Bavencio 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Bavencio 20 mg/ml
Zdravilo Bavencio je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim karcinomom Merklovih celic (KMC).
Zdravilo Bavencio je indicirano kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje v prvi liniji za odrasle bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim urotelijskim karcinomom (UK), ki jim po kemoterapiji na osnovi platine bolezen ni napredovala.
Zdravilo Bavencio je v kombinaciji z aksitinibom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic (KLC) (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, z izkušnjami v zdravljenju raka.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Bavencio v monoterapiji je 800 mg, ki se daje intravensko, v obliki 60-minutnega infundiranja, na vsaka 2 tedna.
Dajanje zdravila Bavencio naj se nadaljuje v skladu s priporočenim načrtom do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Priporočeni odmerek zdravila Bavencio v kombinaciji z aksitinibom je 800 mg, ki se daje intravensko, v obliki 60-minutnega infundiranja, na vsaka 2 tedna, in aksitinib v odmerku 5 mg peroralno dvakrat na dan (v razmiku 12 ur) s hrano ali brez nje do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Za informacije o odmerjanju aksitiniba glejte informacije o zdravilu, ki vsebuje aksitinib.
Premedikacija
Bolnike je treba pred prvimi 4 infuzijami zdravila Bavencio premedicirati z antihistaminikom in paracetamolom. Če se četrto infundiranje zaključi brez neželenih učinkov, povezanih z infundiranjem, se zdravnik odloči, ali bo za nadaljnje odmerke uporabil premedikacijo ali ne.
Spreminjanje zdravljenja
Povečevanja ali zmanjševanja odmerka se ne priporoča. Na podlagi individualne varnosti in prenašanja bo morda treba z odmerkom počakati ali odmerjanje prekiniti; glejte preglednico 1.
Podrobne smernice za obravnavo imunsko posredovanih neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.
Preglednica 1: Smernice za odložitev ali prekinitev uporabe zdravila Bavencio
| Neželeni učinki zaradi zdravljenja | Resnost* | Spreminjanje zdravljenja |
| Neželeni učinki, povezani z infundiranjem | Neželeni učinki 1. stopnje, povezani z infundiranjem | Hitrost infundiranja zmanjšajte za 50 %. |
| Neželeni učinki 2. stopnje, povezani z infundiranjem | Zdravljenje odložite, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na stopnjo 0–1; ponovno začnite infundirati s 50 % nižjo hitrostjo. | |
| Neželeni učinki 3. ali 4. stopnje, povezani z infundiranjem | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Pnevmonitis | Pnevmonitis 2. stopnje | Zdravljenje odložite, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na stopnjo 0–1. |
| Pnevmonitis 3. ali 4. stopnje ali ponavljajoči pnevmonitis 2. stopnje | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Hepatitis Za zdravilo Bavencio v kombinaciji z aksitinibom, glejte spodaj |
Vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST) ali alanin-aminotransferaze (ALT), ki so več kot 3- in do 5-krat večje od zgornje meje normalne ravni (ULN, upper limit of normal) ali vrednost cekolupnega bilirubina, ki je več kot 1,5- in do 3-krat večja od ULN | Zdravljenje odložite, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na stopnjo 0–1. |
| AST ali ALT, ki je več kot 5-krat večja od ULN, ali vrednost celokupnega bilirubina, ki je več kot 3-krat večja od ULN | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Kolitis | Kolitis 2. ali 3. stopnje ali driska | Zdravljenje odložite, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na stopnjo 0–1. |
| Kolitis 4. stopnje ali driska ali ponavljajoči kolitis 3. stopnje | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Pankreatitis | Sum na pankreatitis | Zdravljenje odložite. |
| Potrjeni pankreatitis | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Miokarditis | Sum na miokarditis | Zdravljenje odložite. |
| Potrjeni miokarditis | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Endokrinopatije (hipotiroidizem, hipertiroidizem, insuficienca nadledvične žleze, hiperglikemija) |
Endokrinopatije 3. ali 4. stopnje | Zdravljenje odložite, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na stopnjo 0–1. |
| Nefritis in motnje delovanja ledvic | Vrednosti kreatinina v serumu več kot 1,5- in do 6-krat večje od ULN | Zdravljenje odložite, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na stopnjo 0–1. |
| Vrednosti kreatinina v serumu več kot 6-krat večje od ULN | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Kožne reakcije | Izpuščaj 3. stopnje | Zdravljenje odložite, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na stopnjo 0-1. |
| Izpuščaj 4. stopnje ali ponavljajoči se izpuščaj 3. stopnje ali potrjen Stevens- Johnsonov sindrom (SJS) ali toksična epidermalna nekroliza (TEN) | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Drugi imunsko posredovani neželeni učinki (vključno z drugimi klinično pomembnimi imunsko posredovanimi neželenimi učinki, navedenimi v poglavju ,Drugi imunsko posredovani neželeni učinki‘ (glejte poglavje 4.4)) |
Za vse naslednje pojave:
|
Zdravljenje odložite, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na stopnjo 0-1. |
|
Za vse naslednje pojave:
|
Zdravljenje trajno ukinite. |
* Toksičnost je bila ocenjena v skladu s Poenotenimi kriteriji za neželene učinke Nacionalnega inštituta za raka, različica 4.0 (NCI-CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v4.03)
Prilagoditev zdravljenja pri uporabi zdravila Bavencio v kombinaciji z aksitinibom
Če sta ALT ali AST ≥ 3-kratniku ULN in < 5-kratniku ULN ali celokupni bilirubin ≥ 1,5-kratniku ULN in < 3-kratniku ULN, je treba zdravljenje z zdravilom Bavencio in aksitinibom odložiti, dokler se ti neželeni učinki ne vrnejo na stopnjo 0–1. Če neželeni učinki ne izginejo (trajajo več kot 5 dni), je treba razmisliti o kortikosteroidnem zdravljenju s prednizonom ali enakovrednim zdravilom, ki mu sledi postopno zmanjševanje. Po okrevanju je treba razmisliti o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Bavencio ali aksitinibom ali zaporedni ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Bavencio in aksitinibom. Pri ponovni uvedbi aksitiniba je treba upoštevati zmanjšanje odmerka skladno z informacijami o zdravilu, ki vsebuje aksitinib.
Če sta ALT ali AST ≥ 5-kratniku ULN ali > 3-kratniku ULN s sočasnim celokupnim bilirubinom ≥ 2-kratniku ULN ali celokupnim bilirubinom ≥ 3-kratniku ULN, je treba zdravilo Bavencio in aksitinib trajno ukiniti in razmisliti o zdravljenju s kortikosteroidi.
Nasvet za prilagoditev odmerka aksitiniba pri uporabi z zdravilom Bavencio
Kadar se zdravilo Bavencio uporablja v kombinaciji z aksitinibom, za priporočene prilagoditve odmerka za aksitinib upoštevajte informacije o zdravilu, ki vsebuje aksitinib.
Posebne populacije
Starejši
Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (starost ≥ 65 let) (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Za priporočila o odmerjanju pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni dovolj podatkov.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Za priporočila o odmerjanju pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ni dovolj podatkov.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Bavencio pri otrocih in mladostnikih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki za zdravilo Bavencio so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Zdravilo Bavencio je samo za intravensko infundiranje. Ni ga dovoljeno dati v obliki hitre intravenske ali bolusne injekcije.
Zdravilo Bavencio je treba razredčiti z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za infundiranje ali natrijevim kloridom 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopino za infundiranje. Zdravilo se daje v obliki 60-minutnega intravenskega infundiranja z uporabo sterilnega, apirogenega, 0,2-mikrometrskega linijskega ali dodatnega filtra z zmanjšano vezavo beljakovin.
Za navodila glede priprave in dajanja zdravila glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Neželeni učinki, povezani z infundiranjem
Pri bolnikih, ki so dobivali avelumab, so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki
so lahko hudi (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati zaradi pojava znakov in simptomov neželenih učinkov, povezanih z infundiranjem, vključno s pireksijo, mrzlico, pordevanje, hipotenzijo, dispnejo, piskajočim dihanjem, bolečinami v hrbtu, bolečinami v trebuhu in urtikarijo.
Pri neželenih učinkih 3. ali 4. stopnje, povezanih z infundiranjem, je treba infundiranje ustaviti in avelumab trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Pri neželenih učinkih 1. stopnje, povezanih z infundiranjem, je treba hitrost infundiranja zmanjšati za 50 % hitrosti prvotnega infundiranja. Pri bolnikih z neželenimi učinki 2. stopnje, povezanimi z infundiranjem, je treba z infundiranjem začasno prekiniti, dokler se neželeni učinki ne vrnejo na
1. stopnjo ali izzvenijo, nato pa z infundiranjem nadaljevati s 50 % počasnejšo hitrostjo infundiranja
(glejte poglavje 4.2).
Pri ponovnem pojavu neželenih učinkov 1. ali 2. stopnje, povezanih z infundiranjem, lahko bolnik avelumab prejema še naprej, ob natančnem spremljanju, po ustrezni spremembi hitrosti infundiranja in premedikaciji s paracetamolom in antihistaminikom (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, so se pri 24,6 % (513/2082) bolnikov pojavili neželeni učinki, povezani z infundiranjem. Pri 97,7 % (501/513) od teh se je prvi neželeni učinek, povezan z infundiranjem, pojavil med prvimi 4 infundiranji, pri čemer jih je bilo 2,7 % (14/513) stopnje ≥ 3. Pri preostalih 2,3 % (12/513) bolnikov pa so se neželeni učinki, povezani z infundiranjem, pojavili po prvih 4 infundiranjih, pri čemer jih je bilo 91,7 % (11/12) 1. ali 2. stopnje.
Imunsko posredovani neželeni učinki
Večina imunsko posredovanih neželenih učinkov z avelumabom je bilo reverzibilnih in obvladljivih z začasno ali trajno prekinitvijo dajanja avelumaba, dajanjem kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo.
Pri sumu na imunsko posredovane neželene učinke je treba z ustrezno oceno potrditi njihovo etiologijo ali izključiti druge vzroke. Na podlagi resnosti neželenega učinka je treba uporabo avelumaba odložiti in bolniku dati kortikosteroide. Če se za zdravljenje neželenega učinka uporabijo kortikosteroidi, jih je treba ob izboljšanju zmanjševati postopoma, vsaj 1 mesec.
Pri bolnikih, pri katerih imunsko posredovanih neželenih učinkov ni možno nadzorovati z uporabo
kortikosteroidov, je treba razmisliti o uporabi drugih sistemskih imunosupresivov.
Pri bolnikih z obstoječimi avtoimunskimi boleznimi podatki iz opazovalnih študij kažejo, da je tveganje za imunsko posredovane neželene učinke po zdravljenju z zaviralci imunskih nadzornih točk lahko povečano v primerjavi s tveganjem pri bolnikih brez obstoječih avtoimunskih bolezni. Pogosti so bili tudi ponovni zagoni osnovne avtoimunske bolezni, vendar je bila večina blagih in jih je bilo mogoče nadzorovati.
Imunsko posredovani pnevmonitis
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom, se je pojavil imunsko posredovani pnevmonitis. Pri bolnikih,
ki so prejemali avelumab, so poročali o enem smrtnem primeru (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati zaradi pojava znakov in simptomov imunsko posredovanega pnevmonitisa in izločiti druge razloge za pnevmonitis. Sum na pnevmonitis je treba potrditi z rentgenskim slikanjem.
Pri dogodkih stopnje ≥ 2 je treba uporabiti kortikosteroide (začetni odmerek 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, kateremu sledi postopno zmanjševanje kortikosteroida).
Pri imunsko posredovanem pnevmonitisu 2. stopnje je treba uporabo avelumaba odložiti, dokler pojav ne izzveni, medtem ko je treba pri imunsko posredovanem pnevmonitisu 3. stopnje ali 4. stopnje ali ponavljajočem se imunsko posredovanem pnevmonitisu 2. stopnje zdravljenje trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Imunsko posredovani hepatitis
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom, se je pojavil imunsko posredovani hepatitis. Pri bolnikih, ki
so prejemali avelumab, so poročali o dveh smrtnih primerih (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati zaradi pojava spremenjenega delovanja jeter in simptomov imunsko posredovanega hepatitisa in izločiti druge razloge za hepatitis.
Pri dogodkih stopnje ≥ 2 je treba uporabiti kortikosteroide (začetni odmerek 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi postopno zmanjševanje kortikosteroida).
Pri imunsko posredovanem hepatitisu 2. stopnje je treba uporabo avelumaba odložiti, dokler pojav ne izzveni, pri imunsko posredovanem hepatitisu 3. stopnje ali 4. stopnje pa je treba zdravljenje trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Imunsko posredovani kolitis
Pri bolnikih, ki so prejemali avelumab, so poročali o imunsko posredovanem kolitisu (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati zaradi pojava znakov in simptomov imunsko posredovanega kolitisa in izločiti druge razloge za kolitis. Pri dogodkih stopnje ≥ 2 je treba uporabiti kortikosteroide (začetni odmerek 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi postopno zmanjševanje kortikosteroida).
Pri imunsko posredovanem kolitisu 2. stopnje ali 3. stopnje je treba uporabo avelumaba odložiti, dokler pojav ne izzveni, medtem ko je treba pri imunsko posredovanem kolitisu 4. stopnje ali ponavljajočem imunsko posredovanem kolitisu 3. stopnje zdravljenje trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Imunsko posredovani pankreatitis
Pri bolnikih, ki so prejemali avelumab, so poročali o imunsko posredovanem pankreatitisu. Pri bolnikih, ki so prejemali avelumab v kombinaciji z aksitinibom, so poročali o dveh smrtnih primerih (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati zaradi pojava znakov in simptomov imunsko posredovanega pankreatitisa. Pri simptomatskih bolnikih se posvetujte z gastroenterologom in opravite laboratorijske preiskave (vključno s slikanjem), da se že v zgodnji fazi zagotovi uvajanje ustreznih ukrepov. Pri bolnikih z imunsko posredovanim pankreatitisom je treba uporabiti kortikosteroide (začetni odmerek 1 do
2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi postopno zmanjševanje kortikosteroidov).
Pri sumu na imunsko posredovani pankreatitis je treba uporabo avelumaba odložiti. Pri potrjenem imunsko posredovanem pankreatitisu je treba zdravljenje z avelumabom trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Imunsko posredovani miokarditis
Pri bolnikih, ki so prejemali avelumab, so poročali o imunsko posredovanem miokarditisu. Pri bolnikih, ki so prejemali avelumab v kombinaciji z aksitinibom, so poročali o dveh smrtnih primerih (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati zaradi pojava znakov in simptomov imunsko posredovanega miokarditisa. Pri simptomatskih bolnikih se posvetujte s kardiologom in opravite laboratorijske preiskave, da se že v zgodnji fazi zagotovi uvajanje ustreznih ukrepov. Pri bolnikih z imunsko posredovanim miokarditisom je treba uporabiti kortikosteroide (začetni odmerek 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi postopno zmanjševanje kortikosteroidov). Če pri uporabi kortikosteroidov v roku 24 ur ni izboljšanja, je treba razmisliti o dodatni uporabi imunosupresivov (npr. mikofenolata, infliksimaba, antitimocitnega globulina).
Pri sumu na imunsko posredovani miokarditis je treba uporabo avelumaba odložiti. Pri potrjenem imunsko posredovanem miokarditisu je treba zdravljenje z avelumabom trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Imunsko posredovane endokrinopatije
Pri bolnikih, ki so prejemali avelumab, so poročali o imunsko posredovanih motnjah delovanja žleze ščitnice, insuficienci nadledvične žleze in sladkorni bolezni tipa 1 (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati zaradi pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij. Pri endokrinopatijah
-
stopnje ali 4. stopnje je treba uporabo avelumaba odložiti, dokler pojavi ne izzvenijo (glejte poglavje 4.2).
Motnje delovanja žleze ščitnice (hipotiroidizem/hipertiroidizem)
Motnje delovanja žleze ščitnice se lahko pojavijo kadar koli med zdravljenjem (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati zaradi pojava sprememb delovanja žleze ščitnice (ob začetku zdravljenja, periodično med zdravljenjem in nato kot je določeno na podlagi klinične ocene) in za klinične znake in simptome motenj delovanja žleze ščitnice. Hipotiroidizem je treba zdraviti z nadomestnim zdravljenjem, hipertiroidizem pa z zdravili proti hipertiroidizmu.
Pri motnjah delovanja žleze ščitnice 3. stopnje ali 4. stopnje je treba uporabo avelumaba odložiti (glejte poglavje 4.2).
Insuficienca nadledvične žleze
Bolnike je treba med zdravljenjem in po njem spremljati zaradi pojava znakov in simptomov insuficience nadledvične žleze. Kortikosteroide je treba uporabiti (1 do 2 mg/kg/dan prednizona intravensko ali enakovrednega zdravila peroralno) za insuficienco nadledvične žleze stopnje ≥ 3, nato pa odmerek postopoma zmanjševati, dokler ne dosežemo vrednosti ≤ 10 mg/dan.
Pri simptomatski insuficienci nadledvične žleze 3. stopnje ali 4. stopnje je treba uporabo avelumaba odložiti (glejte poglavje 4.2).
Sladkorna bolezen tipa 1
Avelumab lahko povzroči sladkorno bolezen tipa 1, vključno z diabetično ketoacidozo (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati zaradi pojava hiperglikemije ali drugih znakov in simptomov sladkorne bolezni. Uvesti je treba zdravljenje z insulinom za sladkorno bolezen tipa 1. Uporabo avelumaba je treba odložiti in bolnikom s hiperglikemijo stopnje ≥ 3 dati zdravila za zdravljenje hiperglikemije. Zdravljenje z avelumabom je treba nadaljevati, ko je dosežena presnovna urejenost z nadomestnim zdravljenjem z insulinom.
Imunsko posredovani nefritis in motnje delovanja ledvic
Avelumab lahko povzroči imunsko posredovani nefritis (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati zaradi pojava zvišane vrednosti kreatinina v serumu pred zdravljenjem in periodično med zdravljenjem. Kortikosteroide (začetni odmerek 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi postopno zmanjševanje kortikosteroida) je treba dati za nefritis stopnje ≥ 2. Uporabo avelumaba je treba odložiti pri nefritisu 2. stopnje ali 3. stopnje, dokler ne izzveni do stopnje ≤ 1, pri nefritisu 4. stopnje pa trajno prekiniti.
Drugi imunsko posredovani neželeni učinki
V kliničnih študijah ali med uporabo po začetku trženja avelumaba so poročali tudi o drugih klinično pomembnih imunsko posredovanih neželenih dogodkih: miozitis, hipopituitarizem, uveitis, miastenija gravis, miastenični sindrom, neinfektivni cistitis, sarkoidoza, Guillain-Barréjev sindrom, sklerozirajoči holangitis, artritis, revmatična polimialgija in Sjogrenov sindrom (glejte poglavje 4.8).
Pri sumu na imunsko posredovane neželene učinke zagotovite ustrezen pregled za potrditev etiologije bolezni ali izključitev drugih vzrokov. Na podlagi resnosti neželenega učinka je treba uporabo avelumaba odložiti in bolniku dati kortikosteroide. Uporabo avelumaba je treba nadaljevati po postopnem zmanjševanju dajanja kortikosteroidov, ko se imunsko posredovani neželeni učinek vrne na 1. stopnjo ali manj. Uporabo avelumaba je treba trajno prekiniti pri vseh imunsko posredovanih
neželenih učinkih 3. stopnje, ki se ponavljajo, in pri imunsko posredovanih neželenih učinkih
-
stopnje (glejte poglavje 4.2).
Hepatotoksičnost (v kombinaciji z aksitinibom)
Hepatotoksičnost se je pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, pojavila z večjimi pogostnostmi zvišanja vrednosti ALT in AST 3. stopnje in 4. stopnje od pričakovanih, v primerjavi z uporabo samo avelumaba (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba bolj pogosto spremljati zaradi pojava spremenjenega delovanja jeter in jetrnih simptomov, kot pa če bi avelumab uporabljali v monoterapiji.
Pri hepatotoksičnosti 2. stopnje je treba uporabo avelumaba odložiti, dokler pojav ne izzveni, pri
hepatotoksičnosti 3. stopnje ali 4. stopnje pa je treba zdravljenje trajno ukiniti. Pri dogodkih ≥ 2. stopnji je treba razmisliti o uporabi kortikosteroidov (glejte poglavje 4.2).
Bolniki, ki so bili iz kliničnih študij izključeni
Iz kliničnih študij so bili izključeni bolniki z naslednjimi stanji: aktivnimi zasevki v osrednjem živčnem sistemu (OŽS); aktivno ali avtoimunsko boleznijo v preteklosti; drugimi malignimi boleznimi v preteklih 5 letih; presaditvijo organa; stanji, zaradi katerih je potrebna terapevtska supresija imunskega odziva, ali aktivno okužbo z virusom HIV, hepatitisom B ali C.
Avelumab je treba pri teh populacijah uporabljati previdno, po skrbni presoji razmerja med morebitnimi koristmi in tveganji za vsakega posameznika posebej.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek 200 mg, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. Zdravilo Bavencio je treba razredčiti z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za infundiranje ali natrijevim kloridom 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopino za infundiranje. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija (glejte poglavje 6.6).
Študij medsebojnega delovanja z avelumabom niso izvedli.
Avelumab se primarno presnavlja po kataboličnih poteh, zato se ne pričakuje, da bi prišlo do farmakokinetičnega medsebojnega delovanja avelumaba z drugimi zdravili.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med prejemanjem avelumaba ne zanosijo in naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z avelumabom in še vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku avelumaba.
Nosečnost
Podatkov o uporabi avelumaba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Študij o delovanju avelumaba na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso izvedli. Na modelih brejosti pri miših se je pokazalo, da blokada signaliziranja PD-L1 okvari toleranco za plod in poveča pogostnost izgube ploda (glejte poglavje 5.3). Ti izsledki kažejo, glede na mehanizem delovanja avelumaba, na možno tveganje za poškodbe ploda, vključno s povečanjem stopnje splava ali mrtvorojenosti, pri dajanju avelumaba med nosečnostjo.
Znano je, da humani imunoglobulini IgG1 prehajajo skozi placento, zato avelumab morda prehaja iz matere v plod. Uporabe avelumaba med nosečnostjo se ne priporoča, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z avelumabom.
Dojenje
Ni znano, ali se avelumab izloča v materino mleko. Ker je znano, da se lahko protitelesa izločajo v
materino mleko, tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Ženskam, ki dojijo, je treba svetovati, naj med zdravljenjem in še vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku
ne dojijo zaradi možnih resnih neželenih učinkov pri dojenih otrocih. Plodnost
Učinek avelumaba na plodnost pri moških in ženskah ni znan.
Čeprav študij za oceno učinka avelumaba na plodnost niso izvedli, ni bilo opaznih učinkov na ženske spolne organe pri opicah na podlagi 1-mesečnih in 3-mesečnih študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih (glejte poglavje 5.3).
Avelumab ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev. Po dajanju avelumaba so poročali o utrujenosti (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj bodo pri vožnji ali upravljanju strojev previdni, dokler niso prepričani, da avelumab pri njih nima neželenih učinkov.
Povzetek varnostnega profila
Avelumab je povezan z imunsko posredovanimi neželenimi učinki. Večina neželenih učinkov, vključno s hudimi, je po uvedbi ustreznega zdravljenja z zdravili ali prenehanju dajanja avelumaba izzvenela (glejte razdelek "Opis izbranih neželenih učinkov" v nadaljevanju).
Najpogostejši neželeni učinki avelumaba so bili utrujenost (30,0 %), navzea (23,6 %), driska (18,5 %), zaprtost (18,1 %), zmanjšan apetit (17,6 %), reakcije, povezane z infundiranjem (15,9 %), bruhanje (15,6 %) in zmanjšanje telesne mase (14,5 %).
Najpogostejši neželeni učinki stopnje ≥ 3 so bili anemija (5,6 %), hipertenzija (3,9 %), hiponatriemija (3,6 %), dispneja (3,5 %) in bolečine v trebuhu (2,6 %). Resni neželeni učinki so bili imunsko posredovani neželeni učinki in učinki, povezani z infundiranjem (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Varnost avelumaba v monoterapiji so ocenili pri 2082 bolnikih s čvrstimi tumorji, vključno z metastatskim KMC ali lokalno napredovalim ali metastatskim UK, ki so v kliničnih študijah prejemali avelumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna, oziroma na podlagi poročil med uporabo po začetku trženja avelumaba (glejte preglednico 2).
Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do
<1/1000); zelo redki (<1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji
| Pogostnost | Neželeni učinki |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti | anemija |
| Pogosti | limfopenija, trombocitopenija |
| Občasni | eozinofilija§ |
| Neznana pogostnost | nevtropenija* |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Občasni | preobčutljivost, preobčutljivost na zdravilo, sarkoidoza** |
| Redki | anafilaktična reakcija, preobčutljivost tipa I |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| Pogosti | hipotiroidizem*, hipertiroidizem* |
| Občasni | insuficienca nadledvične žleze*, avtoimunski tiroiditis*, tiroiditis*,avtoimunski hipotiroidizem |
| Redki | akutna adrenokortikalna insuficienca*, hipopituitarizem* |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti | zmanjšan apetit |
| Pogosti | hiponatriemija |
| Občasni | hiperglikemija* |
| Redki | sladkorna bolezen*, sladkorna bolezen tipa 1* |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti | glavobol, omotičnost, periferna nevropatija |
| Občasni | miastenija gravis*†, miastenični sindrom*† |
| Redki | Guillain-Barréjev sindrom*, Miller Fisherjev sindrom* |
| Očesne bolezni | |
| Redki | uveitis* |
| Srčne bolezni | |
| Redki | miokarditis* |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti | hipertenzija |
| Občasni | hipotenzija, pordevanje |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Zelo pogosti | kašelj, dispneja |
| Pogosti | pnevmonitis* |
| Redki | intersticijska pljučna bolezen* |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti | navzea, diareja, zaprtje, bruhanje, bolečine v trebuhu |
| Pogosti | suha usta |
| Občasni | ileus, kolitis* |
| Redki | pankreatitis*, avtoimunski kolitis*, enterokolitis*, avtoimunski pankreatitis*, enteritis*, proktitis* |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Občasni | avtoimunski hepatitis* |
| Redki | akutna odpoved jeter*, odpoved jeter*, hepatitis*, hepatotoksičnost* |
| Neznana pogostnost | sklerozirajoči holangitis* |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Pogosti | pruritus*, izpuščaj*, suha koža, makulopapularni izpuščaj* |
| Občasni | ekcem, dermatitis, pruritični izpuščaj*, psoriaza*, eritem*, eritematozni izpuščaj*, generalizirani izpuščaj*, makularni izpuščaj*, papularni izpuščaj* |
| Redki | multiformni eritem*, purpura*, vitiligo*, generalizirani pruritus*, eksfoliativni dermatitis*, pemfigoid*, psoriaziformni dermatitis*, izpuščajzaradi zdravila*, lichen planus* |
| Pogostnost | Neželeni učinki |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti | bolečine v hrbtu, artralgija |
| Pogosti | mialgija |
| Občasni | miozitis*, revmatoidni artritis* |
| Redki | artritis*, poliartritis*, oligoartritis*, Sjogrenov sindrom* |
| Neznana pogostnost | revmatična polimialgija* |
| Bolezni sečil | |
| Občasni | ledvična odpoved*, nefritis* |
| Redki | tubulo-intersticijski nefritis*, neinfektivni cistitis* |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti | utrujenost, pireksija, periferni edem |
| Pogosti | astenija, mrzlica, gripi podobna bolezen |
| Redki | sindrom sistemskega vnetnega odziva* |
| Preiskave | |
| Zelo pogosti | zmanjšanje telesne mase |
| Pogosti | zvišanje vrednosti kreatinina v krvi, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti gama glutamiltransferaze,zvišanje vrednosti amilaze |
| Občasni | zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT)*, zvišanje vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST)*, zvišanje vrednosti kreatin-fosfokinaze vkrvi* |
| Redki | zvišanje vrednosti transaminaz*, znižanje vrednosti prostega tiroksina*,zvišanje vrednosti ščitnico stimulirajočega hormona v krvi* |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| Zelo pogosti | reakcije, povezane z infundiranjem |
* Imunsko posredovani neželeni učinek na osnovi zdravniškega pregleda
** V kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali avelumab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, opazili sarkoidozo
† Neželeni učinki so se pojavili pri približno 4000 bolnikih, izpostavljenih avelumabu v monoterapiji izven združene analize
§ Reakcijo so opazili le v študiji EMR100070-003 (Del B) glede na presečne podatke iz združene analize, zato je pogostnost ocenjena
Karcinom ledvičnih celic
Povzetek varnostnega profila
Varnost avelumaba v kombinaciji z aksitinibom so ocenili pri 489 bolnikih z napredovalim KLC, ki so v dveh kliničnih študijah dobivali avelumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna in aksitinib v odmerku 5 mg peroralno dvakrat na dan.
V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki driska (62,8 %), hipertenzija (49,3 %), utrujenost (42,9 %), navzea (33,5 %), disfonija (32,7 %), zmanjšan apetit (26,0 %), hipotiroidizem (25,2 %), kašelj (23,7 %), glavobol (21,3 %), dispneja (20,9 %) in artralgija (20,9 %).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri 489 bolnikih z napredovalim KLC, zdravljenih v dveh kliničnih študijah, oziroma med uporabo po začetku trženja avelumaba v kombinaciji z aksitinibom, so predstavljeni v preglednici 3.
Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do
<1/1000); zelo redki (<1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z
aksitinibom
| Pogostnost | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Občasni | pustulozni izpuščaj* |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Pogosti | anemija, trombocitopenija |
| Občasni | limfopenija, eozinofilija |
| Neznana pogostnost | nevtropenija* |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Pogosti | preobčutljivost |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| Zelo pogosti | hipotiroidizem* |
| Pogosti | hipertiroidizem*, insuficienca nadledvične žleze*, tiroiditis* |
| Občasni | avtoimunski tiroiditis*, vnetje hipofize* |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti | zmanjšan apetit |
| Pogosti | hiperglikemija* |
| Občasni | sladkorna bolezen*, sladkorna bolezen tipa 1* |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti | glavobol, omotičnost |
| Pogosti | periferna nevropatija |
| Občasni | miastenija gravis*, miastenični sindrom* |
| Srčne bolezni | |
| Občasni | miokarditis* |
| Žilne bolezni | |
| Zelo pogosti | hipertenzija |
| Pogosti | hipotenzija, pordevanje |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Zelo pogosti | disfonija, kašelj, dispneja |
| Pogosti | pnevmonitis* |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti | diareja, navzea, zaprtje, bruhanje, bolečine v trebuhu |
| Pogosti | suha usta, kolitis* |
| Občasni | avtoimunski kolitis*, avtoimunski pankreatitis*, enterokolitis*, ileus,nekrotizirajoči pankreatitis* |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti | nenormalno delovanje jeter* |
| Občasni | hepatitis*, hepatotoksičnost*, imunsko posredovani hepatitis*, motnja delovanja jeter* |
| Neznana pogostnost | sklerozirajoči holangitis* |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti | izpuščaj*, pruritus* |
| Pogosti | pruritični izpuščaj*, makulopapularni izpuščaj*, generalizirani pruritus*, akneiformni dermatitis, eritem*, makularni izpuščaj*, papularni izpuščaj*,eritematozni izpuščaj*, dermatitis*, ekcem, generalizirani izpuščaj* |
| Občasni | izpuščaj zaradi zdravila*, multiformni eritem*, psoriaza* |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti | artralgija, bolečine v hrbtu, mialgija |
| Občasni | artritis* |
| Neznana pogostnost | revmatična polimialgija*, Sjogrenov sindrom* |
| Bolezni sečil | |
| Pogosti | akutna okvara ledvic* |
| Pogostnost | Neželeni učinki |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti | utrujenost, mrzlica, astenija, pireksija |
| Pogosti | periferni edem, gripi podobna bolezen |
| Preiskave | |
| Zelo pogosti | zmanjšanje telesne mase, zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT)*, zvišanje vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST)* |
| Pogosti | zvišanje vrednosti kreatinina v krvi, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti gama-glutamiltransferaze, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti kreatin-fosfokinaze v krvi*,znižanje vrednosti hormona, ki spodbuja delovanje ščitnice (TSH) v krvi*, zvišanje transaminaz* |
| Občasni | zvišanje vrednosti jetrnih testov* |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| Zelo pogosti | reakcije, povezane z infundiranjem |
* Imunsko posredovani neželeni učinek na osnovi zdravniškega pregleda
Opis izbranih neželenih učinkov
Podatki o imunsko posredovanih neželenih učinkih za avelumab v monoterapiji temeljijo na
2082 bolnikih, vključno s 1650 bolniki v študiji faze I EMR100070-001 s čvrstimi tumorji, 88 bolniki v študiji EMR100070-003 s KMC in 344 bolniki v študiji B9991001 z UK, za avelumab v kombinaciji z aksitinibom pa temeljijo na 489 bolnikih v študijah B9991002 in B9991003 s KLC (glejte
poglavje 5.1).
Smernice za obravnavo teh neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.
Imunsko posredovani pnevmonitis
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, se je imunsko posredovani pnevmonitis razvil pri 1,3 % (28/2082) bolnikov. Od teh je 1 (manj kot 0,1 %) bolnik umrl, 1 (manj kot 0,1 %) bolnik je imel imunsko posredovani pnevmonitis 4. stopnje, 6 (0,3 %) bolnikov pa 3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanega pnevmonitisa je bila 2,5 meseca (razpon: 3 dni do 13,8 mesecev). Mediana trajanja je bila 8,1 tednov (razpon: 4 dni do več kot 4,9 mesece).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,4 % (9/2082) bolnikov zaradi imunsko posredovanega pnevmonitisa. Vseh 28 bolnikov z imunsko posredovanim pnevmonitisom je bilo zdravljenih s kortikosteroidi, od katerih jih je bilo 21 (75 %) zdravljenih z velikimi odmerki kortikosteroidov za mediano 9 dni (razpon: 1 dan do 2,3 mesece). Imunsko posredovani pnevmonitis je po presečnih podatkih izzvenel pri 18 (64,3 %) bolnikih od 28.
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, se je imunsko posredovani pnevmonitis razvil pri 0,6 % (3/489) bolnikov. Od teh noben bolnik ni imel imunsko posredovanega pnevmonitisa ≥ 3. stopnji.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanega pnevmonitisa je bila 3,7 meseca (razpon: 2,7 meseca do 8,6 mesecev). Mediana trajanja je bila 2,6 meseca (razpon: 3,3 tedne do več kot 7,9 mesecev).
Pri nobenem bolniku imunsko posredovani pnevmonitis ni povzročil prekinitve uporabe avelumaba. Vsi 3 bolniki z imunsko posredovanim pnevmonitisom so bili zdravljeni z velikimi odmerki kortikosteroidov za mediano 3,3 meseca (razpon: 3 tedni do 22,3 meseca). Imunsko posredovani pnevmonitis je po presečnih podatkih izzvenel pri 2 (66,7 %) bolnikih od 3.
Imunsko posredovani hepatitis
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, se je imunsko posredovani hepatitis razvil pri 1,0 % (21/2082) bolnikov. Od teh sta 2 (0,1 %) bolnika umrla, 16 (0,8 %) bolnikov pa je imelo imunsko posredovani hepatitis 3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanega hepatitisa je bila 3,3 mesece (razpon: 9 dni do 14,8 mesecev). Mediana trajanja je bila 2,5 meseca (razpon: 1 dan do več kot 7,4 mesecev).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,6 % (13/2082) bolnikov zaradi imunsko posredovanega hepatitisa. Vseh 21 bolnikov z imunsko posredovanim hepatitisom je bilo zdravljenih s kortikosteroidi, od katerih jih je bilo 20 (95,2 %) zdravljenih z velikimi odmerki kortikosteroidov za mediano 17 dni (razpon: 1 dan do 4,1 meseca). Imunsko posredovani hepatitis je po presečnih podatkih izzvenel pri 12 (57,1 %) bolnikih od 21.
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, se je imunsko posredovani hepatitis razvil pri 6,3 % (31/489) bolnikov. Od teh je imelo 18 (3,7 %) bolnikov imunsko posredovani hepatitis 3. stopnje, 3 (0,6 %) bolniki pa 4. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanega hepatitisa je bila 2,3 meseca (razpon: 2,1 tedna do 14,5 mesecev). Mediana trajanja je bila 2,1 tedna (razpon: 2 dni do 8,9 mesecev).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 4,7 % (23/489) bolnikov zaradi imunsko posredovanega hepatitisa. Vseh 31 bolnikov z imunsko posredovanim hepatitisom je bilo zdravljenih za hepatitis, vključno s 30 (96,8 %) bolniki, zdravljenimi s kortikosteroidi, in 1 bolnikom, zdravljenim z nesteroidnimi imunosupresivi. Osemindvajset (90,3 %) od 31 bolnikov je dobivalo visoke odmerke kortikosteroidov za mediano 2,4 tedna (razpon: 1 dan do 10,2 meseca). Imunsko posredovani hepatitis je po presečnih podatkih izzvenel pri 27 (87,1 %) bolnikih od 31.
Imunsko posredovani kolitis
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, se je imunsko posredovani kolitis razvil pri 1,5 % (31/2082) bolnikov. Od teh je imelo 10 (0,5 %) bolnikov imunsko posredovani kolitis
3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanega kolitisa je bila 2,0 meseca (razpon: 2 dni do 11,5 mesecev). Mediana trajanja je bila 5,9 tednov (razpon: 1 dan do več kot 14 mesecev).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,5 % (11/2082) bolnikov zaradi imunsko posredovanega kolitisa. Vseh 31 bolnikov z imunsko posredovanim kolitisom je bilo zdravljenih s kortikosteroidi, od katerih jih je bilo 19 (61,3 %) zdravljenih z velikimi odmerki kortikosteroidov za mediano 19 dni (razpon:
1 dan do 2,3 meseca). Imunsko posredovani kolitis je po presečnih podatkih izzvenel pri 22 (71 %) bolnikih od 31.
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, se je imunsko posredovani kolitis razvil pri 2,7 % (13/489) bolnikov. Od teh je imelo 9 (1,8 %) bolnikov imunsko posredovani kolitis
3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanega kolitisa je bila 5,1 meseca (razpon: 2,3 tedna do 14 mesecev). Mediana trajanja je bila 1,6 tedna (razpon: 1 dan do več kot 9 mesecev).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,4 % (2/489) bolnikov zaradi imunsko posredovanega kolitisa. Vseh 13 bolnikov z imunsko posredovanim kolitisom je bilo zdravljenih s kortikosteroidi in 12 (92,3
%) od 13 bolnikov je dobivalo velike odmerke kortikosteroidov za mediano 2,3 tedna (razpon: 5 dni do 4,6 meseca). Imunsko posredovani kolitis je po presečnih podatkih izzvenel pri 10 (76,9 %) bolnikih od 13.
Imunsko posredovani pankreatitis
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, se je imunsko posredovani pankreatitis razvil pri manj kot 1 % (1/4000) bolnikov v vseh kliničnih študijah pri različnih tipih tumorjev in pri 0,6 % (3/489) bolnikov, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, vključno z 2 (0,4 %) bolnikoma s smrtnim izidom.
Imunsko posredovani miokarditis
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, se je imunsko posredovani miokarditis razvil pri manj kot 1 % (5/4000) bolnikov v vseh kliničnih študijah pri različnih tipih tumorjev in pri 0,6 % (3/489) bolnikov, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, vključno z 2 (0,4 %) bolnikoma s smrtnim izidom.
Imunsko posredovane endokrinopatije Motnje delovanja ščitnice
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, so se pri 6,7 % (140/2082) bolnikov razvile imunsko posredovane motnje delovanja ščitnice, vključno s 127 (6,1 %) bolniki s hipotiroidizmom, 23 (1,1 %) s hipertiroidizmom in 7 (0,3 %) s tiroiditisom. Od teh so imeli 4 (0,2 %) bolniki imunsko posredovane motnje delovanja ščitnice 3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanih motenj delovanja ščitnice je bila 2,8 meseca (razpon: 2 tedna do 12,8 mesecev). Mediane trajanja ni bilo možno oceniti (razpon: 3 dni do več kot
27,6 mesecev).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,2 % (4/2082) bolnikov zaradi imunsko posredovanih motenj delovanja ščitnice. Motnje delovanja ščitnice so po presečnih podatkih izzvenele pri 14 (10 %) bolnikih od 140.
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, so se pri 24,7 % (121/489) bolnikov razvile imunsko posredovane motnje delovanja ščitnice, vključno s 111 (22,7 %) bolniki s hipotiroidizmom, 17 (3,5 %) s hipertiroidizmom in 7 (1,4 %) s tiroiditisom. Od teh sta imela 2 (0,4 %) bolnika imunsko posredovane motnje delovanja ščitnice 3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanih motenj delovanja ščitnice je bila 2,8 meseca (razpon: 3,6 tedna do 19,3 meseca). Mediane trajanja ni bilo možno oceniti (razpon: 8 dni do več kot
23,9 meseca).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,2 % (1/489) bolnikov zaradi imunsko posredovanih motenj delovanja ščitnice. Motnje delovanja ščitnice so po presečnih podatkih izzvenele pri 15 (12,4 %) bolnikih od 121.
Insuficienca nadledvične žleze
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, se je imunsko posredovana insuficienca nadledvične žleze razvila pri 0,5 % (11/2082) bolnikov. Od teh je imel 1 (manj kot 0,1 %) bolnik imunsko posredovano insuficienco nadledvične žleze 3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovane insuficience nadledvične žleze je bila 3,3 mesece (razpon: 1 dan do 7,6 mesecev). Mediane trajanja ni bilo možno oceniti (razpon: 2 dni do več kot 10,4 mesecev).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,1 % (2/2082) bolnikov zaradi imunsko posredovane insuficience nadledvične žleze. Vseh 11 bolnikov z imunsko posredovano insuficienco nadledvične žleze je bilo zdravljenih s kortikosteroidi, od katerih je bilo 5 (45,5 %) zdravljenih z velikimi odmerki sistemskih kortikosteroidov (≥ 40 mg prednizona ali enakovrednega zdravila) za mediano 2 dni (razpon: 1 dan do 24 dni). Insuficienca nadledvične žleze je po presečnih podatkih izzvenela pri 3 (27,3 %) bolnikih.
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, se je imunsko posredovana insuficienca nadledvične žleze razvila pri 1,8 % (9/489) bolnikov. Od teh sta imela 2 (0,4 %) bolnika imunsko posredovano insuficienco nadledvične žleze 3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovane insuficience nadledvične žleze je bila 5,5 meseca (razpon: 3,6 tedna do 8,7 meseca). Mediana trajanja je bila 2,8 meseca (razpon: 3 dni do več kot 15,5 meseca).
Pri nobenem bolniku imunsko posredovana insuficienca nadledvične žleze ni povzročila prekinitve uporabe avelumaba. Osem (88,9 %) bolnikov z imunsko posredovano insuficienco nadledvične žleze je bilo zdravljenih s kortikosteroidi in 2 (25 %) od 8 bolnikov sta prejemala velike odmerke kortikosteroidov (≥ 40 mg prednizona ali enakovrednega zdravila) za mediano 8 dni (razpon: 5 dni do 11 dni). Insuficienca nadledvične žleze je po presečnih podatkih izzvenela pri 4 (44,4 %) bolnikih od 9.
Sladkorna bolezen tipa 1:
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, se je sladkorna bolezen tipa 1 brez alternativne etiologije pojavila pri 0,2 % (5/2082) bolnikov. Pri vseh 5 bolnikih se je pojavila sladkorna bolezen tipa 1 3. stopnje.
Mediana časa do nastopa sladkorne bolezni tipa 1 je bila 3,3 mesece (razpon: 1 dan do 18,7 mesecev). Mediane trajanja ni bilo možno oceniti (razpon: 14 dni do več kot 4,8 mesecev).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,1 % (2/2082) bolnikov zaradi sladkorne bolezni tipa 1. Sladkorna bolezen tipa I je po presečnih podatkih izzvenela pri 2 (40 %) bolnikih.
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, se je sladkorna bolezen tipa 1 brez alternativne etiologije pojavila pri 1,0 % (5/489) bolnikov. Od teh je imel 1 (0,2 %) bolnik sladkorno bolezen tipa 1 3. stopnje.
Mediana časa do nastopa sladkorne bolezni tipa 1 je bila 1,9 meseca (razpon: 1,1 meseca do 7,3 meseca).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,2 % (1/489) bolnikov zaradi sladkorne bolezni tipa 1. Vseh
5 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 je bilo zdravljenih z inzulinom. Sladkorna bolezen tipa I po
presečnih podatkih ni izzvenela pri nobenem od bolnikov.
Imunsko posredovani nefritis in motnje delovanja ledvic
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v monoterapiji, se je imunsko posredovani nefritis pojavil pri 0,3 % (7/2082) bolnikov. Pri 1 (manj kot 0,1 %) bolniku se je pojavil imunsko posredovani nefritis
3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanega nefritisa je bila 2,4 meseca (razpon: 7,1 tednov do 21,9 mesecev). Mediana trajanja je bila 6,1 mesecev (razpon: 9 dni do 6,1 mesecev).
Dajanje avelumaba so prekinili pri 0,2 % (4/2082) bolnikov zaradi imunsko posredovanega nefritisa. Vseh 7 bolnikov z imunsko posredovanim nefritisom je bilo zdravljenih s kortikosteroidi. 6 (85,7 %) od teh 7 bolnikov z imunsko posredovanim nefritisom je bilo zdravljenih z visokimi odmerki kortikosteroidov za mediano 2,5 tedna (razpon: 6 dni do 2,8 meseca). Imunsko posredovani nefritis je po presečnih podatkih izzvenel pri 4 (57,1 %) bolnikih.
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, se je imunsko posredovani nefritis pojavil pri 0,4 % (2/489) bolnikov. Od teh sta imela 2 (0,4 %) bolnika imunsko posredovani nefritis 3. stopnje.
Mediana časa do nastopa imunsko posredovanega nefritisa je bila 1,2 meseca (razpon: 2,9 tedna do 1,8 meseca). Mediana trajanja je bila 1,3 tedna (razpon: več kot 4 dni do 1,3 tedna).
Pri nobenem bolniku imunsko posredovani nefritis ni povzročil prekinitve uporabe avelumaba. Oba bolnika z imunsko posredovanim nefritisom sta bila zdravljena z visokimi odmerki kortikosteroidov za mediano 1,1 tedna (razpon: 3 dni do 1,9 tedna). Imunsko posredovani nefritis je po presečnih podatkih izzvenel pri 1 (50 %) bolniku od 2.
Hepatotoksičnost (v kombinaciji z aksitinibom)
Pri bolnikih, zdravljenih z avelumabom v kombinaciji z aksitinibom, so poročali o zvišanju ALT
3. stopnje in 4. stopnje pri 9 % bolnikov in zvišanju AST 3. stopnje in 4. stopnje pri 7 % bolnikov.
Pri bolnikih z ALT ≥ 3-kratnik ULN (2.-4. stopnje, n = 82) se je ALT zmanjšal na 0.-1. stopnjo pri 92 %.
Med 73 bolniki, pri katerih so ponovno uvedli avelumab (59 %) ali aksitinib (85 %) v monoterapiji ali zdravljenje z obema (55 %), se pri 66 % ALT ≥ 3-kratniku ULN ni ponovno pojavil.
Učinki skupine zaviralcev imunskih kontrolnih točk
Med zdravljenjem z drugimi zaviralci imunskih kontrolnih točk so poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki se lahko pojavijo tudi med zdravljenjem z avelumabom: eksokrina insuficienca trebušne slinavke, celiakija.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
O prevelikem odmerjanju s 5 % do 10 % nad priporočenim odmerkom avelumaba so poročali pri treh
bolnikih. Bolniki niso imeli simptomov in jih ni bilo treba zdraviti zaradi prevelikega odmerka. Zdravljenje z avelumabom so lahko nadaljevali.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike skrbno spremljati zaradi pojava znakov in
simptomov neželenih učinkov. Zdravljenje je usmerjeno k obravnavi simptomov.
Farmakološke lastnosti - Bavencio 20 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa, zaviralci PD-1/PDL-1 (receptor programirane celične smrti 1/ligand 1), oznaka ATC: L01FF04.
Mehanizem delovanja
Avelumab je humano imunoglobulinsko monoklonsko protitelo G1 (IgG1), usmerjeno proti ligandu programirane celične smrti 1 (PD-L1). Avelumab veže PD-L1 in blokira medsebojno delovanje med PD-L1 in receptorji programirane smrti 1 (PD-1) in B7.1. To prekine supresivne učinke PD-L1 na citotoksične celice T CD8+, kar povzroči obnovo antitumorskega odziva celic T. Pokazalo se je, da avelumab inducira tudi z naravnimi celicami ubijalkami posredovano tumorsko citolizo z mehanizmom citotoksičnosti, posredovane s protitelesi (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).
Klinična učinkovitost in varnost
Karcinom Merklovih celic (študija EMR100070-003)
Učinkovitost in varnost avelumaba je bila raziskana v multicentrični študiji z enim krakom v dveh delih EMR100070-003. Del A je bil izveden pri bolnikih s histološko potrjenim metastatskim KMC z napredovalo boleznijo ali po kemoterapiji zaradi bolezni z oddaljenimi zasevki s pričakovano življenjsko dobo več kot 3 mesece. Del B je vključeval bolnike s histološko potrjenim metastatskim KMC, ki predhodno niso bili zdravljeni s sistemskim zdravilom za metastatsko bolezen.
Izključeni so bili bolniki z anamnezo ali z aktivnimi zasevki v osrednjem živčnem sistemu (OŽS); aktivno ali preteklo avtoimunsko boleznijo; drugimi preteklimi malignimi boleznimi v zadnjih 5 letih; presaditvijo organa; stanji, zaradi katerih je potrebna terapevtska supresija imunskega odziva, ali aktivno okužbo z virusom HIV, hepatitisom B ali C.
Bolniki so avelumab prejemali v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Z zdravljenjem so lahko nadaljevali bolniki z radiološko potrjenim napredovanjem bolezni, ki ni bilo povezano s pomembnim kliničnim poslabšanjem, opredeljenim z odsotnostjo novih simptomov ali poslabšanjem simptomov, ohranitvijo statusa zmogljivosti dlje kot dva tedna in odsotnostjo potrebe po rešilnem zdravljenju.
Tumorski odziv je vsakih 6 tednov ocenil neodvisni odbor za pregled izidov učinkovitosti (IERC, Independent Endpoint Review Committee) po merilih za oceno odgovora na zdravljenje pri čvrstih tumorjih (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), v1.1.
Študija 003 dela A – predhodno zdravljeni bolniki
Za glavno merilo izida učinkovitosti je bil potrjen najboljši celokupni odziv, medtem ko so bila sekundarna merila učinkovitosti trajanje odziva, preživetje brez napredovanja in celokupno preživetje (OS, overall survival).
Analizo učinkovitosti so izvedli pri vseh 88 bolnikih po najmanj 36-mesečnem spremljanju. Bolniki so prejeli mediano 7 odmerkov avelumaba (razpon: 1 odmerek do 95 odmerkov). Mediana trajanja zdravljenja je bila 17 tednov (razpon: 2 tedna do 208 tednov).
Od 88 bolnikov jih je bilo 65 (74 %) moških, mediana starosti je bila 73 let (razpon 33 let do 88 let), 81 (92 %) bolnikov je bilo belcev in 49 (56 %) bolnikov oz. 39 (44 %) bolnikov je imelo status zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 oz. 1.
Skupaj je 52 (59 %) bolnikov imelo 1 predhodno onkološko zdravljenje KMC, 26 (30 %) bolnikov 2 predhodni zdravljenji in 10 (11 %) bolnikov 3 ali več predhodnih zdravljenj. Sedeminštirideset (53 %) bolnikov je imelo visceralne zasevke.
V preglednici 4 so povzeti izidi učinkovitosti pri bolnikih, ki so prejemali priporočene odmerke avelumaba, za študijo EMR100070-003, del A, z najkrajšim spremljanjem 36 mesecev. Celokupno preživetje je bilo ocenjeno v analizi z najkrajšim spremljanjem 44 mesecev. Mediana celokupnega preživetja je bila 12,6 meseca (95 % IZ 7,5; 17,1).
Preglednica 4: Odziv na avelumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna pri bolnikih z metastatskim KMC v študiji EMR100070-003 (del A)*
| Izidi učinkovitosti (del A) (po RECIST v1.1, IERC) | Rezultati (n = 88) |
| Stopnja objektivnega odziva (ORR)Stopnja odziva, popolni odziv + delni odziv** n (%) (95 % IZ) | 29 (33,0 %)(23,3; 43,8) |
| Potrjen najboljši celokupni odziv (BOR)Popoln odziv** n (%) (CR) Delni odziv ** n (%) (PR) | 10 (11,4 %)19 (21,6 %) |
| Trajanje odgovoraa (DOR)Mediana, meseci (95 % IZ)Najmanj, največ (meseci)≥ 6 mesecev po K-M (95 % IZ)≥ 12 mesecev po K-M (95 % IZ)≥ 24 mesecev po K-M (95 % IZ)≥ 36 mesecev po K-M (95 % IZ) | 40,5(18, ni mogoče oceniti) 2,8; 41,5+93 % (75; 98)71 % (51; 85)67 % (47; 82)52 % (26; 73) |
| Preživetje brez napredovanja (PFS)Mediana PFS, meseci (95 % IZ)6-mesečna stopnja preživetja brez napredovanja po K-M, (95 % IZ) 12-mesečna stopnja preživetja brez napredovanja po K-M, (95 % IZ) 24-mesečna stopnja preživetja brez napredovanja po K-M, (95 % IZ)36-mesečna stopnja preživetja brez napredovanja po K-M, (95 % IZ) | 2,7(1,4; 6,9)40 % (29; 50)29 % (19; 39)26 % (17; 36)21 % (12; 32) |
IZ: interval zaupanja; RECIST: merila za oceno odgovora na zdravljenje pri čvrstih tumorjih (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: neodvisni odbor za pregled izidov učinkovitosti (Independent Endpoint Review Committee); ORR (Objective Response Rate); BOR (Best Overall Response); CR (Complete Response); PR (Partial Response); DOR (Duration of Response); PFS (Progression Free Survival); K-M: Kaplan-Meier; +označuje cenzorirano vrednost
* Podatki o učinkovitosti z najkrajšim spremljanjem 36 mesecev (datum zbiranja presečnih podatkov
14. september 2018)
** Popoln odgovor ali delni odgovor so potrdili pri naslednjem ocenjevanju tumorja
a Na podlagi števila bolnikov s potrjenim odgovorom (popolnim ali delnim)
Mediana časa do odziva je bila 6 tednov (razpon: 6 tednov do 36 tednov) po prvem odmerku avelumaba. Pri dvaindvajsetih od 29 (76 %) bolnikov z odzivom se je odziv pojavil v 7 tednih po prvem odmerku avelumaba.
Ocena preživetja brez napredovanja bolezni po metodi Kaplan-Meier je za 88 bolnikov (del A) z metastatskim KMC predstavljena na sliki 1.
Slika 1: Ocena preživetja po metodi Kaplan-Meier brez napredovanja bolezni po RECIST v1.1, IERC (del A, najkrajše spremljanje 36 mesecev)
Product-Limit Survival Estimate (N=88)
Ocena funkcije preživetja (N = 88)
| |
|
|
|
|| |
| |
|
||
| | ||
|
1.0
0.9
0.8
Kaplan-Meier Estimate
Ocena Kaplan-Meier
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Preživetje brez napredovanja bolezni po IERC (meseci)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
# At Risk
Št. ogroženih bolnikov
88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0
V tumorskih vzorcih so izraženost PD-L1 v tumorskih celicah in prisotnost poliomavirusa Merklovih celic (MCV) ocenili z raziskovalnim imunohistokemičnim testom (IHC). Preglednica 5 povzema objektivne stopnje odziva po izraženosti PD-L1 in statusu prisotnosti MCV pri bolnikih z metastatskim KMC v študiji EMR100070-003 (del A).
Preglednica 5: Stopnje objektivnega odziva glede na izraženost PD-L1 in status prisotnosti tumorja MCV pri bolnikih z metastatskim KMC v študiji EMR100070-003 (del A)
| Avelumab ORR (95 % IZ)* | |
| Izraženost PD-L1 ob prekinitvi ≥ 1 % | N = 74a |
| Pozitivna (n = 58) | 36,2 % (24,0; 49,9) |
| Negativna (n = 16) | 18,8 % (4,0; 45,6) |
| Status prisotnosti MCV v tumorju po IHC | N = 77b |
| Pozitiven (n = 46) | 28,3% (16,0; 43,5) |
| Negativen (n = 31) | 35,5 % (19,2; 54,6) |
IHC: imunohistokemija; MCV: poliomavirus Merklovih celic; ORR: stopnja objektivnega odziva
* ORR (datum zbiranja presečnih podatkov 14. september 2018)
a Na podlagi podatkov o bolnikih, ki jih je bilo mogoče oceniti za PD-L1
b Na podlagi podatkov o bolnikih, ki jih je bilo mogoče oceniti za MCV z imunohistokemijo (IHC)
Študija 003 del B – bolniki, ki niso prejemali sistemskega zdravljenja pri metastatski bolezni Glavno merilo izida učinkovitosti je bil trajen odziv, opredeljen kot objektivni odziv (popolni odziv (CR) ali delni odziv (PR)) s trajanjem najmanj 6 mesecev; sekundarna merila učinkovitosti pa so vključevala najboljši celokupni odziv, trajanje odziva, PFS in celokupno preživetje (OS – Overall Survival).
Primarna analiza za del B je vključevala 116 bolnikov, ki so prejeli najmanj en odmerek avelumaba z najmanj 15-mesečnim spremljanjem v času zbiranja presečnih podatkov (datum zbiranja presečnih podatkov 02. maj 2019).
Od 116 bolnikov je bilo 81 (70 %) moških, mediana starosti je bila 74 let (razpon: od 41 do 93 let), 75 (65 %) je bilo belcev in 72 (62 %) je imelo status zmogljivosti po ECOG 0, 44 (38 %) pa je imelo status zmogljivosti po ECOG 1.
V preglednici 6 so povzete primarne analize izidov učinkovitosti, vključno z ocenjenimi 24-mesečnimi stopnjami trajanja odziva in PFS po Kaplan-Meierju pri bolnikih, ki so prejemali priporočene odmerke avelumaba, za študijo EMR100070-003, del B.
Preglednica 6: Primarna analiza odziva na avelumab 10 mg/kg vsaka 2 tedna pri bolnikih z metastatskim KMC v študiji EMR100070-003 (del B)*
| Izidi učinkovitosti (del B) (po RECIST v1.1, IERC) | Rezultati (N = 116) |
| Trajni odziv≥ 6 mesecev(95 % IZ) | 30,2 %(22,0; 39,4) |
| Stopnja objektivnega odziva (ORR)Stopnja odziva, CR + PR** n (%) (95 % IZ) | 46 (39,7 %)(30,7; 49,2) |
| Potrjen najboljši celokupni odziv (BOR)Popolni odziv (CR)** n (%) Delni odziv (PR)** n (%) | 19 (16,4 %)27 (23,3 %) |
| Trajanje odziva (DOR)a Mediana, meseci (95 % IZ)Najmanj, največ (meseci)≥ 3 mesece po K-M, (95 % IZ)≥ 6 mesecev po K-M, (95 % IZ)≥ 12 mesecev po K-M, (95 % IZ)≥ 18 mesecev po K-M, (95 % IZ)≥ 24 mesecev po K-M, (95 % IZ) | 18,2(11,3; ni mogoče oceniti)1,2; 28,389 % (75; 95)78 % (63; 87)66 % (50; 78)52 % (34; 67)45 % (25; 63) |
| Preživetje brez napredovanja (PFS)Mediana PFS, meseci (95 % IZ)3-mesečna stopnja PFS po K-M, (95 % IZ) 6-mesečna stopnja PFS po K-M, (95 % IZ) 12-mesečna stopnja PFS po K-M, (95 % IZ)24-mesečna stopnja PFS po K-M, (95 % IZ) | 4,1(1,4; 6,1)51 % (42; 60)41 % (32; 50)31 % (23; 40)20 % (12; 30) |
IZ: interval zaupanja; RECIST: merila za oceno odgovora na zdravljenje pri čvrstih tumorjih (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: neodvisni odbor za pregled izidov učinkovitosti (Independent Endpoint Review Committee); K-M: Kaplan-Meier
* Podatki o učinkovitosti z najkrajšim spremljanjem 15 mesecev (datum zbiranja presečnih
podatkov 02. maj 2019).
** Popolni odziv ali delni odziv so potrdili pri naslednjem ocenjevanju tumorja
a Na podlagi števila bolnikov s potrjenim odzivom (CR ali PR)
Slika 2 predstavlja Kaplan-Meierjevo oceno PFS primarne analize za 116 bolnikov, vključenih v
del B, z najkrajšim spremljanjem 15 mesecev.
Slika 2: Ocena preživetja po metodi Kaplan-Meier brez napredovanja bolezni po RECIST v1.1, IERC (del B, N = 116)
Product-Limit Survival Estimate (N=116)
Ocena funkcije preživetja (N = 116)
|
|
|
|
| |
|||
|
||
| | | |
|| | |
|
| |
|1.0
0.9
0.8
Kaplan-Meier Estimate
Ocena Kaplan-Meier
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Preživetje brez napredovanja bolezni po IERC (meseci)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
# At Risk
Št. ogroženih bolnikov
116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0
V tumorskih vzorcih so izraženost PD-L1 v tumorskih celicah in prisotnost MCV ocenili z raziskovalnim IHC testom. Preglednica 7 povzema objektivne stopnje odziva po izraženosti PD-L1 in statusu prisotnosti MCV pri bolnikih z metastatskim KMC v študiji EMR100070-003 (del B).
Preglednica 7: Stopnje objektivnega odziva glede na izraženost PD-L1 in status prisotnosti tumorja MCV pri bolnikih z metastatskim KMC v študiji EMR100070-003 (del B)
| Avelumab ORR (95 % IZ)* | |
| Izraženost PD-L1 ob prekinitvi ≥ 1 % | N = 108a |
| Pozitivna (n = 21) | 61,9 % (38,4; 81,9) |
| Negativna (n = 87) | 33,3 % (23,6; 44,3) |
| Status prisotnosti MCV v tumorju po IHC | N = 107b |
| Pozitiven (n = 70) | 34,3 % (23,3; 46,6) |
| Negativen (n = 37) | 48,6 % (31,9; 65,6) |
IHC: imunohistokemija; MCV: poliomavirus Merklovih celic; ORR: stopnja objektivnega odziva
* ORR (datum zbiranja presečnih podatkov 02. maj 2019)
a Na podlagi podatkov o bolnikih, ki jih je bilo mogoče oceniti za PD-L1
b Na podlagi podatkov o bolnikih, ki jih je bilo mogoče oceniti za MCV z IHC
Lokalno napredovali ali metastatski urotelijski karcinom (študija B9991001)
Učinkovitost in varnost avelumaba sta bili prikazani v študiji B9991001, randomizirani, multicentrični, odprti študiji, ki so jo izvedli pri 700 bolnikih z neresektabilnim, lokalno napredovalim ali metastatskim urotelijskim karcinomom, pri katerih bolezen ni napredovala po prejemu 4–6 ciklov indukcijske kemoterapije na osnovi platine kot prve linije zdravljenja. Bolniki z avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenim stanjem, zaradi katerega je bila potrebna terapevtska supresija imunskega odziva, so bili izključeni.
Randomizacija je bila stratificirana glede na najboljši odziv na kemoterapijo (CR/PR v primerjavi s stabilno boleznijo [SD (stable disease)]) in mesto metastaze (visceralne v primerjavi z nevisceralnimi) ob začetku indukcijske kemoterapije prve linije zdravljenja. Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) za prejemanje bodisi avelumaba 10 mg/kg v obliki intravenske infuzije vsaka 2 tedna v kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo (BSC, best supportive care) ali samo za prejemanje BSC.
Dajanje avelumaba se je lahko nadaljevalo tudi po napredovanju bolezni, opredeljenem v merilih za oceno odgovora na zdravljenje pri čvrstih tumorjih (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), v1.1., in ocenjenem s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR, Blinded Independent Central Review), če je bil bolnik klinično stabilen in je raziskovalec ugotovil, da ima od zdravljenja klinično korist. Oceno tumorskega statusa so opravili na začetku, 8 tednov po randomizaciji, nato na vsakih 8 tednov do 12 mesecev po randomizaciji, pozneje pa na vsakih 12 tednov do potrjenega napredovanja bolezni, dokumentiranega z BICR z uporabo kriterijev RECIST v.1.1.
Demografske in izhodiščne značilnosti so bile na splošno dobro uravnotežene med krakom, ki je prejemal avelumab v kombinaciji z BSC, in krakom, ki je prejemal samo BSC. Izhodiščne značilnosti so bile mediana starost 69 let (razpon: 32 do 90), 66 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več, 77 % je bilo moških, 67 % je bilo belcev, status zmogljivosti po ECOG pa je bil za oba kraka 0 (61 %) ali 1 (39 %).
Za indukcijsko kemoterapijo prve linije je 56 % bolnikov prejelo cisplatin v kombinaciji z gemcitabinom, 38 % bolnikov je prejelo karboplatin v kombinaciji z gemcitabinom, 6 % bolnikov pa je prejelo cisplatin v kombinaciji z gemcitabinom in karboplatin v kombinaciji z gemcitabinom (to pomeni, da so ti bolniki prejeli enega ali več ciklov posamezne kombinacije). Najboljši odziv na indukcijsko kemoterapijo prve linije je bil CR ali PR (72 %) oz. SD (28 %). Mesta metastaz pred kemoterapijo so bila visceralna (55 %) ali nevisceralna (45 %). Enainpetdeset odstotkov bolnikov je imelo tumorje s pozitivnim PD-L1. Šest odstotkov bolnikov v kraku, ki je prejemal avelumab v kombinaciji z BSC, in 44 % bolnikov v kraku, ki je prejemal samo BSC, je po koncu zdravljenja prejelo dodaten zaviralec PD-1/PD-L1.
Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS) pri vseh randomiziranih bolnikih in pri bolnikih s tumorji s pozitivnim PD-L1. Dodatno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) na osnovi ocene BICR z uporabo meril RECIST v1.1. Izidi učinkovitosti so bili merjeni od časa randomizacije po 4 do 6 ciklih indukcijske kemoterapije na osnovi platine.
Status PD-L1 tumorja je bil ocenjen s pomočjo testa Ventana PD-L1 (SP263). Pozitivnost PD-L1 je bila opredeljena kot izpolnjevanje ≥ 25 % obarvanih tumorskih celic za PD-L1; ≥ 25 % obarvanih imunskih celic za PD-L1, če je > 1 % območja tumorja vseboval imunske celice; ali 100 % obarvanih imunskih celic za PD-L1, če je = 1 % območja tumorja vseboval imunske celice.
V vnaprej specificirani vmesni analizi (presečni datum 21. oktober 2019) je študija
B9991001 izpolnila svoj primarni opazovani dogodek za OS v obeh soprimarnih populacijah: pri vseh randomiziranih bolnikih z medianim OS 21,4 meseca (95-% IZ: 18,9; 26,1; razmerje tveganja (HR) (0,69; 95-% IZ: 0,556; 0,863) v kraku z avelumabom plus BSC in z medianim OS 14,3 meseca (95-% IZ: 12,9; 17,8) v kraku s samo BSC. Za bolnike s tumorji s pozitivnim PD-L1 mediano OS ni bilo doseženo (95-% IZ: 20,3; ni bilo doseženo; HR 0,56; 95-%, IZ: 0,404; 0,787) v kraku avelumab plus BSC in mediano OS v kraku s samo BSC je bilo 17,1 meseca (95-% IZ: 13,5; 23,7). Posodobljeni rezultati OS s presečnim datumom 19. januarja 2020 in podatki za PFS s presečnim datumom
21. oktober 2019 so predstavljeni spodaj v preglednici 8 ter na sliki 3 in sliki 4.
Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti glede na izraženost PD-L1 v študiji B9991001
| Izidi učinkovitosti | Avelumab v kombinacijiz BSC | BSC | Avelumab v kombinacijiz BSC | BSC | Avelumab v kombinacijiz BSC | BSC |
| (N = 350) | (N = 350) | (N = 189) | (N = 169) | (N = 139) | (N = 131) | |
| Vsi randomizirani bolniki | Tumorji s pozitivnim PD-L1 | Tumorji z negativnim PD-L1c | ||||
| Celokupno preživetje (OS)a | ||||||
| Dogodki (%) | 156 (44,6) | 190 (54,3) | 68 (36,0) | 85 (50,3) | 80 (57,6) | 80 (61,1) |
| Mediana v mesecih | 22,1 | 14,6 | NE | 17,5 | 18,9 | 13,4 |
| (95 % IZ) | (19,0; 26,1) | (12,8; 17,8) | (20,6; NE) | (13,5; 31,6) | (13,3; 22,1) | (10,4; 17,3) |
| Razmerje ogroženosti | 0,70 | 0,60 | 0,83 | |||
| (95 % IZ) | (0,564; 0,862) | (0,439; 0,833) | (0,603; 1,131) | |||
| 2-stranska vrednost pd | 0,0008 | 0,0019 | - | |||
| Preživetje brez napredovanja (PFS)b, e, f | ||||||
| Dogodki (%) | 225 (64,3) | 260 (74,3) | 109 (57,7) | 130 (76,9) | 103 (74,1) | 99 (75,6) |
| Mediana v mesecih | 3,7 | 2,0 | 5,7 | 2,1 | 3,0 | 1,9 |
| (95 % IZ) | (3,5, 5,5) | (1,9, 2,7) | (3,7, 7,4) | (1,9, 3,5) | (2,0, 3,7) | (1,9, 2,1) |
| Razmerje ogroženosti | 0,62 | 0,56 | 0,63 | |||
| (95 % IZ) | (0,519, 0,751) | (0,431, 0,728) | (0,474, 0,847) | |||
| 2-stranska vrednost pd | < 0,0001 | < 0,0001 | - | |||
IZ: interval zaupanja; K-M: Kaplan-Meier, NE: ni mogoče oceniti
Opomba: 72 bolnikov (22 bolnikov v kraku, zdravljenem z avelumabom v kombinaciji z BSC, in 50 bolnikov v kraku, zdravljenem samo z BSC) je imelo tumor z neznanim statusom PD-L1
a Presečni datum za OS je bil 19. januarja 2020
b Presečni datum za PFS je bil 21. oktober 2019
c Analize populacije z negativnim PD-L1 so bile raziskovalne in ni bil izveden noben uradni preizkus
d Vrednost p na osnovi log-rank stratifikacije
e Na osnovi ocene BICR z uporabo meril RECIST v1.1
f Razlogi za krnjenje podatkov za PFS si sledijo hierarhično v zaporednem vrstnem redu: brez ustrezne začetne ocene, začetek novega onkološkega zdravljenja, dogodek po 2 ali več manjkajočih ocenah, umik privolitve, izgubljeni za spremljanje, brez ustrezne ocene tumorja po začetku, nadaljevanje v študiji brez dogodka
Slika 3: Ocena po metodi Kaplan-Meier za celokupno preživetje (OS) glede na izraženost PD-L1
Čas celokupnega preživetja (meseci)
Avelumab+BSC
BSC
Št. ogroženih
Verjetnost za OS
(presečni datum 19. januarja 2020) – celotni nabor za analizo
Čas celokupnega preživetja (meseci)
(PD--L1-pozitivno):
(PD--L1-negativno):
(PD--L1-pozitivno):
(PD--L1-negativno):
Avelumab+BSC (PD--L1-pozitivno) BSC (PD--L1-pozitivno)
Avelumab+BSC (PD--L1-negativno) BSC (PD--L1-negativno)
Št. ogroženih
Verjetnost za OS
-
: Vsi randomizirani bolniki
-
: Bolniki glede na izraženost PD-L1
Čas preživetja brez napredovanja (meseci)
Št. ogroženih bolnikov
Verjetnost za PFS
Slika 4: Ocena po metodi Kaplan-Meier za preživetje brez napredovanja (PFS) glede na izraženost PD-L1 na osnovi ocene BICR (RECIST v1.1) (presečni datum 21. oktober 2019) – celoten nabor za analizo
Čas preživetja brez napredovanja (meseci)
(PD--L1-pozitivno):
(PD--L1-negativno):
(PD--L1-pozitivno):
(PD--L1-negativno):
Avelumab+BSC (PD--L1--pozitivno) BSC (PD-L1--pozitivno)
Avelumab+BSC (PD-L1--negativno) BSC (PD-L1--negativno)
Št. ogroženih bolnikov
Verjetnost za PFS
-
: Vsi randomizirani bolniki
-
: Bolniki glede na izraženost PD-L1
Karcinom ledvičnih celic (študija B9991003)
Učinkovitost in varnost avelumaba v kombinaciji z aksitinibom sta bili prikazani v študij B9991003, randomizirani, multicentrični, odprti študiji avelumaba v kombinaciji z aksitinibom pri 886 bolnikih z nezdravljenim napredovalnim ali metastatskim KLC s svetlocelično komponento.
Bolniki so bili vključeni neodvisno od prognostičnih skupin tveganja ali izraženosti PD-L1 tumorja in so morali imeti najmanj eno merljivo lezijo po merilih za oceno odgovora na zdravljenje pri čvrstih tumorjih (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), različica 1.1, ki predhodno ni bila obsevana. Bolniki s predhodnim sistemskim zdravljenjem napredovalega ali metastatskega KLC, predhodnim sistemskim imunskim zdravljenjem z IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1, ali anti-CTLA-4 protitelesi ali z aktivnimi možganskimi metastazami, aktivno avtoimunsko boleznijo, ki bi se pri zdravljenju z imunostimulatorji lahko poslabšala, drugimi malignimi obolenji v zadnjih 5 letih, transplantacijo organa niso bili primerni.
Randomizacija je bila stratificirana skladno s statusom zmogljivosti (PS, Performance Status) po Vzhodni kooperativni onkološki skupini (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) (0 proti 1) in regiji (Združene države Amerike v primerjavi s Kanado/Zahodno Evropo v primerjavi z ostalim svetom). Bolniki so bili randomizirani (1:1) v enega od naslednjih krakov zdravljenja:
-
Avelumab 10 mg/kg v obliki intravenske infuzije vsaka 2 tedna v kombinaciji z aksitinibom v odmerku 5 mg dvakrat na dan peroralno (n = 442). Bolniki, ki so aksitinib v odmerku 5 mg dvakrat na dan prenašali 2 zaporedna tedna brez neželenih učinkov 2. stopnje ali višje stopnje, pogojenih z aksitinibom, so lahko odmerek povečali na 7 mg in nato postopoma na 10 mg dvakrat na dan. Za obvladovanje toksičnosti so jemanje aksitiniba lahko prekinili ali odmerek zmanjšali na 3 mg dvakrat na dan in kasneje na 2 mg dvakrat na dan.
-
Sunitinib 50 mg enkrat na dan peroralno 4 tedne, katerim sledita 2 tedna brez zdravila (n = 444) do radiološkega ali kliničnega napredovanja ali nesprejemljive toksičnosti.
Zdravljenje z avelumabom in aksitinibom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, opredeljenega v RECIST v1.1 in ocenjenega s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR, Blinded Independent Central Review), ali nesprejemljive toksičnosti. Dajanje avelumaba in aksitiniba je bilo dovoljeno po napredovanju bolezni, opredeljenem v RECIST, na podlagi preiskovalčeve ocene koristi in tveganja za bolnika in njegovega kliničnega stanja, vključno s statusom zmogljivosti, kliničnimi simptomi, neželenimi dogodki in laboratorijskimi podatki. Večina (n = 160, 71,4 %) bolnikov z napredovalo boleznijo je po napredovanju nadaljevala zdravljenje z obema zdraviloma. Oceno tumorskega statusa so opravili na začetku, po randomizaciji v 6. tednu, nato na vsakih 6 tednov še do 18 mesecev po randomizaciji, pozneje pa na vsakih 12 tednov do potrjenega napredovanja bolezni, dokumentiranega z BICR.
Primarni izidi učinkovitosti so bili stopnja preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), kot je bilo ocenjeno z BICR z uporabo RECIST v1.1 in celokupnega preživetja (OS, overall survival) v zdravljenju prve linije pri bolnikih z napredovalim KLC, ki imajo tumorje s pozitivnim PD-L1 (raven izraženosti PD-L1 ≥ 1 %). Ključni sekundarni izidi PFS so temeljili na oceni BICR z uporabo kriterijev RECIST v.1.1 in OS neodvisno od izraženosti PD-L1. Status PD-L1 so ocenili z imunohistokemičnim testom. Dodatni sekundarni izidi so vključevali objektivni odziv (OR, objective response), čas do odziva (TTR, time to response) in trajanje odziva (DOR, duration of response).
Značilnosti študijske populacije: mediana starost 61 let (razpon: 27,0 do 88,0), 38 % bolnikov je bilo starih 65 let ali starejših, 75 % je bilo moških, 75 % je bilo belcev in ocena zmogljivosti ECOG je bila 0 (63 %) ali 1 (37 %).
Porazdelitev bolnikov glede na skupine tveganja po napovednem modelu Mednarodne baze podatkov o metastatskem karcinomu ledvičnih celic (IMDC, International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) je bila 21 % ugodna, 62 % srednje ugodna in 16 % slaba. Porazdelitev bolnikov glede na skupine tveganja po napovednem modelu Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) je bila 22 % ugodna, 65 % srednje ugodna in
11 % slaba.
Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 9 in sliki 5 na osnovi presečnih podatkov z dne
28. januarja 2019. Mediana spremljanja OS je bila 19 mesecev, podatki OS s 27 % smrtnih primerov so bili še nezreli. Opazovano razmerje ogroženosti (HR, hazard ratio) za OS je bilo 0,80 (95 % IZ: 0,616; 1,027) za avelumab v kombinaciji z aksitinibom v primerjavi s sunitinibom.
Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti iz študije B9991003 pri bolnikih, neodvisno od izraženosti PD-L1
| Izidi učinkovitosti(na osnovi ocene BICR) | Avelumab plus aksitinib(N = 442) | Sunitinib(N = 444) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) | ||
| Dogodki (%) | 229 (52) | 258 (58) |
| Mediana, meseci (95 % IZ) | 13,3 (11,1; 15,3) | 8,0 (6,7; 9,8) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,69 (0,574; 0,825) | |
| Vrednost p* | < 0,0001 | |
| 12-mesečna stopnja PFS po K-M, (95 % IZ)** | 52,4 % (47,4; 57,2) | 39,2 % (34,1; 44,2) |
| 18-mesečna stopnja PFS po K-M, (95 % IZ)** | 43,9 % (38,8; 49,0) | 29,3 % (24,2; 34,6) |
| Potrjena stopnja objektivnega odziva (ORR) | ||
| Stopnja objektivnega odziva (ORR) n (%) | 232 (52,5) | 121 (27,3) |
| (95 % IZ) | 47,7; 57,2 | 23,2; 31,6 |
| Popolni odziv (CR) n (%) | 17 (3,8) | 9 (2,0) |
| Delni odziv (PR) n (%) | 215 (48,6) | 112 (25,2) |
| Čas do odziva (TTR) | 2,7 (1,2; 20,7) | 4,0 (1,2; 18,0) |
| Mediana, meseci (razpon) | ||
| Trajanje odziva (DOR) | 18,5 (17,8; NE) | NE (16,4; NE) |
| Mediana, meseci (95 % IZ) | ||
BICR: slepi neodvisni centralni pregled; IZ: interval zaupanja; K-M: Kaplan-Meier; NE: ni mogoče oceniti; TTR (Time To Response)
* 1-stranska vrednost p na osnovi log-rank stratifikacije
** IZ so izpeljani z uporabo log-log transformacije s povratno transformacijo v netransformirano lestvico
Avelumab + aksitinib: (N = 442, dogodki = 229, mediana = 13,3 meseca, 95 % IZ (11,1, 15,3))
Sunitinib: (N = 444, dogodki = 258, mediana = 8,0 meseca, 95 % IZ (6,7, 9,8.))
Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)
Slika 5: Ocena preživetja po metodi Kaplan-Meier brez napredovanja bolezni na podlagi ocene BICR pri bolnikih, neodvisno od izraženosti PD-L1
Izboljšanje PFS so opazili v vseh predhodno določenih podskupinah.
Število dogodkov/število subjektov
Razmerje ogroženosti (95 % interval zaupanja
Podskupina Avelumab + aksitinib Sunitinib
Vsi subjekti
0,69 (0,57; 0,83)
Ocena zmogljivosti po ECOG:
0,71 (0,57; 0,89)
0,67 (0,50; 0,90)
Geografska regija: Združene države Kanada/Zahodna Evropa ostali svet
0,81 (0,57; 1,15)
0,55 (0,40; 0,76)
0,76 (0,58; 1,00)
Starost:
< 65 let
≥ 65 let
0,63 (0,50; 0,79)
0,85 (0,63; 1,15)
Spol:
moški 0,65 (0,52; 0,80)
ženski 0,86 (0,60; 1,23)
Rasa:
belci 0,72 (0,58; 0,89)
Azijci 0,61 (0,38; 0,98)
drugi 0,69 (0,35; 1,36)
Nefrektomija: da
ne
0,70 (0,57; 0,85)
0,72 (0,48; 1,07)
Napovedni dejavniki MSKCC ugodni
srednji slabi
0,73 (0,47; 1,13)
0,71 (0,57; 0,89)
0,47 (0,28; 0,76)
Napovedni dejavniki IMDC
ugodni srednji slabi
0,63 (0,40; 0,99)
0,76 (0,60; 0,95)
0,51 (0,34; 0,77)
0,0
0,5 1,0
Prednost avelumab + aksitinib
1,5
Prednost sunitinib
2,0
Slika 6: Drevesni diagram preživetja brez napredovanja bolezni na podlagi ocene BICR pri bolnikih, neodvisno od izraženosti PD-L1
Imunogenost
Protitelesa proti zdravilu, ki so nastala med zdravljenjem, so odkrili pri 8,5 % bolnikov s KMC (študija EMR107000-003; 8,9 % iz dela A in 8,2 % iz dela B), 19 % bolnikov z UK (študija B9991001) in 16 % bolnikov s KLC (študija B9991003). Večina protiteles proti zdravilu je bila nevtralizirajočih. Dokazov o vplivu protiteles proti zdravilu ali nevtralizirajočih protiteles (nAb) na farmakokinetiko, učinkovitost in varnost niso opazili.
Pediatrična populacija
Študija MS100070-0306 je bila multicentrična, odprta študija faze I/II za oceno odmerka, varnosti in prenašanja, protitumorske aktivnosti, farmakokinetike in farmakodinamike avelumaba pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti z refraktornimi ali recidivnimi solidnimi tumorji, vključno s tumorji centralnega živčnega sistema in limfomi, za katere ni na voljo standardnega zdravljenja ali za katere bolnik ni bil primeren za obstoječe zdravljenje.
V študijo je bilo vključenih 21 pediatričnih bolnikov, starih od 3 do 17 let (11 bolnikov ≤ 12 let in
10 bolnikov > 12 let), ki so prejemali 10 mg/kg (N = 6) ali 20 mg/kg (N = 15) avelumaba intravensko vsaka 2 tedna do potrjenega napredovanja, smrti ali nesprejemljive toksičnosti.
Primarne kategorije tumorjev so bili sarkom mehkega tkiva/kosti (N = 12), maligni tumorji
centralnega živčnega sistema (N = 8) in gastrointestinalni (GI) karcinom (N = 1).
V skladu z merili RECIST 1.1 v tej študiji ni bilo popolnega odziva (CR) ali delnega odziva (PR).
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Bavencio za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje karcinoma Merklovih celic, urotelijskega karcinoma in karcinoma ledvičnih celic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko (FK) avelumaba so ocenili z uporabo populacijskega FK pristopa za avelumab v monoterapiji in v kombinaciji z aksitinibom.
Na osnovi populacijske FK analize za avelumab v monoterapiji in v kombinaciji z aksitinibom ni pričakovati večjih klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti avelumabu med dajanjem na vsaka 2 tedna v odmerku 800 mg ali 10 mg/kg.
Porazdelitev
Pričakuje se, da se avelumab porazdeli v sistemski cirkulaciji, v manjši meri pa v zunajceličnem prostoru. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil 4,72 l.
Skladno z omejeno ekstravaskularno porazdelitvijo je volumen porazdelitve avelumaba v stanju dinamičnega ravnovesja majhen. Kot se za protitelesa pričakuje, se avelumab ne veže na plazemske proteine na specifičen način.
Izločanje
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri 1629 bolnikih je vrednost skupnega sistemskega očistka 0,59 l/dan. V dopolnilni analizi so ugotovili zmanjšanje skupnega sistemskega očistka avelumaba v odvisnosti od časa: največje povprečno maksimalno zmanjšanje (% koeficient variacije [KV%]) od izhodiščne vrednosti pri različnih vrstah tumorjev je bilo približno 32,1 % (KV 36,2 %).
Koncentracije avelumaba v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene po približno 4 do
6 tednih (2 do 3 ciklih) ponavljajočega odmerjanja z 10 mg/kg vsaka 2 tedna, sistemsko kopičenje pa
je bilo približno 1,25-kratno.
Razpolovni čas izločanja (t½) pri priporočenem odmerku je 6,1 dni na podlagi populacijske
farmakokinetične analize.
Linearnost/nelinearnost
Izpostavljenost avelumabu se je povečevala v odvisnosti od odmerka v razponu odmerkov od 10 mg/kg do 20 mg/kg vsaka 2 tedna.
Kadar je bil avelumab 10 mg/kg dan v kombinaciji z aksitinibom 5 mg, so bile vsakokratne izpostavljenosti avelumabu in aksitinibu nespremenjene v primerjavi s posameznim zdravilom. Ni bilo dokazov, ki bi pri bolnikih z napredovalim KLC kazali na klinično pomembno spremembo očistka avelumaba v odvisnosti od časa.
Posebne populacije
Populacijska farmakokinetična analiza ne kaže na razlike v celokupnem sistemskem očistku avelumaba na podlagi starosti, spola, rase, statusa PD-L1, tumorskega bremena, okvare ledvic in blage do zmerne okvare jeter.
Celokupni sistemski očistek se s telesno maso povečuje. Izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja je bila približno enakomerna ne glede na telesno maso (30 do 204 kg) pri odmerjanju, normaliziranem glede na telesno maso.
Okvara ledvic
Klinično pomembnih razlik v očistku avelumaba med bolniki z blago okvaro delovanja ledvic (stopnjo glomerularne filtracije (GFR, glomerular filtration rate) 60 do 89 ml/min, očistkom kreatinina po Cockcroft-Gaultovi oceni (CrCL); n = 623), zmerno okvaro delovanja ledvic (GFR 30 do 59 ml/min, n = 320) in bolniki z normalnim (GFR ≥ 90 ml/min, n = 671) delovanjem ledvic niso ugotovili.
Avelumaba niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (GFR 15 do 29 ml/min).
Okvara jeter
Klinično pomembnih razlik v očistku avelumaba med bolniki z blago okvaro jeter (bilirubin ≤ ULN in AST > ULN ali bilirubin med 1- in 1,5-kratnikom ULN, n = 217) in normalnim delovanjem jeter (bilirubin in AST ≤ ULN, n = 1388) v populacijski farmakokinetični analizi niso ugotovili. Okvaro jeter so opredelili po kriterijih Nacionalnega inštituta za raka (NCI, National Cancer Institute) za motnje delovanja jeter.
Avelumaba niso preučili pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (bilirubin med 1,5- in 3-kratnikom ULN) ali hudo okvaro jeter (bilirubin > 3-kratnik ULN).
Pediatrična populacija
V študiji MS100070-0306 so ovrednotili farmakokinetiko avelumaba pri 21 otrocih in mladostnikih od 3 let do 17 let, ki so prejemali 10 mg/kg (N = 6) ali 20 mg/kg (N = 15) avelumaba intravensko vsaka
2 tedna do potrjenega napredovanja, smrti ali nesprejemljive toksičnosti.
Pediatrični FK-parametri in ustrezni FK-profili za vse bolnike so bili ovrednoteni glede na odmerjanje in glede na telesno maso.
Izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali 20 mg/kg avelumaba, je bila podobna ali višja kot pri odraslih, ki so prejemali 10 mg/kg ali 800 mg avelumaba. Pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali 10 mg/kg avelumaba, je bila izpostavljenost manjša kot pri odraslih.
