Rystiggo 140 mg/ml raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci neonatalnega

receptorja za kristalizacijski fragment (FcRn), oznaka ATC: L04AL02

Mehanizem delovanja

Rozanoliksizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG4, ki zmanjša koncentracijo IgG v serumu z zaviranjem vezave IgG na FcRn, receptor, ki v fizioloških pogojih ščiti IgG pred znotrajcelično razgradnjo in reciklira IgG nazaj na celično površino.

Z istim mehanizmom rozanoliksizumab zmanjša koncentracijo patogenih IgG avtoprotiteles, povezanih z gMG. Klinični podatki z rozanoliksizumabom niso pokazali klinično pomembnega vpliva na ravni albumina, ki se veže na drugem mestu na FcRn.

Farmakodinamični učinki

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih z gMG je tedensko subkutano dajanje rozanoliksizumaba v priporočenem odmerku (glejte poglavje 4.2) povzročilo hitro in trajno znižanje skupnih serumskih koncentracij IgG, s pomembnim znižanjem IgG za 45 % v primerjavi z izhodiščem v 1 tednu in največjim znižanjem za 73 % v približno 3 tednih. Po prekinitvi dajanja so se koncentracije IgG v približno 8 tednih vrnile na izhodiščne vrednosti. Podobne spremembe so opazili v naslednjih ciklih študije.

Zmanjšanje skupnega IgG z rozanoliksizumabom pri bolnikih pozitivnih na nevtralizacijska protitelesa se ni razlikovalo od bolnikov, ki so bili negativni na protitelesa proti zdravilu (glejte poglavje 4.4).

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost rozanoliksizumaba so ocenili pri bolnikih z gMG v ključni študiji faze 3 MG0003. V dveh odprtih, podaljšanih (OLE – open-label extension) študijah faze 3 so ocenili dolgoročno varnost, prenašanje in učinkovitost rozanoliksizumaba, pri čemer so v 1 OLE (MG0007) dajali rozanoliksizumaba v 6-tedenskih ciklih zdravljenja na podlagi kliničnih potreb.

Študija MG0003

V študiji MG0003 je bilo do 18 tednov ocenjenih 200 bolnikov, ki so bili randomizirani za prejemanje odmerkov rozanoliksizumaba glede na telesno maso, ki ustrezajo približno (≈) 7 mg/kg (kar ustreza priporočenemu odmerku; glejte poglavje 4.2) ali večji odmerek, ali placeba. Zdravljenje je bilo sestavljeno iz 1 odmerka na teden za obdobje 6 tednov, ki mu je sledilo 8-tedensko opazovalno obdobje.

V tej študiji so morali bolniki na presejalnih pregledih izpolnjevati naslednja glavna merila:

• starost najmanj 18 let, telesna masa najmanj 35 kg;

• diagnoza gMG in avtoprotitelesa proti AChR ali MuSK;

• razredi II do IVa po merilih Ameriške fundacije za miastenijo gravis (MGFA - Myasthenia Gravis Foundation of America);

• oceno aktivnosti vsakodnevnega življenja pri miasteniji gravis (MG-ADL - MG-Activities of Daily Living, meritev izida, o katerem je poročal bolnik [PRO - patient reported outcome]) z oceno vsaj 3 (z ≥ 3 točkami zaradi neočesnih simptomov);

• oceno kvantitativne miastenije gravis (QMG - Quantitative Myasthenia Gravis) vsaj 11;

• če je na zdravljenju z gMG, mora biti stabilen pred izhodiščem in med trajanjem študije (razen za zaviralce holinesteraze);

• primeren za dodatno zdravljenje, kot sta IVIg in/ali PLEX.

  Bolniki niso smeli sodelovati v študiji, če so:

• imeli skupno raven IgG v serumu ≤ 5,5 g/l ali absolutno število nevtrofilcev < 1500 celic/mm3;

• imeli klinično pomembno aktivno okužbo ali resne okužbe, mikobakterijske okužbe, hepatitis B, hepatitis C, okužbe s HIV;

• bili zdravljeni s PLEX, IVIg 1 mesec in monoklonskimi protitelesi 3 do 6 mesecev pred začetkom zdravljenja.

  Primarni opazovani dogodek je bila sprememba ocene MG-ADL od izhodišča do 43. dne. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali spremembo od izhodišča do 43. dne v oceni MG-C (kompozit miastenije gravis - Myasthenia Gravis Composite) in oceni QMG. Odziv v tej študiji je bil opredeljen kot izboljšanje MG-ADL za najmanj 2 točki na 43. dan v primerjavi z izhodiščem cikla zdravljenja.

  Na splošno so bili demografski podatki bolnikov in izhodiščne značilnosti bolezni uravnoteženi v vseh skupinah zdravljenja. Večina bolnikov je bila ženskega spola (60,5 %), mlajših od 65 let (75,5 %), pretežno bele (68,0 %) ali azijske (10,5 %) rase in z gMG razreda II ali III po MGFA (96,0 %).

  Mediana starosti ob diagnozi MG je bila 44,0 leta, mediana časa od diagnoze pa 5,8 leta. V skupini s placebom je bil delež moških bolnikov manjši (29,9 %) kot v skupini z odmerkom rozanoliksizumaba

  ≈ 7 mg/kg (40,9 %). Porazdelitev avtoprotiteles med bolniki MG0003 je bila 10,5 % pozitivnih na protitelesa proti MuSK, 89,5 % pozitivnih na protitelesa proti AChR. Na splošno je 95,5 % bolnikov prejelo vsaj eno osnovno zdravilo MG, ki se je nadaljevalo med študijo, vključno s 85,5 % bolnikov, ki je prejemalo zaviralce acetilholinesteraze, 64,0 % bolnikov je prejemalo kortikosteroide, 50,0 % bolnikov, ki je prejemalo imunosupresive in 35,5 % bolnikov, ki je prejemalo kortikosteroide in imunosupresive v stabilnih odmerkih.

  V skupinah z rozanoliksizumabom in placebom je bila mediana skupne ocene MG-ADL 8,0, mediana skupne ocene QMG pa 15,0.

  Rezultati za primarne in sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti so navedeni v preglednici 2 spodaj. Skupno je 71,9 % bolnikov v skupini z rozanoliksizumabom in 31,3 % bolnikov v skupini s placebom izpolnjevalo merila odziva na MG-ADL.

  Preglednica 2: Sprememba rezultatov učinkovitosti od izhodišča do 43. dne

  	Placebo (N = 67)	Rozanoliksizumab≈7 mg/kg(N = 66)
  MG-ADL
  Izhodiščno povprečje	8,4	8,4
  Sprememba od izhodišča Povprečje LS (SN)	–0,784 (0,488)	–3,370 (0,486)
  Razlika v primerjavi s placebom	–2,586
  95-% IZ za razliko	–4,091, –1,249
  P-vrednost za razliko	< 0,001
  MG-C
  Izhodiščno povprečje	15,6	15,9
  Sprememba od izhodišča Povprečje LS(SN)	–2,029 (0,917)	–5,930 (0,916)
  Razlika v primerjavi s placebom	–3,901
  95-% IZ za razliko	–6,634, –1,245
  P-vrednost za razliko	< 0,001
  QMG
  Izhodiščno povprečje	15,8	15,4
  Sprememba od izhodišča Povprečje LS (SN)	–1,915 (0,682)	–5,398 (0,679)
  Razlika v primerjavi s placebom	–3,483
  95-% IZ za razliko	–5,614, –1,584
  P-vrednost za razliko	< 0,001

  ≈=približen odmerek; IZ = interval zaupanja; N = skupno število bolnikov v skupini zdravljenja; LS = najmanjši kvadrat; SN

  = standardna napaka; MG-ADL = aktivnosti vsakodnevnega življenja pri miasteniji gravis; MG-C = skupna ocena miastenije gravis; QMG = kvantitativna miastenija gravis; MG = miastenija gravis.

  Pri bolnikih z MuSK+, ki so prejemali rozanoliksizumab ≈ 7 mg/kg in so imeli na voljo podatke na 43.

  dan (n = 5), so bili rezultati skladni s celotno skupino.

  Noben bolnik, zdravljen z rozanoliksizumabom, in 3 bolniki, ki so prejemali placebo, med obdobjem zdravljenja niso prejeli rešilnega zdravljenja. Med obdobjem opazovanja je med bolniki, zdravljenimi z ≈7 mg/kg, en bolnik prejel rešilno zdravljenje, 19 bolnikov pa je bilo predčasno premeščenih v odprto podaljšano študijo za zdravljenje z rozanoliksizumabom.

  V študiji OLE MG0007 so po dajanju nadaljnjih ciklov rozanoliksizumaba opazili dosledno klinično

  Skupina z odmerkom: RLZ ~7 mg/kg

  Dan

  1 cikel

  7 cikel

  2 cikel

  8 cikel

  3 cikel

  9 cikel

  4 cikel

  10 cikel

  5 cikel

  11 cikel

  6 cikel

  Povprečna sprememba skupne ocene MG-ADL od izhodišča

  izboljšanje.

  Pediatrična populacija

  Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Rystiggo za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju miastenije gravis (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Po subkutanem dajanju rozanoliksizumaba so najvišje ravni v plazmi dosežene po približno 2 dneh. Absolutna biološka uporabnost rozanoliksizumaba po subkutani uporabi je bila približno 70 %, kot je bilo ocenjeno s populacijsko farmakokinetično analizo.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve rozanoliksizumaba je približno 7 l, ocenjen s populacijsko farmakokinetično analizo.

Biotransformacija

Pričakuje se, da se bo rozanoliksizumab razgradil v majhne peptide in aminokisline po katabolnih poteh na podoben način kot endogeni IgG.

Izločanje

Navidezni linearni očistek za prosto aktivno snov je približno 0,9 l/dan. Razpolovni čas rozanoliksizumaba je odvisen od koncentracije in ga ne moremo izračunati. Plazemske koncentracije rozanoliksizumaba so nezaznavne v enem tednu po odmerjanju.

Linearnost/nelinearnost

Rozanoliksizumab je pokazal nelinearno farmakokinetiko, značilno za monoklonsko protitelo, ki je podvrženo ciljno posredovani dispoziciji zdravila. V stanju dinamičnega ravnovesja je bilo predvideno, da bodo najvišje plazemske koncentracije in površina pod krivuljo koncentracije po času (AUC) 3-krat oziroma 4-krat višje pri odmerkih glede na telesno maso ≈10 mg/kg v primerjavi z ≈7 mg/kg.

Posebne populacije

Starost, spol ali rasa

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnega vpliva starosti, spola ali rase na farmakokinetiko rozanoliksizumaba.

Okvara ledvic ali jeter

Pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni bilo izvedenih posebnih študij. Vendar pa ni pričakovati, da bi okvara ledvic ali jeter vplivala na farmakokinetiko rozanoliksizumaba. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize ledvična funkcija (ocenjena glomerulna filtracija [eGFR] 38-161 ml/min/1,73 m²) ali jetrni biokemični in funkcijski testi (alanin-transaminaza [ALT], aspartat-transaminaza [AST], alkalna fosfataza in bilirubin) niso klinično pomembno vplivali na vidni linearni očistek rozanoliksizumaba.

Imunogenost

Razvoj nevtralizacijskih protiteles je bil povezan s 24-odstotnim zmanjšanjem skupne izpostavljenosti rozanoliksizumaba v plazmi. Očitnega vpliva imunogenosti na učinkovitost in varnost ni bilo (glejte poglavje 4.4).

histidin

histidin hidroklorid monohidrat prolin

polisorbat 80 voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili za infundiranje.

3 leta

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 19 ur pri 25 °C. Z mikrobiološkega stališča velja, da je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda priprave izključuje tveganja mikrobne kontaminacije. Če se ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Vialo z zdravilom Rystiggo lahko shranjujete pri sobni temperaturi (do 25 °C) za enkratno obdobje največ 20 dni, zaščiteno pred svetlobo. Ko vialo vzamete iz hladilnika in shranite pod temi pogoji, jo zavrzite po 20 dneh ali ob izteku roka uporabnosti, kar nastopi prej.

Viala (steklo tipa I) z zamaškom (guma), zatesnjeno z obrobo in plastično odtržno zaporko. V pakiranju je 1 viala.

Vsaka viala za enkratno uporabo vsebuje 2 ml, 3 ml, 4 ml ali 6 ml raztopine za injiciranje.

Na trgu morda ni vseh navedenih vial.

Materialne posebnosti

Raztopino rozanoliksizumaba za injiciranje lahko dajemo s polipropilenskimi injekcijskimi brizgami in infuzijskimi kompleti, ki vsebujejo polietilen (PE), polipropilen (PP), polietilen nizke gostote (LDPE), poliester, polivinilklorid (PVC brez DEHP), polikarbonat (PC), fluoriran etilen polipropilen (FEP), uretan/akrilat, poliuretan, metaakrilonitril butadien stiren (MABS), silikon ali cikloheksanon. Ne uporabljajte pripomočkov za dajanje zdravila, na katerih je označeno, da vsebujejo di(2-etilheksil) ftalat (DEHP).

Vsaka viala je samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Navodila za uporabo

Pred dajanjem zdravila Rystiggo je treba natančno prebrati navodila za uporabo (za več informacij glejte navodila za uporabo, ki so vključena v Navodilu za uporabo):

Splošna navodila za infuzijo s črpalko in ročnim potiskanjem

• Počakajte, da viale dosežejo sobno temperaturo. To lahko traja najmanj 30 minut do 120 minut. Ne uporabljajte grelnih naprav. Če so viale shranjene pri sobni temperaturi, jih lahko uporabite takoj.

• Pred uporabo preverite vsako vialo:

  • Rok uporabnosti: Ne uporabljajte po izteku roka uporabnosti.

  • Barva: Raztopina mora biti brezbarvna do bledo rjavkasto-rumena, bistra do rahlo opalescentna. Viale ne uporabljajte, če je tekočina videti motna, vsebuje tuje delce ali je spremenila barvo.

  • Pokrovček: Ne uporabljajte, če zaščitni pokrovček viale manjka ali je poškodovan.

• Zberite vse predmete za infundiranje. Poleg enot/-e vial/-e pripravite naslednje pripomočke, ki niso priloženi: brizgo (5–10 ml, odvisno od predpisanega odmerka), iglo (igle) za brizgo, iglo za prenos ali ventilirani adapter za vialo, alkoholni robček, infuzijski komplet, posodo ali papirnato brisačo, trak ali prozorni obliž, infuzijsko črpalko (če je primerno) in vsebnik za ostre predmete.

• Da bi se izognili morebitnim prekinitvam pri dovajanju zdravila Rystiggo, je treba upoštevati

  naslednja merila:

  • Priporočena dolžina cevke za dajanje je 61 cm ali manj.

  • Uporabiti je treba infuzijski komplet z iglo velikosti 26G ali z večjim premerom.

• Pri pripravi in dajanju tega izdelka uporabite aseptično tehniko.

• Za polnjenje brizge uporabite igle za prenos z iglo velikosti 18G ali več.

• Celotno vsebino viale izvlecite v brizgo. V viali bo ostala majhna količina, ki jo je treba zavreči.

• Za več vial uporabite svežo iglo in ponovite prejšnje korake.

• Odstranite iglo z brizge in pritrdite infuzijski komplet na brizgo.

• Vsaka viala vsebuje presežni volumen (da se omogoči polnjenje infuzijske linije); zato črpalko vnaprej nastavite tako, da bo dovajala predpisani volumen, ali pa prilagodite volumen, ki ga želite dati, tako da iztisnete ves presežni volumen.

• Dajte takoj po polnjenju infuzijskega kompleta.

• Izberite mesto infudiranja: Spodnji desni ali spodnji levi del trebuha, pod popkom. Zdravila ne injicirajte na predelih, kjer je koža občutljiva, podpluta, pordela ali trda. Izogibajte se infudiranju v brazgotine ali strije.

• Mesto infundiranja očistite z alkoholnim robčkom. Pustite, da se posuši.

• Iglo infuzijskega kompleta vstavite v podkožno tkivo.

• Če je potrebno, uporabite trak ali prozorni obliž, da iglo držite na mestu.

• Ko je infuzija končana, infuzijske linije ne spirajte, saj je bila količina infuzije prilagojena ob upoštevanju izgub v liniji.

  Kadar se zdravilo Rystiggo daje z infuzijsko črpalko

• Meje alarma za okluzijo infuzijske črpalke je treba nastaviti na najvišjo vrednost, če je to

  primerno.

• Za pripravo črpalke in polnjenje infuzijske linije upoštevajte navodila, ki so priložena infuzijski črpalki.