IBRANCE 125 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - IBRANCE 125 mg
Zdravilo IBRANCE je indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega na hormonske receptorje (HR – hormone receptors) pozitivnega in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2) negativnega raka dojk:
-
v kombinaciji z zaviralcem aromataze,
-
v kombinaciji s fulvestrantom pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje (glejte poglavje 5.1).
Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina (LHRH – luteinizing hormone–releasing hormone).
Zdravljenje z zdravilom IBRANCE mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek palbocikliba je 125 mg enkrat na dan 21 zaporednih dni, čemur sledi 7 dni brez zdravljenja (shema 3/1) tako, da celotni cikel traja 28 dni. Zdravljenje z zdravilom IBRANCE je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Pri sočasnem dajanju s palbociklibom je treba zaviralec aromataze dajati v skladu s shemo odmerjanja, ki je navedena v Povzetku glavnih značilnosti zdravila. Zdravljenje žensk v pred- in perimenopavzi s kombinacijo palbocikliba in zaviralca aromataze je treba vedno kombinirati z agonistom LHRH (glejte poglavje 4.4).
Pri sočasnem dajanju s palbociklibom je priporočeni odmerek fulvestranta 500 mg intramuskularno 1., 15. in 29. dan ter nato enkrat na mesec. Prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za fulvestrant. Pred začetkom zdravljenja s kombinacijo palbocikliba in fulvestranta in skozi celotno trajanje tega zdravljenja je treba ženske v pred-/perimenopavzi zdraviti z agonisti LHRH, skladno z lokalno klinično prakso.
Bolnike je treba spodbujati, da vzamejo svoj odmerek vsak dan ob približno istem času. Če bolnik bruha ali pozabi vzeti odmerek, na ta dan ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek mora vzeti ob običajnem času.
Prilagajanja odmerkov
Odmerek zdravila IBRANCE je priporočljivo prilagoditi glede na posameznikovo varnost in prenašanje.
Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva začasno prekinitev/odložitev odmerkov in/ali zmanjšanje odmerkov ali trajno prekinitev zdravljenja skladno s shemami zmanjševanja odmerkov, navedenimi v preglednicah 1, 2 in 3 (glejte poglavji 4.8).
Preglednica 1. Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila IBRANCE zaradi neželenih učinkov
| Raven odmerka | Odmerek |
| priporočeni odmerek | 125 mg/dan |
| prvo zmanjšanje odmerka | 100 mg/dan |
| drugo zmanjšanje odmerka | 75 mg/dan* |
*Če je potrebno nadaljnje zmanjšanje odmerka pod 75 mg/dan, zdravljenje prekinite.
Celotno krvno sliko je treba spremljati pred začetkom zdravljenja z zdravilom IBRANCE in na začetku vsakega cikla, kot tudi na 15. dan prvih 2 ciklov ter kot je klinično indicirano.
Pri bolnikih, pri katerih se v prvih 6 ciklih razvije nevtropenija stopnje največ 1 ali 2, je treba celotno krvno sliko v naslednjih ciklih spremljati vsake 3 mesece, pred začetkom cikla ter kot je klinično indicirano.
Za prejemanje zdravila IBRANCE je priporočeno absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Counts) ≥ 1000/mm3 in število trombocitov ≥ 50000/mm3.
Preglednica 2. Prilagajanje in uravnavanje odmerkov zdravila IBRANCE – hematološka toksičnost
| Stopnja po CTCAE | Prilagoditve odmerka |
| stopnja 1 ali 2 | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| stopnja 3a |
1. dan cikla: Prekinite zdravljenje z zdravilom IBRANCE do izboljšanja na stopnjo ≤ 2 in v 1 tednu ponovite spremljanje celotne krvne slike. Ko pride do izboljšanja na stopnjo ≤ 2, začnite naslednji cikel z enakim odmerkom. 15. dan prvih 2 ciklov: V primeru nevtropenije stopnje 3 na 15. dan nadaljujte zdravljenje s trenutnim odmerkom zdravila IBRANCE, da zaključite cikel, in na 22. dan ponovno preglejte celotno krvno sliko. V primeru nevtropenije stopnje 4 na 22. dan glejte spodnje smernice za prilagajanje odmerka pri stopnji 4. V primerih dolgotrajnega (> 1 teden) okrevanja od nevtropenije stopnje 3 ali ponovljene nevtropenije stopnje 3, v naslednjih ciklih razmislite o zmanjšanju odmerka na 1. dan cikla. |
| ANC stopnje 3b (< 1.000 do 500/mm3) + vročina ≥ 38,5 ºC in/ali okužba | Kadarkoli: Prekinite zdravljenje z zdravilom IBRANCE do izboljšanja na stopnjo ≤ 2. Nadaljujte z naslednjim manjšim odmerkom. |
| stopnja 4a | Kadarkoli: Prekinite zdravljenje z zdravilom IBRANCE do izboljšanja na stopnjo ≤ 2. Nadaljujte z naslednjim manjšim odmerkom. |
Stopnje po CTCAE 4.0.
ANC = absolutno število nevtrofilcev; CTCAE = merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events); SMN = spodnja meja normalne vrednosti
a. Preglednica velja za vse hematološke neželene učinke, z izjemo limfopenije (razen če je povezana s kliničnimi dogodki, npr. oportunističnimi okužbami).
b. ANC: stopnja 1: ANC < SMN - 1500/mm3; stopnja 2: ANC 1.000 - < 1500/mm3; stopnja 3: ANC 500 - < 1000/mm3; stopnja 4: ANC < 500/mm3.
Preglednica 3. Prilagajanje in uravnavanje odmerkov zdravila IBRANCE – nehematološka toksičnost
| Stopnja CTCAE | Prilagoditve odmerka |
| stopnja 1 ali 2 | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| nehematološka toksičnost stopnje ≥ 3 (če vztraja kljub medicinski oskrbi) |
Prekinite zdravljenje, dokler simptomi ne izzvenijo do:
Nadaljujte z naslednjim manjšim odmerkom. |
Stopnje po CTCAE 4.0.
CTCAE = merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Pri bolnikih s hudo intersticijsko boleznijo pljuč (ILD – Interstitial Lung Disease)/pnevmonitisom je treba zdravljenje z zdravilom IBRANCE trajno prekiniti (glejte poglavje 4.4).
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, prilagajanje odmerka zdravila IBRANCE ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (razreda A in B po klasifikaciji Child-Pugh) prilagajanje odmerka zdravila IBRANCE ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) je priporočeni odmerek zdravila IBRANCE 75 mg enkrat na dan po shemi 3/1 (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina [CrCl – creatinine clearance] ≥ 15 ml/min) prilagajanje odmerka zdravila IBRANCE ni potrebno. Pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, ni na voljo dovolj podatkov za kakršnakoli priporočila glede prilagajanja odmerka pri tej skupini bolnikov (glejte poglavji 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo IBRANCE ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje karcinoma dojk.
Učinkovitost zdravila IBRANCE pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let, ni bila dokazana.
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.
Način uporabe
Zdravilo IBRANCE je za peroralno uporabo. Tablete se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 4.5).
Tablete zdravila IBRANCE je treba pogoltniti cele (pred zaužitjem jih ne smemo žvečiti, zdrobiti ali prepoloviti). Če je tableta zlomljena, zdrobljena ali kakorkoli drugače poškodovana, se je ne sme zaužiti.
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Uporaba pripravkov s šentjanževko (glejte poglavje 4.5).
Ženske v pred- in perimenopavzi
Kadar zdravilo IBRANCE uporabljamo v kombinaciji z zaviralcem aromataze pri ženskah v pred- oziroma perimenopavzi, je zaradi mehanizma delovanja zaviralca aromataze obvezna ovarijska ablacija ali supresija z agonistom LHRH. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi so sočasno jemanje palbocikliba in fulvestranta preučevali le v kombinaciji z agonistom LHRH.
Kritična visceralna bolezen
Varnosti in učinkovitosti palbocikliba pri bolnikih s kritično visceralno boleznijo niso preučevali (glejte poglavje 5.1).
Hematološke bolezni
Pri bolnikih, pri katerih se razvije nevtropenija stopnje 3 ali 4, je priporočljiva prekinitev odmerjanja, zmanjšanje odmerka ali odložitev začetka ciklov zdravljenja, bolnike pa je treba ustrezno spremljati (glejte poglavji 4.8).
Intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis
Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom IBRANCE, se lahko pojavita huda, življenjsko ogrožajoča ali smrtna ILD in/ali pnevmonitis, kadar zdravilo jemljejo v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem.
V kliničnih študijah (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) je imelo ILD/pnevmonitis katerekoli stopnje 1,4 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom IBRANCE, ILD/pnevmonitis stopnje 3 je imelo 0,1 % bolnikov, o stopnji 4 ali smrtnih primerih pa niso poročali. V obdobju trženja zdravila so opazili dodatne primere ILD/pnevmonitisa, pri čemer so poročali tudi o smrtnih primerih (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis (npr. hipoksija, kašelj, dispneja). Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo novi respiratorni simptomi ali se respiratorni simptomi poslabšajo in obstaja sum na pojav ILD/pnevmonitisa, je treba takoj prekiniti zdravljenje z zdravilom IBRANCE in oceniti bolnika. Pri bolnikih s hudo ILD ali pnevmonitisom je treba zdravljenje z zdravilom IBRANCE trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Okužbe
Ker ima zdravilo IBRANCE mielosupresivne lastnosti, lahko pri bolnikih poveča nagnjenost k okužbam.
V randomiziranih kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom IBRANCE, pogosteje poročali o okužbah v primerjavi z bolniki, zdravljenimi v ustrezni primerjalni skupini. Okužbe stopnje 3 oz. 4 so se pojavile pri 5,6 % oziroma 0,9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom IBRANCE v katerikoli kombinaciji (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov okužbe ter jih ustrezno zdraviti (glejte poglavje 4.2).
Zdravniki morajo bolnikom naročiti, naj takoj poročajo o vseh pojavih vročine. Venska trombembolija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom IBRANCE, so poročali o venskih trombemboličnih dogodkih (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov globoke venske tromboze in pljučne embolije ter jih ustrezno zdraviti.
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba zdravilo IBRANCE uporabljati previdno in skrbno spremljati znake toksičnosti (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic je treba zdravilo IBRANCE uporabljati previdno in skrbno spremljati znake toksičnosti (glejte poglavji 5.2).
Sočasno zdravljenje z zaviralci ali induktorji CYP3A4
Močni zaviralci CYP3A4 lahko povečajo toksičnost (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba induktorjev CYP3A lahko zmanjša izpostavljenost palbociklibu in posledično ogrozi učinkovitost zdravila. Sočasni uporabi palbocikliba z močnimi induktorji CYP3A4 se je zato treba izogibati. Pri sočasni uporabi palbocikliba z zmernimi induktorji CYP3A prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.5).
Ženske v rodni dobi ali njihovi partnerji
Ženske v rodni dobi ali njihovi moški partnerji morajo med jemanjem zdravila IBRANCE uporabljati visoko učinkovito kontracepcijsko metodo (glejte poglavje 4.6).
Palbociklib se v glavnem presnavlja preko CYP3A in encima iz skupine sulfotransferaz (SULT – sulfotransferase) SULT2A1. In vivo je palbociklib šibek, časovno odvisen zaviralec CYP3A.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetiko palbocikliba
Učinek zaviralcev CYP3A
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 200 mg itrakonazola skupaj z enkratnim odmerkom 125 mg palbocikliba je povečala skupno izpostavljenost palbociklibu (AUCinf) in največjo koncentracijo (Cmax) za približno 87 % oziroma 34 % v primerjavi s samostojno uporabo enkratnega odmerka 125 mg palbocikliba.
Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A, med drugim klaritromicina, indinavirja, itrakonazola, ketokonazola, lopinavirja/ritonavirja, nefazodona, nelfinavirja, posakonazola, sakvinavirja, telaprevirja, telitromicina, vorikonazola in grenivke ali grenivkinega soka, se je treba izogibati (glejte poglavji 4.4).
Pri blagih in zmernih zaviralcih CYP3A prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Učinek induktorjev CYP3A
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 600 mg rifampicina skupaj z enkratnim odmerkom 125 mg palbocikliba je zmanjšala AUCinf in Cmax palbocikliba za 85 % oziroma 70 % v primerjavi
s samostojno uporabo enkratnega odmerka 125 mg palbocikliba.
Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A, med drugim karbamazepina, enzalutamida, fenitoina, rifampicina in šentjanževke, se je treba izogibati (glejte poglavji 4.4).
Sočasna uporaba večkratnih dnevnih odmerkov 400 mg modafinila, zmernega induktorja CYP3A, skupaj z enkratnim odmerkom 125 mg zdravila IBRANCE je zmanjšala AUCinf in Cmax palbocikliba za 32 % oziroma 11 % v primerjavi s samostojno uporabo enkratnega odmerka 125 mg palbocikliba. Pri zmernih induktorjih CYP3A prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 4.4).
Učinek zdravil za zmanjševanje kisline
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov zaviralca protonske črpalke (PPI – proton pump inhibitor), rabeprazola, skupaj z enkratnim odmerkom 125 mg tablete zdravila IBRANCE na tešče ni imela učinka na stopnjo in obseg absorpcije palbocikliba v primerjavi s samostojno uporabo enkratnega odmerka 125 mg tablete zdravila IBRANCE.
Ob upoštevanju zmanjšanega učinka antagonistov receptorjev H2 in lokalnih antacidov na želodčni pH v primerjavi z zaviralci protonske črpalke ni pričakovati nobenega klinično pomembnega učinka antagonistov receptorjev H2 ali lokalnih antacidov na izpostavljenost palbociklibu.
Učinki palbocikliba na farmakokinetiko drugih zdravil
Po dnevnem odmerjanju 125 mg je palbociklib v stanju dinamičnega ravnovesja šibek, časovno- odvisen zaviralec CYP3A. Sočasna uporaba večkratnih odmerkov palbocikliba z midazolamom je povečala vrednosti AUCinf midazolama za 61 % in Cmax za 37 % v primerjavi s samostojno uporabo midazolama.
Pri sočasni uporabi z zdravilom IBRANCE bo morda treba zmanjšati odmerek občutljivih substratov CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus in takrolimus), saj zdravilo IBRANCE lahko poveča izpostavljenost tem zdravilom.
Medsebojna delovanja med palbociklibom in letrozolom
Podatki iz dela klinične študije z oceno medsebojnih delovanj vrste zdravilo-zdravilo (DDI – drug- drug interactions) pri bolnikih z rakom dojk so pokazali, da med sočasno uporabo palbocikliba in letrozola ni bilo nobenega medsebojnega delovanja med tema zdraviloma.
Učinek tamoksifena na izpostavljenost palbociklibu
Podatki iz študije DDI pri zdravih moških preskušancih so pokazali primerljive izpostavljenosti palbociklibu pri sočasni uporabi enkratnega odmerka palbocikliba skupaj z večkratnimi odmerki tamoksifena, v primerjavi s samostojno uporabo palbocikliba.
Medsebojna delovanja med palbociklibom in fulvestrantom
Podatki iz klinične študije pri bolnikih z rakom dojk so pokazali, da med sočasno uporabo palbocikliba in fulvestranta ni bilo nobenega klinično pomembnega medsebojnega delovanja med tema zdraviloma.
Medsebojna delovanja med palbociklibom in peroralnimi kontraceptivi
Študij medsebojnega delovanja med palbociklibom in peroralnimi kontraceptivi niso izvedli (glejte poglavje 4.6).
Študije in vitro s prenašalci
Podatki in vitro kažejo, da palbociklib lahko zavira prenos, posredovan s P-glikoproteinom (P-gp) v prebavilih in beljakovino odpornosti pri raku dojk (BCRP – breast cancer resistance protein). Uporaba palbocikliba z zdravili, ki so substrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin) ali BCRP (npr. pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin), zato lahko poveča njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Podatki in vitro kažejo, da palbociklib lahko zavira privzemni prenašalec organskih kationov OCT1 in nato lahko poveča izpostavljenost zdravilom, ki so substrati tega prenašalca (npr. metformin).
Medsebojna delovanja med palbociklibom in statini
Sočasna uporaba palbocikliba s statini, ki so substrati CYP3A4 in/ali BCRP, lahko poveča tveganje za rabdomiolizo zaradi povečane koncentracije statinov v plazmi. Po sočasni uporabi palbocikliba s simvastatinom ali atorvastatinom so poročali o primerih rabdomiolize, vključno s smrtnimi primeri.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi, ki prejemajo to zdravilo, ali njihovi moški partnerji morajo med zdravljenjem in vsaj 3 tedne (ženske) oziroma 14 tednov (moški) po koncu zdravljenja uporabljati ustrezne kontracepcijske metode (npr. dvojna mehanska kontracepcija) (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Podatkov o uporabi palbocikliba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Zdravila IBRANCE ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Študij pri ljudeh ali živalih za oceno učinka palbocikliba na nastajanje mleka, njegovo prisotnost v materinem mleku ali njegovih učinkov na dojenega otroka niso izvedli. Ni znano, ali se palbociklib izloča v materino mleko. Bolnice, ki prejemajo palbociklib, ne smejo dojiti.
Plodnost
Predklinične študije sposobnosti razmnoževanja na podganah niso pokazale nobenih učinkov na cikel estrusa (pri samicah podgan) ali parjenje in plodnost (pri samcih ali samicah). Vendar niso pridobili nobenih kliničnih podatkov o plodnosti pri ljudeh. Ugotovitve glede moških reprodukcijskih organov (degeneracija semenskih kanalov v modih, hipospermija epididimisa, manjša gibljivost in gostota semenčic ter zmanjšano izločanje prostate) v predkliničnih študijah varnosti kažejo, da zdravljenje s palbociklibom lahko ogrozi plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom IBRANCE naj moški zato razmislijo o hrambi sperme.
Zdravilo IBRANCE ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravilo IBRANCE lahko povzroči utrujenost, zato morajo biti bolniki pri vožnji in upravljanju strojev previdni.
Povzetek varnostnega profila
Celoten varnostni profil zdravila IBRANCE temelji na združenih podatkih 872 bolnikov, ki so prejemali palbociklib v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem (n = 527 v kombinaciji z letrozolom in n = 345 v kombinaciji s fulvestrantom) v randomiziranih kliničnih študijah HR-pozitivnega, HER2- negativnega napredovalega ali metastatskega raka dojk.
Najpogostejši (> 20 %) neželeni učinki katerekoli stopnje, o katerih so poročali v randomiziranih kliničnih študijah pri bolnikih, ki so prejemali palbociklib, so bili nevtropenija, okužbe, levkopenija, utrujenost, navzea, stomatitis, anemija, diareja, alopecija in trombocitopenija. Najpogostejši (≥ 2 %) neželeni učinki palbocikliba stopnje ≥ 3 so bili nevtropenija, levkopenija, okužbe, anemija, zvečane vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST), utrujenost in zvečane vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT).
V randomiziranih kliničnih študijah je do zmanjšanja ali prilagajanja odmerka zaradi kateregakoli neželenega učinka prišlo pri 38,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo IBRANCE, ne glede na kombinacijo.
V randomiziranih kliničnih študijah je do trajne prekinitve zdravljenja zaradi neželenega učinka prišlo pri 5,2 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo IBRANCE, ne glede na kombinacijo.
Preglednica neželenih učinkov
Preglednica 4 navaja neželene učinke iz združene zbirke podatkov 3 randomiziranih študij. Mediani čas trajanja zdravljenja s palbociklibom za združene podatke v času končne analize celokupnega preživetja (OS – overall survival) je bil 14,8 mesecev.
Preglednica 5 navaja laboratorijske nenormalnosti, opažene v združeni zbirki podatkov 3 randomiziranih študij.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do < 1/100). Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4. Neželeni učinki, ki temeljijo na združeni zbirki podatkov iz 3 randomiziranih študij in po prihodu zdravila na trg (n = 872)
| Organski sistem PogostnostPriporočeni izraza (PT) | Vse stopnje n (%) | Stopnja 3 n (%) | Stopnja 4 n (%) |
| Infekcijske in parazitske boleznizelo pogostiokužbeb | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistemazelo pogostinevtropenijac levkopenijad anemijae trombocitopenijafpogostifebrilna nevtropenija | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
| 424 (48,6) | 254 (29,1) | 7 (0,8) | |
| 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) | |
| 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) | |
| 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) | |
| Presnovne in prehranske motnjezelo pogostipomanjkanje teka | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Bolezni živčevjapogostidisgevzija | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Očesne boleznipogostizamegljen vid močnejše solzenje suhe oči | 48 (5,5) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| 59 (6,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
| 36 (4,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
| Žilne boleznipogostivenska trombembolijaj | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostorapogostiepistaksa ILD/pnevmonitisi | 77 (8,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| 12 (1,4) | 1 (0,1) | 0 (0,0) | |
| Bolezni prebavilzelo pogostistomatitisg navzea diareja bruhanje | 264 (30,3) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| 314 (36,0) | 5 (0,6) | 0 (0,0) | |
| 238 (27,3) | 9 (1,0) | 0 (0,0) | |
| 165 (18,9) | 6 (0,7) | 0 (0,0) | |
| Bolezni kože in podkožjazelo pogostiizpuščajh alopecija suha kožapogostisindrom palmarno-plantarne eritrodizestezijeobčasnikožni eritematozni lupus multiformni eritem | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
| 234 (26,8) | N/V | N/V | |
| 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
| 16 (1,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
| 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
| 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijezelo pogostiutrujenost astenija pireksija | 362 (41,5) | 23 (2,6) | 2 (0,2) |
| 118 (13,5) | 14 (1,6) | 1 (0,1) | |
| 115 (13,2) | 1 (0,1) | 0 (0,0) | |
| Preiskavezelo pogostipovečane vrednosti ALT povečane vrednosti ASTpogostipovečane vrednosti kreatinina v krvi | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
| 99 (11,4) | 25 (2,9) | 0 (0,0) | |
| 57 (6,5) | 3 (0,3) | 2 (0,2) |
ALT = alanin-aminotransferaza; AST = aspartat-aminotransferaza; ILD = intersticijska bolezen pljuč; n = število bolnikov; N/V = ni na voljo
-
Priporočeni izrazi (PT – preferred terms) so navedeni v skladu z MedDRA 17.1.
-
Okužbe vključujejo vse PT, ki so del organskega sistema ''Infekcijske in parazitske bolezni''.
-
Nevtropenija vključuje naslednje PT: nevtropenija, zmanjšanje števila nevtrofilcev.
-
Levkopenija vključuje naslednje PT: levkopenija, zmanjšanje števila belih krvnih celic.
-
Anemija vključuje naslednje PT: anemija, zmanjšanje vrednosti hemoglobina, zmanjšanje vrednosti hematokrita.
-
Trombocitopenija vključuje naslednje PT: trombocitopenija, zmanjšanje števila trombocitov.
-
Stomatitis vključuje naslednje PT: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, razjede v ustih, vnetje sluznice, bolečine v ustih, nelagodje v ustih in žrelu, bolečine v ustih in žrelu, stomatitis.
-
Izpuščaj vključuje naslednje PT: izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, pruritični izpuščaj, eritemski izpuščaj, papulozni izpuščaj, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksični kožni izpuščaj.
-
ILD/pnevmonitis vključuje vse PT, o katerih so poročali in ki so del standardizirane MedDRA poizvedbe za intersticijsko bolezen pljuč (ozko iskanje).
-
Venska trombembolija vključuje naslednje PT: pljučna embolija, embolija, globoka venska tromboza, periferna embolija, tromboza.
Preglednica 5. Laboratorijske nenormalnosti, opažene v združeni zbirki podatkov 3 randomiziranih študij (n = 872)
| Zdravilo IBRANCE in letrozol ali fulvestrant | Primerjalne skupine* | |||||
| Laboratorijske nenormalnosti | Vse stopnje% | Stopnja 3% | Stopnja 4% | Vse stopnje% | Stopnja 3% | Stopnja 4% |
| zmanjšanje števila BKC | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| zmanjšanje števila nevtrofilcev | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| povečane vrednosti kreatinina v krvi | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| anemija | 80,1 | 5,6 | N/V | 42,1 | 2,3 | N/V |
| zmanjšanje števila trombocitov | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| povečane vrednosti AST | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| povečane vrednosti ALT | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
BKC = bele krvne celice; AST = aspartat-aminotransferaza; ALT = alanin-aminotransferaza; n = število bolnikov; N/V = ni na voljo.
Opomba: Laboratorijski rezultati so razvrščeni glede na stopnjo resnosti v skladu z merili NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.0.
* letrozol ali fulvestrant
Opis izbranih neželenih učinkov
Na splošno so o nevtropeniji katerekoli stopnje poročali pri 716 (82,1 %) bolnikih, ki so prejemali zdravilo IBRANCE, ne glede na kombinacijo; od tega so o nevtropeniji stopnje 3 poročali pri 500 (57,3 %) bolnikih in o nevtropeniji stopnje 4 pri 97 (11,1 %) bolnikih (glejte preglednico 4).
V 3 randomiziranih kliničnih študijah je bil mediani čas do prve epizode nevtropenije katerekoli stopnje 15 dni (12-700 dni), mediano trajanje nevtropenije stopnje ≥ 3 pa je bilo 7 dni.
O febrilni nevtropeniji so poročali pri 0,9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo IBRANCE v kombinaciji s fulvestrantom, in pri 1,7 % bolnikov, ki so prejemali palbociklib v kombinaciji z letrozolom.
V celotnem kliničnem programu so o febrilni nevtropeniji poročali pri približno 2 % bolnikov, ki so bili izpostavljeni zdravilu IBRANCE.
Pediatrična populacija
Palbociklib v kombinaciji s kemoterapijo so ocenili pri 79 pediatričnih bolnikih s čvrstimi tumorji, vključno s ponovljenim/neodzivnim (r/r – relapsed/refractory) Ewingovim sarkomom (EWS) v študiji
A5481092 (glejte poglavje 5.1). Varnostni profil palbocikliba pri tej pediatrični populaciji je bil konsistenten z znanim varnostnim profilom pri odrasli populaciji.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - IBRANCE 125 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci proteinske kinaze; oznaka ATC: L01EF01.
Mehanizem delovanja
Palbociklib je visoko selektiven, reverzibilen zaviralec od ciklina odvisnih kinaz (CDK – cyclin- dependent kinase) 4 in 6. Ciklin D1 in CDK4/6 delujejo navzdol po številnih signalnih poteh, ki povzročajo proliferacijo celic.
Farmakodinamični učinki
Z zaviranjem CDK4/6 je palbociklib zmanjšal proliferacijo celic tako, da je blokiral napredovanje celice iz faze G1 v fazo S celičnega cikla. Preskušanje palbocikliba v naboru molekularno profiliranih celičnih linij raka dojk je pokazalo visoko aktivnost proti luminalnim tipom raka dojk, zlasti raku dojk, pozitivnem na estrogenske receptorje (ER). V preskušenih celičnih linijah so izgubo retinoblastoma (Rb) povezali z izgubo aktivnosti palbocikliba. Vendar pa v nadaljevalni študiji s svežimi vzorci tumorja niso opazili povezave med ekspresijo RB1 in odzivom tumorja. Podobno niso opazili povezave ob preučevanju odziva na palbociklib v modelih in vivo, v katerih so uporabili heterologen presadek, pridobljen od bolnikov (modeli PDX). Razpoložljivi klinični podatki so prikazani v poglavju o klinični učinkovitosti in varnosti (glejte poglavje 5.1).
Elektrofiziologija srca
Učinek palbocikliba na za srčni utrip korigiran interval QT (QTc) so ovrednotili s pomočjo ocene sprememb od izhodišča v časovno usklajenih elektrokardiogramih (EKG) in ustreznih farmakokinetičnih podatkov pri 77 bolnikih z napredovalim rakom dojk. Ob priporočenem odmerku 125 mg na dan (shema 3/1) palbociklib ni podaljšal intervala QTc v klinično pomembnem obsegu.
Klinična učinkovitost in varnost
Randomizirana študija 3. faze PALOMA-2: zdravilo IBRANCE v kombinaciji z letrozolom
Učinkovitost palbocikliba v kombinaciji z letrozolom v primerjavi z letrozolom in placebom so ocenjevali v mednarodni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani multicentrični študiji z vzporednima skupinama, opravljeni pri ženskah z ER-pozitivnim, HER2-negativnim lokalno
napredovalim rakom dojk, ki ga ni moč zdraviti kirurško ali z obsevanjem, ali metastatskim rakom dojk, ki predhodno niso prejele nobenega sistemskega zdravljenja za svojo napredovalo bolezen.
Skupno 666 žensk v postmenopavzi so randomizirali v razmerju 2:1 v skupino s palbociklibom in letrozolom ali v skupino s placebom in letrozolom in jih stratificirali glede na mesto bolezni (visceralna v primerjavi z nevisceralno), interval brez bolezni od konca (neo)adjuvantnega zdravljenja do ponovitve bolezni (metastatska bolezen de novo v primerjavi z ≤ 12 meseci v primerjavi z
> 12 meseci) in glede na vrsto predhodnega (neo)adjuvantnega zdravljenja raka (predhodno hormonsko zdravljenje v primerjavi z odsotnostjo predhodnega hormonskega zdravljenja). Bolnice z napredovalim simptomatskim, visceralno razširjenim rakom, pri katerih je obstajalo kratkoročno tveganje za življenjsko ogrožajoče zaplete (vključno z bolnicami z masivnimi neobvladanimi izlivi [plevralni, perikardni ali peritonealni], pljučnim limfangiitisom in več kot 50 % prizadetostjo jeter), niso bile primerne za vključitev v študijo.
Bolnice so prejemale dodeljeno zdravljenje do objektivnega napredovanja bolezni, poslabšanja simptomov, nesprejemljive toksičnosti, smrti ali preklica soglasja, karkoli je nastopilo prej. Prehajanje med zdravljenima skupinama ni bilo dovoljeno.
Bolnice skupine s palbociklibom in letrozolom in skupine s placebom in letrozolom so bile precej enakovredne glede izhodiščnih demografskih podatkov in prognostičnih značilnosti. Mediana starost bolnic, vključenih v to študijo, je bila 62 let (razpon 28-89 let). Pred diagnozo napredovalega raka dojk je 48,3 % bolnic prejemalo kemoterapijo, 56,3 % bolnic pa protihormonsko zdravljenje v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja, medtem ko 37,2 % bolnic ni prejelo nobenega sistemskega zdravljenja v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja. Ob izhodišču je imela večina bolnic (97,4 %) metastatsko bolezen; 23,6 % bolnic je imelo bolezen samo v kosteh in 49,2 % jih je je imelo visceralno bolezen.
Primarni opazovani dogodek študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression- free survival), ki ga je raziskovalec ocenjeval v skladu z merili RECIST (response evaluation criteria in solid tumours), različica 1.1. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali objektivni odziv (OR – objective response), odziv klinične koristi (CBR – clinical benefit response), varnost in spremembo v kakovosti življenja (QoL – quality of life).
Na datum zaključka zajema podatkov, 26. februarja 2016, je študija dosegla svoj primarni cilj izboljšanja PFS. Opaženo razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) je bilo 0,576 (95 % IZ: 0,46; 0,72) v korist palbociklibu in letrozolu, pri čemer je bila 1-stranska vrednost p stratificiranega log-rank testa
< 0,000001. Po dodatnih 15 mesecih spremljanja (datum zaključka zajema podatkov: 31. maj 2017) so izvedli posodobljeno analizo primarnega in sekundarnih opazovanih dogodkov. Opazili so skupno 405 dogodkov PFS; 245 dogodkov (55,2 %) v skupini s palbociklibom in letrozolom ter 160 (72,1 %) v primerjalni skupini.
Preglednica 6 prikazuje rezultate učinkovitosti na podlagi ocene raziskovalca in neodvisnega pregleda, ki temeljijo na primarni in posodobljeni analizi iz študije PALOMA-2.
Preglednica 6. PALOMA-2 (populacija z namenom zdravljenja (Intent-To-Treat [ITT] population)) – Rezultati učinkovitosti, ki temeljijo na primarnem in posodobljenem datumu zaključka zajema podatkov
| Primarna analiza(datum zaključka 26. februar 2016) | Posodobljena analiza (datum zaključka 31. maj 2017) | |||
| Zdravilo IBRANCEin letrozol (n = 444) | Placebo in letrozol (n = 222) | Zdravilo IBRANCEin letrozol (n = 444) | Placebo in letrozol (n = 222) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca | ||||
| število dogodkov (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| mediano PFS [meseci (95 % IZ)] | 24,8 (22,1; NE) | 14,5 (12,9; 17,1) | 27,6 (22,4; 30,3) | 14,5 (12,3; 17,1) |
| razmerje ogroženosti [(95 % IZ) in vrednost p] | 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 | 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 | ||
| Preživetje brez napredovanja bolezni po neodvisni oceni | ||||
| število dogodkov (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| mediano PFS [meseci (95 % IZ)] | 30,5 (27,4; NE) | 19,3 (16,4; 30,6) | 35,7 (27,7; 38,9) | 19,5 (16,6; 26,6) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ) in 1-stranska vrednost p | 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 | 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 | ||
| OR* [% (95 % IZ)] | 46,4 (41,7; 51,2) | 38,3 (31,9; 45,0) | 47,5 (42,8; 52,3) | 38,7 (32,3; 45,5) |
| OR* merljiva bolezen [% (95 % IZ)] | 60,7 (55,2; 65,9) | 49,1 (41,4; 56,9) | 62,4 (57,0; 67,6) | 49,7 (42,0; 57,4) |
| CBR* [% (95 % IZ)] | 85,8 (82,2; 88,9) | 71,2 (64,7; 77,0) | 85,6 (82,0; 88,7) | 71,2 (64,7; 77,0) |
n = število bolnic; IZ = interval zaupanja; NE = ni mogoče oceniti; OR = objektivni odziv; CBR = odziv klinične koristi; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni.
* Rezultati sekundarnih opazovanih dogodkov temeljijo na potrjenih in nepotrjenih odzivih v skladu z merili RECIST 1.1.
Na spodnji sliki 1 so prikazane Kaplan-Meierjeve krivulje za PFS, ki temeljijo na posodobljenem datumu zaključka zajema podatkov, 31. maju 2017.
Slika 1. Kaplan-Meierjev graf preživetja brez napredovanja bolezni (ocena raziskovalca, populacija z namenom zdravljenja) – študija PALOMA-2 (31. maj 2017)
PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Na osnovi prognostičnih dejavnikov in izhodiščnih značilnosti so opravili vrsto analiz PFS predhodno določenih podskupin za preučitev notranje konsistentnosti učinka zdravljenja. V primarni in posodobljeni analizi so v korist skupini s palbociklibom in letrozolom pri vsaki posamezni podskupini bolnic, opredeljeni glede na stratifikacijske dejavnike in izhodiščne značilnosti, opazili zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt.
Na datum zaključka zajema podatkov 31. maja 2017 so to zmanjšanje tveganja še naprej opažali pri naslednjih podskupinah: (1) pri bolnicah z visceralnimi metastazami (HR 0,62 [95 % IZ: 0,47; 0,81], mediano preživetje brez napredovanja bolezni [mPFS] 19,3 meseca v primerjavi z 12,3 meseca) ali brez visceralnih metastaz (HR 0,50 [95 % IZ: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 meseca v primerjavi s 17,0 meseca) in (2) pri bolnicah z boleznijo samo v kosteh (HR 0,41 [95 % IZ: 0,26; 0,63], mPFS
36,2 meseca v primerjavi z 11,2 meseca) ali brez bolezni samo v kosteh (HR 0,62 [95 % IZ: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 meseca v primerjavi s 14,5 meseca). Podobno so zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt v skupini s palbociklibom in letrozolom opazili pri 512 bolnicah, pri katerih so za tumor imunohistokemijsko (IHC) potrdili ekspresijo beljakovine Rb (HR 0,543 [95 % IZ: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 meseca v primerjavi s 13,7 meseca)]. Pri 51 bolnicah, pri katerih je bil IHC za ekspresijo beljakovine Rb negativen, razlika med zdravljenima skupinama, od katerih je ena prejemala palbociklib in letrozol v primerjavi z drugo skupino, ki je prejemala placebo in letrozol, ni
bila statistično pomembna (HR 0,868 [95 % IZ: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 meseca v primerjavi z 18,5 meseca).
Dodatna merila učinkovitosti (OR in čas do odziva [TTR – time to response]) so ocenili pri podskupinah bolnic z visceralno boleznijo ali brez nje, rezultati, ki temeljijo na posodobljenem datumu zaključka zajema podatkov, 31. maju 2017, pa so prikazani v preglednici 7.
Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti iz študije PALOMA-2 pri bolnicah z visceralno in nevisceralno boleznijo (populacija z namenom zdravljenja; datum zaključka zajema podatkov 31. maj 2017)
| Visceralna bolezen | Nevisceralna bolezen | |||
| Zdravilo IBRANCEin letrozol (n = 214) | Placebo in letrozol (n = 110) | Zdravilo IBRANCEin letrozol (n = 230) | Placebo in letrozol (n = 112) | |
| OR [% (95 % IZ)] | 59,8 | 46,4 | 36,1 | 31,3 |
| (52,9; 66,4) | (36,8; 56,1) | (29,9; 42,7) | (22,8; 40,7) | |
| TTR, mediana [meseci (razpon)] | 5,4 | 5,3 | 3,0 | 5,5 |
| (2,0; 30,4) | (2,6; 27,9) | (2,1; 27,8) | (2,6; 22,2) | |
n = število bolnic; IZ = interval zaupanja; OR = objektivni odziv na podlagi potrjenih in nepotrjenih odzivov v skladu z merili RECIST 1.1; TTR = čas do prvega odziva tumorja.
Ob času posodobljenih analiz je bil mediani čas od randomizacije do drugega naknadnega zdravljenja 38,8 meseca v skupini s palbociklibom in letrozolom in 28,8 meseca v skupini s placebom in letrozolom, HR 0,73 (95 % IZ: 0,58; 0,91).
Rezultati končne analize OS iz študije PALOMA-2 so predstavljeni v preglednici 8. Rezultati končnega OS po medianem času spremljanja 90 mesecev niso bili statistično pomembni.
Kaplan-Meierjev graf OS je prikazan na sliki 2.
Preglednica 8. PALOMA-2 (populacija z namenom zdravljenja) – Rezultati končnega celokupnega preživetja
| Končno celokupno preživetje (OS)(datum zaključka zajema podatkov 15. november 2021) | ||
| Zdravilo IBRANCEin letrozol (n = 444) | Placebo in letrozol (n = 222) | |
| Število dogodkov (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) |
| Število preskušancev, pri katerih so nadaljevali spremljanje (%) | 112 (25,2) | 43 (19,4) |
| Mediano OS (meseci [95 % IZ]) | 53,9 (49,8; 60,8) | 51,2 (43,7; 58,9) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) in vrednost p† | 0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†* | |
IZ = interval zaupanja.
* Ni statistično pomembno.
† 2-stranska vrednost p iz log-rank testa, ki so ga stratificirali glede na mesto bolezni (visceralna v primerjavi z nevisceralno) v skladu z randomizacijo.
Slika 2. Kaplan-Meierjev graf celokupnega preživetja (populacija z namenom zdravljenja) – PALOMA-2
PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Randomizirana študija 3. faze PALOMA-3: zdravilo IBRANCE v kombinaciji s fulvestrantom
Učinkovitost palbocikliba v kombinaciji s fulvestrantom v primerjavi s fulvestrantom in placebom so ocenjevali v mednarodni, randomizirani, dvojno slepi, multicentrični študiji z vzporednima skupinama, opravljenem pri ženskah s HR-pozitivnim, HER2-negativnim lokalno napredovalim rakom dojk, ki ga ni moč zdraviti kirurško ali z obsevanjem, ali metastatskim rakom dojk ne glede na njihov menopavzalni status, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem endokrinem zdravljenju v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja ali zdravljenja metastatske bolezni.
Skupno 521 žensk v pred-, peri- in postmenopavzi, ki so napredovale v 12 mesecih od zaključka adjuvantnega endokrinega zdravljenja ali v 1 mesecu po predhodnem endokrinem zdravljenju napredovale bolezni, so randomizirali v razmerju 2:1 v skupino s palbociklibom in fulvestrantom ali v skupino s placebom in fulvestrantom ter jih stratificirali glede na dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje, menopavzalni status ob vključitvi v študijo (pred-/peri- v primerjavi s postmenopavzalnim) in prisotnost visceralnih metastaz. Ženske v pred-/perimenopavzi so prejemale goserelin, agonist LHRH. Bolnice z napredovalim/metastatskim, simptomatskim, visceralno razširjenim rakom, pri katerih je obstajalo kratkoročno tveganje za življenjsko ogrožajoče zaplete (vključno z bolnicami z masivnimi neobvladanimi izlivi [plevralni, perikardni ali peritonealni], pljučnim limfangiitisom in več kot 50 % prizadetostjo jeter), niso bile primerne za vključitev v študijo.
Bolnice so prejemale dodeljeno zdravljenje do objektivnega napredovanja bolezni, poslabšanja simptomov, nesprejemljive toksičnosti, smrti ali preklica soglasja, karkoli je nastopilo prej. Prehajanje med zdravljenima skupinama ni bilo dovoljeno.
Bolnice skupine s palbociklibom in fulvestrantom in skupine s placebom in fulvestrantom so bile precej enakovredne glede izhodiščnih demografskih podatkov in prognostičnih značilnosti. Mediana starost bolnic, vključenih v to študijo, je bila 57 let (razpon 29, 88). V obeh zdravljenih skupinah je bila večina bolnic belopoltih, imele so dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje in so bile v postmenopavzalnem obdobju. Približno 20 % bolnic je bilo v pred-
/perimenopavzi. Vse bolnice so prejele predhodno sistemsko zdravljenje in večina bolnic v vsaki zdravljeni skupini je prejela predhodno kemoterapijo za svojo primarno diagnozo. Več kot polovica (62 %) je imela stanje zmogljivosti (PS – performance status) po lestvici ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group) 0, 60 % jih je imelo visceralne metastaze in 60 % jih je predhodno prejelo več kot 1 shemo hormonskega zdravljenja za svojo primarno diagnozo.
Primarni opazovani dogodek študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ki ga je raziskovalec ocenjeval v skladu z merili RECIST 1.1. Podporne analize PFS so temeljile na neodvisnem osrednjem radiološkem pregledu. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali OR, CBR, OS, varnost in opazovani dogodek čas do poslabšanja (TTD – time to deterioration) bolečine.
Študija je dosegla svoj primarni cilj izboljšanja PFS, ocenjenega s strani raziskovalca ob vmesni analizi, opravljeni za 82 % načrtovanih dogodkov PFS; rezultati so presegli vnaprej določeno mejo učinkovitosti Haybittle-Peto (α = 0,00135), kar dokazuje statistično pomembno podaljšanje PFS in klinično pomemben učinek zdravljenja. Preglednica 9 navaja posodobljene podatke o učinkovitosti.
Po medianem času spremljanja 45 mesecev so opravili končno analizo OS na podlagi 310 dogodkov (60 % randomiziranih bolnikov). V skupini s palbociklibom in fulvestrantom so v primerjavi s skupino s placebom in fulvestrantom opazili 6,9-mesečno razliko v medianem OS; ta rezultat pri vnaprej določeni stopnji pomembnosti 0,0235 (1-stranska) ni bil statistično pomemben. V skupini s placebom in fulvestrantom je 15,5 % randomiziranih bolnikov prejelo palbociklib in druge zaviralce CDK kot nadaljnje zdravljenje po napredovanju bolezni.
Rezultati PFS po oceni raziskovalca in končni podatki o OS iz študije PALOMA-3 so predstavljeni v preglednici 9. Ustrezni Kaplan-Meierjevi grafi so predstavljeni na sliki 3 oziroma 4.
Preglednica 9. Rezultati učinkovitosti – študija PALOMA-3 (ocena raziskovalca, populacija z namenom zdravljenja)
| Posodobljena analiza(datum zaključka zajema podatkov 23. oktober 2015) | ||
| Zdravilo IBRANCE in fulvestrant(n = 347) | Placeboin fulvestrant (n = 174) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) | ||
| število dogodkov (%) | 200 (57,6) | 133 (76,4) |
| mediana [meseci (95 % IZ)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ) in vrednost p | 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 | |
| Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti | ||
| OR [% (95 % IZ)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (merljiva bolezen) [% (95 % IZ)] | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [% (95 % IZ)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Končno celokupno preživetje (OS) (datum zaključka 13. april 2018) | ||
| število dogodkov (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| mediana [meseci (95 % IZ)] | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ) in vrednost p† | 0,814 (0,644; 1,029) p = 0,0429†* | |
CBR = odziv klinične koristi; IZ = interval zaupanja; n = število bolnic; OR = objektivni odziv. Rezultati sekundarnih opazovanih dogodkov temeljijo na potrjenih in nepotrjenih odzivih v skladu z merili RECIST 1.1.
* Ni statistično pomembno.
† 1-stranska vrednost p log-rank testa, ki so ga stratificirali glede na prisotnost visceralnih metastaz in občutljivost na predhodno endokrino zdravljenje v skladu z randomizacijo.
Slika 3. Kaplan-Meierjev graf preživetja brez napredovanja bolezni (ocena raziskovalca, populacija z namenom zdravljenja) – študija PALOMA-3 (datum zaključka zajema podatkov 23. oktober 2015)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo
V skupini s palbociklibom in fulvestrantom so pri vsaki posamezni podskupini bolnic, opredeljeni glede na stratifikacijske dejavnike in izhodiščne značilnosti, opazili zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt. To so opazili pri ženskah v pred-/perimenopavzi (HR 0,46 [95 % IZ: 0,28; 0,75]) in ženskah v postmenopavzi (HR 0,52 [95 % IZ: 0,40; 0,66]) ter pri bolnicah z metastatsko boleznijo na visceralnem mestu (HR 0,50 [95 % IZ: 0,38; 0,65]) in metastatsko boleznijo na nevisceralnem mestu (HR 0,48 [95 % IZ: 0,33; 0,71]). Opazili so tudi korist, ne glede na število linij predhodnega zdravljenja v okviru zdravljenja metastatske bolezni, bodisi 0 (HR 0,59 [95 % IZ: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % IZ: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % IZ: 0,30; 0,76]) ali ≥ 3 linije
(HR 0,59 [95 % IZ: 0,28; 1,22]).
Slika 4. Kaplan-Meierjev graf celokupnega preživetja (populacija z namenom zdravljenja) – študija PALOMA-3 (datum zaključka zajema podatkov 13. april 2018)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
Dodatna merila učinkovitosti (OR in TTR) so ocenili pri podskupinah bolnic z visceralno boleznijo ali brez nje, rezultati pa so prikazani v preglednici 10.
Preglednica 10. Rezultati učinkovitosti iz študije PALOMA-3 za visceralno in nevisceralno bolezen (populacija z namenom zdravljenja)
| Visceralna bolezen | Nevisceralna bolezen | |||
| Zdravilo IBRANCE infulvestrant (n = 206) | Placebo in fulvestrant(n = 105) | Zdravilo IBRANCE infulvestrant (n = 141) | Placebo in fulvestrant(n = 69) | |
| OR [% (95% IZ)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TTR, mediana [meseci (razpon)] | 3,8(3,5; 16,7) | 5,4(3,5; 16,7) | 3,7(1,9; 13,7) | 3,6(3,4; 3,7) |
n = število bolnic; IZ = interval zaupanja; OR = objektivni odziv na podlagi potrjenih in nepotrjenih odzivov v skladu z merili RECIST 1.1; TTR = čas do prvega odziva tumorja.
Simptome, o katerih so poročale bolnice, so ocenili z uporabo vprašalnika o kakovosti življenja (QLQ)-C30 Evropske organizacije za raziskave in zdravljenje raka (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer) in njegovega modula za raka dojk (EORTC QLQ-BR23).
Vprašalnik je ob izhodišču in vsaj 1 obisku po izhodišču izpolnilo skupno 335 bolnic iz skupine s palbociklibom in fulvestrantom in 166 bolnic iz skupine s samim fulvestrantom.
Čas do poslabšanja so vnaprej opredelili kot čas od izhodišča do prvega pojava povečanja rezultata simptomov bolečine za ≥ 10 točk od izhodiščne vrednosti. V primerjavi s placebom in fulvestrantom je dodajanje palbocikliba fulvestrantu povzročilo izboljšanje simptomov tako, da je pomembno podaljšalo čas do poslabšanja simptomov bolečine (mediana 8,0 mesecev v primerjavi z 2,8 meseci, HR 0,64 [95 % IZ: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Pediatrična populacija
V odprtem, randomiziranem delu študije 2. faze A5481092 so primerjali učinkovitost kombinacije palbocikliba z irinotekanom (IRN) in temozolomidom (TMZ) v primerjavi s samostojno uporabo IRN in TMZ pri zdravljenju pediatričnih bolnikov (starost od 2 do < 18 let) in mladih odraslih (starost od 18 do 20 let) z r/r EWS, pri katerih standardno zdravljenje ni bilo na voljo.
Vnaprej opredeljeno vmesno analizo so opravili na podlagi 33 dogodkov preživetja brez dogodkov (EFS – event-free survival) (61,1 % od 54 udeležencev). Opaženo HR za palbociklib + IRN + TMZ v primerjavi s samostojno uporabo IRN + TMZ je bilo 2,03 (95 % IZ: 0,902; 4,572; stratificirana
1-stranska vrednost p = 0,9621).
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom IBRANCE za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju karcinoma dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko palbocikliba so ugotavljali pri bolnikih s čvrstimi tumorji, vključno z napredovalim rakom dojk, ter pri zdravih prostovoljcih.
Absorpcija
Vrednost Cmax palbocikliba so na splošno opažali med 4 do 12 urami (čas za dosego največje koncentracije [tmax]) po peroralnem dajanju tablet zdravila IBRANCE. Povprečna absolutna biološka uporabnost palbocikliba po peroralnem odmerku 125 mg je 46 %. Pri razponu odmerjanja od 25 mg do 225 mg vrednosti površine pod krivuljo (AUC) in Cmax na splošno naraščata sorazmerno z odmerkom. Stanje dinamičnega ravnovesja so dosegli v 8 dneh po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan. Pri ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan se palbociklib akumulira z medianim akumulacijskim razmerjem 2,4 (razpon 1,5-4,2).
Učinek hrane
V primerjavi s tabletami zdravila IBRANCE, danimi na tešče preko noči, sta se naslednji vrednosti za palbociklib povečali: AUCinf za 22 % in Cmax za 26 %, ko so tablete zdravila IBRANCE dali skupaj z obrokom z veliko vsebnostjo maščob in visoko kalorično vrednostjo (približno od 800 do 1000 kalorij, od tega 150 kalorij iz beljakovin, 250 kalorij iz ogljikovih hidratov in od 500 do 600 kalorij iz maščob), ter AUCinf za 9 % in Cmax za 10 %, ko so tablete zdravila IBRANCE dali skupaj z obrokom z zmerno vsebnostjo maščob in običajno kalorično vrednostjo (približno od 500 do 700 kalorij, od tega od 75 do 105 kalorij iz beljakovin, od 250 do 350 kalorij iz ogljikovih hidratov in od 175 do 245 kalorij iz maščob). Glede na te rezultate lahko tablete palbocikliba dajemo skupaj s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
In vitro vezava palbocikliba na humane plazemske beljakovine je bila približno 85 %, neodvisno od koncentracije zdravila. Srednja vrednost nevezane frakcije (fu) palbocikliba v človeški plazmi in vivo se je postopoma povečevala s slabšanjem delovanja jeter. Očitnega trenda gibanja srednje vrednosti fu palbocikliba v človeški plazmi in vivo, povezanega s slabšanjem delovanja ledvic, niso opazili.
Privzem palbocikliba v humane hepatocite se je in vitro zgodil predvsem preko pasivne difuzije. Palbociklib ni substrat OATP1B1 in OATP1B3.
Biotransformacija
Študije in vitro in in vivo kažejo, da je palbociklib pri ljudeh podvržen obsežni jetrni presnovi. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 125 mg [14C] palbocikliba ljudem so glavne primarne presnovne poti za palbociklib vključevale oksidacijo in sulfonacijo, acilacija in glukoronidacija pa sta
prispevali kot manj pomembni poti. Palbociklib je bil v plazmi poglavitna spojina, ki izhaja iz zdravila.
Učinkovina se je večinoma izločila v obliki presnovkov. V blatu je bil konjugat palbocikliba s sulfamidno kislino pomembna z zdravilom povezana komponenta, in je znašal 25,8 % danega odmerka. Študije in vitro na humanih hepatocitih, jetrnih citosolskih in S9 frakcijah in rekombinantnih encimih iz skupine sulfotransferaz (SULT) so pokazale, da sta v presnovo palbocikliba vključena predvsem encima CYP3A in SULT2A1.
Izločanje
Pri bolnikih z napredovalim rakom dojk je bil geometrični srednji navidezni peroralni očistek (CL/F) palbocikliba 63 l/h, srednji razpolovni čas izločanja iz plazme pa je bil 28,8 ur. Pri 6 zdravih moških preskušancih, ki so prejeli enkraten peroralni odmerek [14C] palbocikliba, se je povprečno 92 % celotnega danega radioaktivnega odmerka izločilo v 15 dneh; glavna pot izločanja je bila z blatom (74 % odmerka), medtem ko se je z urinom izločilo 17 % odmerka. V blato in urin se je v obliki nespremenjenega palbocikliba izločilo 2 % oziroma 7 % danega odmerka.
In vitro, palbociklib v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviralec CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 in 2D6, kot tudi ni induktor CYP1A2, 2B6, 2C8 in 3A4.
In vitro vrednotenja kažejo, da ima palbociklib v klinično pomembnih koncentracijah majhen potencial za zaviranje aktivnosti prenašalca organskih anionov (OAT)1, OAT3, prenašalca organskih kationov (OCT)2, polipeptidnega prenašalca organskih anionov (OATP)1B1, OATP1B3 in črpalke žolčnih soli (BSEP – bile salt export pump).
Posebne skupine bolnikov
Starost, spol in telesna masa
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov 183 bolnikov z rakom (50 moških in 133 ženskih bolnic, starih od 22 do 89 let in s telesno maso od 38 do 123 kg) spol ni imel nobenega učinka na izpostavljenost palbociklibu, starost in telesna masa pa nista imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost palbociklibu.
Pediatrična populacija
Izpostavljenost palbociklibu pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih z r/r čvrstimi tumorji je bila podobna med vsemi starostnimi skupinami (starost ≤ 6 let, starost od > 6 do < 12 let, starost od ≥ 12 do < 18 let in starost ≥ 18 let) pri razponu odmerka 55–95 mg/m2 (odmerjanje palbocikliba, normalizirano glede na telesno površino), ki so ga dajali peroralno enkrat na dan od 1. do 14. dne, čemur je sledil 7-dnevni premor. Izpostavljenost palbociklibu v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerku 75 mg/m2 enkrat na dan pri pediatrični populaciji je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri odraslih udeležencih pri odobrenem odmerku 125 mg enkrat na dan (ki so ga dajali od 1. do 21. dne, čemur je sledil 7-dnevni premor).
Okvara jeter
Podatki iz farmakokinetične študije pri preskušancih z različnimi stopnjami delovanja jeter kažejo, da se je izpostavljenost nevezanemu palbociklibu (nevezana AUCinf) zmanjšala za 17 % pri preskušancih z blago (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) okvaro jeter ter povečala za 34 % pri preskušancih z zmerno (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) in za 77 % pri preskušancih s hudo (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) okvaro jeter v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter.
Največja izpostavljenost nevezanemu palbociklibu (nevezana Cmax) se je povečala za 7 % pri blagi, 38 % pri zmerni in 72 % pri hudi okvari jeter v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter. Poleg tega, na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov 183 bolnikov z napredovalim rakom, od katerih je 40 bolnikov imelo blago okvaro jeter po merilih Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (NCI – National Cancer Institute) (skupni bilirubin ≤ zgornja meja normalnih vrednosti [ZMN] in vrednost aspartat-aminotransferaze [AST] > ZMN, ali skupni bilirubin
> 1,0 do 1,5 × ZMN in katerakoli vrednost AST), blaga okvara jeter ni imela nobenega učinka na
farmakokinetiko palbocikliba.
Okvara ledvic
Podatki iz farmakokinetične študije pri preskušancih z različnimi stopnjami delovanja ledvic kažejo, da se je skupna izpostavljenost palbociklibu (AUCinf) povečala za 39 % pri blagi (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), 42 % pri zmerni (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) in 31 % pri hudi (CrCl < 30 ml/min) okvari ledvic v primerjavi s preskušanci z normalnim (CrCl ≥ 90 ml/min) delovanjem ledvic. Največja izpostavljenost palbociklibu (Cmax) se je povečala za 17 % pri blagi, 12 % pri zmerni in 15 % pri hudi okvari ledvic v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem ledvic. Poleg tega, na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov 183 bolnikov z napredovalim rakom, od katerih je 73 bolnikov imelo blago okvaro ledvic, 29 bolnikov pa je imelo zmerno okvaro ledvic, blaga ali zmerna okvara ledvic ni imela nobenega učinka na farmakokinetiko palbocikliba. Farmakokinetike palbocikliba niso preučevali pri bolnikih, ki so potrebovali hemodializo.
Etnična pripadnost
V farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih so bile vrednosti AUCinf in Cmax palbocikliba pri japonskih preskušancih po enkratnem peroralnem odmerku 30 % oziroma 35 % večje v primerjavi z neazijskimi preskušanci. Vendar pa v kasnejših študijah pri japonskih ali azijskih bolnikih z rakom dojk te ugotovitve po večkratnem odmerjanju niso dosledno ponovili. Na podlagi analize združenih podatkov o farmakokinetiki, varnosti in učinkovitosti pri azijski in neazijski populaciji prilagajanje odmerka na podlagi azijske rasne pripadnosti ni potrebno.
