Darunavir Krka 400 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Darunavir 400 mg
Zdravilo Darunavir Krka je v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje bolnikov okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1).
Darunavir Krka 400 mg in 800 mg tablete se lahko uporabljajo za zagotavljanje ustreznega odmerjanja za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 3 leta in več in s telesno maso najmanj 40 kg:
-
ki nimajo izkušenj s protiretrovirusnim zdravljenjem (ART – antiretroviral therapy) (glejte poglavje 4.2).
-
z izkušnjami z ART, ki nimajo mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM – darunavir resistance associated mutations), in imajo plazemsko koncentracijo HIV-
1 RNK < 100 000 kopij/ml in število celic CD4+ ≥ 100 celic x 106/l. Pri odločanju za uvedbo zdravljenja z darunavirjem pri bolnikih z izkušnjami z ART je treba upoštevati rezultate testiranja genotipa (glejte poglavja 4.2, 4.3, 4.4 in 5.1).
Terapijo sme uvesti samo zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem okužbe z virusom HIV. Bolnike je treba poučiti, da med zdravljenjem brez predhodnega posveta z zdravnikom ne smejo spreminjati
odmerka, farmacevtske oblike ali prekiniti zdravljenja.
Profil medsebojnega delovanja darunavirja je odvisen od tega, ali je farmakokinetični ojačevalec ritonavir. Darunavir ima zato lahko različne kontraindikacije in priporočila za sočasno uporabo z drugimi zdravili, odvisno od tega, ali je okrepljen z ritonavirjem (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).
Odmerjanje
Darunavir je treba vedno dajati peroralno skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja kot farmakokinetičnim ojačevalcem in v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Pred uvedbo terapije z darunavirjem morate zato prebrati tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila za ritonavir.
To zdravilo je na voljo samo v obliki filmsko obloženih tablet in zato ni primerno za bolnike, ki ne morejo pogoltniti celih tablet, npr. za majhne otroke. Za uporabo pri teh bolnikih so morda na voljo druge ustreznejše farmacevtske oblike z darunavirjem.
Odrasli bolniki, ki še nimajo izkušenj z ART
Priporočeno je odmerjanje 800 mg darunavirja enkrat na dan, skupaj s 100 mg ritonavirja enkrat na dan, s hrano. Darunavir Krka 400 mg in 800 mg tablete lahko uporabljate za režim odmerjanja 800 mg enkrat na dan.
Odrasli bolniki, ki imajo izkušnje z ART
Priporočeno je odmerjanje:
-
pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki nimajo mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM)*, in imajo plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK < 100 000 kopij/ml in število celic CD4+ ≥ 100 celic x 106/l (glejte poglavje 4.1), lahko uporabljate odmerjanje 800 mg darunavirja na dan, skupaj s 100 mg ritonavirja, s hrano. Darunavir Krka 400 mg in 800 mg tablete lahko uporabljate za režim odmerjanja 800 mg enkrat na dan.
-
pri vseh drugih bolnikih z izkušnjami z ART, pri katerih ni rezultatov testiranja genotipa, je priporočeno odmerjanje 600 mg darunavirja dvakrat na dan, skupaj s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan, s hrano. Glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Darunavir Krka 600 mg tablete.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V in L89V.
Pediatrični bolniki, ki nimajo izkušenj z ART (stari 3 do 17 let in s telesno maso najmanj 40 kg) Priporočeno je odmerjanje 800 mg darunavirja enkrat na dan, skupaj s 100 mg ritonavirja enkrat na dan, s hrano.
Pediatrični bolniki, ki imajo izkušnje z ART (stari 3 do 17 let in s telesno maso najmanj 40 kg)
Priporočeno je odmerjanje:
-
pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki nimajo DRV-RAM*, in imajo plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK < 100 000 kopij/ml in število celic CD4+ ≥ 100 celic x 106/l (glejte poglavje 4.1), lahko uporabljate odmerjanje 800 mg darunavirja enkrat na dan, skupaj s 100 mg ritonavirja enkrat na dan, s hrano. Darunavir Krka 400 mg in 800 mg tablete lahko uporabljate za režim odmerjanja 800 mg enkrat na dan. Odmerka drugega farmakokinetičnega ojačevalca za uporabo z darunavirjem pri otrocih, mlajših od 12 let, niso določili.
-
pri vseh drugih bolnikih z izkušnjami z ART ali pri bolnikih, pri katerih ni rezultatov testiranja genotipa, je priporočeno odmerjanje opisano v Povzetku glavnih značilnosti zdravila Darunavir Krka 600 mg tablete.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V in L89V.
Navodilo v primeru izpuščenega odmerka
Če je bil enkrat dnevni odmerek darunavirja in/ali ritonavirja izpuščen in je bilo to opaženo v 12 urah od časa, ko je po navadi zaužit, je treba bolniku svetovati, naj čim prej vzame predpisani odmerek darunavirja in ritonavirja s hrano. Če je bilo to opaženo več kot 12 ur od časa, ko je odmerek po navadi zaužit, izpuščenega odmerka ne sme zaužiti in nadaljuje z naslednjim odmerkom po običajnem režimu odmerjanja.
To navodilo temelji na razpolovnem času darunavirja v prisotnosti ritonavirja in na priporočenem režimu odmerjanja na približno 24 ur.
Če bolnik bruha v roku 4 ur od zaužitja zdravila, naj čimprej vzame dodaten odmerek darunavirja skupaj z ritonavirjem in skupaj s hrano. Če bolnik bruha po več kot 4 urah od takrat, ko je vzel zdravilo, mu ni treba vzeti novega odmerka darunavirja skupaj z ritonavirjem, dokler ni čas za naslednji redni odmerek.
Posebne populacije bolnikov
Starostniki
Podatkov, pri tej populaciji je malo, zato je pri uporabi darunavirja v tej skupini potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Darunavir se presnavlja v jetrih. Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici) ali zmerno (razred B po Child-Pughovi lestvici) okvaro jeter ni potrebno prilagajati odmerka, vseeno pa je potrebna previdnost pri uporabi darunavirja pri teh bolnikih. Ni podatkov o farmakokinetiki darunavirja pri bolnikih z okvaro jeter. Pri hudi okvari jeter se lahko izpostavljenost darunavirju zveča in poslabša njegov varnostni profil. Zato se darunavir pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) ne sme uporabljati (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka zdravil darunavir/ritonavir ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravila Darunavir Krka 400 mg in 800 mg tablete se ne sme uporabljati pri otrocih, ki:
-
so mlajši od 3 let, zaradi zadržkov glede varnosti (glejte poglavji 4.4 in 5.3) ali,
-
pri bolnikih s telesno maso manjšo od 15 kg, ker odmerjanja pri tej populaciji ni bilo mogoče določiti pri zadostnem številu bolnikov (glejte poglavje 5.1).
Navodila za odmerjanje pri otrocih so navedena v Povzetku glavnih značilnosti zdravila Darunavir Krka 600 mg tablete.
Nosečnost in obdobje po porodu
Med nosečnostjo in v obdobju po porodu prilagajanje odmerka zdravil darunavir/ritonavir ni potrebno. Kombinacijo zdravil darunavir/ritonavir se lahko uporablja med nosečnostjo le, če možna korist pretehta morebitno tveganje (glejte poglavja 4.4, 4.6 in 5.2).
Zdravljenje s kombinacijo zdravil darunavir/kobicistat 800/150 mg med nosečnostjo zmanjša izpostavljenost darunavirju (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zato se zdravljenja s kombinacijo darunavir/kobicistat ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem s to kombinacijo zanosijo, je treba preiti na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 4.6). Kot alternativno zdravljenje se lahko uporabi kombinacija darunavir/ritonavir.
Način uporabe
Bolnike je treba poučiti, da najkasneje v 30 minutah po obroku vzamejo darunavir skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja. Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost darunavirju (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici).
Sočasno zdravljenje s katerim koli od naslednjih zdravil zaradi pričakovanega znižanja plazemskih koncentracij darunavirja, ritonavirja in kobicistata ter možne izgube terapevtskega učinka (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Darunavir, okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom:
-
Kombinacija zdravil lopinavir/ritonavir (glejte poglavje 4.5).
-
Močni induktorji CYP3A: rifampicin in zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum). Pri sočasnem dajanju je pričakovati znižanje plazemske koncentracije darunavirja, ritonavirja in kobicistata, kar lahko vodi v izgubo terapevtskega učinka in razvoj odpornosti (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Darunavir, okrepljen s kobicistatom (ne velja za darunavir, okrepljen z ritonavirjem):
-
Darunavir, okrepljen s kobicistatiom, je bolj občutljiv za indukcijo s CYP3A kot darunavir, okrepljen z ritonavirjem. Sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A je kontraindicirana, ker lahko le ti zmanjšajo izpostavljenost kobicistatu in darunavirju in povzročijo izgubo terapevtskega učinka. Močni induktorji CYP3A vključujejo npr. karbamazepin, fenobarbital in fenitoin (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Darunavir, okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom, zavira izločanje učinkovin, pri katerih je očistek v veliki meri odvisen od CYP3A, kar povzroči zvečano izpostavljenost sočasno uporabljenim zdravilom. Zato je sočasna uporaba zdravil, pri katerih so zvišane plazemske koncentracije povezane z resnimi in/ali življenjsko nevarnimi dogodki, kontraindicirana (velja za darunavir, okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom). Med te učinkovine sodijo npr.:
-
alfuzosin
-
amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
-
astemizol, terfenadin
-
kolhicin, kadar se uporablja pri bolnikih z okvaro ledvic/jeter (glejte poglavje 4.5)
-
alkaloidi ergot (npr. dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin in metilergonovin)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisaprid
-
dapoksetin
-
domperidon
-
naloksegol
-
lurazidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (glejte poglavje 4.5)
-
triazolam, midazolam s peroralnim odmerjanjem (za opozorila pri peroralnem odmerjanju midazolama glejte poglavje 4.5)
-
sildenafil – kadar se uporablja za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, avanafil
-
simvastatin, lovastatin in lomitapid (glejte poglavje 4.5)
-
tikagrelor (glejte poglavje 4.5)
Priporočljivo je redno spremljanje virološkega odziva. V primeru premajhnega virološkega odziva ali neodziva je treba izvesti testiranje odpornosti proti darunavirju.
Darunavir se mora vedno uporabljati peroralno, s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja kot farmakokinetičnim ojačevalcem in v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.2). Pred uvedbo zdravljenja z darunavirjem morate prebrati Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat oziroma ritonavir.
Zvečanje odmerka ritonavirja nad vrednost, priporočeno v poglavju 4.2, ni pomembno vplivalo na koncentracijo darunavirja. Odmerka kobicistata ali ritonavirja ni priporočljivo spreminjati.
Darunavir se veže predvsem na plazemski alfa1-kisli glikoprotein. Ta vezava na protein je odvisna od koncentracije in kaže na nasičenje vezavnih mest. Zato ne moremo izključiti izpodrivanja z drugimi zdravili, ki se z veliko afiniteto vežejo na alfa1-kisli glikoprotein (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z izkušnjami z ART – odmerjanje enkrat na dan
Pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki imajo eno ali več mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM), ali imajo plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopij/ml ali število celic CD4+ < 100 celic x 106/l (glejte poglavje 4.2), ne smete uporabljati režima odmerjanja zdravila Darunavir Krka v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja enkrat na dan. Pri tej populaciji so preučevali samo kombinacije z optimiziranim osnovnim režimom zdravljenja (OBR – Optimised Background Regimen) z ≥ 2 NRTI. Podatkov o zdravljenju bolnikov z drugimi podtipi virusa HIV-1 (razen podtipa B) je malo (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Uporaba darunavirja pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 3 let ali s telesno maso, manjšo od 15 kg, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Nosečnost
Kombinacijo zdravil darunavir/ritonavir se lahko uporablja med nosečnostjo le, če možna korist pretehta morebitno tveganje.
Pri nosečnicah, ki sočasno jemljejo zdravila, ki lahko dodatno zmanjšajo izpostavljenost darunavirju, je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Pokazalo se je, da zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg enkrat na dan, v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti povzroča zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju z znižanjem vrednosti Cmin za približno 90% (glejte poglavje 5.2). Koncentracija kobicistata je nižja in obstaja možnost, da ne zagotavlja zadostne okrepitve. Precejšnje zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju je lahko vzrok za virološki neuspeh in poveča tveganje za prenos okužbe z virusom HIV z matere na otroka. Zato se zdravljenja s kombinacijo darunavir/kobicistat ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem s to kombinacijo zanosijo, pa je treba razmisliti o prehodu na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.6). Kot alternativno zdravljenje se lahko uporabi zdravilo darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja.
Starostniki
Ker so podatki o uporabi darunavirja pri bolnikih, starih 65 let ali več, omejeni, je pri teh bolnikih potrebna previdnost, saj je pri njih pogosteje prisotno zmanjšanje jetrne funkcije, imajo pogosteje še druge sočasne bolezni in pogosteje potrebujejo še druga zdravila (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Hude kožne reakcije
V kliničnem preskušanju zdravil darunavir/ritonavir (n = 3063) se je pri 0,4 % bolnikov pojavil hud kožni izpuščaj, ki ga je lahko spremljala zvišana telesna temperatura in/ali zvišane koncentracije transaminaz. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – kožni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi) in Stevens-Johnsonov sindrom sta se pojavila redko (< 0,1 %). Pri spremljanju zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet so poročali o toksični epidermalni nekrolizi in akutni generalizirani eksantemski pustulozi. Če se pojavijo znaki ali simptomi hudih kožnih reakcij, je treba zdravljenje z darunavirjem takoj prekiniti. Znaki in simptomi hudih kožnih reakcij lahko med drugimi vključujejo hud izpuščaj ali izpuščaj in zvišanje telesne temperature, slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurjaste izpuščaje, razjede v ustih, konjunktivitis, hepatitis in/ali eozinofilijo.
Pri bolnikih z izkušnjami s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki so prejemali režime darunavir/ritonavir
+ raltegravir, se je izpuščaj pojavljal pogosteje kot pri bolnikih, ki so prejemali režim darunavir/ritonavir brez raltegravirja ali raltegravir brez darunavirja (glejte poglavje 4.8).
Darunavir vsebuje sulfonamidno skupino. Pri uporabi darunavirja pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za sulfonamide je potrebna previdnost.
Hepatotoksičnost
Pri uporabi darunavirja se je pojavil hepatitis, povezan z zdravilom (akutni hepatitis, citolitični hepatitis). V kliničnem preskušanju zdravil darunavir/ritonavir (n = 3063) se je hepatitis pojavil pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano protiretrovitusno zdravljenje z zdraviloma darunavir/ritonavir. Pri bolnikih z obstoječimi boleznimi jeter, vključno z aktivnim kroničnim hepatitisom B ali C, je tveganje za motnje delovanja jeter, vključno z resnimi in potencialno smrtnimi jetrnimi neželenimi učinki zvečano. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C upoštevajte tudi navodila za uporabo teh zdravil.
Pred začetkom zdravljenja z darunavirjem v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja je treba opraviti ustrezne laboratorijske teste in spremljati bolnika med zdravljenjem. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom, cirozo in pri bolnikih, ki imajo pred zdravljenjem zvišane koncentracije transaminaz, je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju koncentracij aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze ( AST/ALT), kar še posebej velja v prvih mesecih zdravljenja z darunavirjem v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja.
Če pri bolnikih, ki se zdravijo z darunavirjem v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja, opazite znake o novih ali o poslabšanju obstoječih motenj v delovanju jeter (vključno s klinično pomembnim zvišanjem koncentracije jetrnih encimov in/ali simptomi kot so utrujenost, anoreksija, navzea, zlatenica, temen urin, boleča jetra, hepatomegalija), je nemudoma treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja.
Bolniki z drugimi boleznimi ali motnjami
Okvara jeter
Pri bolnikih s sočasno hudo okvaro jeter niso dokazali varnosti in učinkovitosti darunavirja, zato je darunavir pri bolnikih s hudo okvaro jeter kontraindiciran. Zaradi povišanja plazemske koncentracije nevezanega darunavirja je treba pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter darunavir uporabljati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic posebna opozorila ali prilagoditve odmerjanja kombinacije zdravil darunavir/ritonavir niso potrebna. Ker se darunavir in ritonavir v veliki meri vežeta na plazemske beljakovine, je malo verjetno, da bi ju lahko v večji meri odstranili s hemodializo ali peritonealno dializo. Zato pri teh bolnikih posebna opozorila ali prilagoditve odmerka niso potrebna (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Kobicistata niso preučevali pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, zato priporočil za uporabo kombinacije darunavir/kobicistat pri teh bolnikih ni mogoče podati (glejte poglavje 4.2).
Kobicistat zavira tubularno sekrecijo kreatinina in s tem zmanjšuje ocenjeni očistek kreatinina. To je treba upoštevati, če se darunavir v kombinaciji s kobicistatom odmerja bolnikom, pri katerih se ocenjeni očistek kreatinina uporablja pri prilagajanju odmerjanja sočasno uporabljenih zdravil (glejte poglavje 4.2 in Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat).
Zaenkrat ni na voljo zadosti podatkov, da bi lahko ugotovili, ali je sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in kobicistata povezana z večjim tveganjem za ledvične neželene učinke kot režimi, ki vključujejo dizoproksiltenofovirat brez kobicistata.
Bolniki s hemofilijo
Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaz, so poročali o
zvečanih krvavitvah, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozo. Nekaterim bolnikom so dali dodatne količine faktorja VIII. Pri več kot polovici prijavljenih primerov so z zdravljenjem z zaviralci proteaz nadaljevali ali so le-tega ponovno uvedli, če je bilo ukinjeno. Predpostavlja se, da gre za vzročno povezavo, vendar mehanizem delovanja ni pojasnjen. Bolniki s hemofilijo se morajo
zavedati možnosti zvečanih krvavitev.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Osteonekroza
Kljub temu da so ocenili, da je vzrokov več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, večjim indeksom telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (CART – Combination Antiretroviral Therapy). Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniški nasvet če, se pojavijo bolečine v sklepih, okorelost sklepov ali težave pri gibanju.
Vnetni sindrom imunske obnove
Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo ob uvedbi CART hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali prikrite oportunistične okužbe in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Značilno so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku CART. Sem sodijo citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne mikobakterijske okužbe in pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (prej znana kot Pneumocystis carinii). Vse simptome okužbe je treba ovrednotiti in če je potrebno, uvesti primerno zdravljenje. V kliničnih preskušanjih z darunavirjem in z majhnim odmerkom ritonavirja so opazili tudi reaktivacijo virusov herpes simplex in herpes zoster.
Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Izvedli so več interakcijskih študij z odmerki darunavirja, manjšimi od priporočenih. Učinki sočasne uporabe zdravil so lahko podcenjeni in potrebno je klinično spremljanje varnosti zdravila. Popolne informacije o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili so opisane v poglavju 4.5.
Farmakokinetični ojačevalec in sočasna zdravila
Darunavir ima različen profil medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, ki je odvisen od tega, ali je učinkovina okrepljena z ritonavirjem ali s kobicistatom:
-
Darunavir, okrepljen s kobicistatom, je bolj občutljiv za indukcijo s CYP3A: sočasna uporaba učinkovin darunavir/kobicistat in močnih induktorjev CYP3A je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3); sočasna uporaba s šibkimi ali zmernimi induktorji CYP3A ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba učinkovin darunavir/ritonavir in darunavir/kobicistat s kombinacijo lopinavir/ritonavir, z rifampicinom in zdravili rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).
-
Za razliko od ritonavirja, kobicistat nima indukcijskega učinka na encime ali transportne beljakovine (glejte poglavje 4.5). Pri zamenjavi farmakokinetičnega ojačevalca ritonavirja s kobicistatom je prva dva tedna zdravljenja s kombinacijo učinkovin darunavir/kobicistat potrebna previdnost, še posebno če so bili odmerki katerega koli sočasno uporabljenega zdravila med uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega ojačevalca titrirani ali prilagojeni. V takšnih primerih bo morda treba zmanjšati odmerek sočasno uporabljenega zdravila.
Pri uporabi kombinacije zdravil efavirenz in okrepljenega darunavirja se Cmin darunavirja lahko zniža
pod optimalno vrednost. Če je treba kombinirati efavirenz in zdravilo darunavir, je treba uporabljati režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan. Glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Darunavir Krka 600 mg tablete (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih, ki so se zdravili s kolhicinom in močnimi zaviralci CYP3A in P-glikoproteina (P-gp; glejte poglavji 4.3 in 4.5) so poročali o življenjsko nevarnih medsebojnih delovanjih zdravil ter smrtnih primerih.
Interakcije darunavirja se razlikujejo in so odvisne od tega, ali je farmakokinetični ojačevalec ritonavir ali kobicistat, zato so tudi priporočila za sočasno uporabo darunavirja z drugimi zdravili lahko različna, odvisno od tega, ali je darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Na začetku zdravljenja je pri zamenjavi farmakokinetičnega ojačevalca ritonavirja s kobicistatom potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost darunavirju (farmakokinetični ojačevalec je ritonavir)
Darunavir in ritonavir se presnavljata s CYP3A. Zdravila, ki inducirajo delovanje CYP3A pričakovano zvečajo očistek darunavirja in ritonavirja ter znižajo plazemske koncentracije teh učinkovin in darunavirja, kar vodi v izgubo terapevtskega učinka in razvoja odpornosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Kontraindicirani induktorji CYP3A vključujejo npr. rifampicin, šentjanževko in lopinavir.
Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja z drugimi zdravili, ki zavirajo CYP3A, lahko zmanjša očistek darunavirja in ritonavirja ter povzroči zvišanje njunih plazemskih koncentracij. Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A ni priporočljiva, potrebna je previdnost. Te interakcije so opisane v spodnji preglednici (npr. indinavir, protiglivični azoli kot je ketokonazol in klotrimazol).
Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost darunavirju (farmakokinetični ojačevalec je kobicistat)
Darunavir in kobicistat se presnavljata s CYP3A in sočasna uporaba z induktorji CYP3A lahko povzroči, da je izpostavljenost darunavirju v plazmi nižja od terapevtske. Darunavir, okrepljen s kobicistatom, je bolj občutljiv za indukcijo s CYP3A od darunavirja, okrepljenega z ritonavirjem: sočasna uporaba učinkovin darunavir/kobicistat z zdravili, ki so močni induktorji CYP3A (npr. šentjanževka, rifampicin, karbamazipin, fenobarbital in fenitoin), je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba učinkovin darunavir/kobicistat s šibkimi do zmernimi induktorji CYP3A (npr. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon in bosentan) ni priporočljiva (glejte spodnjo preglednico medsebojnih delovanj z drugimi zdravili).
Za sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A4 veljajo enaka priporočila, ne glede na to, ali je darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom (glejte poglavje zgoraj).
Zdravila, na katera lahko vpliva darunavir, okrepljen z ritonavirjem
Darunavir in ritonavir sta zaviralca CYP3A, CYP2D6 in P-gp. Sočasna uporaba učinkovin darunavir/ritonavir z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A in/ali CYP2D6 ali jih prenaša P-gp, lahko povzroči zvečano sistemsko izpostavljenost takšnim zdravilom, kar bi lahko zvečalo ali podaljšalo njihov terapevtski učinek in neželene učinke.
Darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja ne smete uporabljati sočasno z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in pri katerih je zvečana sistemska izpostavljenost povezana z resnimi in/ali življenjsko nevarnimi neželenimi učinki (majhna terapevtska širina) (glejte poglavje 4.3).
Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z zdravili z aktivnim presnovkom (aktivnimi presnovki), ki jih tvori CYP3A lahko zmanjša plazemske koncentracije tega aktivnega presnovka (aktivnih presnovkov) in potencialno vodi v izgubo terapevtskega učinka (glejte Preglednico medsebojnih delovanj z drugimi zdravili spodaj).
Celokupni učinek farmakokinetične okrepitve z ritonavirjem je privedel do približno 14-kratnega zvečanja sistemske izpostavljenosti darunavirju pri peroralni uporabi enkratnega odmerka 600 mg darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem v odmerku 100 mg dvakrat na dan. Pri uporabi 150 mg kobicistata z 800 mg darunavirja enkrat na dan je zvečanje farmakokinetičnih parametrov darunavirja primerljivo kot pri uporabi ritonavirja (glejte poglavje 5.2). Darunavir smete torej uporabljati samo v kombinaciji s farmakokinetičnim ojačevalcem (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Klinična študija, v kateri so uporabljali mešanico učinkovin, ki se presnavljajo s citokromi CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6, je v prisotnosti učinkovin darunavir/ritonavir pokazala zvečanje aktivnosti CYP2C9 in CYP2C19 ter zmanjšanje aktivnosti CYP2D6, kar lahko pripišemo prisotnosti majhnega odmerka ritonavirja. Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP2D6 (flekainid, propafenon, metoprolol), lahko povzroči zvečanje plazemskih koncentracij teh zdravil, kar lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja skupaj z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP2C9 (varfarin) in CYP2C19 (metadon), lahko povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti tem zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.
Kljub temu da so učinke na CYP2C8 preskušali samo in vitro, lahko sočasna uporaba darunavirja, ritonavirja in zdravil, ki se presnavljajo predvsem s CYP2C8 (paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid), povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti tem zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.
Ritonavir zavira prenašalce P-glikoprotein, OATP1B1 in OATP1B3. Sočasna uporaba s substrati teh prenašalcev lahko povzroči zvišanje plazemskih koncentracij teh učinkovin (npr. dabigatraneteksilat, digoksin, statini in bosentan; glejte spodnjo preglednico medsebojnih delovanj z drugimi zdravili).
Zdravila, na katera lahko vpliva darunavir, okrepljenim s kobicistatom
Za substrate CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 in OATP1B3 so priporočila podobna kot za darunavir, okrepljen z ritonavirjem (glejte kontraindikacije in priporočila, navedena v prejšnjih odstavkih). Pri uporabi 150 mg kobicistata z 800 mg darunavirja enkrat na dan je zvečanje farmakokinetičnih parametrov darunavirja primerljivo kot pri uporabi ritonavirja (glejte poglavje 5.2).
Za razliko od ritonavirja kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in UGT1A1. Za dodatne podatke o kobicistatu glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.
Preglednica medsebojnih delovanj z drugimi zdravili
Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.
Številne študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili (označene z # v spodnji preglednici) so bile opravljene pri odmerkih darunavirja, ki so bili nižji od priporočenega, ali z drugačnimi režimi odmerjanja (glejte poglavje 4.2 Odmerjanje). Zato so lahko učinki sočasne uporabe zdravil podcenjeni in je potrebno spremljanje varnosti zdravila.
Interakcije darunavirja se razlikujejo in so odvisne od tega, ali je farmakokinetični ojačevalec ritonavir ali kobicistat, zato so tudi priporočila za sočasno uporabo darunavirja z drugimi zdravili lahko različna, odvisno od tega ali je darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom.V preglednici ni navedenih interakcijskih študij, opravljenih z darunavirjem, okrepljenim s kobicistatom. Če ni navedeno drugače, veljajo enaka priporočila. Za dodatne podatke o kobicistatu glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.
Interakcije med kombinacijo zdravil darunavir/ritonavir in drugimi protiretrovirusnimi in ne-protiretrovirusnimi zdravili so navedene v spodnji preglednici. Smer puščice je za vsak
farmakokinetični parameter določena na osnovi 90 % intervala zaupanja geometričnega povprečnega razmerja, ki je znotraj (↔), pod (↓) ali nad (↑) območjem 80–125 % spremembe (ni podatka je
prikazano z "ND").
Če se priporočila razlikujejo, je v spodnji preglednici naveden farmakokinetični ojačevalec. Če so priporočila za uporabo darunavirja ob uporabi majhnega odmerka ritonavirja in kobicistata enaka, uporabljamo izraz "okrepljen darunavir".
Seznam primerov medsebojnega delovanja med posameznimi učinkovinami v spodnji preglednici ni popoln, zato je treba za vsako zdravilo, ki se jemlje sočasno z darunavirjem, pregledati podatke o poti presnove, interakcijah, morebitnih tveganjih in posebnih ukrepih ob sočasni uporabi.
Preglednica 1. Medsebojna delovanja z drugimi zdravili in priporočila za odmerjanje.| Zdravila po terapevtskih področjih | Medsebojno delovanje Geometrična povprečna sprememba (%) | Priporočila glede sočasne uporabe |
| PROTIRETROVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV | ||
| Zaviralci prenosa virusnega genoma s pomočjo encima integraze | ||
| dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 22 % | Okrepljen darunavir in dolutegravir |
| dolutegravir C24h ↓ 38 % | se lahko uporabljata brez | |
| dolutegravir Cmax ↓ 11 % | prilagajanja odmerkov. | |
| darunavir ↔* | ||
| * medštudijska primerjava s | ||
| predhodnimi farmakokinetičnimi | ||
| podatki | ||
| raltegravir | Nekatere klinične študije kažejo, da lahko raltegravir povzroči zmerno znižanje plazemskih koncentracij darunavirja. | Zaenkrat ne kaže, da bi bil učinek raltegravirja na plazemske koncentracije darunavirja klinično pomemben. Kombinacija okrepljenegadarunavirja inraltegravirja se lahko uporablja brez prilagajanja odmerkov. |
| Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| didanozin | didanozin AUC ↓ 9 % | Kombinacija okrepljenega |
| 400 mg enkrat na dan | didanozin Cmin ND | darunavirja in didanozina se lahko |
| didanozin Cmax ↓ 16 % | uporablja brez prilagajanja | |
| darunavir AUC ↔ | odmerkov. | |
| darunavir Cmin ↔ | Didanozin je treba jemati na tešče, | |
| darunavir Cmax ↔ | zato ga je potrebno zaužiti 1 uro | |
| pred ali 2 uri po odmerjanju | ||
| okrepljenega darunavirja in hrane. | ||
| dizoproksiltenofovirat | tenofovir AUC ↑ 22 % | Kadar se okrepljen darunavir |
| 245 mg enkrat na dan | tenofovir Cmin ↑ 37 % | uporablja v kombinaciji z |
| tenofovir Cmax ↑ 24 % | dizoproksiltenofoviratom, še | |
| #darunavir AUC ↑ 21 % | posebej pri bolnikih s sistemsko ali | |
| #darunavir Cmin ↑ 24 % | ledvično boleznijo ali pri bolnikih, | |
| #darunavir Cmax ↑ 16 % | ki jemljejo nefrotoksična zdravila, | |
| (↑ tenofovirja zaradi učinka na | bo morda potrebno spremljanje | |
| MDR-1 transport v ledvičnih | ledvične funkcije. | |
| tubulih) | Darunavir v kombinaciji s | |
| kobicistatom zmanjša očistek | ||
| kreatinina. Če očistek kreatinina | ||
| uporabljate za prilagajanje odmerka | ||
| dizoproksiltenofoviratom, glejte | ||
| poglavje 4.4. | ||
| emtricitabin/alafenamidtenofovirat | alafenamidtenofovirat↔ tenofovir | Priporočeni odmerek emtricitabin/alafenamidtenofovirata v kombinaciji z okrepljenim zdravilom darunavir je 200/10 mgenkrat na dan |
| abakaviremtricitabin | Niso preučevali. Zaradi različnihpoti izločanja ostalih NRTI | Okrepljen darunavir in navedeniNRTI se lahko uporabljajo brez |
| lamivudin stavudin zidovudin | (zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin), ki se izločajo predvsem skozi ledvice, in abakavirja, ki se ne presnavlja preko CYP450, ni pričakovati medsebojnih delovanj med temi zdravili in okrepljenimdarunavirjem. | prilagajanja odmerkov. Darunavir v kombinaciji s kobicistatom zmanjša očistek kreatinina. Če očistek kreatininauporabljate za prilagajanje odmerka emtricitabina ali lamivudina, glejtepoglavje 4.4. |
| Ne-nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| efavirenz | efavirenz AUC ↑ 21 % | Kadar se darunavir z majhnim |
| 600 mg enkrat na dan | efavirenz Cmin ↑ 17 % | odmerkom ritonavirja uporablja v |
| efavirenz Cmax ↑ 15 % | kombinaciji z efavirenzem, bo | |
| #darunavir AUC ↓ 13 % | zaradi zvečane izpostavljenosti | |
| #darunavir Cmin ↓ 31 % | efavirenzu morda potrebno klinično | |
| #darunavir Cmax ↓ 15 % | spremljanje zaradi možnosti pojava | |
| (↑ efavirenza zaradi zaviranja | toksičnosti za osrednji živčni | |
| CYP3A) | sistem. | |
| (↓ darunavirja zaradi indukcije | Pri uporabi kombinacije zdravil | |
| CYP3A) | efavirenz in darunavir/ritonavir | |
| 800/100 mg enkrat na dan se Cmin | ||
| darunavirja lahko zniža pod | ||
| optimalno vrednost. Če je treba | ||
| kombinirati efavirenz in zdravili | ||
| darunavir/ritonavir, je treba | ||
| uporabljati režim | ||
| darunavir/ritonavir 600/100 mg | ||
| dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4). | ||
| Sočasna uporaba z darunavirjem in | ||
| s kobicistatom ni priporočljiva | ||
| (glejte poglavje 4.4). | ||
| etravirin | etravirin AUC ↓ 37 % | Darunavir se skupaj z majhnim |
| 100 mg dvakrat na dan | etravirin Cmin ↓ 49 % | odmerkom ritonavirja in z 200 mg |
| etravirin Cmax ↓ 32 % | etravirina dvakrat na dan lahko | |
| darunavir AUC ↑ 15 % | uporablja brez prilagajanja | |
| darunavir Cmin ↔ | odmerkov. | |
| darunavir Cmax ↔ | Sočasna uporaba z darunavirjem in s kobicistatom ni priporočljiva | |
| (glejte poglavje 4.4). | ||
| nevirapin | nevirapin AUC ↑ 27 % | Darunavir z majhnim odmerkom |
| 200 mg dvakrat na dan | nevirapin Cmin ↑ 47 % | ritonavirja lahko kombinirate z |
| nevirapin Cmax ↑ 18 % | nevirapinom brez prilagajanja | |
| # koncentracije darunavirja so bile | odmerkov. | |
| skladne s starejšimi podatki (↑ | Sočasna uporaba z darunavirjem in | |
| nevirapina zaradi zaviranja CYP3A) | s kobicistatom ni priporočljiva | |
| (glejte poglavje 4.4). | ||
| rilpivirin150 mg enkrat na dan | rilpivirin AUC ↑ 130 % rilpivirin Cmin ↑178 %rilpivirin Cmax ↑ 79 % darunavir AUC ↔ | Okrepljen darunavir lahko uporabljate z rilpivirinom brez prilagajanja odmerkov. |
| darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔ | ||
| Zaviralci proteaz HIV – brez sočasne uporabe majhnega odmerka ritonavirja† | ||
| atazanavir | atazanavir AUC ↔ | Kombinacijo atazanavirja in |
| 300 mg enkrat na dan | atazanavir Cmin ↑ 52 % | darunavirja z majhnim odmerkom |
| atazanavir Cmax ↓ 11 % | ritonavirja lahko uporabljamo brez | |
| #darunavir AUC ↔ | prilagajanja odmerkov. | |
| #darunavir Cmin ↔ | Kombinacija darunavirja s | |
| #darunavir Cmax ↔ | kobicistatom se ne sme uporabljati | |
| atazanavir: primerjava jemanja | skupaj s protiretrovirusnimi | |
| učinkovin atazanavir/ritonavir | učinkovinami, ki zahtevajo | |
| 300/100 mg enkrat na dan s | farmakokinetično okrepitev s | |
| kombinacijo atazanavir 300 mg | sočasnim jemanjem zaviralca | |
| enkrat na dan in darunavir/ritonavir | CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). | |
| 400/100 mg dvakrat na dan darunavir: primerjava jemanja učinkovin darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan inatazanavir 300 mg enkrat na dan | ||
| indinavir800 mg dvakrat na dan | indinavir AUC ↑ 23 % indinavir Cmin ↑ 125 % indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24 % #darunavir Cmin ↑ 44 % #darunavir Cmax ↑ 11 %indinavir: primerjava jemanja učinkovin indinavir/ritonavir 800/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrat na dan darunavir: primerjava jemanja učinkovin darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo indinavir/darunavir/ritonavir800/400/100 mg dvakrat na dan | Pri uporabi v kombinaciji z darunavirjem z majhnim odmerkom ritonavirja bo v primeru intolerance morda treba zmanjšati odmerek indinavirja z 800 mg dvakrat na dan na 600 mg dvakrat na dan.Kombinacija darunavirja s kobicistatom se ne sme uporabljati skupaj s protiretrovirusnimi učinkovinami, ki zahtevajo farmakokinetično okrepitev s sočasnim jemanjem zaviralca CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). |
| sakvinavir1000 mg dvakrat na dan | #darunavir AUC ↓ 26 % #darunavir Cmin ↓ 42 % #darunavir Cmax ↓ 17 % sakvinavir AUC ↓ 6 % sakvinavir Cmin ↓ 18 % sakvinavir Cmax ↓ 6 % sakvinavir: primerjava jemanja učinkovin sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dvakrat na dan darunavir: primerjava jemanja učinkovin darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan s kombinacijosakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dvakrat na dan | Kombiniranje darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja in s sakvinavirjem ni priporočljivo.Kombinacija darunavirja s kobicistatom se ne sme uporabljati skupaj s protiretrovirusnimi učinkovinami, ki zahtevajo farmakokinetično okrepitev s sočasnim jemanjem zaviralca CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). |
| Zaviralci proteaz HIV – z ritonavirjem v majhnem odmerku† | ||
| lopinavir/ritonavir400/100 mg dvakrat na danlopinavir/ritonavir533/133.3 mg dvakrat na dan | lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir Cmin ↑ 23 % lopinavir Cmax ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 %‡ darunavir Cmin ↓ 51 %‡ darunavir Cmax ↓ 21 %‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13 % lopinavir Cmax ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 %‡ na osnovi vrednosti, ki niso bilenormalizirane z odmerkom | Ustrezne koncentracije kombinacije niso bile dosežene, ker se je izpostavljenost (AUC) darunavirju zmanjšala za 40 %. Zato je sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kombinacije zdravil lopinavir/ritonavir kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANTAGONISTI CCR5 | ||
| maravirok150 mg dvakrat na dan | maravirok AUC ↑ 305 % maravirok Cmin NDmaravirok Cmax ↑ 129 % koncentracije darunavirja in | Pri sočasnem dajanju z okrepljenim darunavirjem naj bo odmerek maraviroka 150 mg dvakrat na dan. |
| ritonavirja sobile primerljive s podatki iz starejših preskušanj | ||
| ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV α1 | ||
| alfuzosin | Po teoretični presoji se pri sočasni uporabi darunavirja z alfuzosinom pričakuje zvišanje plazemskih koncentracij.(zaviranje CYP3A) | Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in alfuzosina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANESTETIKI | ||
| alfentanil | Niso preučevali. Presnova alfentanila poteka preko CYP3A in jo lahko zavira okrepljen darunavir. | Pri sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem bo morda treba zmanjšati odmerek alfentanila.Bolnike je treba spremljati zaradi tveganja za dolgotrajno alizakasnjeno depresijo dihanja |
| ANTIARITMIKI/ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE ANGINE PEKTORIS | ||
| dizopiramid flekainidlidokain (sistemski) meksiletin propafenonamjodaron bepridil dronedaron ivabradin kinidinranolazin | Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zvišuje plazemsko koncentracijo navedenih antiaritmikov.(zaviranje CYP3A in/ali CYP2D6) | Pri sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem je potrebna previdnost, priporočljivo pa je spremljanje terapevtskih koncentracij navedenih antiaritmikov, če je na voljo.Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z amjodaronom, bepridilom, dronedaronom, ivabradinom, kinidinom ali ranolazinom je kontraindicirana(glejte poglavje 4.3). |
| digoksinenkratni odmerek 0.4 mg | digoksin AUC ↑ 61 % digoksin Cmin ND digoksin Cmax ↑ 29 %(↑ digoksina verjetno zaradi zaviranja P-gp) | Zaradi majhne terapevtske širine digoksina se priporoča, da bolniki, ki sočasno prejemajo okrepljen darunavir, na začetku prejemajo najnižji možni odmerek digoksina. Odmerek digoksina je treba previdno titrirati do želenega kliničnega učinka in pri tem spremljati celoten klinični statusbolnika. |
| ANTIBIOTIKI | ||
| klaritromicin500 mg dvakrat na dan | klaritromicin AUC ↑ 57 % klaritromicin Cmin ↑ 174 % klaritromicin Cmax ↑ 26 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir Cmin ↑ 1 % #darunavir Cmax ↓ 17 %pri kombiniranju z zdravilomadarunavir/ritonavir koncentracije 14-hidroksi-klaritromicina niso bile zaznavne(↑ klaritromicina zaradi zaviranja CYP3A in verjetno tudi P-gp) | Pri uporabi klaritromicina v kombinaciji z okrepljenim darunavirjem je potrebna previdnost.Za priporočila za odmerjanje klaritromicina pri bolnikih z okvaro ledvic glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za klaritromicin. |
| ANTIKOAGULANTI/ZAVIRALCI AGREGACIJE TROMBOCITOV | ||
| apiksaban rivaroksaban | Niso preučevali. Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z navedenimi antikoagulanti lahko zviša njihove koncentracije. (zaviranje CYP3A4 in/ali P-gp) | Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z neposrednimi peroralnimi antikoagulanti (DOAC – direct oral anticoagulant), ki se presnavljajo s CYP3A4 in jih prenaša P-gp, ni priporočljiva, sajlahko poveča tveganje za krvavitve. |
| dabigatran eteksilat | dabigatran eteksilat (150 mg): | darunavir/ritonavir: |
| edoksabantikagrelorklopidogrel | darunavir/ritonavir enkratni odmerek 800/100 mg: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64%darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan:dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%darunavir/kobicistat enkratni odmerek 800/150 mg: dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunavir/kobicistat 800/150 mg enkrat na dan:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da lahko sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in tikagrelorja zviša koncentracije tikagrelorja (zaviranje CYP3A in/ali P-glikoproteina).Niso preučevali. Pričakovati je, da sočasna uporaba klopidogrela z okrepljenim darunavirjem zniža plazemske koncentracije aktivnega presnovka klopidogrela, kar lahko zmanjša antitrombotično aktivnost klopidogrela. | Pri sočasni uporabi DOAC, ki jih prenaša P-gp in se ne presnavljajo s CYP3A4, vključno z dabigatran eteksilatom in edoksabanom, in zdravila darunavir/ritonavir je treba razmisliti o kliničnem spremljanju in/ali zmanjšanju odmerka DOAC.darunavir/kobicistat:Pri sočasni uporabi DOAC, ki jih prenaša P-gp in se ne presnavljajo s CYP3A4, vključno z dabigatran eteksilatom in edoksabanom, in zdravila darunavir/kobicistat je potrebno klinično spremljanje in zmanjšanje odmerka.Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in tikagrelorja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Sočasna uporaba klopidogrela in okrepljenega darunavirja ni priporočljiva. Priporočljiva je uporaba drugih zaviralcev agregacije trombocitov, na katere ne vpliva zaviranje ali indukcija CYP (npr. prasugrel). |
| varfarin | Niso preučevali. Sočasno dajanje z okrepljenim darunavirjem lahko vpliva na koncentracije varfarina | Ob sočasni uporabi varfarina in okrepljenega darunavirja se priporoča spremljanje vrednosti mednarodno normaliziranega razmerja (INR – InternationalNormalised Ratio). |
| ANTIEPILEPTIKI | ||
| fenobarbital fenitoin | Niso preučevali. Zaradi indukcije encimov CYP450 s fenobarbitalom in fenitoinom je pričakovati znižanje koncentracij darunavirja in njegovih farmakokinetičnih ojačevalcev.(indukcija encimov CYP450) | Darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja ne smete uporabljati v kombinaciji s temi zdravili.Uporaba teh učinkovin s kombinacijo darunavir/kobicistat je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| karbamazepin200 mg dvakrat na dan | karbamazepin AUC ↑ 45 % karbamazepin Cmin ↑ 54 % karbamazepin Cmax ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15 % darunavir Cmax ↔ | Prilagajanje odmerkov zdravil darunavir/ritonavir ni priporočljivo. Če je potrebna sočasna uporaba kombinacije darunavir/ritonavir in karbamazepina, je treba bolnike spremljati zaradi možnosti pojava neželenih učinkov, povezanih s karbamazepinom. Koncentracije karbamazepina je treba spremljati in prilagajati odmerek, da dosežete ustrezen odziv. Na podlagi ugotovitev bo v prisotnosti zdravil darunavir/ritonavir morda trebaodmerke karbamazepina zmanjšati |
| za 25 % do 50 %.Uporaba karbamazepina s kombinacijo darunavir/kobicistat je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). | ||
| klonazepam | Niso preučevali. Sočasna uporaba okrepljenega zdravila darunavir s klonazepamom lahko zviša koncentracije klonazepama.(zaviranje CYP3A) | Pri sočasni uporabi okrepljenega zdravila darunavir s klonazepamom je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| paroksetin20 mg enkrat na dansertralin50 mg enkrat na danamitriptilin dezipramin imipramin nortriptilin trazodon | paroksetin AUC ↓ 39 % paroksetin Cmin ↓ 37 % paroksetin Cmax ↓ 36 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralin AUC ↓ 49 % sertralin Cmin ↓ 49 % sertralin Cmax ↓ 44 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6 % #darunavir Cmax ↔V nasprotju s podatki za kombinacijo darunavir/ritonavir lahko kombinacija darunavir/kobicistat zviša plazemske koncentracije navedenih antidepresivov.(zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A)Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z navedenimi antidepresivi lahko zviša njihove koncentracije.(zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A) | Pri sočasni uporabi antidepresivov in okrepljenega darunavirja se priporoča titracija odmerka antidepresiva na podlagi klinične ocene učinka antidepresiva. Pri bolnikih na stabilnem odmerku teh antidepresivov, ki začenjajo zdravljenje z okrepljenim darunavirjem, je treba spremljati učinek zdravljenja z antidepresivom.Če je navedene antidepresive treba uporabljati skupaj z okrepljenim darunavirjem, je priporočljivo klinično spremljanje. Morda bo treba prilagoditi odmerek antidepresiva. |
| ANTIDIABETIKI | ||
| metformin | Niso preučevali. Po teoretični presoji se pri sočasni uporabi darunavirja s kobicistatom pričakuje zvišanje plazemskih koncentracij metformina.(zaviranje MATE1) | Pri bolnikih, ki jemljejo darunavir sočasno s kobicistatom, je priporočljivo skrbno spremljanje bolnika in prilagoditev odmerka metformina.(ne velja za uporabo darunavirjaskupaj z ritonavirjem) |
| ANTIEMETIKI | ||
| domperidon | Niso preučevali. | Sočasna uporaba domperidona in okrepljenega darunavirja jekontraindicirana. |
| ANTIMIKOTIKI | ||
| vorikonazol | Niso preučevali. Ritonavir lahko zniža plazemske koncentracije vorikonazola.(indukcija encimov CYP450) Sočasna uporaba darunavirja in kobicistata lahko zviša ali zniža koncentracije vorikonazola.(zaviranje encimov CYP450) | Vorikonazol se ne sme uporabljati sočasno z okrepljenim darunavirjem, razen če ocena razmerja med koristmi in tveganjem upravičuje uporabo vorikonazola. |
| Flukonazol izavukonazol itrakonazolposakonazol | Niso preučevali. Okrepljen darunavir lahko zviša plazemske koncentracije antimikotikov inposakonazol, izavukonazol, | Potrebna je previdnost in klinično spremljanje bolnika. Kadar je potrebna sočasna uporaba tehučinkovin, dnevni odmerek |
| klotrimazol | itrakonazol ali flukonazol lahko zvišajo koncentracije darunavirja. (zaviranje CYP3A in/ali P-gp)Niso preučevali. Sočasna sistemska uporaba klotrimazola in okrepljenega darunavirja lahko zviša plazemske koncentracije darunavirja in/ali klotrimazola. darunavir AUC24h ↑ 33 % (na osnovi populacijskegafarmakokinetičnega modela) | itrakonazola ne sme preseči 200 mg. |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE PROTINA | ||
| kolhicin | Niso preučevali. Pri sočasni uporabi kolhicina in okrepljenega darunavirja se lahko zveča izpostavljenost kolhicinu. (zaviranje CYP3A in/ali P-gp) | Če bolniki z normalno ledvično ali jetrno funkcijo potrebujejo zdravljenje z okrepljenim darunavirjem, je priporočljivo zmanjšati odmerek kolhicina ali prekiniti zdravljenje z njim. Pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro je kombinacija kolhicina in okrepljenega darunavirja kontraindicirana (glejte poglavji 4.3in 4.4). |
| ANTIMALARIKI | ||
| artemeter/lumefantrin80/480 mg, 6 odmerkov ob uri 0, 8,24, 36, 48 in 60 | artemeter AUC ↓ 16 % artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18 %dihidroartemisinin AUC ↓ 18 % dihidroartemisinin Cmin ↔ dihidroartemisinin Cmax ↓ 18 % lumefantrin AUC ↑ 175 % lumefantrin Cmin ↑ 126 % lumefantrin Cmax ↑ 65 % darunavir AUC ↔darunavir Cmin ↓ 13 % darunavir Cmax ↔ | Kombinacija okrepljenega darunavirja in učinkovin artemeter/lumefantrin se lahko uporablja brez prilagajanja odmerkov, vendar je zaradi zvečane izpostavljenosti lumefantrinu pri tej kombinaciji potrebna previdnost. |
| UČINKOVINE Z DELOVANJEM PROTI MIKOBAKTERIJAM | ||
| rifampicin rifapentin | Niso preučevali. Rifapentin in rifampicin sta močna induktorja CYP3A. Dokazano je bilo, da povzročata precejšnje zmanjšanje koncentracij drugih zaviralcev proteaz, kar lahko vodi v virološko neuspešnost in razvoj odpornosti (indukcija CYP450). Ko so manjšo izpostavljenost poskušali nadomestiti s zvečanjem odmerka drugih zaviralcev proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so poročali o večji pogostnosti jetrnihneželenih učinkov, povezanih z rifampicinom. | Kombinacija rifapentina in okrepljenega darunavirja ni priporočljiva.Kombinacija rifampicina in okrepljenega darunavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| rifabutin150 mg enkrat vsak drugi dan | rifabutin AUC** ↑ 55 % rifabutin Cmin ** ↑ ND rifabutin Cmax ** ↔ darunavir AUC ↑ 53 % darunavir Cmin ↑ 68 % darunavir Cmax ↑ 39 %** vsota aktivnih frakcij rifabutina (učinkovina + 25-O-deacetilpresnovek) | Pri bolnikih, ki jemljejo kombinacijo z darunavirjem in ritonavirjem, je priporočljivo zmanjšanje običajnega odmerka 300 mg/dan rifabutina za 75 % (to je 150 mg rifabutina enkrat vsak drugi dan) in povečano spremljanje z rifabutinom povezanih neželenihučinkov. V primeru neželenih |
| Preskušanje medsebojnih delovanj je pokazalo primerljivo sistemsko izpostavljenost rifabutinu pri zdravljenju samo s 300 mg rifabutina enkrat na dan in pri zdravljenju s 150 mg rifabutina vsak drugi dan v kombinaciji z zdraviloma darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrat na dan).Dnevna izpostavljenost aktivnemu presnovku 25-O-deacetilrifabutinu je bila zvečana približno 10-krat. Tudi AUC vsote aktivnih frakcij rifabutina (učinkovina + 25-O- deacetil presnovek) je bila zvečana 1,6-krat, Cmax pa je ostala primerljiva.Podatkov o primerjavi z referenčnim odmerkom 150 mg enkrat na dan ni.(Rifabutin je induktor in substrat encimov CYP3A.) Pri sočasni uporabi darunavirja s 100 mg ritonavirja in rifabutina (150 mg rifabutina enkrat vsak drugi dan) so opažali zvečanje sistemske izpostavljenosti darunavirju. | učinkov je treba pretehtati možnost dodatnega zmanjšanja pogostnosti odmerjanja rifabutina in/ali spremljanje koncentracije rifabutina.Pri zdravljenju tuberkuloze pri bolnikih, okuženih s HIV, je treba je upoštevati uradne smernice.Glede na varnostni profil kombinacije zdravil darunavir/ritonavir, zvečanje izpostavljenosti darunavirju v prisotnosti ritonavirja ne zahteva zmanjšanja odmerka zdravil darunavir/ritonavir.Na osnovi podatkov, pridobljenih s farmakokinetičnim modeliranjem, je 75 % zmanjšanje odmerka priporočljivo tudi, če bolniki prejemajo rifabutin v odmerkih različnih od 300 mg/dan.Sočasna uporaba darunavirja s kobicistatom in z rifabutinom ni priporočljiva. | |
| ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA NOVOTVORBE | ||
| dasatinib nilotinib vinblastin vinkristineverolimus irinotekan | Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zviša plazemske koncentracije navedenih zdravil proti raku.(zaviranje CYP3A) | Koncentracije teh zdravil se lahko pri sočasnem dajanju z okrepljenim darunavirjem zvišajo, kar lahko zveča možnost za neželene učinke, ki se običajno pojavljajo pri uporabi teh zdravil.Pri kombiniranju teh zdravil proti raku z okrepljenim darunavirjem je potrebna previdnost.Sočasna uporaba everolimusa ali irinotekana z okrepljenim darunavirjem ni priporočljiva. |
| ANTIPSIHOTIKI/NEVROLEPTIKI | ||
| kvetiapin | Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zviša plazemske koncentracije teh antipsihotikov.(zaviranje CYP3A) | Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kvetiapina je kontraindicirana, ker lahko zveča s kvetiapinom povezano toksičnost. Zvišana koncentracija kvetiapina lahko povzroči komo (glejtepoglavje 4.3). |
| perfenazin risperidon tioridazin lurazidon pimozid sertindol | Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zviša plazemske koncentracije teh antipsihotikov.(zaviranje CYP3A, CYP2D6 in/ali P-gp) | Pri sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem bo morda treba zmanjšati odmerek teh zdravil.Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z lurazidonom, s pimozidom ali sertindolom je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV BETA | ||
| karvedilol metoprolol | Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zviša | Pri sočasni uporabi okrepljenega darunavirja z antagonisti |
| timolol | plazemske koncentracije navedenih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta.(zaviranje CYP2D6) | adrenergičnih receptorjev beta je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. Treba je razmisliti tudi o zmanjšanju odmerka antagonistaadrenergičnih receptorjev beta. |
| ZAVIRALCI KALCIJEVIH KANALČKOV | ||
| amlodipin diltiazem felodipin nikardipinnifedipin verapamil | Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zviša plazemske koncentracije zaviralcev kalcijevih kanalčkov.(zaviranje CYP3A in/ali CYP2D6) | Kadar ta zdravila uporabljate z okrepljenim darunavirjem, je priporočljivo klinično spremljanje terapevtskih neželenih učinkov. |
| KORTIKOSTEROIDI | ||
| Kortikosteroidi, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A (vključno z betametazonom, budezonidom, flutikazonom, mometazonom, prednizonom, triamcinolonom) | Flutikazon: v klinični študiji, v kateri so pri zdravih prostovoljcih 7 dni sočasno uporabljali 100 mg ritonavirja v kapsulah dvakrat na dan s 50 µg flutikazonpropionata (štirikrat na dan intranazalno), so se plazemske koncentracije flutikazona pomembno zvečale, medtem ko so se intrinzičnekoncentracije kortizola zmanjšale za približno 86 % (90 % intervalzaupanja 82 %–89 %). Kadar se flutikazon inhalira, lahko pričakujemo večje učinke. Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in inhalacijsko ali intranazalno dani flutikazon, so poročali o sistemskih učinkih kortikosteroidov, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze. Učinek visoke sistemske izpostavljenosti flutikazonu na plazemske koncentracije ritonavirja ni znan.Drugi kortikosteroidi: interakcij niso preučevali. Ob sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem se lahko plazemske koncentracije teh zdravil zvišajo, serumske koncentracije kortizola pa znižajo. | Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kortikosteroidov (vse poti uporabe), ki se presnavljajo s CYP3A lahko zveča tveganje za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze.Sočasna uporaba s kortikosteroidi, ki se presnavljajo s CYP3A, ni priporočljiva, razen če morebitna korist zdravljenja odtehta tveganje, bolnike pa je treba spremljati glede sistemskih kortikosteroidnih učinkov.O uporabi drugih kortikosteroidov, ki so manj odvisni od presnove s CYP3A, npr. beklometazon, pa je treba razmisliti, predvsem pri dolgotrajnem zdravljenju. |
| deksametazon (sistemska oblika) | Niso preučevali. Sistemsko dani deksametazon lahko zniža plazemske koncentracije darunavirja.(induciranje CYP3A) | Pri sočasni uporabi sistemsko danega deksametazona in okrepljenega darunavirja je potrebna previdnost. |
| ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORJEV | ||
| bosentan | Niso preučevali. Sočasna uporaba bosentana in okrepljenega darunavirja lahko zviša plazemske koncentracije bosentana.Bosentan pričakovano zniža plazemske koncentracije darunavirja in/ali njegovih farmakokinetičnih ojačevalcev. (induciranje CYP3A) | Ob sočasni uporabi z darunavirjem in majhnim odmerkom ritonavirja je treba spremljati, kako bolnik prenaša bosentan.Sočasna uporaba darunavirja s kobicistatom in z bosentanom ni priporočljiva. |
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA Z NEPOSREDNIM DELOVANJEM NA VIRUS HEPATITISA C | ||
| Zaviralci serinske proteaze NS3 4A | ||
| elbasvir/grazoprevir | Okrepljen darunavir lahko zvečaizpostavljenost grazoprevirju. | Sočasna uporaba okrepljenegadarunavirja in kombinacije zdravil |
| (zaviranje CYP3A in OATP1B) | elbasvir/grazoprevir je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). | |
| glekaprevir/pibrentasvir | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da lahko okrepljen darunavir zveča izpostavljenost glekaprevirju in pibrentasvirju.(zaviranje P-gp, BCRP in/aliOATP1B1/3) | Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kombinacije učinkovin glekaprevir/pibrentasvir ni priporočljiva. |
| ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA | ||
| šentjanževka(Hypericum perforatum) | Niso preučevali. Lahko pričakujemo znižanje plazemskih koncentracij darunavirja ali njegovih farmakokinetičnih ojačevalcev. (induciranje CYP450) | Med jemanjem okrepljenega darunavirja se ne smejo uporabljati pripravki, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.3). Če bolnik šentjanževko že uporablja, je treba prekiniti njeno jemanje in, če je mogoče, preveriti virusno breme. Po prekinitvi uporabe šentjanževke se lahko izpostavljenost darunavirju (in tudi ritonavirju) zveča.Učinek indukcije encimov je lahko prisoten še vsaj 2 tedna poprekinitvi zdravljenja s šentjanževko. |
| ZAVIRALCI HMG-COA REDUKTAZE | ||
| lovastatin simvastatin | Niso preučevali. Pri sočasni uporabi okrepljenega darunavirja lahko pričakujemo izrazito zvečanje plazemskih koncentracij lovastatina in simvastatina.(zaviranje CYP3A) | Zvišanje plazemskih koncentracij lovastatina in simvastatina lahko povzroči miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Zato je sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z lovastatinom ali s simvastatinom kontraindicirana (glejte poglavje4.3). |
| atorvastatin10 mg enkrat na dan | atorvastatin AUC ↑ 3- do 4-krat atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5- do 10-krat atorvastatin Cmax ↑ ≈2-krat#darunavir/ritonaviratorvastatin AUC ↑ 290% Ω atorvastatin Cmax ↑ 319% Ω atorvastatin Cmin ND ΩΩ skupaj s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg | Če želite uporabljati atorvastatin in okrepljen darunavir, je priporočljivo začeti z odmerkom atorvastatina 10 mg enkrat na dan. Glede na klinični odziv bolnika lahko odmerek atorvastatina postopoma zvečate. |
| pravastatinenkratni odmerek 40 mg | pravastatin AUC ↑ 81 %¶ pravastatin Cmin ND pravastatin Cmax ↑ 63 %¶ Pri nekaterih preiskovancih je prišlodo največ 5-kratnega zvečanja izpostavljenosti pravastatinu. | Če je potrebna sočasna uporaba pravastatina in okrepljenega darunavirja, je priporočljivo, da zdravljenje začnete z najnižjim možnim odmerkom pravastatina, kiga nato, ob spremljanju varnosti, zvečujete do kliničnega učinka. |
| rosuvastatin10 mg enkrat na dan | rosuvastatin AUC ↑ 48 %║rosuvastatin Cmax ↑ 144 %║║ na osnovi objavljenih podatkov skombinacijo darunavir/ritonavirrosuvastatin AUC ↑ 93%§rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ rosuvastatin Cmin ND§ | Če je potrebna sočasna uporaba rosuvastatina in okrepljenega darunavirja, je priporočljivo, da zdravljenje začnete z najnižjim možnim odmerkom rosuvastatina, ki ga nato, ob spremljanju varnosti, zvečujete do kliničnega učinka. |
| § s kombinacijo darunavir/kobicistat800/150 mg | ||
| DRUGA ZDRAVILA Z VPLIVOM NA MAŠČOBE | ||
| lomitapid | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da uporaba okrepljenega zdravila darunavir, kadar je sočasno uporabljeno z lomitapidom zviša izpostavljenost lomitapidu.(zaviranje CYP3A). | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANTAGONISTI RECEPTORJEV H2 | ||
| ranitidin150 mg dvakrat na dan | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Okrepljen darunavir lahko uporabljamo sočasno z antagonistireceptorjev H2, brez prilagajanja odmerka. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| ciklosporin sirolimus tacrolimus everolimus | Niso preučevali. Pričakovano je zvečanje izpostavljenosti navedenim imunosupresivom pri njihovi sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem (zaviranje CYP3A) | Pri sočasni uporabi je treba spremljati terapevtske koncentracije imunosupresiva.Sočasna uporaba everolimusa in okrepljenega darunavirja ni priporočljiva. |
| INHALACIJSKI BETA AGONISTI | ||
| salmeterol | Niso preučevali. Pri sočasni uporabi salmeterola in okrepljenega darunavirja lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij salmeterola. | Sočasna uporaba salmeterola in okrepljenega darunavirja ni priporočljiva. Sočasna uporaba s salmeterolom lahko zveča tveganje za pojav srčnožilnih neželenih učinkov, vključno s podaljšanjem QT intervala, palpitacijami insinusno tahikardijo. |
| OPIODI / ZDRAVLJENJE ODVISNOSTI OD OPIOIDOV | ||
| metadon individualni odmerki od 55 mg do 150 mg enkrat na dan | R(-) metadon AUC ↓ 16 % R(-) metadon Cmin ↓ 15 % R(-) metadon Cmax ↓ 24 %Ravno nasprotno je pri sočasni uporabi z zdraviloma darunavir/kobicistat pričakovati zvečanje plazemskih koncentracij metadona (glejte SmPC za kobicistat). | Ob uvedbi sočasnega zdravljenja z okrepljenim darunavirjem prilagajanje odmerka metadona ni potrebno. Pri dolgotrajnejši sočasni uporabi bo morda treba prilagoditi odmerek metadona. Zato je priporočljivo klinično spremljanje, saj bo pri nekaterih bolnikih verjetno treba prilagoditivzdrževalni odmerek. |
| buprenorfin/nalokson8/2 mg–16/4 mg enkrat na dan | buprenorfin AUC ↓ 11 % buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8 % norbuprenorfin AUC ↑ 46 % norbuprenorfin Cmin ↑ 71 % norbuprenorfin Cmax ↑ 36 % nalokson AUC ↔nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ | Kliničnega pomena zvečanja farmakokinetičnih parametrov norbuprenofina niso ugotovili. Ob sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem verjetno ne bo treba prilagajati odmerkov buprenorfina. Zaradi možnosti pojava znakov opioidne toksičnosti jepriporočljivo skrbno klinično spremljanje. |
| fentanil oksikodon tramadol | Po teoretični presoji lahko sočasna uporaba okrepljenega zdravila darunavir zviša plazemske koncentracije navedenih analgetikov.(zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A) | Pri sočasni uporabi zdravila darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja in teh analgetikov je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. |
| ESTROGENSKI HORMONSKI KONTRACEPTIVI | ||
| drospirenon | drospirenon AUC ↑ 58%€ | Pri sočasni uporabi zdravila |
| etinilestradiol (3 mg/0,02 mg enkrat na dan)etinilestradiol noretisteron35 µg/1 mg enkrat na dan | drospirenon Cmin ND€ drospirenon Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol AUC ↓ 30%€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax ↓ 14%€€ s kombinacijo darunavir/kobicistatetinilestradiol AUC ↓ 44 % β etinilestradiol Cmin ↓ 62 % β etinilestradiol Cmax ↓ 32 % β noretindron AUC ↓ 14 % β noretindron Cmin ↓ 30 % β noretindron Cmax ↔ ββ s kombinacijo darunavir/ritonavir | darunavir z zdravili, ki vsebujejo drospirenon je priporočljivo klinično spremljanje bolnika zaradi možne hiperkaliemije.Pri sočasni uporabi estrogenskih kontraceptivov in okrepljenega darunavirja je priporočljiva uporaba alternativnih ali dodatnih kontracepcijskih metod. Pri bolnikih, ki uporabljajo estrogene za nadomestno hormonsko zdravljenje, je treba spremljati znake pomanjkanja estrogenov. |
| ANTAGONISTI OPIOIDNIH RECEPTORJEV | ||
| naloksegol | Niso preučevali. | Sočasna uporaba okrepljenegadarunavirja in naloksegola je kontraindicirana. |
| ZAVIRALCI FOSFODIESTRAZE TIPA 5 (PDE-5) | ||
| Za zdravljenje motenj erekcije avanafilsildenafil tadalafil vardenafil | V študiji medsebojnih delovanj# je bila sistemska izpostavljenost sildenafilu po zaužitju enkratnega odmerka 100 mg samega sildenafila in enkratnega odmerka 25 mg sildenafila skupaj z darunavirjem in majhnim odmerkom ritonavirja primerljiva. | Kombinacija avanafila in okrepljenega darunavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Pri sočasni uporabi zaviralcev PDE- 5 (za zdravljenje motenj erekcije) z okrepljenim darunavirjem je potrebna previdnost. Če je indicirana sočasna uporaba okrepljenega darunavirja s sildenafilom, vardenafilom ali tadalafilom, je priporočljivo uporabiti sildenafil v enkratnem odmerku največ 25 mg v 48 urah, vardenafil v enkratnem odmerku največ 2,5 mg v 72 urah ali tadalafil v enkratnem odmerku največ 10 mgv 72 urah. |
| Za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzijesildenafil tadalafil | Niso preučevali. Pri sočasni uporabi sildenafila ali tadalafila (za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije) in okrepljenega darunavirja lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij sildenafila ali tadalafila.(zaviranje CYP3A) | Varnega in učinkovitega odmerka sildenafila (za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije) skupaj z okrepljenim darunavirjem niso ugotovili. Pri uporabi te kombinacije obstaja zvečana verjetnost za pojav s sildenafilom povezanih neželenih učinkov (vključno z motnjami vida, hipotenzijo, podaljšanim časom erekcije in sinkopo). Zato je sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in sildenafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Sočasna uporaba tadalafila (zazdravljenje pljučne arterijske hipertenzije) z okrepljenimdarunavirjem ni priporočljiva. |
| ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE | ||
| omeprazol20 mg enkrat na dan | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Okrepljen darunavir lahko uporabljamo sočasno z zaviralci protonske črpalke, brez prilagajanjaodmerka. |
| POMIRJEVALA/USPAVALA | ||
| buspirone klorazepat diazepam estazolam flurazepammidazolam (parenteralna oblika) zoldipemmidazolam (peroralna oblika) triazolam | Niso preučevali. Pomirjevala/uspavala se obsežno presnavljajo s CYP3A. Sočasna uporaba z okrepljenim darunavirjem lahko povzroči veliko zvišanje koncentracij teh zdravil.Sočasna uporaba parenteralnega midazolama in okrepljenega darunavirja lahko povzroči veliko zvišanje koncentracije tega benzodiazepina. Podatki o sočasni uporabi parenteralnega midazolama in drugih zaviralcev proteaz kažejo na možnost 3- do 4-kratnega zvečanja plazemskih koncentracij midazolama. | Pri sočasni uporabi okrepljenega darunavirja z navedenimi pomirjevali/uspavali je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. Razmisliti je treba tudi o zmanjšanju odmerka pomirjevala oziroma uspavala.Če je treba okrepljen darunavir uporabljati sočasno s parenteralno obliko midazolama, ju je treba odmerjati na oddelku intenzivne terapije ali v podobni enoti, kar zagotavlja skrbno spremljanje bolnika in ustrezno zdravljenje v primeru depresije dihanja in/ali dolgotrajne sedacije. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka midazolama, zlasti če mora bolnik prejeti več kot en odmerek midazolama.Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in triazolama oziroma peroralnega triazolama je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| ZDRAVLJENJE PREZGODNJE EJAKULACIJE | ||
| dapoksetin | Niso preučevali. | Sočasna uporaba okrepljenegadarunavirja in dapoksetina je kontraindicirana. |
| ZDRAVILA ZA BOLEZNI SEČIL | ||
| fesoterodin solifenacin | Niso preučevali. | Zdravilo je treba uporabljati previdno. Spremljati je treba neželene učinke fesoteradina ali solifenacina. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka fesoterodinaali solifenacina. |
† Učinkovitost in varnost sočasne uporabe darunavirja skupaj s 100 mg ritonavirja in z drugimi zaviralci proteaz HIV (npr.
(fos)amprenavir in tipranavir) pri bolnikih okuženih s HIV nista bili ugotovljeni. Skladno s trenutno veljavnimi smernicami, sočasno zdravljenje z dvema zaviralcema proteaz večinoma ni priporočljivo.
‡ Izvedena je bila študija s 300 mg dizoproksiltenofovirat fumarata enkrat na dan.
Nosečnost
Kadar se odločamo za uporabo protiretrovirusnih zdravil za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV na novorojenčka, moramo v splošnem upoštevati podatke iz študij na živalih in klinične izkušnje pri nosečnicah.
Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro nadzorovanih preskušanj z darunavirjem na izid nosečnosti. Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja smemo uporabljati med nosečnostjo le, če morebitna korist odtehta možno tveganje.
Zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg med nosečnostjo zmanjša izpostavljenost darunavirju (glejte poglavje 5.2), kar je lahko povezano s povečanim tveganjem za neuspešnost zdravljenja in s povečanim tveganjem za prenos virusa HIV na otroka. Zato se zdravljenja s kombinacijo darunavir/kobicistat ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem s to kombinacijo zanosijo, pa je treba razmisliti o prehodu na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se darunavir izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se darunavir izloča v mleko in pri visokih koncentracijah (1000 mg/kg/dan) povzroča toksične učinke pri potomcih.
Zaradi možnosti za neželene učinke pri dojenčkih je treba ženskam naročiti, naj ne dojijo, če jemljejo zdravilo Darunavir Krka.
Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo.
Plodnost
O učinkih darunavirja na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Pri dajanju darunavirja podganam ni bilo učinkov na parjenje ali plodnost (glejte poglavje 5.3).
V kombinaciji s kobicistatom ali z ritonavirjem darunavir nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so poročali o omotici med zdravljenjem z režimi, ki so vključevali darunavir s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja. To je treba upoštevati pri oceni bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnosti zdravila
Med kliničnim preskušanjem zdravila (n = 2613 bolnikov, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in ki so se začeli zdraviti z zdraviloma darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan) se je pri 51,3 % preiskovancev pojavil najmanj en neželen učinek. Celokupni povprečni čas zdravljenja je bil 95,3 tednov. V kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih so najpogosteje poročali o driski, navzei, izpuščaju, glavobolu in bruhanju. Najpogostejši resni neželeni učinki so akutna ledvična odpoved, miokardni infarkt, sindrom obnove imunskega odgovora, trombocitopenija, osteonekroza, driska, hepatitis in zvišana telesna temperatura.
Pri analizi podatkov po 96 tednih zdravljenja je bila varnost zdravil darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, podobna kot varnost zdravil darunavir/ ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili. Izjema je navzea, ki se pogosteje pojavlja pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili. Poročali so predvsem o blagi navzei. Pri analizi podatkov po 192 tednih zdravljenja pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, niso odkrili novih neželenih učinkov. Povprečno je zdravljenje z zdraviloma darunavir/ ritonavir 800/100 mg enkrat na dan trajalo 162,5 tednov.
V kliničnem preskušanju faze III (GS-US-216-130) s kombinacijo darunavir/kobicistat (n = 313 bolnikov, ki se še niso ali so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili) je imelo 66,5 % preiskovancev vsaj en neželen učinek. Povprečno je zdravljenje trajalo 58,4 tedne. Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili diareja (28 %), navzea (23 %) in izpuščaj (16 %). Resni neželeni
učinki so diabetes melitus, preobčutljivost (za učinkovino), sindrom obnove imunskega odgovora, izpuščaj in bruhanje.
Za podatke o kobicistatu glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat. Povzetek neželenih učinkov zdravila v preglednici
Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih (OS) in po kategoriji pogostnosti. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2. Neželeni učinki kombinacije darunavir/ritonavir opaženi v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila.| Organski sistem po MedRA Kategorija pogostnosti | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| občasni | herpes simplex |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| občasni | trombocitopenija, nevtropenija, anemija,levkopenija |
| redki | zvečano število eozinofilcev |
| Bolezni imunskega sistema | |
| občasni | vnetni sindrom obnove imunskega odgovora, preobčutljivost (za zdravilo) |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| občasni | hipotiroidizem, povišana koncentracija tirotropina v krvi |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogosti | sladkorna bolezen, hipertrigliceridemija,hiperholesterolemija, hiperlipidemija |
| občasni | protin, anoreksija, zmanjšan tek, zmanjšana telesna masa, zvečana telesna masa, hiperglikemija, odpornost proti insulinu, znižana koncentracija lipoproteinov visoke gostote, zvečan tek, polidipsija, povišana koncentracijalaktat-dehidrogenaze v krvi |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti | nespečnost |
| občasni | depresija, dezorientacija, tesnoba, motnje spanja,nenavadne sanje, nočne more, zmanjšan libido |
| redki | stanje zmedenosti, spremenjeno razpoloženje,nemir |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | glavobol, periferna nevropatija, omotica |
| občasni | letargija, parestezija, hipestezija, disgevzija,motnje pozornosti, poslabšanje spomina, zaspanost |
| redki | sinkopa, konvulzije, agevzija, motnje spalnegaritma |
| Očesne bolezni | |
| občasni | konjunktivalna hiperemija, suho oko |
| redki | motnje vida |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni | vrtoglavica |
| Srčne bolezni | |
| občasni | miokardni infarkt, angina pektoris, podaljšan QTinterval v elektrokardiogramu, tahikardija |
| redki | akutni miokardni infarkt, sinusna bradikardija,palpitacije |
| Žilne bolezni | |
| občasni | hipertenzija, rdečica |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni | dispneja, kašelj, epistaksa, draženje grla |
| redki | rinoreja |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti | driska |
| pogosti | bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, povišanje amilaze v krvi, dispepsija, napihnjen trebuh,flatulenca |
| občasni | pankreatitis, gastritis, gastroezofagealna refluksna bolezen, aftozni stomatitis, siljenje na bruhanje, suha usta, napetost v trebuhu, zaprtje,povišane lipaze, spahovanje, disestezija v ustih |
| redki | stomatitis, hematemeza, heilitis, suhe ustnice,obložen jezik |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti | povišanje koncentracije alanin-aminotransferaze |
| občasni | hepatitis, citolitični hepatitis, jetrna steatoza, hepatomegalija, povišana koncentracija transaminaz, povišanje koncentracije aspartat- aminotransferaze, povišana koncentracija bilirubina v krvi, povišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi, povišana koncentracijagama-glutamiltransferaze |
| Bolezni kože in podkožja | |
| pogosti | izpuščaj (vključno z makuloznim makulopapuloznim, papuloznim, eritematoznimin pruritičnim izpuščajem), pruritus |
| občasni | angioedem, generaliziran izpuščaj, alergijski dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem, hiperhidroza, nočno znojenje, alopecija, akne,suha koža, obarvanje nohtov |
| redki | DRESS, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, dermatitis, seboreičnidermatitis, razjede na koži, kseroderma |
| neznana pogostnost | toksična epidermalna nekroliza, akutna generalizirana eksantemska pustuloza |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| občasni | mialgija, osteonekroza, mišični krči, šibkostmišic, artralgija, bolečine v udih, osteoporoza, povišanje kreatin fosfokinaze v krvi |
| redki | mišično-skeletna okorelost, artritis, okorelostsklepov |
| Bolezni sečil | |
| občasni | akutna ledvična odpoved, ledvična odpoved, nefrolitiaza, povišan kreatinin v krvi,proteinurija, bilirubinurija, disurija, nikturija, polakisurija |
| redki | zmanjšan ledvični očistek kreatinina |
| redki | kristalna nefropatija§ |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| občasni | erektilna disfunkcija, ginekomastija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | astenija, izčrpanost |
| občasni | pireksija, bolečine v prsih, periferni edem,splošno slabo počutje, občutek vročine, razdražljivost, bolečina |
| redki | mrzlica, nenavadno počutje, kseroza |
§ Neželeni učinek je bil ugotovljen v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila. V skladu z navodili za Povzetek glavnih značilnosti zdravila (revizija 2, september 2009) so pogostnost tega neželenega učinka v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila ugotavljali s pomočjo "pravila trikratnika" ("Rule of 3").
Preglednica 3. Neželeni učinki darunavirja/kobicistata opaženi pri odraslih bolnikih.| Organski sistem po MedRAKategorija pogostnosti | Neželeni učinki |
| Bolezni imunskega sistema | |
| pogosti | preobčutljivost (za zdravilo) |
| občasni | vnetni sindrom imunske obnove |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogosti | anoreksija, sladkorna bolezen,hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, hiperlipidemija |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti | nenavadne sanje |
| Bolezni živčevja | |
| zelo pogosti | glavobol |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti | diareja, navzea |
| pogosti | bruhanje, bolečine v trebuhu, napihnjen trebuh,dispepsija, flatulenca, zvišane koncentracije encimov trebušne slinavke |
| občasni | akutni pankreatitis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti | zvišane vrednosti jetrnih encimov |
| Občasni | hepatitis*, citolitično hepatitis* |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti | izpuščaj (vključno z makularnim, makulopapularnim, eritematoznim, pruritičnim, generaliziranim izpuščajem in alergijskimdermatitisom) |
| Pogosti | angioedem, srbenje, urtikarija |
| Redki | reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi*, Stevens-Johnsonov sindrom* |
| neznana pogostnost | toksična epidermalna nekroliza*, akutnageneralizirana eksantematozna pustuloza* |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Pogosti | mialgija |
| Občasni | osteonekroza* |
| Bolezni sečil | |
| redki | kristalna nefropatija*§ |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| občasni | ginekomastija* |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | utrujenost |
| občasni | astenija |
| Preiskave | |
| pogosti | zvišana vrednost kreatinina v krvi |
* v kliničnih preskušanjih darunavirja/kobicistata o teh neželenih učinkih niso poročali, vendar so jih opazili pri zdravljenju s kombinacijo darunavir/ritonavir in so pričakovani tudi pri uporabi kombinacije darunavir/kobicistat
§ Neželeni učinek je bil ugotovljen v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila. V skladu z navodili za Povzetek glavnih
značilnosti zdravila (revizija 2, september 2009) so pogostnost tega neželenega učinka v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila ugotavljali s pomočjo "pravila trikratnika" ("Rule of 3").
Opis izbranih neželenih učinkov
Izpuščaj
V kliničnih preskušanjih se je pojavljal blag do zmeren izpuščaj. Najpogosteje se je pojavljal v prvih štirih tednih zdravljenja in ob nadaljevanju zdravljenja izzvenel. V primeru resnih kožnih reakcij glejte opozorila v poglavju 4.4. V študiji z eno samo skupino preiskovancev, v kateri so preskušali 800 mg darunavirja enkrat na dan v kombinaciji s 150 mg kobicistata enkrat na dan in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, je 2,2 % bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi izpuščaja.
Med kliničnim razvojem raltegravirja pri bolnikih z izkušnjami s protiretrovirusnim zdravljenjem se je izpuščaj, ne glede na vzrok, pojavljal pogosteje pri režimu odmerjanja zdravil darunavir/ritonavir skupaj z raltegravirjem v primerjavi z režimom odmerjanja, ki je vključeval samo darunavir/ritonavir ali samo raltegravir. Pojavnost izpuščaja, ki je bil po oceni raziskovalca povezan z zdravilom, je bila podobna. Stopnje izpostavljenosti izpuščaju (vse vzročnosti) so bile 10,9; 4,2 in 3,8 na
100 bolnikov let oziroma 2,4; 1,1 in 2,3 na 100 bolnikov let pri izpuščaju, povezanem z zdravilom. Izpuščaji, ki so se pojavljali v kliničnih preskušanjih so bili blagi do zmerni in niso vodili v prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Mišično-skeletni neželeni učinki
Pri uporabi zaviralcev proteaz, še posebej pri kombiniranju z NRTI, so poročali o zvišanih vrednostih CPK, mialgiji, miozitisu in redko rabdomiolizi.
Poročali so o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost osteonekroze ni znana (glejte poglavje 4.4).
Sindrom obnove imunskega odgovora
Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo ob uvedbi CART hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis), vendar je čas do njihovega nastanka različen in se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Krvavitve pri hemofilikih
Obstajajo poročila o zvečanju spontanih krvavitev pri bolnikih s hemofilijo, ki prejemajo zaviralce retrovirusnih proteaz (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Ocena varnosti pri pediatričnih bolnikih temelji na analizi podatkov o varnosti uporabe darunavirja skupaj z ritonavirjem po 48 tednih iz treh preskušanj faze II. Ocenili so naslednje populacije bolnikov (glejte poglavje 5.1):
-
80 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikov, starih 6 do 17 let in s telesno maso najmanj 20 kg, z izkušnjami z ART, ki so prejemali tablete darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja dvakrat na dan in drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
-
21 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikov, starih 3 do < 6 let in s telesno maso 10 kg do
< 20 kg (16 preiskovancev s telesno maso 15 kg do < 20 kg), z izkušnjami z ART, ki so prejemali peroralno suspenzijo darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja dvakrat na dan in drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
-
12 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikov, ki nimajo izkušenj z ART, starih 12 do 17 let in s telesno maso najmanj 40 kg, ki so prejemali tablete darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja enkrat na dan in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.1).
Celokupno je bil varnostni profil zdravila pri teh pediatričnih bolnikih podoben kot v odrasli populaciji.
Druge posebne populacije
Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C
Med 1968 bolniki, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so prejemali darunavir skupaj z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), jih je bilo 236 okuženih tudi s hepatitisom B ali C. Pri bolnikih s sočasno okužbo je povišanje koncentracij jetrnih transaminaz bolj verjetno (pred zdravljenjem in kot posledica zdravljenja), kot pri bolnikih, ki nimajo kroničnega virusnega hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem darunavirja skupaj s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja pri ljudeh so omejene. Zdravim prostovoljcem so dajali enkratne odmerke do 3200 mg peroralne raztopine samega darunavirja in do 1600 mg darunavirja v tabletah v kombinaciji z ritonavirjem brez kakršnihkoli škodljivih simptomatičnih učinkov.
Za preveliko odmerjanje darunavirja ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja darunavirja sestoji iz splošnih podpornih ukrepov, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in z opazovanjem kliničnega stanja bolnika.
Ker je darunavir v velikem odstotku vezan na beljakovine, je malo verjetno, da bi lahko s hemodializo odstranili pomembno količino učinkovine.
Farmakološke lastnosti - Darunavir 400 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci proteaz, oznaka ATC: J05AE10.
Mehanizem delovanja
Darunavir je zaviralec dimerizacije in katalitične aktivnosti proteaze HIV-1 (KD 4,5 x 10-12 M). Selektivno zavira cepljenje poliproteinov Gag-Pol, ki jih kodira virus HIV v z virusom okuženih celicah in tako preprečuje nastajanje zrelih infektivnih virusnih delcev.
Protivirusno delovanje in vitro
Darunavir je pokazal učinkovitost proti laboratorijskim sevom in kliničnim izolatom HIV-1 ter proti
laboratorijskim sevom HIV-2 v akutno okuženih celičnih linijah T celic, človeških mononuklearnih celicah iz periferne krvi in človeških monocitih/makrofagih z medianimi vrednostmi EC50 v razponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir je pokazal protivirusno delovanje in vitro proti širokemu razponu primarnih izolatov HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) in skupine O, z vrednostmi EC50 od < 0,1 do 4,3 nM.
Te vrednosti EC50 so precej nižje od 50 % razpona koncentracij, ki so toksične za celice – od 87 µM do > 100 µM.
Odpornost
In vitro selekcija virusa, odpornega proti darunavirju, iz divjega tipa HIV-1 je bila dolgotrajna
(> 3 leta). Selekcionirani virusi niso mogli rasti pri koncentracijah darunavirja nad 400 nM. Virusi, selekcionirani v teh pogojih, z zmanjšano občutljivostjo za darunavir (razpon: 23- do 50-krat), so imeli do 4 substitucije aminokislin v genu za proteazo. Zmanjšano občutljivost novih virusov za darunavir v izbranem poskusu ni mogoče pojasniti z razvojem proteaznih mutacij.
Podatki iz kliničnih preskušanj pri bolnikih z izkušnjami z ART (preskušanje TITAN in združeni podatki preskušanj POWER 1, 2, 3 in DUET 1 in 2) so pokazali, da je bil virološki odziv na darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja zmanjšan, če so bile ob začetku zdravljenja prisotne ali so se med zdravljenjem razvile ≥ 3 mutacije, povezane z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ali M, T74P, L76V, I84V in L89V).
Povečevanje stopnje spremembe (FC – fold change) začetne vrednosti EC50 je bila povezana z zmanjšanim virološkim odzivom. Določili so spodnjo (10) in zgornjo(40) mejno vrednost FC. Izolati z začetno vrednostjo FC ≤ 10 so občutljivi, izolati s FC > 10 do 40 so manj občutljivi; izolati s FC > 40 so odporni (Glejte poglavje Klinični izidi).
Virusi, izolirani pri bolnikih, ki so prejemali darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan, pri katerih je prišlo do virološke odpovedi in so bili na začetku preskušanj občutljivi za tipranavir, so v veliki večini primerov ostali občutljivi za tipranavir tudi po zdravljenju.
Najnižjo stopnjo razvoja odpornih virusov HIV so opazili pri bolnikih, ki niso imeli izkušenj z ART in so jih prvič zdravili z darunavirjem v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
Spodnja preglednica prikazuje razvoj mutacij proteaze HIV-1 in zmanjšanje občutljivosti za zaviralce proteaz (PI – protease inhibitors) pri bolnikih z virološko odpovedjo v preskušanjih ARTEMIS, ODIN in TITAN.
Preglednica 4. Razvoj mutacij proteaze HIV-1 in zmanjšanje občutljivosti za zaviralce proteaz (PI – protease inhibitors) pri bolnikih z virološko odpovedjo v preskušanjih ARTEMIS, ODIN in TITAN.| ARTEMIS192. teden | ODIN48. teden | TITAN48. teden | ||
| darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dann = 343 | darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dann = 294 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dann = 296 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dann = 298 | |
| Celokupno število viroloških odpovedia, n(%) | 55 (16,0 %) | 65 (22,1 %) | 54 (18,2 %) | 31 (10,4 %) |
| Bolniki sponovitvijo | 39 (11,4 %) | 11 (3,7 %) | 11 (3,7 %) | 16 (5,4 %) |
| Bolniki, pri | 16 (4,7 %) | 54 (18,4 %) | 43 (14,5 %) | 15 (5,0 %) |
| katerih nikolini bilo odziva | ||||
| Število virološko neuspešnih bolnikov in genotipi pred in po zdravljenju; razvoj mutacijb ob zaključku preskušanja, n/N | ||||
| Primarne(velike) mutacije PI | 0/43 | 1/60 | 0/42 | 6/28 |
| PI RAM | 4/43 | 7/60 | 4/42 | 10/28 |
| Število virološko neuspešnih bolnikov in fenotipi pred in po zdravljenju, ki kažejo izguboobčutljivosti za PI ob zaključku v primerjavi z začetkom preskušanja, n/N | ||||
| PI | ||||
| darunavir | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 |
| amprenavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 |
| atazanavir | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 |
| indinavir | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 |
| lopinavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 |
| sakvinavir | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 |
| tipranavir | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
ane-VF (virologic failure) cenzuriran algoritem TLOVR (time to loss of virologic response), na osnovi HIV-1 RNK < 50 kopij/ml, razen za preskušanje TITAN (HIV-1 RNK < 400 kopij/ml)
b po seznamih IAS-USA (International AIDS Society–USA)
Navzkrižna odpornost
FC darunavirja je manj kot 10 za 90 % od 3309 kliničnih izolatov, odpornih proti amprenavirju, atazanavirju, indinavirju, lopinavirju, nelfinavirju, ritonavirju, sakvinavirju in/ali tipranavirju, kar pomeni, da virusi, odporni proti večini zaviralcev proteaz, ostanejo občutljivi za darunavir.
V preskušanju ARTEMIS pri primerih virološkega neuspeha zdravljenja niso opažali navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz.
V preskušanju GS-US-216-130 pri primerih virološkega neuspeha zdravljenja niso opažali navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz HIV.
Klinični izidi
Učinek farmakokinetičnega ojačevalca, ki ni ritonavir, na darunavir so ocenili v študiji faze I pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali 800 mg darunavirja skupaj s 100 mg ritonavirja ali z drugim farmakokinetičnim ojačevalcem enkrat na dan. Parametri farmakokinetike darunavirja v stanju dinamičnega ravnovesja, okrepljenega z drugim farmakokinetičnim ojačevalcem, so bili primerljivi s parametri, pridobljenimi pri okrepitvi z ritonavirjem.
Odrasli bolniki
Učinkovitost 800 mg darunavirja enkrat na dan s 100 mg ritonavirja enkrat na dan pri bolnikih, ki še nimajo izkušenj z ART
Dokazi o učinkovitosti zdravil darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan temeljijo na analizi podatkov po 192 tednih zdravljenja v randomiziranem, nadzorovanem, odprtem kliničnem preskušanju faze III (ARTEMIS), pri bolnikih, okuženih s HIV-1, ki še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja, v katerem so primerjali kombinaciji darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan in lopinavir/ritonavir 800/200 mg na dan (ki so ga dajali z režimom dvakrat na dan ali enkrat na dan). V obeh krakih preskušanja so uporabljali osnovni režim zdravljenja, ki je bil sestavljen iz 300 mg tenofovirdizoproksil fumarata enkrat na dan in 200 mg emtricitabina enkrat na dan.
Preglednica prikazuje podatke analize učinkovitosti po 48 tednih in 96 tednih preskušanja ARTEMIS:
Preglednica 5. Podatki analize učinkovitosti po 48 tednih in 96 tednih preskušanja ARTEMIS.| ARTEMIS | ||||||
| 48. tedena | 96. tedenb | |||||
| Izidi | darunavir/ ritonavir 800/100 mg enkrat nadann = 343 | lopinavir/ ritonavir 800/200 mg na dan | razlika v zdravljenj u(95 % IZrazlike) | darunavir/ ritonavir 800/100 mg enkrat nadan n = 343 | lopinavir/ ritonavir 800/200 mgna dan n = 346 | razlika v zdravljenj u(95 % IZrazlike) |
| HIV-1 RNK < 50kopij/mlc vsi bolniki | 83,7 %(287) | 78,3 %(271) | 5,3 %(-0,5; 11,2)d | 79,0 %(271) | 70,8 %(245) | 8,2 %(1,7; 14,7)d |
| Z začetno konc.HIV-RNK< 100 000 | 85,8 % (194/226) | 84,5 % (191/226) | 1,3 %(-5,2; 7,9)d | 80,5 % (182/226) | 75,2 % (170/226) | 5,3 %(-2,3; 13,0)d |
| Z začetno konc.HIV-RNK ≥ 100 000 | 79,5 % (93/117) | 66,7 % (80/120) | 12,8 %(1,6; 24,1)d | 76,1 % (89/117) | 62,5 % (75/120) | 13,6 %(1,9; 25,3)d |
| Z začetnim št. celic CD4+< 200 | 79,4 % (112/141) | 70,3 % (104/148) | 9,2 %(-0,8; 19,2)d | 78,7 % (111/141) | 64,9 % (96/148) | 13,9 %(3,5; 24,2)d |
| Z začetnim št. celic CD4+≥ 200 | 86,6 % (175/202) | 84,3 % (167/198) | 2,3 %(-4,6; 9,2)d | 79,2 % (160/202) | 75,3 % (149/198) | 4,0 %(-4,3; 12,2)d |
| Povprečna sprememba št. celic CD4+ glede na začetno vrednost(x 106/l)e | 137 | 141 | 171 | 188 | ||
a podatki na osnovi analiz po 48. tednu
b podatki na osnovi analiz po 96. tednu
c pripisane vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR
d na osnovi normalne aproksimacije razlike v % odziva
e bolniki, ki niso dokončali preskušanja, so označeni kot neuspešni: bolnikom, ki so predčasno prenehali sodelovati v preskušanju, so pripisali vrednost spremembe 0
Z analizo po 48 tednih zdravljenja so dokazali neinferiornost (pri vnaprej določeni 12 % meji neinferiornosti) virološkega odziva (določen kot odstotek bolnikov s plazemsko koncentracijo HIV- 1 RNK < 50 kopij/ml) na zdravljenje s kombinacijo darunavir/ritonavir tako za populacijo, ki je bila vključena v preskušanje (ITT – Intent-To-Treat), kot tudi za populacijo, ki je preskušanje zaključila skladno s protokolom (OP – On Protocol). Analiza podatkov po 96 tednih zdravljenja v preskušanju ARTEMIS je to potrdila. Ti rezultati so se ohranili še tudi po 192 tednih zdravljenja v preskušanju ARTEMIS.
Učinkovitost 800 mg darunavirja enkrat na dan s 100 mg ritonavirja enkrat na dan pri bolnikih, ki imajo izkušnje z ART
ODIN je randomizirano, odprto preskušanje faze III, v katerem so primerjali režim darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan z režimom darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan pri s HIV-1 okuženih bolnikih z izkušnjami z ART, pri katerih ob vključitvi v preskušanje testi genotipa niso pokazali nobene mutacije, povezane z odpornostjo proti darunavirju (npr.: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), in so imeli plazemsko koncentracijo HIV-
1 RNK > 1000 kopij/ml. Analiza učinkovitosti je narejena po 48 tednih zdravljenja (glejte preglednico
v nadaljevanju). V obeh krakih preskušanja so uporabljali optimiziran osnovni režim zdravljenja (OBR) z ≥ 2 NRTI.
Preglednica 6. Podatki o učinkovitosti v preskušanju ODIN.| ODIN | |||
| Izidi | darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan+ OBRn = 294 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan+ OBRn = 296 | razlika v zdravljenju (95 % IZ razlike) |
| HIV-1 RNK< 50 kopij/mla | 72,1 % (212) | 70,9 % (210) | 1,2 % (-6,1; 8,5)b |
| Z začetno konc.HIV-1 RNK (kopij/ml)< 100 000≥ 100 000 | 77,6 % (198/255)35,9 % (14/39) | 73,2 % (194/265)51,6 % (16/31) | 4,4 % (-3,0; 11,9)-15,7 % (-39,2; 7,7) |
| Z začetnim št. celic CD4+ (x 106/l)≥ 100< 100 | 75,1 % (184/245)57,1 % (28/49) | 72,5 % (187/258)60,5 % (23/38) | 2,6 % (-5,1; 10,3)-3,4 % (-24,5; 17,8) |
| S podtipom HIV-1 tip Btip AE tip Costalic | 70,4 % (126/179)90,5 % (38/42)72,7 % (32/44)55,2 % (16/29) | 64,3 % (128/199)91,2 % (31/34)78,8 % (26/33)83,3 % (25/30) | 6,1 % (-3,4; 15,6)-0,7 % (-14,0; 12,6)-6,1 % (-2,6; 13,7)-28,2 % (-51,0; -5,3) |
| Povprečna sprememba št. celic CD4+ glede na začetno vrednost(x 106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
a pripisane vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR
b na osnovi normalne aproksimacije razlike v % odziva
c podtipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF in CRF06_CPX
d razlika povprečnih vrednosti
e pripis zadnje izmerjene vrednosti (LOCF – Last Observation Carried Forward)
Po 48 tednih so dokazali, da je virološki odziv (določen kot odstotek bolnikov s plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) pri zdravljenju s kombinacijo darunavir/ritonavir
800/100 mg enkrat na dan neinferioren (pri vnaprej določeni 12 % meji neinferiornosti) v primerjavi z zdravljenjem s kombinacijo darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan tako pri ITT kot tudi pri OP populaciji bolnikov.
Režima darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki imajo izkušnje z ART, ne smemo uporabljati pri bolnikih z eno ali več mutacijami, povezanimi z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM), ali s koncentracijo HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopij/ml ali s številom celic
CD4+ < 100 celic x 106/l (glejte poglavji 4.2 in 4.4). O zdravljenju bolnikov z drugimi podtipi HIV-1 (razen podtipa B) je na voljo malo podatkov.
Pediatrični bolniki
Pediatrični bolniki brez izkušenj z ART, stari 12 do < 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg
DIONE je odprto preskušanje faze III, v katerem so ocenili farmakokinetiko, varnost, prenosljivost in učinkovitost darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja pri 12 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikih, ki še niso imeli izkušenj z ART, starih od 12 do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj
40 kg. Ti bolniki so prejeli zdravili darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Virološki odziv je bil določen kot zmanjšanje kopij HIV-1 RNKv plazmi za najmanj 1,0 log10 glede na začetno vrednost.
Tabela 7. Podatki o učinkovitosti v preskušanju DIONE.| DIONE | |
| Izidi po 48. tednu | darunavir/ritonavirn = 12 |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/mla | 83,3 % (10) |
| Sprememba št. celic CD4+ glede na začetno vrednost vodstotkih | 14 |
| Povprečna sprememba št. celic CD4+ glede na začetnovrednostb | 221 |
| Zmanjšanje kopij v plazmi za ≥ 1,0 log10 glede na začetno vrednost | 100 % |
a pripisane vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR
b bolniki, ki niso dokončali preskušanja, so označeni kot neuspešni: bolnikom, ki so predčasno prenehali sodelovati v preskušanju, so pripisali vrednost spremembe 0
Za dodatne rezultate kliničnih študij pri bolnikih z izkušnjami z ART glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Darunavir Krka 600 mg tablete.
Nosečnost in obdobje po porodu
Darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrat na dan ali 800/100 mg enkrat na dan) v kombinaciji z osnovnim režimom so ocenjevali v kliničnem preskušanju pri 36 nosečnicah (18 v vsaki skupini) med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu. Virološki odziv se je v obeh študijskih skupinah ohranil ves čas zdravljenja. Pri nobenem novorojencu od 31 preiskovank, ki so prejemale protiretrovirusno zdravljenje vse do poroda, ni prišlo do prenosa z matere na otroka. Novih, klinično pomembnih ugotovitev o varnosti v primerjavi z znanim varnostnim profilom zdravil darunavir/ritonavir pri odraslih, okuženih s HIV-1, ni bilo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2).
Farmakokinetične lastnosti darunavirja pri sočasni uporabi s kobicistatom ali z ritonavirjem so ovrednotili pri zdravih odraslih prostovoljcih in pri bolnikih, okuženih s HIV-1. Izpostavljenost darunavirju je bila večja pri bolnikih okuženih s HIV-1, kot pri zdravih preiskovancih. Zvečana izpostavljenost darunavirju pri bolnikih, okuženih s HIV-1 v primerjavi z zdravimi preiskovanci lahko razložimo z višjimi koncentracijami alfa-1 kislega glikoproteina (AAG) pri bolnikih, okuženih s HIV- 1, kar je povzročilo večjo vezavo darunavirja na plazemski AAG in zato večje plazemske koncentracije.
Darunavir se presnavlja predvsem s CYP3A. Kobicistat in ritonavir zavirata CYP3A in tako močno zvišata plazemske koncentracije darunavirja.
Za podatke o farmakokinetičnih lastnostih kobicistata glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.
Absorpcija
Darunavir se je po peroralni uporabi hitro absorbiral. Darunavir (v prisotnosti ritonavirja v majhnem odmerku) je večinoma dosegel največjo plazemsko koncentracijo v 2,5–4,0 urah.
Absolutna peroralna biološka uporabnost enkratnega 600 mg odmerka samega darunavirja je bila približno 37 % in se je zvečala na približno 82 % v prisotnosti ritonavirja v odmerku 100 mg dvakrat na dan. Skupni učinek farmakokinetične okrepitve z ritonavirjem je bil približno 14-kratno zvečanje sistemske izpostavljenosti darunavirju pri peroralni uporabi enkratnega odmerka 600 mg darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem v odmerku 100 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Pri jemanju darunavirja (v prisotnosti kobicistata ali ritonavirja v majhnem odmerku) brez hrane je njegova relativna biološka uporabnost manjša kot pri jemanju s hrano, zato je treba tablete darunavirja
jemati s kobicistatom ali z ritonavirjem in s hrano. Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost darunavirju.
Porazdelitev
Darunavir je v približno 95 % vezan na plazemske beljakovine, predvsem na plazemski α1-kisli glikoprotein.
Po intravenskem dajanju je bil volumen porazdelitve samega darunavirja 88,1 ± 59,0 l (povprečna vrednost ± SD). V prisotnosti 100 mg ritonavirja, danega dvakrat na dan, se je volumen porazdelitve darunavirja zvečal na 131 ± 49,9 l (povprečna vrednost ± SD).
Biotransformacija
In vitro eksperimenti s človeškimi jetrnimi mikrosomi (HLM) kažejo, da se darunavir presnavlja predvsem oksidativno. Darunavir se obsežno presnavlja z jetrnim encimskim sistemom CYP in skoraj izključno z izoencimom CYP3A4. Preskušanje z uporabo darunavirja, označenega s 14C, pri zdravih prostovoljcih, je pokazalo, da je bila večina radioaktivnosti, izmerjene v plazmi po enkratnem 400/100 mg odmerku darunavirja z ritonavirjem posledica matične učinkovine. Pri ljudeh so določili najmanj 3 oksidativne presnovke darunavirja. Vsi so pokazali najmanj 10-krat manjšo aktivnost od aktivnosti darunavirja proti divjemu tipu virusa HIV.
Izločanje
Po 400/100 mg odmerku s 14C označenega darunavirja z ritonavirjem so v seču izmerili približno 79,5 % danega odmerka darunavirja-14C, v blatu pa 13,9 %. Nespremenjenega darunavirja v blatu je bilo približno 41,2 % danega odmerka, v seču pa 7,7 %. Končna razpolovna doba izločanja darunavirja (v kombinaciji z ritonavirjem) je bila približno 15 ur.
Intravenski očistek samega darunavirja (150 mg) je bil 32,8 l/h, v prisotnosti ritonavirja v majhnem odmerku pa 5,9 l/h.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Pri 74 pediatričnih bolnikih (starih 6 do 17 let in s telesno maso najmanj 20 kg), ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, so farmakokinetični podatki darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem dvakrat na dan pokazali, da je bila, po zaužitju na osnovi telesne mase določenih odmerkov, izpostavljenost darunavirju primerljiva izpostavljenosti pri odraslih, ki so dvakrat na dan prejemali 600/100 mg odmerek kombinacije darunavir/ritonavir (glejte poglavje 4.2).
Pri 14 pediatričnih bolnikih (starih 3 do < 6 let in s telesno maso najmanj 15 kg do < 20 kg), ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, so farmakokinetični podatki darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem dvakrat na dan pokazali, da je bila na osnovi telesne mase določenih odmerkov, izpostavljenost darunavirju primerljiva izpostavljenosti pri odraslih, ki so dvakrat na dan prejemali 600/100 mg odmerek kombinacije darunavir/ritonavir (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem enkrat na dan pri 12 pediatričnih bolnikih, starih 12 do < 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg, ki še niso bili zdravljeni z ART, je pokazala, da jemanje zdravil darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan vodi v izpostavljenost darunavirju, ki je primerljiva izpostavljenosti, doseženi pri odraslih bolnikih, ki so prejemali zdravili darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan. Zato se lahko enako enkrat dnevno odmerjanje uporabi pri mladostnikih, starih 12 do < 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg, z izkušnjami z zdravljenjem, ki nimajo mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM)*, in imajo plazemsko koncentracijo HIV-
1 RNK < 100 000 kopij/ml in število celic CD4+ ≥ 100 celic x 106/l (glejte poglavje 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V in L89V.
Farmakokinetika darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem enkrat na dan pri 10 pediatričnih bolnikih,
starih 3 do < 6 let in s telesno maso najmanj 14 kg do < 20 kg, ki so se že zdravili z ART, je pokazala, da jemanje zdravil darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan vodi v izpostavljenost darunavirju, ki je primerljiva izpostavljenosti, doseženi pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 800/100 mg zdravil
d arunavir/ritonavir enkrat na dan (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetični model in posnemanje izpostavljenosti darunavirju pri pediatričnih bolnikih starih 3 do < 18 let sta potrdila izpostavljenost darunavirju, opaženo v kliničnih preskušanjih, in na osnovi telesne mase določila odmerjanje zdravil darunavir/ritonavir enkrat na dan pri pediatričnih bolnikih s telesno maso najmanj 15 kg, ki še nimajo ali pa že imajo izkušnje z ART in so brez mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju
(DRV-RAM)*, in imajo plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK < 100 000 kopij/ml in število celic CD4+ ≥ 100 celic x 106/l (glejte poglavje 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V in L89V.
Starostniki
Populacijska analiza farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HIV, je pokazala, da farmakokinetika darunavirja ni bistveno drugačna v razponu starosti, ki so ga proučevali pri bolnikih, okuženih s HIV (od 18 do 75 let) (n = 12, starost ≥ 65) (glejte poglavje 4.4). Vendar so bili podatki o bolnikih, starejših od 65 let omejeni.
Spol
Populacijska analiza farmakokinetike je pokazala nekoliko večjo izpostavljenost darunavirju (16,8 %) pri ženskah, okuženih s HIV, kot pri moških. Ta razlika ni klinično pomembna.
Okvara ledvic
Izsledki preskušanja masnega ravnovesja z uporabo s 14C označenega darunavirja z ritonavirjem so pokazali, da se približno 7,7 % danega odmerka darunavirja izloči s sečem v nespremenjeni obliki. Čeprav darunavirja niso proučevali pri bolnikih z okvaro ledvic, pa je populacijska analiza farmakokinetike pokazala, da farmakokinetika darunavirja ni pomembno spremenjena pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, okuženih s HIV (očistek kreatinina med 30–60 ml/min, n = 20) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara jeter
Darunavir se presnavlja in izloča predvsem preko jeter. Preskušanje večkratnega odmerjanja darunavirja z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), je pokazalo, da so bile celokupne plazemske koncentracije darunavirja pri posameznikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici, n = 8) in srednje hudo (razred B po Child-Pughovi lestvici, n = 8) jetrno okvaro primerljive s tistimi pri zdravih posameznikih. Koncentracije nevezanega darunavirja pa so bile približno 55 % (razred A po
Child-Pughovi lestvici) in 100 % (razred B po Child-Pughovi lestvici) višje. Klinični pomen tega povišanja ni znan, zato je potrebna previdnost pri uporabi darunavirja. Učinkov hude okvare jeter na farmakokinetiko darunavirja še niso preučevali (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Nosečnost in obdobje po porodu
Izpostavljenost celokupnemu darunavirju in ritonavirju po vnosu kombinacije zdravil darunavir/ritonavir v odmerku 600/100 mg dvakrat na dan ali 800/100 mg enkrat na dan kot delu protiretrovirusnega zdravljenja, je bila na splošno manjša med nosečnostjo kot po porodu.
Farmakokinetični parametri za nevezani (aktivni) darunavir so bili manj zmanjšani med nosečnostjo v primerjavi z obdobjem po porodu zaradi zvečanja nevezane frakcije darunavirja med nosečnostjo v primerjavi z obdobjem po porodu.
Preglednica 8. Rezultati farmakokinetike celokupnega darunavirja po jemanju zdravil darunavir/ritonavir v odmerkih 600/100 mg dvakrat na dan kot del protiretrovirusnega zdravljenja med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu| Farmakokinetika celokupnega darunavirja (povprečna vrednost ±SD) | Drugo trimesečje nosečnosti(n = 12)a | Tretje trimesečje nosečnosti(n = 12) | Obdobje po porodu (6–12 tednov)( n = 12) |
| Cmax, ng/ml | 4668 ± 1097 | 5328 ± 1631 | 6659 ± 2364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/ml | 1922 ± 825 | 2661 ± 1269 | 2851 ± 2216 |
a n = 11 za AUC12h
Preglednica 9. Rezultati farmakokinetike celokupnega darunavirja po jemanju zdravil darunavir/ritonavir v odmerkih 800/100 mg enkrat na dan kot del protiretrovirusnega zdravljenja med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu.| Farmakokinetika celokupnega darunavirja (povprečna vrednost ±SD) | Drugo trimesečje nosečnosti(n = 17) | Tretje trimesečje nosečnosti(n = 15) | Obdobje po porodu (6–12 tednov)( n = 16) |
| Cmax, ng/ml | 4964 ± 1505 | 5132 ± 1198 | 7310 ± 1704 |
| AUC24h, ng.h/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 790 | 92 116 ± 29 241 |
| Cmin, ng/ml | 1248 ± 542 | 1075 ± 594 | 1473 ± 1141 |
Pri ženskah, ki so med drugim trimesečjem nosečnosti prejemale zdravili darunavir/ritonavir v odmerkih 600/100 mg dvakrat na dan, so bile med posameznicami povprečne vrednosti celokupnega darunavirja Cmax, AUC12h in Cmin za 28 %, 26 % oziroma 26 % manjše kot v obdobju po porodu. Med tretjim trimesečjem nosečnosti pa so bile vrednosti celokupnega darunavirja Cmax in AUC12h za 18 % oziroma 16 % manjše, vrednosti Cmin pa za 2 % večje v primerjavi z obdobjem po porodu.
Pri ženskah, ki so med drugim trimesečjem nosečnosti prejemale zdravili darunavir/ritonavir v odmerkih 800/100 mg enkrat na dan, so bile med posameznicami povprečne vrednosti celokupnega darunavirja Cmax, AUC24h in Cmin za 33 %, 31 % oziroma 30 % manjše kot v obdobju po porodu. Med tretjim trimesečjem nosečnosti pa so bile vrednosti celokupnega darunavirja Cmax, AUC24h in Cmin za 29 %, 32 % oziroma 50 % manjše kot v obdobju po porodu.
Zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg enkrat na dan med nosečnostjo povzroča zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju. Pri ženskah, ki so prejemale kombinacijo darunavir/kobicistat v drugem trimesečju nosečnosti, so bile med posameznicami povprečne vrednosti celokupnega darunavirja Cmax, AUC24h in Cmin nižje za 49%, 56% oziroma 92% kot v obdobju po porodu. Pri ženskah, ki so prejemale to kombinacijo v tretjem trimesečju nosečnosti pa so bile celokupne vrednosti darunavirja Cmax, AUC24h in Cmin nižje za 37%, 50% oziroma 89% kot v obdobju po porodu. Bistveno manj je bilo tudi nevezane frakcije, vključno s znižanjem Cmin.za približno 90%. Glavni razlog za tako majhno izpostavljenost je znatno zmanjšanje izpostavljenosti kobicistatu zaradi z nosečnostjo povezane indukcije encimov (glejte spodaj).
Preglednica 10. Rezultati farmakokinetike celokupnega darunavirja po odmerjanju kombinacije darunavir/kobicistat v odmerkih 800/150 mg enkrat na dan v okviru protiretrovirusnega režima med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu.| Farmakokinetika celokupnega darunavirja (povprečna vrednost ±SD) | Drugo trimesečje nosečnosti(n=7) | Tretje trimesečje nosečnosti(n=6) | Obdobje po porodu (6-12 tednov)(n=6) |
| Cmax, ng/ml | 4340 ± 1616 | 4910 ± 970 | 7918 ± 2199 |
| AUC24h, ng.h/ml | 47 293 ± 19 058 | 47 991 ± 9879 | 99 613 ± 34 862 |
| Cmin, ng/ml | 168 ± 149 | 184 ± 99 | 1538 ± 1344 |
Med nosečnostjo je bila izpostavljenost kobicistatu manjša, kar je lahko povzročilo zmanjšano okrepitev darunavirja. V drugem trimesečju nosečnosti so bile vrednosti Cmax, AUC24h, in Cmin kobicistata za 50%, 63%, oziroma 83% nižje kot v obdobju po porodu. V tretjem trimesečju
nosečnosti so bile vrednosti Cmax, AUC24h, in Cmin kobicistata za 27%, 49% oziroma 83% nižje kot v obdobju po porodu.
Farmacevtski podatki - Darunavir 400 mg
Jedro tablete:
mikrokristalna celuloza krospovidon hidroksipropilceluloza
brezvodni koloidni silicijev dioksid
silicizirana mikrokristalna celuloza (mikrokristalna celuloza, brezvodni koloidni silicijev dioksid) magnezijev stearat (E470b)
Filmska obloga:
polivinilalkohol makrogol
titanov dioksid (E171) smukec (E553b)
rumeni železov oksid (E172) – samo v 400 mg filmsko obloženih tabletah
rdeči železov oksid (E172)
Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago. Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
400 mg filmsko obložene tablete:
Plastenka (HDPE), za otroke varna polipropilenska zaporka s sušilnim sredstvom, ki je ni mogoče odpreti brez vidnih poškodb:
-
30 tablet: 1 plastenka s 30 filmsko obloženimi tabletami
-
60 tablet: 2 plastenki s 30 filmsko obloženimi tabletami
-
90 tablet: 3 plastenke s 30 filmsko obloženimi tabletami
-
180 tablet: 6 plastenk s 30 filmsko obloženimi tabletami
800 mg filmsko obložene tablete:
Plastenka (HDPE), za otroke varna polipropilenska zaporka s sušilnim sredstvom, ki je ni mogoče odpreti brez vidnih poškodb:
-
30 tablet: 1 plastenka s 30 filmsko obloženimi tabletami
-
90 tablet: 3 plastenke s 30 filmsko obloženimi tabletami Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.