Zdravilo Grastofil je indicirano za skrajšanje trajanja nevtropenije in v primeru nastanka febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov), ter za skrajšanje trajanja nevtropenije pri bolnikih, ki se zdravijo z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga, pri katerih obstaja povečano tveganje za dlje trajajočo hudo nevtropenijo.

Varnost in učinkovitost zdravila Grastofil sta podobni pri odraslih in otrocih, ki dobivajo citotoksično kemoterapijo.

Zdravilo Grastofil je indicirano za izplavljanje krvotvornih matičnih celic v periferno kri (PBPC -

peripheral blood progenitor cells).

Pri otrocih in odraslih bolnikih s hudo prirojeno, ciklično ali idiopatsko nevtropenijo z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC - Absolute Neutrophil Count) ≤ 0,5 x 10⁹/l in s hudimi ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi je indicirana dolgotrajna uporaba zdravila Grastofil za povečanje števila nevtrofilcev in zmanjšanje pogostnosti pojavljanja in trajanja z okužbami povezanih zapletov.

Zdravilo Grastofil je indicirano za zdravljenje trdovratne nevtropenije (ANC manjše ali enako 1,0 x 10⁹/l) pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV z namenom zmanjšanja tveganja bakterijskih okužb, ko druge oblike zdravljenja nevtropenije niso primerne.

Zdravljenje z zdravilom Grastofil se lahko predpiše samo v sodelovanju z onkološkim centrom, ki

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

ima izkušnje na področju zdravljenja s faktorji, ki spodbujajo rast granulocitnih kolonij (G-CSF - granulocyte-colony stimulating factor) in hematologije, in ki razpolaga z ustreznimi diagnostičnimi pripomočki. Postopek izplavljanja in afereze bi moral potekati v sodelovanju z onkološko- hematološkim centrom, ki ima ustrezne izkušnje na tem področju in v katerem lahko na ustrezen način spremljajo krvotvorne matične celice.

Uveljavljena citotoksična kemoterapija

Odmerjanje

Priporočeni odmerek Grastofila je 0,5 M e./kg/dan (5 mikrogramov/kg/dan). Bolnik mora prvi odmerek Grastofila prejeti vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji. V randomiziranih kliničnih preskušanjih so uporabljali subkutani odmerek 230 mikrogramov/m²/dan (4,0 do 8,4 mikrogramov/kg/dan).

Dnevno odmerjanje Grastofila se mora nadaljevati, dokler ne mine obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev in se njihovo število normalizira. Po uveljavljeni kemoterapiji za trdne tumorje, limfome in pri limfoidni levkemiji se pričakuje, da bo trajanje zdravljenja, če želimo doseči zahtevane kriterije, do 14 dni. Po indukcijskem in konsolidacijskem zdravljenju akutne mieloične levkemije je trajanje zdravljenja lahko znatno daljše (tudi do 38 dni), odvisno od vrste, odmerka in sheme odmerjanja citotoksične kemoterapije.

Pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, se 1-2 dni po začetku zdravljenja z Grastofilom običajno pojavi začasno povečanje števila nevtrofilcev. Če želimo doseči dolgotrajni učinek zdravljenja, pa zdravljenja z Grastofilom ne smemo prekiniti, dokler ne mine obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev in se njihovo število normalizira. Prezgodnja prekinitev zdravljenja z Grastofilom, preden število nevtrofilcev pade na pričakovano najnižjo raven, ni priporočljiva.

Način uporabe

Grastofil se lahko daje dnevno v obliki subkutane injekcije ali v obliki 30-minutne intravenske infuzije, razredčene v 5-odstotni raztopini glukoze (glejte poglavje 6.6). V večini primerov ima prednost subkutana uporaba. Iz študije o dajanju enkratnega odmerka obstajajo dokazi, da lahko intravenski način dajanja zdravila skrajša trajanje učinka. Klinična pomembnost tega izsledka v zvezi z večkratnimi odmerki ni jasna. Izbira načina dajanja zdravila bi morala biti odvisna od posameznih kliničnih okoliščin.

Bolniki, zdravljeni z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek Grastofila je 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan). Prvi odmerek Grastofila je treba dati vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji in vsaj 24 ur po injiciranju/infuziji kostnega mozga.

Ko obdobje najnižjega števila nevtrofilcev mine, je treba dnevni odmerek Grastofila prilagoditi glede na odziv nevtrofilcev kot sledi:

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Način uporabe

Grastofil se lahko daje v obliki 30-minutne ali 24-urne intravenske infuzije/injiciranja ali v obliki stalne 24-urne subkutane infuzije/injiciranja. Grastofil je treba razredčiti v 20 ml 5-odstotne raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).

Za izplavljanje krvotvornih matičnih celic v periferno kri (PBPC-jev) pri bolnikih, pri katerih se izvaja mielosupresivno ali mieloablacijsko zdravljenje, ki mu sledi avtologna presaditev PBPC

Odmerjanje

Če se Grastofil uporablja samostojno, je priporočeni odmerek za izplavljanje PBPC 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan) 5-7 zaporednih dni. Časovni razpored levkafereze: eno do dve levkaferezi

Priporočeni odmerek Grastofila za izplavljanje PBPC po mielosupresivni kemoterapiji je 0,5 M e./kg/dan (5 mikrogramov/kg/dan). Dajati ga je treba od prvega dne po zaključeni kemoterapiji in dokler ne mine obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev ter se njihovo število normalizira. Levkaferezo je treba narediti v obdobju, ko se absolutno število nevtrofilcev dvigne z ravni < 0,5 x 10⁹/l na > 5,0 x 10⁹/l. Pri bolnikih, pri katerih se ni izvajala obsežna kemoterapija, pogosto zadošča ena levkafereza. V drugih okoliščinah so priporočljive dodatne levkafereze.

Način uporabe

Grastofil za izplavljanje PBPC, če se uporablja samostojno:

Grastofil se lahko daje v obliki stalne 24-urne subkutane infuzije ali subkutane injekcije. Grastofil je treba za injiciranje/infundiranje razredčiti v 20 ml 5-odstotne raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).

Grastofil za izplavljanje PBPC po mielosupresivni kemoterapiji:

Grastofil je treba dati s subkutano injekcijo.

Za izplavljanje PBPC pri zdravih darovalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Odmerjanje

Za izplavljanje matičnih celic v periferno kri pri zdravih darovalcih je treba Grastofil 4–5 zaporednih dni uporabljati v odmerku 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan). Z levkaferezo je treba začeti 5. dan in jo, če je potrebno, nadaljevati do 6. dne, da se zbere 4 x 10⁶ celic CD34⁺/kg prejemnikove telesne mase.

Način uporabe

Grastofil je treba dati s subkutano injekcijo. Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Odmerjanje

Prirojena nevtropenija: priporočeni začetni odmerek je 1,2 M e./kg/dan (12 mikrogramov/kg/dan) v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.

Idiopatska ali ciklična nevtropenija: priporočeni začetni odmerek je 0,5 M e./kg/dan (5 mikrogramov/kg/dan) v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.

Prilagoditev odmerka: Grastofil je treba dajati vsak dan s subkutano injekcijo, dokler število nevtrofilcev ne preseže vrednosti 1,5 x 10⁹/l in ga je na tej ravni mogoče vzdrževati. Ko je ta odziv

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

dosežen, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje te ravni. Za vzdrževanje ustreznega števila nevtrofilcev je potrebna dolgotrajna vsakodnevna uporaba zdravila. Po enem do dveh tednih zdravljenja je mogoče začetni odmerek podvojiti ali prepoloviti, odvisno od bolnikovega odziva. Nato je mogoče odmerek individualno prilagajati na vsak(a) 1-2 tedna, da se ohrani povprečno število nevtrofilcev med 1,5 x 10⁹/l in 10 x 10⁹/l. Pri bolnikih s hudimi okužbami je treba premisliti o hitrejšem povečevanju odmerka. V kliničnih preskušanjih so pri 97 % bolnikov, ki so se odzivali, dosegli popoln odziv z odmerki ≤ 2,4 M e./kg/dan (24 mikrogramov/kg/dan). Varnost dolgotrajne uporabe Grastofila v odmerkih več kot 2,4 M e./kg/dan (24 mikrogramov/kg/dan) pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo ni bila dokazana.

Način uporabe

Prirojena, idiopatska ali ciklična nevtropenija: Grastofil je treba dati s subkutano injekcijo. Pri bolnikih, okuženih s HIV

Odmerjanje

Za odpravo nevtropenije

Priporočeni začetni odmerek Grastofila je 0,1 M e./kg/dan (1 mikrogram/kg/dan) s titriranjem do največ 0,4 M e./kg/dan (4 mikrogrami/kg/dan) dokler se ne doseže in ne vzdržuje normalno število nevtrofilcev (ANC > 2,0 x 10⁹/l). V kliničnih študijah se je > 90 % bolnikov odzvalo na te odmerke in za odpravo nevtropenije so v povprečju potrebovali 2 dni.

Pri majhnem številu bolnikov (< 10 %) so bili za odpravo nevtropenije potrebni odmerki do 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan).

Vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev

Ko je nevtropenija odpravljena, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev. Začetni odmerek je priporočljivo prilagoditi na 30 M e./dan (300 mikrogramov/dan) vsak drugi dan. Za vzdrževanje števila nevtrofilcev na ravni > 2,0 x 10⁹/l bi utegnile biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka glede na bolnikovo absolutno število nevtrofilcev. V kliničnih študijah so morali za vzdrževanje absolutnega števila nevtrofilcev na ravni

> 2,0 x 10⁹/l uporabljati 30 M e./dan (300 mikrogramov/dan) v obdobju od enega do sedmih dni na teden; mediana pogostnosti dajanja je znašala 3 dni na teden. Za vzdrževanje ANC na ravni > 2,0 x 10⁹/l bo morda potrebna dolgotrajna uporaba zdravila.

Način uporabe

Za odpravo nevtropenije ali vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev: Grastofil je treba dati s subkutano injekcijo.

Posebne populacije

Starejši bolniki

V klinične študije s filgrastimom je bilo vključeno majhno število starejših bolnikov, vendar posebne študije v tej skupini niso bile izvedene in zato ni na voljo posebnih priporočil za odmerjanje.

Bolniki z ledvično ali jetrno okvaro

Študije s filgrastimom pri bolnikih s hudo ledvično ali jetrno okvaro so pokazale, da ima zdravilo pri teh bolnikih podoben farmakokinetičen in farmakodinamičen profil kot pri običajnih posameznikih. Prilagajanje odmerka v tem primeru ni potrebno.

Pediatrična uporaba pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo in rakom

V kliničnih preskušanjih je bilo 65 % bolnikov, ki so se zdravili zaradi hude kronične nevtropenije, mlajših od 18 let. Učinkovitost zdravljenja v tej starostni skupini, ki je vključevala večinoma bolnike s prirojeno nevtropenijo, je bila očitna. V profilih varnosti za pediatrične bolnike, zdravljene zaradi

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

hude kronične nevtropenije, ni bilo razlik.

Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima pri odraslih, otrocih in mladostnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, podobni.

Priporočeni odmerki za pediatrične bolnike so enaki kot za odrasle osebe, ki prejemajo mielosupresivno citotoksično kemoterapijo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi za vse indikacije

Preobčutljivost

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s filgrastimom, so poročali o preobčutljivosti, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, ki so se pojavile na začetku ali v nadaljevanju zdravljenja. Pri bolnikih s klinično pomembno preobčutljivostjo je treba zdravljenje s filgrastimom trajno prenehati.

Filgrastima se ne sme dajati bolnikom s preobčutljivostjo na filgrastim ali pegfilgrastim v anamnezi.

Neželeni učinki na pljučih

Po dajanju G-CSF so poročali o neželenih učinkih na pljučih, zlasti o intersticijski pljučni bolezni. Bolniki, ki so v bližnji preteklosti imeli pljučne infiltrate ali pljučnico, so morda bolj ogroženi.

Začetek pojavljanja pljučnih znakov, kot so na primer kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja ob hkratnih radioloških znakih pljučnih infiltratov in ob slabšanju delovanja pljuč, lahko pomeni začetek sindroma akutne dihalne stiske (ARDS - Acute Respiratory Distress Syndrome). Z uporabo filgrastima je treba prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje.

Glomerulonefritis

Pri bolnikih, ki so dobivali filgrastim in pegfilgrastim, so poročali o glomerulonefritisu. Na splošno so dogodki glomerulonefritisa z zmanjšanjem odmerka ali prenehanjem uporabe filgrastima in pegfilgrastima izzveneli. Priporoča se spremljanje z analizo urina.

Sindrom povečane prepustnosti kapilar

O sindromu povečane prepustnosti kapilar, ki je lahko v primeru zakasnjenega zdravljenja tudi življenjsko ogrožajoč,so poročali po dajanju granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja. Zanj so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edem in hemokoncentracija. Bolnike, ki razvijejo simptome sindroma povečane prepustnosti kapilar, je treba skrbno spremljati. Prejeti morajo standardno simptomatsko zdravljenje, v okviru katerega je lahko potrebna tudi intenzivna nega (glejte

poglavje 4.8).

Splenomegalija in raztrganje vranice

Pri zdravih darovalcih in bolnikih so po uporabi filgrastima poročali o primerih splenomegalije in raztrganja vranice, ki so bili na splošno asimptomatski. Nekateri primeri raztrganja vranice so bili usodni. Zato je treba natančno spremljati velikost vranice (npr. s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Na raztrganje vranice je treba pomisliti pri darovalcih in/ali bolnikih, ki navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha ali na vrhu rame. Opazili so, da pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo zmanjšanje odmerka filgrastima upočasni ali ustavi napredovanje povečanja vranice, pri 3 % bolnikov pa je bila potrebna splenektomija.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Rast malignih celic

Granulocitne kolonije stimulirajoči faktor lahko in vitro spodbuja rast mieloičnih celic; podobne učinke so in vitro opazili tudi pri nekaterih nemieloičnih celicah.

Mielodisplastični sindrom ali kronična mieloična levkemija

Varnost in učinkovitost filgrastima pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom ali kronično mielogeno levkemijo nista bili dokazani. Filgrastim pri teh boleznih ni indiciran. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od akutne mieloične levkemije.

Akutna mieloična levkemija

Glede na to, da je podatkov o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih s sekundarno akutno mieloično levkemijo malo, je treba filgrastim uporabljati previdno. Varnost in učinkovitost uporabe filgrastima pri bolnikih z na novo nastalo akutno mieloično levkemijo, ki so mlajši od 55 let in imajo dobro citogenetiko [t(8; 21), t(15; 17) in inv (16)], nista bili dokazani.

Trombocitopenija

Pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim, so poročali o trombocitopeniji. Zato je treba natančno spremljati število trombocitov, zlasti v prvih nekaj tednih zdravljenja s filgrastimom. Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, pri katerih se razvije trombocitopenija (število trombocitov

< 100 x 10⁹/l), je treba razmisliti o začasni prekinitvi ali zmanjšanju odmerka filtrastima.

Levkocitoza

Pri manj kot 5 % bolnikov z rakom, ki so prejemali filgrastim v odmerku, večjem od 0,3 M e./kg/dan (3 mikrograme/kg/dan), so opazili število belih krvnih celic, 100 x 10⁹/l ali več. Ne poročajo o neželenih učinkih, ki bi jih bilo možno neposredno pripisati tej stopnji levkocitoze. Zaradi možnih tveganj, povezanih s hudo levkocitozo, je treba med zdravljenjem s filgrastimom redno meriti število belih krvnih celic. Če število belih krvnih celic po pričakovanem padcu nato preseže vrednost

50 x 10⁹/l, je treba z zdravljenjem s filgrastimom takoj prenehati. Pri dajanju za izplavljanje PBPC, je treba z zdravljenjem s filgrastimom prenehati ali zmanjšati odmerek, če število levkocitov preseže vrednost > 70 x 10⁹/l.

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost nastanka imunogenosti. Stopnje nastanka protiteles proti filgrastimu so na splošno nizke. Vezavna protitelesa sicer nastajajo, kot je pričakovano pri vseh bioloških zdravilih, vendar jih do zdaj še niso povezali z nevtralizacijsko aktivnostjo.

Aortitis

Po dajanju G-CSF zdravim osebam in bolnikom z rakom so poročali o aortitisu. Simptomi, ki so se pojavili, vključujejo povišano telesno temperaturo, bolečine v trebuhu, slabo počutje, bolečine v hrbtu in povišane vrednosti vnetnih označevalcev (npr. C-reaktivnega proteina in števila belih krvnih celic). Aortitis so v večini primerov diagnosticirali s slikanjem s CT, na splošno pa je minil po ukinitvi G-CSF. Glejte tudi poglavje 4.8.

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi, povezani s sočasnimi boleznimi

Posebni previdnostni ukrepi pri srpastocelični zasnovi in srpastocelični anemiji

Med uporabo filgrastima so pri bolnikih s srpastocelično zasnovo ali srpastocelično anemijo poročali o srpastoceličnih krizah, ki so bile v nekaterih primerih usodne. Zdravniki morajo biti previdni pri predpisovanju filgrastima bolnikom s srpastocelično zasnovo ali srpastocelično anemijo.

Osteoporoza

Pri bolnikih z osnovno osteoporotično boleznijo kosti, ki filgrastim neprekinjeno prejemajo več kot

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

6 mesecev, je lahko potrebno spremljanje gostote kosti. Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z rakom

Filgrastima se ne sme uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije zunaj uveljavljenih shem odmerjanja.

Tveganja, povezana z velikimi odmerki kemoterapije

Posebna previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo velike odmerke kemoterapije, ker ni bilo dokazano, da bi se glede tumorja izboljšal izid zdravljenja in povečevanje odmerka kemoterapevtikov ima lahko za posledico povečanje škodljivih učinkov, vključno z učinki na srce, pljuča, živčevje in kožo (glejte informacije za predpisovanje posameznih kemoterapevtikov, ki so bili uporabljeni).

Učinek kemoterapije na eritrocite in trombocite

Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, ki se pojavita zaradi mielosupresivne kemoterapije. Zaradi možnosti prejemanja večjih odmerkov kemoterapije (npr. polnih odmerkov po predpisani shemi), je morda pri bolniku tveganje zaradi trombocitopenije in anemije večje. Priporoča se redno spremljanje števila trombocitov in hematokrita. Posebna previdnost je potrebna, kadar je predpisan en sam kemoterapevtik ali več kemoterapevtikov, za katere se ve, da povzročajo hudo trombocitopenijo.

Ugotovljeno je bilo, da uporaba PBPC, izplavljenih s filgrastimom, zmanjša izrazitost in trajanje trombocitopenije po mielosupresivni ali mieloablacijski kemoterapiji.

Mielodisplastični sindrom in akutna mieloična levkemija pri bolnikih z rakom dojke in bolnikih s pljučnim rakom

V opazovalnih študijah po začetku trženja zdravila sta bila mielodisplastični sindrom (MDS) in akutna mieloična levkemija (AML) povezana z uporabo pegfilgrastima, alternativnega zdravila G-CSF, v povezavi s kemoterapijo in/ali radioterapijo pri bolnikih z rakom dojke in bolnikih s pljučnim rakom. Podobne povezave med filgrastimom in MDS/AML niso opazili. Kljub temu je treba bolnike z rakom dojke in bolnike s pljučnim rakom spremljati glede znakov in simptomov MDS/AML.

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Učinki filgrastima pri bolnikih z znatno zmanjšanim številom matičnih celic mieloične vrste niso bili raziskani. Filgrastim deluje predvsem na predhodnike nevtrofilcev in učinkuje tako, da poveča število nevtrofilcev. Zato je lahko odziv nevtrofilcev manjši pri bolnikih, ki imajo zmanjšano število predhodnikov nevtrofilcev (npr. pri bolnikih, zdravljenih z obsežno radioterapijo ali kemoterapijo, ali pri bolnikih s tumorsko infiltracijo kostnega mozga).

Občasno so pri bolnikih, zdravljenih z velikimi odmerki kemoterapije, ki ji je sledila presaditev, poročali o žilnih boleznih, vključno z vensko-okluzivno boleznijo in motnjami ravnovesja tekočin.

Poročali so o reakcijah presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease) in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Povečana krvotvorna aktivnost kostnega mozga kot odziv na zdravljenje z rastnim faktorjem je povezana s prehodnimi nenormalnimi izvidi slikanja kosti. To je treba upoštevati pri razlagi rezultatov slikanja kosti.

Posebni varnostni ukrepi za bolnike, pri katerih se izplavljajo PBPC

Izplavljanje

Prospektivno randomiziranih primerjav dveh priporočenih metod izplavljanja pri isti populaciji bolnikov ni (samo filgrastim ali v kombinaciji z mielosupresivno kemoterapijo). Delež odstopanja med posameznimi bolniki in med laboratorijskimi testi za celice CD34⁺ pomeni, da je neposredna

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

primerjava med različnimi študijami težavna. Zato je težko priporočiti optimalno metodo. Izbira metode izplavljanja je odvisna od splošnih ciljev zdravljenja pri posameznem bolniku.

Predhodna izpostavljenost citotoksičnim sredstvom

Pri bolnikih, ki so prejemali zelo obsežno predhodno mielosupresivno zdravljenje, se lahko zgodi, da izplavljanje PBPC ne zadošča za doseganje priporočenega najmanjšega deleža celic (2,0 x 10⁶ celic CD34⁺/kg) ali za pospešitev obnove trombocitov na enako raven.

Nekatera citotoksična sredstva so posebno toksična za krvotvorne matične celice in lahko neugodno vplivajo na izplavljanje matičnih celic v periferno kri. Dalj časa trajajoče dajanje sredstev, kot so melfalan, karmustin (BCNU) in karboplatin pred samim poskusom izplavljanja matičnih celic lahko povzroči zmanjšanje števila izplavljenih matičnih celic. Vendar se je izkazalo, da dajanje melfalana, karboplatina ali karmustina (BCNU) skupaj s filgrastimom ugodno učinkuje na izplavljanje matičnih celic. Če je predvidena presaditev krvotvornih matičnih celic iz periferne krvi, je postopek izplavljanja matičnih celic priporočljivo načrtovati v zgodnjem obdobju bolnikovega zdravljenja.

Posebno pozornost je treba nameniti številu matičnih celic, izplavljenih pri takšnih bolnikih pred zdravljenjem s kemoterapijo v velikih odmerkih. Če deleži celic po zgoraj navedenih merilih niso zadostni, je treba razmisliti o drugih oblikah zdravljenja, ki ne zahtevajo predhodne podpore matičnih celic.

Ocena deležev matičnih celic

Pri ocenjevanju števila matičnih celic, dobljenih pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, je treba posebno pozornost nameniti načinu kvantifikacije. Rezultati meritev števila celic CD34⁺ s pretočno citometrijo se razlikujejo glede na dejansko uporabljeno metodologijo, zato je treba priporočila o številu, ki temeljijo na študijah v drugih laboratorijih, razlagati previdno.

Statistična analiza odnosa med številom ponovno infundiranih celic CD34⁺ in hitrostjo obnove trombocitov po kemoterapiji v velikih odmerkih kaže na zapleteno, a stalno medsebojno povezavo.

Najmanjši priporočeni deleži ≥ 2,0 x 10⁶ CD34⁺ celic/kg temeljijo na objavljenih podatkih, po katerih je to število zadostovalo za hematološko obnovo. Zdi se, da večji deleži korelirajo s hitrejšo obnovo, manjši deleži pa s počasnejšo obnovo.

Posebni previdnostni ukrepi pri zdravih darovalcih pred alogensko presaditvijo v periferno kri izplavljenih matičnih celic

Izplavljanje matičnih celic v periferno kri zdravim darovalcem ne prinaša neposrednih kliničnih koristi, zato je namenjeno le alogenski presaditvi matičnih celic.

Izplavljanje matičnih celic v periferno kri je primerno le pri darovalcih, ki izpolnjujejo običajna klinična in laboratorijska merila za darovanje matičnih celic. Posebno pozornost je treba nameniti hematološkim vrednostim in infekcijskim obolenjem.

Varnost in učinkovitost filgrastima pri zdravih darovalcih, mlajših od 16 ali starejših od 60 let, nista bili ocenjeni.

Prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 x 10⁹/l) so po dajanju filgrastima in levkaferezi ugotovili pri 35 % preučevanih oseb. Med temi so v dveh primerih poročali o številu trombocitov < 50 x 10⁹/l, kar so pripisovali postopku levkafereze.

Če je potrebna več kot ena levkafereza, je treba posebno pozornost nameniti darovalcem, pri katerih število trombocitov pred levkaferezo znaša < 100 x 10⁹/l; običajno se afereze ne sme narediti, če je število trombocitov < 75 x 10⁹/l.

Levkafereze se ne sme narediti pri darovalcih, ki se zdravijo z antikoagulansi, ali imajo znane motnje v hemostazi.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Darovalce, ki za izplavljanje PBPC dobivajo G-CSF, je treba spremljati, dokler se jim hematološke vrednosti ne normalizirajo.

Posebni ukrepi za prejemnike alogenskih celic PBPC, izplavljenih s filgrastimom

Trenutni podatki kažejo, da so lahko imunološka medsebojna delovanja med presajenimi alogenskimi PBPC in prejemnikom v primerjavi s presaditvijo kostnega mozga povezane z večjim tveganjem za akutno in kronično reakcijo presadka proti gostitelju (GvHD).

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Filgrastima se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo prirojeno nevtropenijo, pri katerih se razvije levkemija ali pri katerih obstajajo dokazi levkemičnega razvoja.

Število krvnih celic

Pojavijo se še druge spremembe, vključno z anemijo in prehodnimi povečanji števila mieloičnih matičnih celic, zato je treba število celic natančno spremljati.

Preobrazba v levkemijo ali mielodisplastični sindrom

Posebna pozornost je potrebna pri diagnosticiranju hudih kroničnih nevtropenij, da bi jih lahko razlikovali od drugih motenj hematopoeze, kot na primer aplastične anemije, mielodisplazije in mieloične levkemije. Pred zdravljenjem je treba pregledati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno krvno sliko in številom trombocitov, ter oceniti morfologijo kostnega mozga in kariotip.

V kliničnem preskušanju bolnikov s hudo kronično nevtropenijo, ki so dobivali filgrastim, so poročali o mielodisplastičnih sindromih (MDS) ali levkemiji, ki pa niso bili pogosti (pri približno 3

%). Ugotovili so jih samo pri bolnikih s prirojeno nevtropenijo. Mielodisplastični sindromi in levkemija so običajni zapleti pri tem obolenju, njihova povezanost z uporabo filgrastima pa je negotova. V podskupini približno 12 % bolnikov, ki so imeli na začetku normalen citogenetski izvid, so pozneje med rednimi ponovnimi pregledi ugotovili nepravilnosti, vključno z monosomijo 7.

Trenutno ni jasno, ali dolgotrajno zdravljenje bolnikov s hudo kronično nevtropenijo poveča bolnikovo nagnjenje k pojavu citogenetskih nenormalnosti, mielodisplastičnega sindroma ali levkemične preobrazbe. Priporočljivo je izvajati morfološke in citogenetske preiskave kostnega mozga v rednih časovnih presledkih (približno na vsakih 12 mesecev).

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Izključiti je treba vzroke prehodne nevtropenije, npr. virusne okužbe.

Pogosta je bila hematurija in pri majhnem številu bolnikov se je pojavila proteinurija. Za spremljanje teh pojavov je treba redno izvajati preiskave urina.

Varnost in učinkovitost pri novorojenčkih in bolnikih z avtoimunsko nevtropenijo nista bili dokazani.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih, okuženih s HIV

Število krvnih celic

Absolutno število nevtrofilcev (ANC) je treba skrbno spremljati, zlasti v obdobju prvih nekaj tednov zdravljenja s filgrastimom. Nekateri bolniki se lahko na začetni odmerek filgrastima odzovejo zelo hitro in z znatnim povečanjem števila nevtrofilcev. Prva 2 do 3 dni zdravljenja je priporočljivo ANC določati vsak dan. Pozneje pa je priporočljivo ANC določati vsaj dvakrat na teden prva dva tedna, nato pa enkrat na teden ali enkrat na dva tedna med vzdrževalnim zdravljenjem. Med intermitentno uporabo filgrastima v odmerku 30 M e./dan (300 mikrogramov/dan) lahko sčasoma pride do velikih nihanj ANC. Vzorec krvi za določitev ANC, ko je ta vrednost najnižja, je priporočljivo vzeti tik pred vsakim predvidenim dajanjem filgrastima.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Tveganje, povezano s povečanimi odmerki mielosupresivnih zdravil

Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, povzročenih z mielosupresivnimi zdravili. Ker lahko bolnik ob zdravljenju s filgrastimom prejme večje odmerke ali večje število takšnih zdravil, je bolnik lahko izpostavljen večjemu tveganju za razvoj trombocitopenije in anemije. Priporočljivo je redno spremljanje krvne slike (glejte zgoraj).

Okužbe in maligna obolenja, ki povzročajo mielosupresijo

Nevtropenija je lahko posledica infiltracije kostnega mozga z oportunističnimi okužbami, npr. kompleksom Mycobacterium avium ali malignimi obolenji, kot je limfom. Pri bolnikih z znano infiltracijo okužbe ali malignim obolenjem kostnega mozga je treba poleg filgrastima za zdravljenje nevtropenije ustrezno zdraviti tudi osnovno bolezen. Učinki filgrastima na nevtropenijo, ki je posledica infiltracije kostnega mozga z okužbo ali malignega obolenja, niso dobro raziskani.

Vsi bolniki

To zdravilo vsebuje 50 mg sorbitola. Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno.

Pri dojenčkih in majhnih otrocih (mlajših od 2 let) še ni mogoče diagnosticirati dedne intolerance na fruktozo (HFI). Zdravila (ki vsebujejo sorbitol/fruktozo), ki se dajejo intravensko, so lahko življenje ogrožajoča, zato jih je treba pri tej populaciji kontraindicirati, razen če obstaja nujna klinična potreba in ni na voljo drugih možnosti.

Pred dajanjem tega zdravila je treba pri vsakem bolniku pridobiti podrobno anamnezo glede simptomov HFI.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Pokrov igle napolnjene injekcijske brizge lahko vsebuje suho naravno gumo (derivat lateksa), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Varnost in učinkovitost filgrastima, uporabljenega na isti dan, kot je bila uporabljena mielosupresivna citotoksična kemoterapija, nista bili dokončno potrjeni. Zaradi občutljivosti hitro delečih se mieloičnih celic na mielosupresivno citotoksično kemoterapijo filgrastima ni priporočljivo uporabljati v obdobju od 24 ur pred do 24 ur po kemoterapiji. Preliminarni podatki, dobljeni pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili s filgrastimom in 5-fluorouracilom, kažejo, da se stopnja izraženosti nevtropenije lahko še poveča.

Možnih medsebojnih delovanj z drugimi hematopoetskimi rastnimi faktorji in citokini v kliničnih preskušanjih še niso raziskovali.

Litij pospešuje sproščanje nevtrofilcev, zato lahko litij okrepi učinek filgrastima. Čeprav tega medsebojnega delovanja formalno niso raziskovali, pa ni nobenih dokazov za to, da je tako medsebojno delovanje škodljivo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi filgrastima pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja. Pri kuncih so opazili večjo pogostnost izgube zarodkov pri visokih večkratnikih klinične izpostavljenosti in ob prisotnosti toksičnosti za samice (glejte poglavje 5.3). V literaturi so opisani primeri, pri katerih je bilo dokazano prehajanje filgrastima preko placente pri nosečnicah.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Filgrastima ne uporabljajte pri nosečnicah. Dojenje

Ni znano, ali se filgrastim/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s filgrastimom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Filgrastim ni vplival na sposobnost razmnoževanja ali plodnost pri podganjih samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).

Filgrastim ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po dajanju filgrastima se lahko pojavi omotica (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Najresnejši neželeni učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem s filgrastimom, vključujejo: anafilaktično reakcijo, resne pljučne neželene dogodke (vključno z intersticijsko pljučnico in ARDS), sindrom povečane prepustnosti kapilar, hudo splenomegalijo/raztrganje vranice, razvoj v mielodisplastični sindrom ali levkemijo pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, bolezen presadka proti gostitelju (GvHD – Graft versus Host Disease) pri bolnikih z alogeno presaditvijo kostnega mozga ali presaditvijo perifernih krvotvornih matičnih celic in srpastocelična kriza pri bolnikih s srpastocelično boleznijo.

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali, so pireksija, mišično-skeletna bolečina (ki vključuje bolečino v kosteh, bolečino v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečino v okončinah, mišično- skeletno bolečino, mišično-skeletno bolečino v prsnem košu, bolečino v vratu), anemija, bruhanje in navzea. V kliničnih preskušanjih z bolniki z rakom je bila mišično-skeletna bolečina blaga ali zmerna pri 10 % in huda pri 3 % bolnikov.

Tabelarični povzetek neželenih učinkov

Podatki v spodnjih preglednicah opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in v spontanem poročanju. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

aglejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov

bObstajajo poročila o reakcijah presadka proti gostitelju in smrtnih primerih bolnikov po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinov)

cVključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično-skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

dPrimere so opazili v obdobju trženja pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena presaditev kostnega mozga ali je potekalo izplavljanje PBPC

e eNeželeni učinki z večjo pojavnostjo pri bolnikih na filgrastimu v primerjavi s placebom in v povezavi s posledicami osnovne malignosti ali citotoksične kemoterapije

Opis izbranih neželenih učinkov

Preobčutljivost

V kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, ki vključujejo anafilaksijo, izpuščaj, urtikarijo, angioedem, dispnejo in hipotenzijo ter se pojavijo na začetku ali v nadaljevanju zdravljenja. Na splošno so bila ta poročila pogostejša po intravenskem dajanju. V nekaterih primerih so se simptomi med ponovno uporabo ponovili, kar nakazuje vzročno povezavo. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi resna alergijska reakcija, je treba z uporabo filgrastima trajno prenehati.

Neželeni učinki na pljučih

V kliničnih študijah in v obdobju trženja so neželeni učinki na pljučih vključevali intersticijsko pljučno bolezen, pljučni edem in pljučne infiltrate in so imeli v nekaterih primerih za posledico dihalno odpoved ali sindrom akutne dihalne stiske (ARDS), ki sta lahko usodna (glejte poglavje 4.4).

Splenomegalija in raztrganje vranice

Po uporabi filgrastima so poročali o primerih splenomegalije in raztrganja vranice. Nekateri primeri

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

raztrganja vranice so bili usodni (glejte poglavje 4.4.).

Sindrom povečane prepustnosti kapilar

Po dajanju granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja so poročali o sindromu povečane prepustnosti kapilar. Do teh primerov je na splošno prihajalo pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi ali sepso ali bolnikih, ki so jemali več zdravil za kemoterapijo ali so bili na aferezi (glejte poglavje 4.4.)

Kožni vaskulitis

Pri bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o kožnem vaskulitisu. Mehanizem vaskulitisa pri bolnikih, ki dobivajo filgrastim, ni znan. Pri dolgotrajni uporabi so poročali o kožnem vaskulitisu pri 2 % bolnikov s hudo kronično nevtropenijo.

Levkocitoza

Po zdravljenju s filgrastimom so levkocitozo (število belih krvnih celic > 50 x 10⁹/l) opazili pri 41 % zdravih darovalcev, pri 35 % darovalcev pa so po zdravljenju s filgrastimom in levkaferezi opazili prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 x 10⁹/l) (glejte poglavje 4.4).

Sweetov sindrom

Pri bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o primerih Sweetovega sindroma (akutna febrilna nevtrofilna dermatoza).

Psevdoprotin (pirofosfatna hondrokalcinoza)

Pri bolnikih z rakom, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o psevdoprotinu (pirofosfatna hondrokalcinoza).

Reakcije presadka proti gostitelju (GvHD)

Poročali so o GvHD in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Pediatrična populacija

Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima pri odraslih in otrocih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, podobni, kar nakazuje, da od starosti odvisnih razlik v farmakokinetiki filgrastima ni. Edini neželeni učinek, o katerem so dosledno poročali, je bila mišično-skeletna bolečina‚ ki se ne razlikuje od izkušenj v odrasli populaciji.

Ni dovolj podatkov za dodatno ovrednotenje uporabe filgrastima pri pediatričnih osebah. Druge posebne skupine

Geriatrična uporaba

V splošnem niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti med osebami, starejšimi od 65 let, v primerjavi z mlajšimi odraslimi osebami (> 18 let), ki so prejemale citotoksično kemoterapijo. Klinične izkušnje niso pokazale razlik v odzivnosti med starejšimi in mlajšimi odraslimi bolniki. Za ovrednotenje uporabe filgrastima pri geriatričnih osebah pri drugih odobrenih indikacijah ni dovolj podatkov.

Pediatrični bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Pri pediatričnih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, ki prejemajo kronično zdravljenje s filgrastimom, so poročali o primerih zmanjšane gostote kosti in osteoporoze.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Učinkov prevelikega odmerjanja zdravila Grastofil niso ugotavljali. Po koncu zdravljenja s filgrastimom se število nevtrofilcev v obtoku v 1 do 2 dneh zmanjša za 50 %, na normalno raven pa se povrne v 1 do 7 dneh.