinumaba na 8 tednov. Pri večini bolnikov se je to zgodilo v obdobju 24 tednov po indukcijski infuziji ustekinumaba. Med temi 51 bolniki jih je 16 tednov po prejemu prvega subkutanega odmerka ustekinumaba 70,6% doseglo klinični odziv in 39,2% klinično remisijo.

V zdravljenje v okviru podaljšane študije so bili vključeni bolniki, ki so zaključili 44 tedensko zdravljenje v študiji IM-UNITI. Med 567 bolniki, ki so bili vključeni v podaljšano študijo in prejemali zdravljenje z ustekinumabom, jih je večina vzdrževala klinično remisijo in odziv na zdravljenje do

252. tedna, kar velja za bolnike z neuspešnim zdravljenjem z zaviralci TNF in za bolnike z neuspešnim konvencionalnim zdravljenjem.

V tej podaljšani študiji s trajanjem zdravljenja do 5 let pri bolnikih s Crohnovo boleznijo niso ugotovili nobenih novih tveganj glede varnosti.

Endoskopija

V podštudiji so ocenjevali endoskopski izgled sluznice pri 252 bolnikih z razpoložljivo endoskopsko oceno aktivnosti bolezni ob izhodišču. Primarni cilj je bila sprememba indeksa SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease) glede na izhodiščno vrednost, t.j. skupna ocena 5 ileo-količnih segmentov glede prisotnosti/velikosti razjed; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo razjede; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo druge lezije in prisotnosti/vrste zoženja/strikture. V 8. tednu po enkratnem infuzijskem indukcijskem odmerku je bila sprememba indeksa SES-CD večja v skupini, ki je prejemala ustekinumab (n = 155, povprečna sprememba = -2,8) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 97, povprečna sprememba = -0,7, p = 0,012).

Bolezen s fistulami

V podskupini bolnikov s fistulami z izcedkom ob izhodišču (8,8%; n = 26), je 12/15 (80%) bolnikov, zdravljenih z ustekinumabom, doseglo klinični odziv v obdobju 44 tednov (opredeljen kot ≥ 50% zmanjšanje od izhodišča študije indukcijskega zdravljenja v številu fistul z izcedkom) v primerjavi s 5/11 (45,5%) bolnikov, izpostavljenih placebu.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali z vprašalniki za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) in SF-36 (Short Form-36). Pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, je bilo v študijah UNITI-1 in UNITI-2 po 8 tednih statistično značilno

večje in klinično pomembno izboljšanje po vprašalniku IBDQ in SF-36 povzetek ocene duševnih komponent (SF-36 Mental Component Summary Score); ter SF-36 povzetek ocene telesnih komponent (SF-36 Physical Component Summary Score) v študiji UNITI-2, v primerjavi s placebom. Ta izboljšanja ocen so bila v 44 tednih v študiji IM-UNITI v splošnem bolje vzdrževana pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Izboljšanje v z zdravjem povezani kakovosti življenja se je med nadaljevanjem v glavnem ohranilo do 252. tedna.

Ulcerozni kolitis

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študijah pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom (z oceno Mayo od 6 do 12 in endoskopsko podoceno ≥ 2). Klinični razvojni program je obsegal eno študijo intravenskega indukcijskega zdravljenja (z nazivom UNIFI-I) s trajanjem zdravljenja do 16 tednov. Tej študiji je sledila 44-tedenska randomizirana študija subkutanega vzdrževalnega zdravljenja in odtegnitve zdravljenja (z nazivom UNIFI-M), kar skupaj predstavlja najmanj 52 tednov zdravljenja.

Prikazani rezultati za oceno učinkovitosti iz študij UNIFI-I in UNIFI-M temeljijo na ocenah centralnega pregleda izvidov endoskopij.

V študijo UNIFI-I je bilo vključenih 961 bolnikov. Primarni cilj opazovanja v študiji indukcijskega zdravljenja je bil delež preiskovancev v klinični remisiji po 8 tednih. Bolniki so bili randomizirani na enkratno intravensko odmerjanje bodisi priporočenega odmerka, prirejenega na približno 6 mg/kg (glejte Preglednico 1 v poglavju 4.2), fiksnega odmerka 130 mg ustekinumaba ali placeba v tednu 0.

Dovoljeno je bilo sočasno odmerjanje peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev in aminosalicilatov in 90% bolnikov je nadaljevalo s sočasnim prejemanjem vsaj enega od teh zdravil. Vključeni bolniki so morali imeti anamnezo neuspešnega konvencionalnega zdravljenja (s kortikosteroidi ali imunomodulatorji) ali neuspešnega zdravljenja z najmanj enim biološkim zdravilom (z zaviralcem TNFα in/ali vedolizumabom). Pri 49% bolnikov je bilo neuspešno predhodno konvencionalno zdravljenje, ne pa zdravljenje z biološkim zdravilom (med temi bolniki jih 94% predhodno ni prejemalo biološkega zdravila). Pri 51% bolnikov je bilo neuspešno predhodno zdravljenje z biološkim zdravilom ali pa ga niso prenašali. Pri približno 50% bolnikov je bilo neuspešno najmanj eno predhodno zdravljenje z zaviralcem TNFα (med njimi je bilo 48% bolnikov primarno neodzivnih na zdravljenje), pri 17% pa je bilo neuspešno zdravljenje z najmanj enim zaviralcem TNFα in vedolizumabom.

V študiji UNIFI-I je bil v skupini, ki je prejemala ustekinumab, statistično značilno večji delež bolnikov po 8 tednih v klinični remisiji v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo

(Preglednica 10). Že po 2 tednih, torej pri prvem rednem študijskem obisku, in nato pri vseh obiskih je bil delež bolnikov, ki niso imeli krvavitev iz danke ali so dosegli normalno frekvenco odvajanja blata, večji v skupini z ustekinumabom kot v skupini bolnikov s placebom. Glede parcialne ocene Mayo in simptomatske remisije so statistično značilne razlike med skupino, ki je prejemala ustekinumab in skupino, ki je prejemala placebo, opazili že po 2 tednih.

Pri določenih ciljih opazovanja je bila učinkovitost zdravljenja večja v skupini s prirejenim odmerjanjem (6 mg/kg) kot v skupini z odmerkom 130 mg, zato je za intravenski indukcijski odmerek priporočeno prirejeno odmerjanje.

Preglednica 10: Povzetek glavnih kazalcev učinkovitosti v študij UNIFI-I (po 8 tednih)

£ infuzijski odmerek ustekinumaba v skladu z režimom odmerjanja glede na telesno maso, opisanem v Preglednici 1

* Klinična remisija je definirana kot ocena Mayo ≤ 2, pri čemer nobena od podocen ni > 1.

§ Klinični odziv je definiran kot znižanje ocene Mayo od izhodiščne vrednosti za ≥ 30% in za ≥ 3 točke skupaj z znižanjem podocene krvavitve iz danke od izhodiščne vrednosti za ≥ 1 ali podocena krvavitve iz danke 0 ali 1.

¥ zaviralec TNFα in/ali vedolizumab

† Zacelitev sluznice je definirana kot endoskopska podocena Mayo 0 ali 1.

‡ Simptomatska remisija je definirana kot podocena frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1 in podocena krvavitve iz danke 0.

⸸ Kombinacija simptomatske remisije in zacelitve sluznice je definirana kot podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1.

a p < 0,001

1. nominalno statistično značilno (p < 0,001)

2. nominalno statistično značilno (p < 0,05)

V študiji UNIFI-M so ocenjevali 523 bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po enkratnem intravenskem odmerjanju ustekinumaba v študiji UNIFI-I. Bolniki so bili randomizirani v skupine, v katerih so 44 tednov prejemali subkutani vzdrževalni odmerek 90 mg ustekinumaba na 8 tednov,

90 mg ustekinumaba na 12 tednov ali placebo (za priporočeno vzdrževalno odmerjanje glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi ali napolnjenem injekcijskem peresniku).

Po 44 tednih so bili deleži bolnikov, ki so bili v klinični remisiji, v obeh skupinah, ki sta prejemali ustekinumab statistično značilno večji kot v skupini, ki je prejemala placebo (glejte Preglednico 11).

Preglednica 11: Povzetek glavnih kazalcev učinkovitosti v študij UNIFI-M (po 44 tednih; 52 tednov po začetnem indukcijskem odmerku)

* po odzivu na intravenski odmerek ustekinumaba

** Klinična remisija je definirana kot ocena Mayo ≤ 2, pri čemer nobena od podocen ni > 1.

§ Klinični odziv je definiran kot znižanje ocene Mayo od izhodiščne vrednosti za ≥ 30% in za ≥ 3 točke skupaj z znižanjem podocene krvavitve iz danke od izhodiščne vrednosti za ≥ 1 ali podocena krvavitve iz danke 0 ali 1.

¥ zaviralec TNFα in/ali vedolizumab

† Zacelitev sluznice je definirana kot endoskopska podocena Mayo 0 ali 1.

£ Ohranjena klinična remisija do 44. tedna je definirana kot bolniki, ki so v klinični remisiji do 44. tedna, izmed bolnikov, ki so bili v klinični remisiji ob izhodišču vzdrževalnega zdravljenja.

€ Klinična remisija brez kortikosteroidov je definirana kot bolniki, ki so v 44. tednu v klinični remisiji in ne prejemajo kortikosteroidov.

ǁ Dolgotrajna remisija je definirana kot parcialna remisija po kriterijih Mayo pri ≥ 80% vseh študijskih obiskov pred

44. tednom in parcialna remisija po kriterijih Mayo pri zadnjem obisku (v 44. tednu).

‡ Simptomatska remisija je definirana kot podocena frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1 in podocena krvavitve iz danke 0.

⸸ Kombinacija simptomatske remisije in zacelitve sluznice je definirana kot podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1.

a p < 0,001

b p < 0,05

1. nominalno statistično značilno (p < 0,001)

2. nominalno statistično značilno (p < 0,05)

3. ni statistično značilno

Ugoden učinek ustekinumaba na klinični odziv, zacelitev sluznice in klinično remisijo so opazili pri indukcijskem in vzdrževalnem zdravljenju tako pri bolnikih z neuspešnim konvencionalnim zdravljenjem, ne pa neuspešnim zdravljenjem z biološkim zdravilom, kot tudi pri tistih z neuspešnim predhodnim zdravljenjem z najmanj enim od zaviralcev TNFα, kar vključuje bolnike, ki so primarno neodzivni na zdravljenje z zaviralci TNFα. Ugoden učinek so opazili tudi pri indukcijskem zdravljenju bolnikov z neuspešnim predhodnim zdravljenjem z najmanj enim od zaviralcev TNFα in vedolizumabom, vendar je bilo število bolnikov v tej podskupini premajhno, da bi lahko sprejeli dokončne zaključke o ugodnih učinkih v času vzdrževalnega zdravljenja pri tej skupini bolnikov.

Bolniki z odzivom na indukcijsko zdravljenje z ustekinumabom v 16. tednu

Bolniki, ki so prejeli ustekinumab in niso dosegli odziva v 8. tednu študije UNIFI-I, so v 8. tednu prejeli subkutani odmerek 90 mg ustekinumaba (36% bolnikov). Izmed teh bolnikov je 9% bolnikov, ki so bili sprva randomizirani na priporočeni indukcijski odmerek, v 16. tednu doseglo klinično remisijo, 58% pa klinični odziv.

Bolniki, ki niso dosegli kliničnega odziva na indukcijski odmerek ustekinumaba v 8. tednu študije UNIFI-I, so pa dosegli odziv v 16. tednu (157 bolnikov), so vstopili v nerandomizirani del študije UNIFI-M in nadaljevali s prejemanjem vzdrževalnega odmerjanja vsakih 8 tednov. Izmed teh bolnikov je večina (62%) ohranila odziv in 30% jih je doseglo remisijo v 44. tednu.

Podaljšanje študije

Bolniki, ki so v študiji UNIFI zaključili zdravljenje do 44. tedna, so lahko z zdravljenjem nadaljevali v podaljšanju študije. Med 400 vključenimi bolniki, ki so prejemali ustekinumab na 12 ali 8 tednov v podaljšani študiji se je simptomatska remisija v splošnem ohranila do 200. tedna pri bolnikih z neuspešnim konvencionalnim zdravljenjem (ne pa neuspešnim zdravljenjem z biološkim zdravilom) in pri bolnikih z neuspešnim zdravljenjem z biološkim zdravilom, vključno z bolniki, neodzivnimi na zdravljenje z zaviralci TNFα in vedolizumabom. Med bolniki, pri katerih je zdravljenje z ustekinumabom trajalo 4 leta in ki so bili ocenjeni z uporabo popolne ocene Mayo ob ohranitvi odziva v 200. tednu, je 74,2% (69/93) ohranilo zacelitev sluznice in 68,3% (41/60) klinično remisijo.

Analiza varnosti, ki je vključevala 457 bolnikov (1289,9 oseb-let), ki so jih spremljali do 220 tednov, je pokazala varnostni profil med 44. in 220. tednom, ki je bil primerljiv s tistim, opaženim do

44. tedna.

V tej podaljšani študiji s trajanjem zdravljenja do 4 let pri bolnikih z ulceroznim kolitisom niso ugotovili nobenih novih tveganj glede varnosti.

Endoskopska normalizacija

Endoskopska normalizacija je bila definirana kot endoskopska podocena Mayo 0 in so jo opazili že po 8 tednih v študiji UNIFI-I. V 44. tednu študije UNIFI-M jo je doseglo 24% bolnikov, ki so prejemali ustekinumab vsakih 12 tednov, in 29% tistih bolnikov, ki so prejemali ustekinumab vsakih 8 tednov, v primerjavi z 18% bolnikov iz skupine s placebom.

Histološka in histološko endoskopska zacelitev sluznice

Histološko zacelitev sluznice (ki je definirana kot prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva) so ocenjevali v

8. tednu študije UNIFI-I in v 44. tednu študije UNIFI-M. V 8. tednu, to je po enkratnem intravenskem indukcijskem odmerku, je histološko zacelitev dosegel statistično značilno večji delež bolnikov iz skupine s priporočenim odmerjanjem (36%) v primerjavi z bolniki iz skupine s placebom (22%). V

44. tednu so vzdrževanje tega učinka opazili kot ohranjanje histološke zacelitve pri statistično značilno več bolnikih iz skupine z ustekinumabom vsakih 12 tednov (54%) in iz skupine z ustekinumabom vsakih 8 tednov (59%) v primerjavi s skupino s placebom (33%).

Kombiniran cilj opazovanja histološko endoskopske zacelitve sluznice, ki je bil definiran kot bolniki, pri katerih je prišlo tako do zacelitve sluznice kot histološke zacelitve, so ocenjevali v 8. tednu študije UNIFI-I in v 44. tednu študije UNIFI-M. Pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab v priporočenem odmerku, se je v 8. tednu pokazalo statistično značilno večje izboljšanje glede cilja opazovanja histološko endoskopske zacelitve sluznice v skupini z ustekinumabom (18%) v primerjavi s skupino s placebom (9%). V 44. tednu so vzdrževanje tega učinka opazili kot ohranjanje histološko endoskopske zacelitve pri statistično značilno več bolnikih iz skupine z ustekinumabom vsakih 12 tednov (39%) in iz skupine z ustekinumabom vsakih 8 tednov (46%) v primerjavi s skupino s placebom (24%).

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali z vprašalniki za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), SF-36 (Short Form-36) in EuroQoL-5D

(EQ-5D).

Po 8 tednih v študiji UNIFI-I je pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, prišlo do statistično značilno večjega in klinično pomembnega izboljšanja pri celotni oceni po vprašalniku IBDQ, vprašalnikih EQ-5D in EQ-5D VAS ter SF-36 povzetka ocene duševnih komponent (SF-36 Mental Component Summary Score) in SF-36 povzetka ocene telesnih komponent (SF-36 Physical Component Summary Score) kot v skupini s placebom. Ta izboljšanja so se pri bolnikih, zdravljenih z

ustekinumabom v študiji UNIF-M, ohranila do 44. tedna. Izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, merjene z IBDQ in SF-36, se je med nadaljevanjem študije v glavnem ohranilo do

200. tedna.

Pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, je prišlo do občutnega izboljšanja delovne storilnosti z ozirom na večje zmanjšanje odsotnosti z dela in zmanjšane aktivnosti, ocenjenih z vprašalnikom WPAI-GH, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Hospitalizacije in kirurški posegi zaradi ulceroznega kolitisa

Do 8. tedna v študiji UNIFI-I je bil delež bolnikov, ki so bili hospitalizirani zaradi ulceroznega kolitisa, statistično značilno manjši v skupini bolnikov, ki je prejemala priporočeni odmerek ustekinumaba (1,6%, 5/322) kot pri bolnikih v skupini, ki so prejemali placebo (4,4%, 14/319). Pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali ustekinumab v priporočenem odmerku, ni bil potreben kirurški poseg zaradi ulceroznega kolitisa v primerjavi z 0,6% bolnikov (2/319) v skupini, ki je prejemala placebo.

Do 44. tedna v študiji UNIFI-M je bilo število bolnikov, ki so bili hospitalizirani zaradi ulceroznega kolitisa, statistično značilno manjše v kombinirani skupini, ki je prejemala ustekinumab (2,0%, 7/348) kot med bolniki v skupini, ki je prejemala placebo (5,7%, 10/175). Do 44. tedna je bilo absolutno število bolnikov, ki so potrebovali kirurški poseg zaradi ulceroznega kolitisa, manjše v skupini, ki je prejemala ustekinumab (0,6%, 2/348) kot v skupini, ki je prejemala placebo (1,7%, 3/175).

Imunogenost

Med zdravljenjem z ustekinumabom se lahko razvijejo protitelesa proti ustekinumabu, ki so večinoma nevtralizirajoča. Nastanek protiteles proti ustekinumabu povezujejo s povečanim očistkom in zmanjšano učinkovitostjo ustekinumaba, razen pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom, pri katerih niso opazili zmanjšane učinkovitosti. Prav tako niso opazili očitne povezave med nastankom protiteles in pojavom reakcije na mestu injiciranja.

Pediatrični bolniki s psoriazo s plaki

Ustekinumab je dokazano izboljšal znake in simptome ter z zdravjem povezano kakovost življenja pri pediatričnih bolnikih s psoriazo s plaki, starih 6 let in več.

Mladostniki (stari od 12 do 17 let)

Učinkovitost ustekinumaba so preučevali v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze 3 (CADMUS) pri 110 pediatričnih bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, starih od 12 do 17 let. Bolnike so randomizirali v skupino, ki je prejemala placebo (n = 37), v skupino, ki je prejemala priporočeni odmerek ustekinumaba (glejte poglavje 4.2; n = 36), ali v skupino, ki je prejemala polovico priporočenega odmerka ustekinumaba (n = 37). Bolniki so zdravilo prejemali s subkutano injekcijo v tednu 0 in 4 ter nato vsakih 12 tednov. V 12. tednu so bolniki, ki so prejemali placebo, prešli na zdravljenje z ustekinumabom.

Bolniki, ki so imeli ocene PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 in prizadete najmanj 10% površine telesa ter so bili kandidati za sistemsko terapijo ali fototerapijo, so bili primerni za vključitev v študijo. Približno 60% bolnikov se je že zdravilo s konvencionalno sistemsko terapijo ali fototerapijo, z biološkimi zdravili pa se je že zdravilo približno 11% bolnikov.

Primarni cilj opazovanja je bil delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli oceno PGA čista koža (0) ali minimalna prizadetost (1). Sekundarni cilji opazovanja so vključevali odzive PASI 75, PASI 90, spremembo od izhodiščne vrednosti dermatološkega indeksa kakovosti življenja pri otrocih (CDLQI - Children’s Dermatology Life Quality Index), spremembo od začetne vrednosti skupne ocene na pediatrični lestvici kakovosti življenja (PedsQL - Paediatric Quality of Life Inventory) v 12. tednu. V

12. tednu so pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, ugotovili večje izboljšanje psoriaze in z zdravjem povezane kakovosti življenja kot pri preiskovancih, ki so prejemali placebo (Preglednica 12).

Po prvem prejemu študijskega zdravila so pri vseh bolnikih spremljali učinkovitost zdravljenja do

52. tedna. Pri deležu bolnikov z oceno PGA čista koža (0) ali minimalna prizadetost (1) in deležu bolnikov, ki dosežejo odziv PASI 75, je v prvem obisku po začetku zdravljenja (4. teden) prišlo do razlike med skupino, ki je prejemala ustekinumab, in skupino, ki je prejemala placebo, pri čemer je bila ta razlika največja v 12. tednu. Izboljšanje ocen PGA, PASI, CDLQI in PedsQL se je ohranilo do

52. tedna (Preglednica 12).

Preglednica 12: Povzetek primarnih in sekundarnih ciljev opazovanja v 12. in 52. tednu

a p < 0,001

1. Ocena CDLQI: CDLQI je dermatološki vprašalnik za oceno učinka težav s kožo na z zdravjem povezano kakovost življenja pri pediatrični populaciji. Oceni CDLQI 0 ali 1 pomenita, da ni vpliva na otrokovo kakovost življenja.

2. p = 0,002

3. Ocena PedsQL: Vprašalnik PedsQL je splošno merilo za z zdravjem povezano kakovost življenja pri otrocih in mladostnikih.

4. p = 0,028

Do 12. tedna zdravljenja, nadzorovanega s placebom, je bila učinkovitost glede primarnega cilja opazovanja pri skupini, ki je prejemala priporočeni odmerek, in pri skupini, ki je prejemala polovico priporočenega odmerka, v splošnem primerljiva (69,4% oziroma 67,6%), vpliv velikosti odmerka na odziv pa je bil opazen pri strožjih kriterijih učinkovitosti (kot sta PGA čista koža (0) in PASI 90). Po

12. tednu je bila učinkovitost v splošnem večja in se je bolje ohranjala v skupini s priporočenim odmerkom kot v skupini, ki je prejemala polovico priporočenega odmerka. Pri tej skupini so proti koncu vsakega 12-tedenskega intervala odmerjanja pogosteje opazili rahlo zmanjšanje učinkovitosti. Varnostna profila priporočenega odmerka in polovice priporočenega odmerka sta bila primerljiva.

Otroci (stari od 6 do 11 let)

Učinkovitost ustekinumaba so preučevali pri 44 pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 11 let z zmerno do hudo psoriazo s plaki v odprti, multicentrični študiji faze 3 z eno samo skupino bolnikov (CADMUS Jr). Bolniki so s subkutano injekcijo prejemali priporočeni odmerek ustekinumaba (glejte poglavje 4.2; n = 44) v tednu 0 in 4 ter nato vsakih 12 tednov.

Bolniki, ki so imeli ocene PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 in prizadete najmanj 10% površine telesa ter so bili kandidati za sistemsko terapijo ali fototerapijo, so bili primerni za vključitev v študijo. Približno 43% bolnikov se je že zdravilo s konvencionalno sistemsko terapijo ali fototerapijo. Z biološkimi zdravili se je že zdravilo približno 5% bolnikov.

Primarni cilj opazovanja je bil delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli oceno PGA čista koža (0) ali minimalna prizadetost (1). Sekundarni cilji opazovanja so vključevali odzive PASI 75, PASI 90 in spremembo od izhodiščne vrednosti dermatološkega indeksa kakovosti življenja pri otrocih (CDLQI - Children’s Dermatology Life Quality Index) v 12. tednu. V 12. tednu so pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, ugotovili klinično pomembno izboljšanje psoriaze in z zdravjem povezane kakovosti življenja (Preglednica 13).

Po prvem prejemu študijskega zdravila so pri vseh bolnikih spremljali učinkovitost zdravljenja do

52. tedna. Delež bolnikov z oceno PGA čista koža (0) ali minimalna prizadetost (1) v 12. tednu je bil 77,3%. Učinkovitost (opredeljeno z oceno PGA 0 ali 1) so opazili že pri prvem obisku po začetku zdravljenja (4. teden) in delež bolnikov, ki so dosegli oceno PGA 0 ali 1, se je povečeval do 16. tedna in nato ostal relativno stabilen do 52. tedna. Izboljšanje ocen PGA, PASI in CDLQI se je ohranilo do

52. tedna (Preglednica 13).

Preglednica 13: Povzetek primarnih in sekundarnih ciljev opazovanja v 12. in 52. tednu

1. Ocena CDLQI: CDLQI je dermatološki vprašalnik za oceno učinka težav s kožo na z zdravjem povezano kakovost življenja pri pediatrični populaciji. Oceni CDLQI 0 ali 1 pomenita, da ni vpliva na otrokovo kakovost življenja.

   Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih

   Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali pri 101 pediatričnem bolniku v starosti 2 leti in več in s telesno maso najmanj 10 kg v multicentrični študiji faze 3 (študija UNITI-Jr) pri pediatričnih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (opredeljeno z indeksom aktivnosti Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih [PCDAI - Paediatric Crohn’s Disease Activity Index] > 30) v 48 tednih zdravljenja (8 tednov indukcije in 40 tednov vzdrževalnega zdravljenja). V študijo so vključili 2 bolnika v starosti od 2 do 5 let in 18 bolnikov v starosti od 6 do 11 let; 29 bolnikov je imelo telesno maso manj kot 40 kg, kar vključuje 11 bolnikov s telesno maso manj kot 30 kg. Pri bolnikih, ki so bili vključeni v študijo, bodisi ni prišlo do ustreznega odziva na zdravljenje ali pa niso prenašali predhodnega zdravljenja z biološkim zdravilom ali konvencionalnega zdravljenja Crohnove bolezni.

   Študija je vključevala odprto indukcijsko zdravljenje z enkratnim intravenskim odmerkom ustekinumaba približno 6 mg/kg (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 250 mg/m² (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na oceno površine telesa) (glejte poglavje 4.2), ki mu je sledilo randomizirano dvojno slepo subkutano zdravljenje z vzdrževalnim odmerjanjem 90 mg ustekinumaba (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 60 mg/m² (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na oceno površine telesa) (glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi) bodisi na 8 tednov ali na 12 tednov.

   Rezultati za oceno učinkovitosti

   Primarni cilj opazovanja v študiji je bila klinična remisija v 8. tednu po indukciji (opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo, je bil 46,5% (47/101), kar je primerljivo s tovrstnim deležem v študijah faze 3 z ustekinumabom pri odraslih.

   Klinični odziv so opazili že po 3 tednih. Delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po 8 tednih (klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa PCDAI za > 12,5 točke od izhodišča, pri čemer skupna vrednost indeksa PCDAI ne presega 30 točk), je bil 84,2% (85/101).

   Od vseh bolnikov (n=101), ki so prejeli intravensko indukcijsko zdravljenje, jih je 97 (96,0%) vstopilo v obdobje vzdrževalnega zdravljenja, med temi pa je bilo 85 bolnikov z odzivom na indukcijo.

   V Preglednici 14 so prikazani rezultati analize sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

   Preglednica 14: Povzetek sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja

   	90 mg ali60 mg/m2 ustekinumaba na 8 tednovN = 41	90 mg ali60 mg/m2 ustekinumaba na 12 tednovN = 44	Skupno število bolnikovN = 85
   Klinična remisija*	48,8% (20/41)	59,1% (26/44)	54,1% (46/85)
   Klinična remisija brez kortikosteroidov§	46,3% (19/41)	59,1% (26/44)	52,9% (45/85)
   Klinična remisija pri bolnikih, ki sobili v klinični remisiji v 8. tednu*	73,9% (17/23)	62,5% (15/24)	68,1% (32/47)
   Klinični odziv†	56,1% (23/41)	63,6% (28/44)	60,0% (51/85)
   Endoskopski odziv£	25,0% (10/40)	30,2% (13/43)	27,7% (23/83)

   * Klinična remisija je opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10 točk.

   § Remisija brez kortikosteroidov je opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10 točk brez prejemanja kortikosteroidov najmanj 90 dni pred 44. tednom vzdrževalnega zdravljenja.

   † Klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa PCDAI za ≥12,5 točke od izhodišča, pri čemer skupna vrednost indeksa PCDAI ne presega 30 točk.

   £ Endoskopski odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa SES-CD za ≥ 50% ali indeks SES-CD ≤ 2 pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo indeksa SES-CD ≥ 3.

   Prilagajanje pogostnosti odmerjanja

   Bolniki, ki so bili vključeni v vzdrževalno zdravljenje in so izgubili odziv na osnovi ocene indeksa PCDAI, so bili primerni za prilagoditev odmerka. Bolniki so bodisi prešli iz zdravljenja na 12 tednov na zdravljenje na vsakih 8 tednov, ali pa so ostali na zdravljenju vsakih 8 tednov (lažna prilagoditev). 2 bolnikoma so odmerek prilagodili na krajši interval odmerjanja. Pri teh bolnikih je bila klinična remisija dosežena pri 100% (2/2) bolnikov 8 tednov po prilagoditvi odmerka.

   Za vključitev v izbirno podštudijo optimizacije izpostavljenosti (Exposure Optimisation Substudy) so bili primerni bolniki na obeh režimih zdravljenja (z odmerjanjem na 12 tednov ali na 8 tednov), pri katerih ni prišlo do odziva do 8. tedna vzdrževalnega zdravljenja ali je pri njih prišlo do izgube odziva, pri tem pa so imeli nizke koncentracije ustekinumaba (najnižje koncentracije ustekinumaba pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja v 8 tednih < 1,4 µg/ml). To je bila najmanj 16-tedenska odprta podštudija z vzdrževalnim režimom subkutanega odmerjanja 90 mg ustekinumaba ali 60 mg/m² (glede na oceno površine telesa) na 4 tedne. V podštudijo je bilo skupno vključenih

   26 bolnikov. Med sodelujočimi bolniki jih je 11 (42,3%) prešlo iz odmerjanja na 12 tednov na odmerjanje na 4 tedne, 15 (57,7%) pa jih je prešlo iz odmerjanja na 8 tednov na odmerjanje na 4 tedne. V 16 tednih po spremembi pogostnosti odmerjanja je 95,0% (19/20) za oceno primernih bolnikov doseglo klinični odziv, 50,0% (10/20) pa jih je doseglo klinično remisijo.

   Varnostni profil indukcijskega režima odmerjanja in obeh vzdrževalnih režimov odmerjanja pri pediatrični populaciji bolnikov, starih 2 leti in več, je primerljiv s tistim, ki je ugotovljen pri odrasli populaciji s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 4.8).

   Serumski in fekalni biološki označevalci vnetja

   V 44. tednu vzdrževalnega zdravljenja je bila povprečna sprememba koncentracije C-reaktivnega proteina (CRP) od izhodišča -6,65 mg/l (standardni odklon 18,609 mg/l), povprečna sprememba koncentracije fekalnega kalprotektina pa 716,9 mg/kg (standardni odklon 2597,66 mg/kg).

   Z zdravjem povezana kakovost življenja

   Po 52 tednih so se pri bolnikih klinično pomembno izboljšale tako skupna ocena po vprašalniku IMPACT-III kot ocene za posamezna področja (črevesni simptomi, z utrujenostjo povezani sistemski simptomi in splošno dobro počutje).

   Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih

   Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali pri 112 pediatričnih bolnikih v starosti 2 leti in več v multicentrični študiji faze 3 (študija UNIFI Jr) pri pediatričnih bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom. Aktivnost bolezni so opredelili ob izhodišču (teden 0) z oceno Mayo od 6 do 12, kar vključuje endoskopsko podoceno ≥ 2, na osnovi centralnega pregleda videoposnetkov endoskopij. V študijo so vključili 3 bolnike v starosti od 2 do 5 let in 27 bolnikov v starosti od 6 do 11 let; 34 bolnikov je imelo telesno maso manj kot 40 kg, kar vključuje 16 bolnikov s telesno maso manj kot 30 kg. Vključeni bolniki so morali imeti anamnezo neuspešnega zdravljenja z biološkimi zdravili, kortikosteroidi ali imunomodulatorji. Študija je vključevala odprto indukcijsko zdravljenje z enkratnim intravenskim odmerkom ustekinumaba približno 6 mg/kg (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 250 mg/m² (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na BSA) (glejte poglavje 4.2) povzetka glavnih značilnosti zdravila STELARA 130 mg koncentrat za raztopino za infundiranje), ki mu je sledilo randomizirano dvojno slepo subkutano zdravljenje z vzdrževalnim odmerkom 90 mg ustekinumaba (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 60 mg/m² (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na BSA) (glejte poglavje 4.2) bodisi na 8 tednov ali na 12 tednov.

   Rezultati za oceno učinkovitosti

   Primarni cilj opazovanja v študiji je bila klinična remisija v 8. tednu po indukciji (opredeljena z naslednjimi podocenami Mayo: podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri endoskopiji, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo, je bil 25,0% (28/112), kar je primerljivo z deležem v študijah faze 3 z ustekinumabom pri odraslih.

   V 8. tednu po indukciji je klinično remisijo doseglo 29,4% (20/68) bolnikov s predhodnim neuspešnim zdravljenjem z nebiološkimi zdravili v primerjavi z 18,2% (8/44) bolnikov s predhodnim neuspešnim zdravljenjem z biološkimi zdravili. 54 (48,2%) od 112 bolnikov je doseglo simptomatsko remisijo (opredeljeno s podoceno frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1 in podoceno krvavitve iz danke 0, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti).

   Delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv v 8. tednu po indukciji, je bil 67,0% (75/112). Klinični odziv je bil opredeljen kot znižanje ocene na modificiranem točkovniku Mayo (Modified Mayo score) za ≥30% in za ≥2 točki od izhodiščne vrednosti, pri čemer se podocena krvavitve iz danke zniža za

   ≥ 1 točko ali je dosežena podocena krvavitve iz danke 0 ali 1.

   Od 112 bolnikov, ki so prejeli intravensko indukcijsko zdravljenje, jih je 97% (109/112) vstopilo v obdobje vzdrževalnega zdravljenja, med temi pa je bilo 79 bolnikov z odzivom na indukcijo.

   V preglednici 15 so prikazani rezultati analize sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

   Preglednica 15: Povzetek sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja

   	90 mg ali 60 mg/m2 ustekinumaba na8 tednovN = 39	90 mg ali 60 mg/m2 ustekinumaba na 12 tednovN = 40	Skupno število bolnikovN = 79
   Klinična remisija†	48,7% (19/39)	32,5% (13/40)	40,5% (32/79)
   Simptomatska remisija**	74,4% (29/39)	57,5% (23/40)	65,8% (52/79)
   Klinična remisija brez kortikosteroidov§	48,7% (19/39)	32,5% (13/40)	40,5% (32/79)
   Klinična remisija v 44. tednu pri bolnikih, ki so bili v klinični remisiji v 8. tednu poindukciji†	56,3% (9/16)	63,6% (7/11)	59,3% (16/27)
   Endoskopsko izboljšanje£	48,7% (19/39)	32,5% (13/40)	40,5% (32/79)
   Histološko-endoskopsko izboljšanje sluznice na osnoviocene po Geboesu⸸	46,2% (18/39)	27,5% (11/40)	36,7% (29/79)

   † Klinična remisija je opredeljena z naslednjimi podocenami Mayo: podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri endoskopiji, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti.

   ** Simptomatska remisija je opredeljena kot podocena frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1 in podocena krvavitve iz danke 0, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti.

   § Klinična remisija brez kortikosteroidov je opredeljena kot podocena frekvence odvajanja blata Mayo 0 ali 1, podocena

   krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri endoskopiji, pri čemer se podocena frekvence odvajanja blata ni povečala od indukcijske izhodiščne vrednosti, če bolnik ne prejema kortikosteroidov najmanj 90 dni pred 44. tednom vzdrževalnega zdravljenja.

   £ Endoskopsko izboljšanje je opredeljeno kot endoskopska podocena Mayo 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri endoskopiji.

   ^⸸ Histološko-endoskopsko izboljšanje sluznice na osnovi ocene po Geboesu (GS - Geboes score) je opredeljeno z doseganjem kombinacije parametrov histološkega izboljšanja (prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva po Geboesovem sistemu razvrščanja) in endoskopskega izboljšanja (endoskopska podocena Mayo 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice pri

   endoskopiji).

   Prilagajanje pogostnosti odmerjanja

   Bolniki, ki so bili vključeni v vzdrževalno zdravljenje in so izgubili odziv na osnovi parcialne ocene Mayo pri normalni izpostavljenosti ustekinumabu, so bili primerni za prilagoditev odmerka. Bolniki so bodisi prešli iz zdravljenja na 12 tednov na zdravljenje na vsakih 8 tednov (5/40) ali pa so ostali na zdravljenju vsakih 8 tednov (lažna prilagoditev) (2/39). Pri bolnikih s prilagoditvijo odmerjanja je bila klinična remisija dosežena pri 28,6% (2/7) bolnikov do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

   Za vključitev v izbirno podštudijo optimizacije izpostavljenosti (Exposure Optimisation Substudy) so bili primerni bolniki na obeh režimih zdravljenja (z odmerjanjem na 12 tednov ali na 8 tednov), pri katerih ni prišlo do odziva do 8. tedna vzdrževalnega zdravljenja ali je pri njih prišlo do izgube odziva, pri tem pa so imeli nizke koncentracije ustekinumaba (koncentracije ustekinumaba tik pred naslednjim odmerkom v stanju dinamičnega ravnovesja v 8 tednih < 1,4 µg/ml). To je bila najmanj 16-tedenska odprta podštudija z vzdrževalnim režimom subkutanega odmerjanja 90 mg ustekinumaba ali 60 mg/m² (glede na BSA) na 4 tedne. V podštudijo je bilo skupno vključenih 22 bolnikov, 21 pa je bilo zdravljenih v podštudiji. Med sodelujočimi bolniki jih je 13 (59,1%) prešlo z odmerjanja na 12 tednov na odmerjanje na 4 tedne, 9 (40,9%) pa jih je prešlo z odmerjanja na 8 tednov na odmerjanje na

   4 tedne. V 16 tednih po spremembi pogostnosti odmerjanja je 84,6% (11/13) za oceno primernih bolnikov doseglo klinični odziv na osnovi parcialne ocene Mayo, 56,3% (9/16) ) pa jih je doseglo klinično remisijo na osnovi indeksa PUCAI.

   Varnostni profil indukcijskega režima odmerjanja in obeh vzdrževalnih režimov odmerjanja pri pediatrični populaciji bolnikov, starih 2 leti in več, je primerljiv s tistim, ki je ugotovljen pri odrasli populaciji z ulceroznim kolitisom (glejte poglavje 4.8).

   Serumski in fekalni biološki označevalci vnetja

   Izmed 26 bolnikov z zvišano koncentracijo CRP ob izhodišču je pri 3 od 14 bolnikov (21,4%) v skupini z odmerjanjem na 12 tednov in pri 9 od 12 bolnikov (75,0%) v skupini z odmerjanjem na 8 tednov prišlo do normalizacije koncentracije CRP do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

   Izmed 63 bolnikov z odzivom na indukcijo in nenormalno koncentracijo fekalnega kalprotektina ob izhodišču je pri 8 od 32 bolnikov (25,0%) v skupini z odmerjanjem na 12 tednov in pri 16 od

   31 bolnikov (51,6%) v skupini z odmerjanjem na 8 tednov prišlo do normalizacije koncentracije fekalnega kalprotektina do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

   Z zdravjem povezana kakovost življenja

   Pri bolnikih, ki so bili stari najmanj 10 let in pri katerih so ocenjevali kakovost življenja z vprašalnikom IMPACT-III, se je v 44. tednu pokazalo klinično pomembno izboljšanje pri skupni oceni in pri podocenah vseh posameznih področij (kar vključuje področja črevesnih simptomov, sistemskih simptomov, emocionalnega funkcioniranja, socialnega funkcioniranja, doživljanja telesne podobe, preiskav in zdravljenja).

   Pediatrična populacija

   Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z ustekinumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije z juvenilnim idiopatskim artritisom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Pri zdravih preiskovancih je bila mediana vrednost časa do doseganja največje serumske koncentracije (tmax) po enkratni 90 mg subkutani injekciji zdravila 8,5 dni. Mediane vrednosti tmax za ustekinumab, po enkratni subkutani injekciji bodisi 45 mg ali 90 mg zdravila, pri bolnikih s psoriazo so bile podobne kot pri zdravih preiskovancih.

Po enkratni subkutani injekciji je bila absolutna biološka uporabnost ustekinumaba pri bolnikih s psoriazo ocenjena na 57,2%.

Porazdelitev

Mediana vrednost porazdelitvenega volumna v končni fazi (Vz) po enkratni intravenski injekciji zdravila bolnikom s psoriazo je bila od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Natančna pot presnove ustekinumaba ni znana.

Izločanje

Mediana vrednost sistemskega očistka (CL) ustekinumaba, pri bolnikih s psoriazo, po enkratnem intravenskem injiciranju je bila od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Mediana vrednost razpolovnega časa (t1/2) ustekinumaba pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom, Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom je znašala približno 3 tedne in se je gibala v razponu od 15 do 32 dni v vseh študijah psoriaze in psoriatičnega artritisa. V analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih s psoriazo je znašal navidezni očistek zdravila (CL/F) 0,465 l/dan, navidezni porazdelitveni volumen (V/F) pa 15,7 l. Spol ni vplival na CL/F ustekinumaba. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala nagnjenost k večjemu očistku ustekinumaba pri bolnikih, ki so imeli pozitiven izvid preiskave na protitelesa proti ustekinumabu.

Linearnost odmerkov

Pri bolnikih s psoriazo je sistemska izpostavljenost ustekinumabu (Cmax in AUC) po enkratni intravenski injekciji odmerkov od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg ali po enkratni subkutani injekciji odmerkov od približno 24 mg do 240 mg naraščala približno sorazmerno z odmerkom.

Primerjava enkratnega in večkratnega odmerjanja

Krivulje spreminjanja serumske koncentracije ustekinumaba s časom po enkratnem ali večkratnem dajanju subkutane injekcije zdravila so bile na splošno predvidljive. Po dajanju začetnih subkutanih odmerkov v 0. in 4. tednu in kasnejšem prejemanju odmerkov na 12 tednov so bile serumske koncentracije ustekinumaba v stanju dinamičnega ravnovesja, pri bolnikih s psoriazo, dosežene do

28. tedna. Mediana vrednost najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja se je gibala od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) in od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Pri subkutani uporabi ustekinumaba na 12 tednov ni bilo opaznega povečevanja njegove serumske koncentracije s časom.

Bolniki s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom so od 8. tedna po intravenskemu odmerku približno 6 mg/kg ustekinumaba prejemali 90 mg vzdrževalni odmerek ustekinumaba na 8 ali

12 tednov. Koncentracije ustekinumaba v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene pred drugim vzdrževalnim odmerkom. Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo se je mediana vrednost najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri 90 mg odmerku ustekinumaba gibala od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml (ob injiciranju na 8 tednov) in od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml (ob injiciranju na

12 tednov). Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom se je mediana vrednost najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri 90 mg odmerku ustekinumaba gibala od 2,69 μg/ml do 3,09 μg/ml (ob injiciranju na 8 tednov) in od 0,92 μg/ml do 1,19 μg/ml (ob injiciranju na 12 tednov). Vrednosti najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po injiciranju 90 mg ustekinumaba na

8 tednov so bile povezane z večjo stopnjo klinične remisije kot vrednosti po injiciranju 90 mg ustekinumaba na 12 tednov.

Vpliv telesne mase na farmakokinetiko

V analizi populacijske farmakokinetike, kjer so uporabili podatke bolnikov s psoriazo, so ugotovili, da je med drugimi spremenljivkami, ki vplivajo na očistek ustekinumaba, najpomembnejša telesna masa. Mediana vrednost CL/F pri bolnikih s telesno maso > 100 kg je bila za približno 55% večja kot pri tistih s telesno maso ≤ 100 kg, medtem ko je bila mediana vrednost V/F za približno 37% večja pri bolnikih s telesno maso > 100 kg kot pri tistih s telesno maso ≤ 100 kg. Mediana vrednost najnižje serumske koncentracije ustekinumaba pri bolnikih z večjo telesno maso (> 100 kg) v skupini za odmerek 90 mg je bila podobna kot pri bolnikih z manjšo telesno maso (≤ 100 kg) v skupini za prejemanje 45 mg odmerka. Podobne rezultate je pokazala potrditvena populacijska farmakokinetična analiza, kjer so uporabili podatke bolnikov s psoriatičnim artritisom.

Prilagajanje pogostnosti odmerjanja

Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom so bile glede na podatke na osnovi opazovanj in rezultate analize populacijske farmakokinetike sčasoma koncentracije ustekinumaba v serumu nižje pri randomiziranih preiskovancih, pri katerih je prišlo do izgube odziva na zdravljenje, kot pri tistih preiskovancih, pri katerih ni prišlo do izgube odziva. Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo je bilo prilagajanje odmerjanja s sheme 90 mg vsakih 12 tednov na shemo 90 mg vsakih 8 tednov povezano z zvišanjem najnižjih koncentracij ustekinumaba pred naslednjim odmerjanjem in s spremljajočim povečanjem učinkovitosti. Pri ulceroznem kolitisu se je pri simulacijah z modelom populacijske farmakokinetike pokazalo, da je mogoče od prilagajanja odmerjanja s sheme 90 mg vsakih 12 tednov na shemo 90 mg vsakih 8 tednov pričakovati 3-kratno zvišanje najnižjih koncentracij ustekinumaba pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja. Poleg tega so na osnovi podatkov iz kliničnih študij pri bolnikih z ulceroznim kolitisom potrdili povezanost med izpostavljenostjo in odzivom za najnižje koncentracije ustekinumaba pred naslednjim odmerjanjem in klinično remisijo ter zacelitev sluznice.

Posebne populacije

Farmakokinetični podatki o bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter niso na voljo. Pri starejših niso bile opravljene specifične študije.

Farmakokinetika ustekinumaba je bila pri bolnikih s psoriazo in ulceroznim kolitisom azijskega in ne-azijskega porekla v glavnem primerljiva.

Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom so na variabilnost očistka ustekinumaba vplivali telesna masa, koncentracija serumskih albuminov, spol in status protiteles proti ustekinumabu,

telesna masa pa je bila glavna sospremenljivka, ki je vplivala na porazdelitveni volumen. Dodatno so pri bolnikih s Crohnovo boleznijo na očistek ustekinumaba vplivali C-reaktivni protein, status neuspešnosti zdravljenja z zaviralci TNF in rasa (pripadniki azijskega v primerjavi s pripadniki ne-azijskega porekla). Vpliv teh sospremenljivk je bil znotraj ± 20% običajnih ali referenčnih vrednosti posameznega farmakokinetičnega parametra, zato prilagajanje odmerjanja zaradi teh sospremenljivk ni potrebno. Sočasna uporaba imunomodulatorjev ni pomembno vplivala na razpoložljivost ustekinumaba.

V analizi populacijske farmakokinetike ni bilo znakov vpliva tobaka ali alkohola na farmakokinetiko ustekinumaba.

Biološka uporabnost ustekinumaba po dajanju z napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjenim injekcijskim peresnikom je bila primerljiva.

Regulacija encimov CYP450

In vitro študija na humanih hepatocitih, v kateri so ocenjevali učinke IL-12 ali IL-23 na regulacijo encimov CYP450, je pokazala, da IL-12 in/ali IL-23 v koncentracijah 10 ng/ml nista vplivala na aktivnost humanih encimov CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ali 3A4; glejte poglavje 4.5).

Odprto študijo medsebojnega delovanja zdravil faze 1 (študijo CNTO1275CRD1003) so izvedli za oceno učinka ustekinumaba na aktivnost encimov citokroma P450 po indukcijskem in vzdrževalnem odmerjanju pri bolnikih z aktivno Crohnovo boleznijo (n=18). Pri sočasni uporabi z ustekinumabom v odobrenem priporočenem odmerku pri bolnikih s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 4.5) niso opazili klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti kofeinu (substratu CYP1A2), varfarinu (substratu CYP2C9), omeprazolu (substratu CYP2C19), dekstrometorfanu (substratu CYP2D6) ali midazolamu (substratu CYP3A).

Pediatrična populacija

Serumske koncentracije ustekinumaba pri pediatričnih bolnikih s psoriazo, starih 6 do 17 let, zdravljenih s priporočenim odmerkom glede na telesno maso so bile v splošnem primerljive s tistimi pri odrasli populaciji bolnikov s psoriazo, ki so prejemali priporočeni odmerek za odrasle. Serumske koncentracije ustekinumaba pri pediatričnih bolnikih s psoriazo, starih 12-17 let (CADMUS), zdravljenih s polovico priporočenega odmerka glede na telesno maso pa so bile v splošnem nižje kot pri odraslih.

Pri pediatričnih bolnikih s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom, starih 2 leti in več in s telesno maso najmanj 10 kg, so bile koncentracije ustekinumaba v serumu na splošno primerljive s tistimi pri populaciji odraslih bolnikov.

Bolnikom, ki so izgubili odziv in so imeli nizko koncentracijo ustekinumaba, so odmerjanje prilagodili na vzdrževalno zdravljenje z odmerjanjem na 4 tedne. Po povečanju odmerjanja se jim je koncentracija ustekinumaba v serumu zvišala na vrednosti v okviru koncentracij, ki jih dosegajo odrasli pri prejemanju odobrenega priporočenega odmerka na 8 tednov.

L-histidin

L-histidinijev klorid monohidrat polisorbat 80 (E433)

saharoza

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje 2 leti

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 3 leta

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 3 leta

Posamezne napolnjene injekcijske brizge se lahko shranjuje pri sobni temperaturi do 30°C največ 30 dni v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Na škatlo se zapiše datum, ko je bila napolnjena injekcijska brizga prvič vzeta iz hladilnika, in datum zavrženja. Datum zavrženja ne sme biti daljši od roka uporabnosti, navedenega na škatli. Napolnjene injekcijske brizge, ki je bila shranjena pri sobni temperaturi (do 30°C) se ne sme dati nazaj v hladilnik. Če se je ne porabi v

30 dneh hranjenja pri sobni temperaturi, jo je treba zavreči. Zavreči jo je treba tudi, če med tem časom preteče rok uporabnosti.

Shranjujte v hladilniku (2 °C-8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo ali napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Če je potrebno, se lahko posamezne napolnjene injekcijske brizge shranjuje pri sobni temperaturi do 30°C (glejte poglavje 6.3).

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje

0,5 ml raztopine v 2 ml viali (steklo tipa I), zaprti z obloženo zaporko iz butilirane gume.

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

0,5 ml raztopine v 1 ml injekcijski brizgi (steklo tipa I) z iglo iz nerjavečega jekla in pokrovčkom iz naravne gume (lateks). Brizga je opremljena s pasivnim varnostnim pripomočkom.

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

1 ml raztopine v 1 ml injekcijski brizgi (steklo tipa I) z iglo iz nerjavečega jekla in pokrovčkom iz naravne gume (lateks). Brizga je opremljena s pasivnim varnostnim pripomočkom.

Zdravilo STELARA je na voljo v pakiranjih z 1 vialo ali v pakiranjih z 1 napolnjeno injekcijsko brizgo.

Viale ali napolnjene injekcijske brizge ne smete stresati. Pred subkutanim injiciranjem morate raztopino vizualno pregledati, ali vsebuje delce in ali je obarvana. Raztopina je bistra do rahlo opalescentna in brezbarvna do svetlo rumena ter lahko vsebuje nekaj majhnih prosojnih ali belih beljakovinskih delcev. Ta videz ni nenavaden za vodne raztopine beljakovin. Zdravila ne smete uporabljati, če je raztopina obarvana ali motna ali če so v njej vidni tuji delci. Pred dajanjem mora zdravilo STELARA doseči sobno temperaturo (približno pol ure na sobni temperaturi). Podrobnejša navodila so navedena v navodilu za uporabo.

Zdravilo STELARA ne vsebuje konzervansov, zato neporabljenega zdravila, ki ostane v viali ali brizgi, ne smete uporabiti. Zdravilo STELARA je na voljo v sterilnih vialah za enkratno uporabo ali v napolnjenih injekcijskih brizgah za enkratno uporabo. Injekcijske brizge, igle in viale ne smete ponovno uporabiti. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Pri uporabi viale z enim odmerkom se priporoča uporaba 1-ml brizge z iglo velikosti G27 x 13 mm.