BRINAVESS 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - BRINAVESS 20 mg/ml
Zdravilo BRINAVESS je indicirano pri odraslih za hitro konverzijo nedavno nastale atrijske fibrilacije v sinusni ritem
-
za nekirurške bolnike: atrijska fibrilacija, ki traja ≤ 7 dni
-
za bolnike po kardiokirurškem posegu: atrijska fibrilacija, ki traja ≤ 3 dni
Vernakalant je treba dati v nadzorovanem okolju, primernem za kardioverzijo. Lahko ga da samo dobro usposobljeno zdravstveno osebje.
Odmerjanje
Vernakalant se odmerja glede na bolnikovo telesno maso, z največjim izračunanim odmerkom na podlagi mase 113 kg.
Priporočena začetna infuzija je 3 mg/kg in jo je treba dati v teku 10 minut z največjim začetnim odmerkom 339 mg (84,7 ml raztopine s koncentracijo 4 mg/ml). Če bolnik v 15 minutah po koncu začetne infuzije ne preide v sinusni ritem, je mogoče uporabiti drugo 10-minutno infuzijo 2 mg/kg z največjim odmerekom za drugo infuzijo 226 mg (56,5 ml raztopine s koncentracijo 4 mg/ml). V
24 urah se ne sme aplicirati kumulativnega odmerka, večjega od 5 mg/kg.
Začetna infuzija je 3 mg/kg in jo je treba dati v teku 10 minut. V tem obdobju je treba pri bolnikih skrbno spremljati morebiten pojav kakršnih koli znakov ali simptomov nenadnega znižanja krvnega tlaka ali srčnega utripa. Če se taki znaki pojavijo, s simptomatsko hipotenzijo ali bradikardijo ali brez nje, je treba z infundiranjem takoj prenehati.
Če bolnik ne preide v sinusni ritem, morate še 15 minut spremljati njegove vitalne znake in srčni ritem.
Če bolnik po začetni infuziji ali v 15 minutnem obdobju spremljanja ne preide v sinusni ritem, uporabite drugo infuzijo 2 mg/kg v teku 10 minut.
Če bolnik med začetno ali med drugo infuzijo preide v sinusni ritem, je treba infuzijo dokončati. Če se po začetni infuziji pojavi hemodinamsko stabilna atrijska undulacija, je mogoče uporabiti drugo infuzijo, kajti bolnik lahko preide v sinusni ritem (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Bolniki s telesno maso > 113 kg
Za bolnike s telesno maso nad 113 kg ima vernakalant fiksen odmerek. Začetni odmerek je 339 mg (84,7 ml 4 mg/ml raztopine). Če v 15 minutah po koncu začetne infuzije ne pride do konverzije v sinusni ritem, je mogoče uporabiti drugo 10-minutno infuzijo 226 mg (56,5 ml 4 mg/ml raztopine). Kumulativni odmerki, večji od 565 mg, niso bili ovrednoteni.
Po kardiokirurški operaciji
Prilagoditev odmerka ni potrebna.
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Starejši (≥ 65 let)
Prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pediatrična populacija
Vernakalant ni namenjen za uporabo pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let, za hitro konverzijo nedavno nastale atrijske fibrilacije v sinusni ritem, zato se ga pri tej populaciji ne sme uporabljati.
Način uporabe
Za intravensko uporabo.
Vernakalant se ne sme injicirati z intravenskim vbrizganjem oz. kot bolus.
Viale so samo za enkratno uporabo in jih je pred dajanjem treba razredčiti. Za navodilo v zvezi z redčenjem zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Bolniki s hudo aortno stenozo, bolniki s sistoličnim krvnim tlakom < 100 mm Hg in bolniki s srčnim popuščanjem v razredu NYHA III ali NYHA IV.
-
Bolniki z izhodiščnim podaljšanjem QT (nekorigirani QT > 440 ms) ali s hudo bradikardijo, disfunkcijo sinusnega vozla ali srčnim blokom 2. ali 3. stopnje brez srčnega spodbujevalnika.
-
Uporaba intravenskih antiaritmikov za kontrolo srčnega ritma (skupine I in III) v 4 urah pred uporabo in prve 4 ure po uporabi vernakalanta.
-
Akutni koronarni sindrom (vključno z miokardnim infarktom) v zadnjih 30 dneh.
Spremljanje bolnikov
Med infundiranjem in takoj po infundiranju vernakalanta so poročali o primerih resne hipotenzije. Ves čas infundiranja ter še vsaj 15 minut po zaključku infundiranja je treba pri bolnikih skrbno spremljati vitalne znake in ves čas nadzorovati srčni ritem.
Če se pojavi kateri koli od naslednjih znakov ali simptomov, je treba z dajanjem vernakalanta prenehati, bolniki pa morajo biti deležni ustrezne terapevtske obravnave:
-
nenaden padec krvnega tlaka ali srčne frekvence, z ali brez simptomatske hipotenzije ali bradikardije
-
hipotenzija
-
bradikardija
-
spremembe EKG (npr. klinično pomembna sinusna pavza, kompletni srčni blok, nov kračni blok, pomembna razširitev kompleksa QRS ali podaljšanje intervala QT, spremembe, ki ustrezajo ishemiji ali infarktu, ali prekatne motnje srčnega ritma)
Če se takšni dogodki pojavijo med prvo infuzijo vernakalanta, bolniki ne smejo dobiti drugega odmerka tega zdravila.
Bolnike je treba še naprej nadzorovati 2 uri po začetku infundiranja ter dokler se klinični in elektrokardiografski parametri ne stabilizirajo.
Previdnostni ukrepi pred infundiranjem
Pred poskusom farmakološke kardioverzije morajo biti bolniki ustrezno hidrirani in hemodinamsko optimizirani. Če je potrebno, morajo biti na antikoagulantnem zdravljenju v skladu s terapevtskimi smernicami. Bolnikom z nekorigirano hipokaliemijo (koncentracija kalija v serumu manj kot
3,5 mmol/l) je treba pred uporabo vernakalanta korigirati koncentracijo kalija.
K zdravilu je priložen kontrolni seznam, s katerim mora predpisovalec pred uporabo zdravila preveriti, če je bolnik primeren za zdravljenje s tem zdravilom. Kontrolni seznam je treba namestiti na vsebnik infuzije z namenom, da ga prebere zdravstveni delavec, ki bo dal zdravilo.
Hipotenzija
Pri maloštevilnih bolnikih se lahko pojavi hipotenzija (vernakalant 5,7 %, placebo 5,5 % v prvih dveh urah po odmerku). Hipotenzija se praviloma pojavi zgodaj, bodisi med infundiranjem bodisi kmalu po koncu infundiranja. Po navadi jo je mogoče odpraviti s standardnimi podpornimi ukrepi. Občasno so opazili primere hude hipotenzije. Ugotovili so, da je pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem tveganje za hipotenzijo večje (glejte poglavje 4.8).
Bolnika je treba med infundiranjem ter še vsaj 15 minut po zaključku infundiranja spremljati glede znakov in simptomov nenadnega znižanja krvnega tlaka ali srčne frekvence.
Kongestivno srčno popuščanje
Pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem je bila celotna pojavnost hipotenzivnih dogodkov v prvih 2 urah po odmerku zdravila večja med bolniki, ki so prejeli vernakalant (13,4 %), kot med bolniki, ki so prejeli placebo (4,7 %). Hipotenzija, ki so jo opisali kot resen neželen učinek ali je povzročila prenehanje uporabe zdravila, se je pojavila pri 1,8 % bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, ki so prejemali vernakalant, in pri 0,3 % tistih, ki so prejemali placebo.
Pri bolnikih z anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja je bila v prvih dveh urah po odmerku pojavnost prekatnih motenj srčnega ritma večja (6,4 % z vernakalantom in 1,6 % s placebom). Te motnje srčnega ritma so se praviloma pojavljale kot asimptomatske, monomorfne, neobstojne (povprečno 3–4 utripi) prekatne tahikardije.
Zaradi večje pojavnosti teh neželenih učinkov (hipotenzije in prekatnih motenj srčnega ritma) pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem je potrebna previdnost pri uporabi vernakalanta pri hemodinamsko stabilnih bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem v funkcijskih razredih NYHA I in II. Izkušenj z uporabo vernakalanta pri bolnikih s predhodno dokumentiranim iztisnim deležem levega prekata (LVEF) ≤ 35 % je malo, zato njegove uporabe pri takšnih bolnikih ne priporočamo.
Uporaba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem v razredu NYHA III ali NYHA IV je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Bolezen srčnih zaklopk
Pri bolnikih z boleznijo srčnih zaklopk je bila pojavnost prekatnih motenj srčnega ritma večja pri tistih, ki so dobivali vernakalant, do 24 ur po odmerjanju. V prvih dveh urah se je pojavila ventrikularna aritmija pri 6,4% bolnikov, zdravljenih z vernakalantom, v primerjavi z nobenim po placebu. Takšne bolnike je treba skrbno nadzorovati.
Atrijska undulacija
Za vernakalant ni ugotovljeno, da bi učinkovito doseglo prehod tipične primarne atrijske undulacije v sinusni ritem. Med bolniki, ki prejmejo vernakalant, je večja pojavnost prehoda v atrijsko undulacijo v prvih 2 urah po odmerku. Tveganje je večje pri bolnikih, ki prejemajo antiaritmike iz I. skupine (glejte poglavje 4.8). Če se sekundarno po uporabi zdravila pojavi atrijska undulacija, pride v poštev nadaljevanje infuzije (glejte poglavje 4.2). V obdobju po začetku trženja zdravila so v redkih primerih opazili atrijsko undulacijo z atrioventrikularnim prevajanjem 1:1.
Druge bolezni in neraziskana stanja
Vernakalant so dajali bolnikom z nekorigiranim QT manj kot 440 ms brez večjega tveganja za pojav
torsade de pointes.
Poleg tega zdravilo ni bilo ovrednoteno pri bolnikih s klinično pomembno stenozo zaklopk, hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo, restriktivno kardiomiopatijo ali konstriktivnim perikarditisom. Zato pri bolnikih s temi boleznimi njegove uporabe ni mogoče priporočiti. Izkušenj z vernakalantom pri bolnikih s srčnim spodbujevalnikom je malo.
Izkušenj pri bolnikih z napredovalo okvaro jeter iz kliničnih preskušanj je malo, zato vernakalanta pri takšnih bolnikih ne priporočamo.
Kliničnih podatkov o ponovni uporabi po začetni in drugi infuziji ni. Električna kardioverzija
Za bolnike, ki se na zdravljenje ne odzovejo, pride v poštev kardioverzija z enosmernim tokom. Kliničnih izkušenj s kardioverzijo z enosmernim tokom manj kot dve uri po odmerku ni.
Uporaba antiaritmikov pred vernakalantom ali po njem
Zaradi pomanjkanja podatkov vernakalant ne moremo priporočiti bolnikom, ki so 4–24 ur pred vernakalantom prejeli intravenske antiaritmike (skupine I in III). Ne sme se aplicirati bolnikom, ki so v 4 urah pred vernakalantom prejeli intravenske antiaritmike (skupine I in III) (glejte poglavje 4.3).
Vernakalant je treba pri bolnikih, ki prejemajo peroralne antiaritmike (skupine I in III), zaradi pomanjkanja izkušenj uporabljati previdno. Tveganje za atrijsko undulacijo je lahko pri bolnikih, ki prejemajo antiaritmike skupine I, povečano (glejte zgoraj).
Z uporabo intravenskih antiaritmikov za kontrolo srčnega ritma (skupini I in III) v prvih 4 urah po uporabi vernakalanta je malo izkušenj, zato se jih med tem obdobjem ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).
Ponoven začetek ali uvedba peroralnega vzdrževalnega antiaritmičnega zdravljenja pride v poštev 2 uri po uporabi vernakalanta.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje 32 mg natrija v eni viali z 200 mg, kar je enako 1,6 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča WHO in znaša 2 g.
To zdravilo vsebuje 80 mg natrija v eni viali s 500 mg, kar je enako 4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča WHO in znaša 2 g.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Vernakalant se ne sme aplicirati bolnikom, ki so v 4 urah pred vernakalantom prejeli intravenske antiaritmike (skupine I in III) (glejte poglavje 4.3).
V programu kliničnega razvoja so peroralno vzdrževalno zdravljenje z antiaritmiki prekinili za vsaj 2 uri po dajanju vernakalant. Ponoven začetek ali uvedba peroralnega vzdrževalnega antiaritmičnega zdravljenja pride v poštev po tem obdobju (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Vernakalant je substrat za CYP2D6, toda populacijske farmakokinetične analize niso pokazale bistvene razlike v akutni izpostavljenosti vernakalantu (Cmax in AUC0–90min), če so bili v 1 dnevu pred infuzijo vernakalanta uporabljeni šibki ali močni zaviralci CYP2D6, kot če je bil vernakalant uporabljen pri bolnikih, ki sočasno niso prejemali zaviralcev CYP2D6. Poleg tega je akutna izpostavljenost vernakalantu pri osebah s slabo funkcijo CYP2D6 le minimalno drugačna kot pri osebah z dobro funkcijo CYP2D6. Odmerka vernakalanta ni treba prilagoditi glede na funkcijo CYP2D6, ali če je vernakalant uporabljen sočasno z zaviralci 2D6.
Vernakalant zmerno, kompetitivno zavira CYP2D6. Vendar ni pričakovati, da bi akutno intravensko dajanje vernakalanta izrazito vplivalo na farmakokinetiko kronično uporabljanih substratov 2D6, ker je razpolovni čas vernakalanta kratek in zato inhibicija 2D6 prehodna. Ni pričakovati, da bi infundirani vernakalant povzročil pomembna medsebojna delovanja zdravil, ker se hitro porazdeli in je izpostavljenost prehodna, vezava na beljakovine majhna, ne zavira drugih testiranih encimov CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 ali 2E1) in v preizkusu transporta digoksina ne zavre P- glikoproteina.
Nosečnost
Podatkov o uporabi vernakalantijevega klorida pri nosečnicah ni. Študije na živalih so po ponavljajoči peroralni izpostavljenosti pokazale malformacije (glejte poglavje 5.3). Iz previdnosti se je uporabi vernakalanta med nosečnostjo bolje izogniti.
Dojenje
Ni znano, ali se vernakalant oz. njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Informacij o izločanju vernakalanta oz. njegovih presnovkov v mleko pri živalih ni. Tveganja za novorojenčka/dojenčka ni mogoče izključiti.
Uporaba pri doječih ženskah zahteva previdnost. Plodnost
V študijah na živalih vernakalant ni spremenil plodnosti.
Vernakalant ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanje strojev. V prvih dveh urah po uporabi vernakalanta so poročali o omotici (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki (> 5 %), ki so se pojavili v prvih 24 urah po uporabi vernakalanta, so bili disgevzija (motnja okušanja) (17,9 %), kihanje (12,5 %) in parestezije (6,9 %). Ti učinki so se pojavili okrog časa infundiranja, bili so prehodni in so redko omejili zdravljenje.
Seznam neželenih učinkov
Spodaj predstavljeni profil neželenih učinkov temelji na analizi združenih kliničnih preskušanj, študiji o varnosti zdravila po njegovem prihodu na trg in spontanem poročanju. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki
(≥ 1/10.000 do < 1/1.000).
Preglednica 1: Neželeni učinkia| Bolezni živčevja | Zelo pogosti: disgevzijaPogosti: parestezije, omoticaObčasni: hipestezije, pekoč občutek, parozmija, sinkopa, zaspanost |
| Očesne bolezni | Občasni: močnejše solzenje, draženje oči, okvara vida |
| Srčne bolezni | Pogosti: bradikardijab, atrijska undulacijabObčasni: sinusni zastoj, prekatna tahikardija, palpitacije, levokračni blok, prekatne ekstrasistole, AV blok prve stopnje, popolni AV blok, desnokračni blok, sinusna bradikardija, razširitev kompleksa QRS na EKG, kardiogeni šok, zvišanje diastoličnega krvnega tlakaRedki: atrijska undulacija z atrioventrikularno prevodnostjo 1: 1 b,c |
| Žilne bolezni | Pogosti: hipotenzijaObčasni: zardevanje, vročinski oblivi, bledica |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Zelo pogosti: kihanjePogosti: kašelj, nelagodje v nosuObčasni: dispneja, draženje žrela, orofaringealna bolečina, zamašen nos, občutek zadušitve, občutek dušenja, rinoreja |
| Bolezni prebavil | Pogosti: navzea, parestezija v ustih, bruhanjeObčasni: suha usta, driska, hipestezija v ustih, nuja po defekaciji |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti: srbenje, hiperhidrozaObčasni: generalizirano srbenje, hladen znoj |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Občasni: bolečina v okončini |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Pogosti: bolečine na mestu infundiranja, občutek vročine, parestezije na mestu infundiranjaObčasni: utrujenost, draženje na mestu infundiranja, preobčutljivost na mestu infundiranja, srbenje na mestu infundiranja, splošno slabo počutje |
aV preglednico vključeni neželeni učinki so se pojavili v 24 urah po uporabi vernakalanta (glejte poglavji 4.2 in 5.2) s pojavnostjo pri > 0,1 % bolnikov z vernakalantom in večjo kot pri placebu bGlejte spodnji podpoglavji atrijska undulacija in bradikardija
cIdentificirani po prihodu zdravila na trg Opis izbranih neželenih učinkov
Med klinično pomembnimi neželenimi učinki v kliničnih preskušanjih so bile hipotenzija in prekatne motnje srčnega ritma (glejte poglavje 4.4).
Bradikardija
Bradikardijo so opažali predvsem v času prehoda v sinusni ritem. Zaradi pomembno večjega deleža konverzij med bolniki, zdravljenimi z vernakalantom, je bila pojavnost dogodkov bradikardije v prvih 2 urah večja pri bolnikih, ki so prejeli vernakalant (1,6 %), kot med tistimi, ki so prejeli placebo (0 %). Med bolniki, ki niso prešli v sinusni ritem, je bila pojavnost dogodkov bradikardije v prvih 2 urah po odmerku v skupini s placebom podobna (4,0 %) kot v skupini z vernakalantom (3,8 %). Na splošno so se bolniki, pri katerih se je pojavila bradikardija, dobro odzvali na prenehanje zdravljenja in/ali uporabo atropina.
Atrijska undulacija
Bolniki z atrijsko fibrilacijo, ki prejemajo vernakalant, imajo v prvih 2 urah po odmerku večjo pojavnost prehoda v atrijsko undulacijo (1,2 % v primerjavi z 0 % pri placebu). Z nadaljevanjem infundiranja zdravila, kot je priporočeno zgoraj, večina teh bolnikov preide v sinusni ritem. Za preostale bolnike je mogoče priporočiti elektrokonverzijo. V kliničnih študijah do danes se po zdravljenju z vernakalantom nobenemu bolniku, pri katerem se je pojavila atrijska undulacija, ni pojavilo atrioventrikularno prevajanje 1:1. Vendar pa so v obdobju po začetku trženja zdravila v redkih primerih opazili atrijsko undulacijo z atrioventrikularnim prevajanjem 1:1.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - BRINAVESS 20 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni srca, drugi antiaritmiki skupine I in III; oznaka ATC: C01BG11.
Mehanizem delovanja
Vernakalant je antiaritmično zdravilo, ki prednostno deluje v preddvorih, tako da podaljša njihovo refraktarnost in od frekvence odvisno upočasni prevajanje impulzov. Domnevno ta antifibrilacijska učinka na refraktarnost in prevajanje zavreta kroženje in sta v preddvorih med atrijsko fibrilacijo izrazitejša. Sorazmerna selektivnost vernakalanta za refraktarnost preddvorov v primerjavi s prekati naj bi bila posledica blokade tokov reguliranih z ionskimi kanali, ki so izraženi v preddvorih, ne pa v prekatih, pa tudi edinstvenega elektrofiziološkega stanja v preddvorih med fibrilacijo. Dokumentirana pa je bila blokada kationskih tokov, vključno s kanali hERG in napetostno odvisnimi srčnimi natrijevimi kanali, ki so prisotni v prekatih.
Farmakodinamični učinki
Predklinične študije so pokazale, da vernakalant blokira tokove v vseh fazah preddvornega akcijskega potenciala, vključno s kalijevimi tokovi, ki so specifično izraženi v preddvorih (tj. ultrahitri odloženi izravnalni in od acetilholina odvisni kalijevi tokovi). Med atrijsko fibrilacijo od frekvence in napetosti odvisna blokada natrijevih kanalov dodatno osredotoči delovanje zdravila na hitro aktivirajoče se in delno depolarizirano tkivo preddvorov, ne pa na normalno polarizirane prekate, ki utripajo z manjšo srčno frekvenco. Zmožnost vernakalanta za blokado pozne komponente natrijevega toka poleg tega omeji učinek na repolarizacijo prekatov, ki jo izzove blokada kalijevih tokov v prekatu. Usmerjeni učinki na tkivo preddvorov v povezavi z blokado poznega toka natrija kažejo, da je proaritmični potencial vernakalanta majhen. Skupaj tako kombinirani učinki vernakalanta na kalijeve in natrijeve tokove v srcu povzročijo izrazite antiaritmične učinke, ki so v glavnem osredotočeni na preddvore.
V elektrofiziološki študiji pri bolnikih je vernakalant bistveno in od odmerka odvisno podaljšal efektivno refraktarno obdobje preddvorov, to pa ni bilo povezano z bistvenim podaljšanjem efektivnega refraktarnega obdobja prekatov. V populacijah 3. faze so pri bolnikih, ki so prejemali vernakalant, ugotovili podaljšanje za srčno frekvenco korigiranega intervala QT (z uporabo Fridericieve korekcije, QTcF) v primerjavi s placebom (22,1 ms oz. 18,8 ms za vrhova z odštetim placebom po prvi oz. drugi infuziji). Do 90. minute po začetku infundiranja se je ta razlika zmanjšala na 8,1 ms.
Klinična učinkovitost in varnost
Načrt kliničnih preskušanj: Klinični učinek vernakalanta pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo so ocenili v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah (ACT I, ACT II in ACT III) ter v preskušanju AVRO z aktivnim primerjalnim zdravilom (intravenski amjodaron). V študiji ACT II in ACT III je bilo vključenih nekaj bolnikov z značilno atrijsko undulacijo in za vernakalanta ni bilo ugotovljeno, da bi učinkovito konvertiralo atrijsko undulacijo. V kliničnih študijah je bila potreba po antikoagulantnem zdravljenju pred dajanjem vernakalanta določena glede na klinično prakso lečečega zdravnika. Za atrijsko fibrilacijo, ki je trajala manj kot 48 ur, je bila dovoljena takojšnja kardioverzija. Za atrijsko fibrilacijo, ki je trajala več kot 48 ur, je bilo zahtevano antikoagulantno zdravljenje v skladu s terapevtskimi smernicami.
Študiji ACT I in ACT III sta preučevali učinek vernakalanta pri bolnikih z obstojno atrijsko fibrilacijo, ki je trajala > 3 ure in ne več kot 45 dni. Študija ACT II je preučevala učinek vernakalanta pri bolnikih, ki se jim je pojavila < 3 dni trajajoča atrijska fibrilacija po nedavni obvodni koronarni operaciji (CABG) in/ali operaciji zaklopk (atrijska fibrilacija se je pojavila več kot 1 dan, a manj kot
7 dni po operaciji). Študija AVRO je primerjala učinek vernakalanta in intravenskega amjodarona pri bolnikih s pred kratkim nastalo atrijsko fibrilacijo (od 3 ure do 48 ur). V vseh študijah so bolniki dobili
10-minutno infuzijo 3,0 mg/kg zdravila BRINAVESS (ali ujemajoč se placebo), temu pa je sledilo 15-minutno obdobje opazovanja. Če je imel bolnik na koncu 15-minutnega obdobja opazovanja atrijsko fibrilacijo ali atrijsko undulacijo, je bila uporabljena druga 10-minutna infuzija 2,0 mg/kg zdravila BRINAVESS (ali ujemajočega se placeba). Uspeh zdravljenja (odzivni bolnik) je bil opredeljen kot prehod iz atrijske fibrilacije v sinusni ritem v 90 minutah. Bolnike, ki se na zdravljenje niso odzvali, je zdravnik obravnaval v skladu s standardno oskrbo.
Učinkovitost pri bolnikih z obstojno atrijsko fibrilacijo (ACT I in ACT III)
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež preiskovancev s kratkotrajno atrijsko fibrilacijo (od 3 ure do 7 dni), pri katerih je bil z zdravilom dosežen prehod iz atrijske fibrilacije v sinusni ritem za vsaj eno minuto in v 90 minutah od prve izpostavljenosti raziskovanemu zdravilu. Učinkovitost so raziskali pri skupaj 390 hemodinamsko stabilnih odraslih bolnikih s kratkotrajno atrijsko fibrilacijo; med njimi so bili bolniki s hipertenzijo (40,5 %), ishemično boleznijo srca (12,8 %), boleznijo srčnih zaklopk (9,2 %) in kongestivnim srčnim popuščanjem (10,8 %). V teh študijah je vernakalant učinkovito dosegel prehod iz atrijske fibrilacije v sinusni ritem v primerjavi s placebom (glejte preglednico 2). Prehod iz atrijske fibrilacije v sinusni ritem se je pojavil hitro (pri odzivnih bolnikih je bil mediani čas do prehoda 10 minut od začetka prve infuzije) in sinusni ritem se je ohranil v obdobju 24 ur (97 %). Za odmerjanje vernakalanta je priporočljivo titrirano zdravljenje z dvema možnima korakoma odmerjanja. Na podlagi opravljenih kliničnih študij ni mogoče neodvisno ugotoviti, kolikšen je prispevek uporabe drugega odmerka, če sploh je kakšen.
Preglednica 2: Prehod iz atrijske fibrilacije v sinusni ritem v študijah ACT I in ACT III| Trajanje atrijske fibrilacije | ACT I | ACT III | ||||
| BRINAVESS | placebo | vrednost p† | BRINAVESS | placebo | vrednost p† | |
| > 3 ure do≤ 7 dni | 74/145 (51,0 %) | 3/75 (4,0 %) | < 0,0001 | 44/86 (51,2 %) | 3/84 (3,6 %) | < 0,0001 |
†Cochran-Mantel-Haenszlov test
Ugotovljeno je bilo, da vernakalant olajša simptome atrijske fibrilacije, skladno s prehodom v sinusni ritem.
Opazili niso nobenih pomembnih razlik v varnosti in učinkovitosti glede na starost, spol, uporabo zdravil za uravnavanje frekvence, uporabo antiaritmičnih zdravil, uporabo varfarina, anamnezo ishemične bolezni srca, okvaro ledvic ali ekspresijo encima 2D6 citokroma P450.
Zdravljenje z vernakalantom ni vplivalo na delež odziva na elektrokonverzijo (vključno z medianim številom šokov ali joulov, potrebnih za ustrezno kardioverzijo) v primerih, ko je bila ta poskušana v 2 do 24 urah po uporabi raziskovanega zdravila.
Prehod iz atrijske fibrilacije pri bolnikih z dolgotrajnejšo atrijsko fibrilacijo (> 7 dni in ≤ 45 dni), ocenjen kot sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti pri skupaj 185 bolnikih, se ni statistično značilno razlikoval med vernakalantom in placebom.
Učinkovitost pri bolnikih, ki se jim je atrijska fibrilacija pojavila po kardiokirurškem posegu (ACT II) Učinkovitost pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo po kardiokirurškem posegu so raziskali v študiji ACT II. To je bila dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija vzporednih skupin 3. faze. Zajela je
150 bolnikov z obstojno atrijsko fibrilacijo (trajanje od 3 ure do 72 ur), ki se je pojavila od 24 ur do 7 dni po obvodni operaciji koronarnih arterij in/ali operaciji zaklopk. Vernakalant je učinkovito dosegel prehod iz atrijske fibrilacije v sinusni ritem (vernakalant 47,0 %, placebo 14,0 %, vrednost p = 0,0001). Prehod iz atrijske fibrilacije v sinusni ritem se je pojavil hitro (mediani čas do prehoda
12 minut od začetka infuzije).
Učinkovitost v primerjavi z amjodaronom (AVRO)
Vernakalant so raziskali pri 116 bolnikih z atrijsko fibrilacijo (trajanje od 3 ure do 48 ur), med njimi so bili bolniki s hipertenzijo (74,1 %), ishemično boleznijo srca (19 %), boleznijo srčnih zaklopk (3,4 %) in kongestivnim srčnim popuščanjem (17,2 %). V študijo niso bili vključeni bolniki z
NYHA III/IV. V študiji AVRO so infuzijo amjodarona dali v 2 urah (tj. 1-urni polnilni odmerek
5 mg/kg, nato 1-urna vzdrževalna infuzija 50 mg). Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so dosegli sinusni ritem v 90 minutah po uvedbi zdravljenja, pri čemer so zaključki omejeni na učinke, ki so bili vidni v tem časovnem okvirju. Pri zdravljenju z vernakalantom je prehod v sinusni ritem v obdobju do 90 minut doseglo 51,7 % bolnikov, z amjodaronom pa 5,2 %, pri čemer je pri zdravljenju z vernakalantom značilno hitreje prišlo do prehoda iz atrijske fibrilacije v sinusni ritem v prvih 90 minutah kot pri zdravljenju z amjodaronom (vrednost p z log-rang testom < 0,0001).
Učinkovitost iz postmarketinške opazovalne študije
V študiji varnosti SPECTRUM po odobritvi zdravila, ki je vključevala 1.778 bolnikov z 2.009 epizodami zdravljenja z zdravilom BRINAVESS, je bila učinkovitost ocenjena kot delež bolnikov, ki so v 90 minutah od začetka infuzije prešli v sinusni ritem vsaj eno (1) minuto, razen bolniki, ki so v 90-minutnem oknu prejemali električno kardioverzijo ali intravenske antiaritmike razreda I/III zaradi kardioverzije. V celoti gledano je bil BRINAVESS učinkovit pri 70,2% (1.359/1.936) teh bolnikov. Mediani čas do pretvorbe v sinusni ritem 12 minut je bil naveden med vsemi bolniki, ki so po presoji preiskovalca prešli na sinusni ritem, v večini primerov zdravljenja (60,4%) pa je bila uporabljena le ena infuzija. Višja stopnja kardioverzije v študiji SPECTRUM v primerjavi s kliničnimi študijami faze 3 (70,2% v primerjavi z 47% do 51%) je povezana s krajšim trajanjem obdobja indeksne atrijske fibrilacije (mediana trajanja 11,1 ure v študiji SPECTRUM v primerjavi s 17,7 do 28,2 ure v kliničnih študijah).
Če štejemo za neuspeh zdravljenja bolnike, ki so prejeli električno kardioverzijo, intravenske antiaritmike ali peroralni propafenon/flekainid v 90 minutah od začetka infuzije, poleg bolnikov, ki v 90 minutah niso pretvorili niti ene minute, je bila stopnja konverzije 67,3% (1.352/2.009) med 2.009 bolniki, ki so prejeli zdravilo BRINAVESS. Pri stratifikaciji analize po terapevtski indikaciji (tj. pri bolnikih brez kirurškega posega in po srčnem kirurškem posegu) ni bilo pomembne razlike.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z vernakalantom za vse podskupine pediatrične populacije za atrijsko fibrilacijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Pri bolnikih je bila povprečna največja koncentracija vernakalanta v serumu 3,9 µg/ml po eni 10-minutni infuziji 3 mg/kg vernakalantijevega klorida ter 4,3 µg/ml po drugi infuziji 2 mg/kg s 15-minutnim presledkom med odmerkoma.
Porazdelitev
Vernakalant se v telesu hitro in obsežno porazdeli; volumen porazdelitve je približno 2 l/kg. Cmax in AUC sta bila v območju od 0,5 mg/kg in 5 mg/kg sorazmerni odmerku. Pri bolnikih je ocenjeni značilni celotni telesni očistek vernakalanta 0,41 l/h/kg. V območju koncentracij od 1 do 5 µg/ml je delež prostega vernakalanta v serumu pri človeku od 53 do 63 %.
Odstranjevanje
Vernakalant se pri dobrih metabolizatorjih s CYP2D6 v glavnem odstrani z O-demetilacijo, ki poteka s CYP2D6. Pri slabih metabolizatorjih s CYP2D6 sta glavna mehanizma odstranjevanja glukuronidacija in izločanje skozi ledvice. Povprečni eliminacijski razpolovni čas vernakalanta pri bolnikih je približno 3 ure pri dobrih metabolizatorjih s CYP2D6 in približno 5,5 ure pri slabih metabolizatorjih. Kot kaže, je koncentracija vernakalanta po 24 urah zanemarljiva.
Posebne skupine bolnikov
Spol, anamneza kongestivnega srčnega popuščanja, okvara ledvic ali sočasno prejemanje blokatorjev beta in drugih zdravil (vključno z varfarinom, metoprololom, furosemidom in digoksinom) ne vpliva pomembno na akutno farmakokinetiko vernakalanta. Pri bolnikih z okvaro jeter je bila izpostavljenost za 9 do 25 % večja. Ta stanja ne zahtevajo prilagoditve odmerka. Prav tako odmerka ni treba prilagoditi glede na starost, serumski kreatinin ali metabolno stanje s CYP2D6.
