Sinoxal 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Sinoxal 5 mg/ml
Oksaliplatin je v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) in folinsko kislino (FA) indiciran za:
-
adjuvantno zdravljenje raka debelega črevesja v III. stadiju (Dukes C) po popolni resekciji primarnega tumorja,
-
zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka.
Odmerjanje
SAMO ZA ODRASLE
Priporočeni odmerek oksaliplatina za adjuvantno zdravljenje je 85 mg/m2 intravensko, s ponavljanjem na vsaka 2 tedna, 12 ciklusov (6 mesecev).
Priporočeni odmerek oksaliplatina za zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka je 85 mg/m2 intravensko, s ponavljanjem na vsaka 2 tedna, vse do napredovanja bolezni oziroma do toksičnosti, ki ni več sprejemljiva.
Odmerek je treba prilagoditi bolnikovemu prenašanju (glejte poglavje 4.4).
Oksaliplatin je treba vedno aplicirati pred fluoropirimidini – tj. pred 5-fluorouracilom.
Oksaliplatin se daje v od 2- do 6-urni intravenski infuziji v od 250 ml do 500 ml 5 % raztopine glukoze, tako da je dobljena koncentracija med 0,20 mg/ml in 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je največja koncentracija v klinični praksi za odmerek oksaliplatina 85 mg/m2.
Oksaliplatin so v glavnem uporabljali v kombinaciji s terapevtskimi shemami, ki so temeljile na stalni infuziji 5-fluorouracila. Pri shemi zdravljenja na dva tedna so uporabljali sheme s 5-fluorouracilom v bolusu in stalni infuziji.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Oksaliplatin se ne sme dati bolnikom s hudo okvaro ledvic (glejte poglavji 4.3 in 5.2).
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je priporočeni odmerek oksaliplatina 85 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
V klinični študiji I. faze, ki je vključevala bolnike z več stopnjami okvare jeter, sta bili pogostnost in resnost bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov zgleda povezani z napredovanjem bolezni in izhodiščno okvaro jeter na podlagi testov delovanja jeter. Med kliničnim razvojem bolnikom z nenormalnimi testi delovanja jeter odmerkov niso posebej prilagodili.
Starejši
Ko so oksaliplatin uporabili kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji s 5-fluorouracilom pri bolnikih, starejših od 65 let, niso opazili povečanja hudih toksičnih učinkov. Posebna prilagoditev odmerka zato pri starejših bolnikih ni potrebna.
Pediatrična populacija
Za uporabo oksaliplatina pri otrocih ni ustrezne indikacije. Učinkovitost monoterapije z oksaliplatinom pri pediatrični populaciji s solidnimi tumorji ni bila dokazana (glejte poglavje 5.1).
Način uporabe
Oksaliplatin se uporablja v obliki intravenske infuzije. Uporaba oksaliplatina ne zahteva hiperhidracije.
Oksaliplatin, razredčen v od 250 ml do 500 ml 5 % raztopine glukoze, tako da dobljena koncentracija ni manjša od 0,2 mg/ml, je treba infundirati po centralni venski liniji ali v periferno veno tekom 2 do 6 ur. Infuzija oksaliplatina mora biti vedno pred aplikacijo 5-fluorouracila.
V primeru ekstravazacije morate infundiranje nemudoma prekiniti.
Navodila za uporabo
Oksaliplatin je treba pred uporabo razredčiti. Za redčenje koncentrata za raztopino za infundiranje smemo uporabiti le 5 % raztopino glukoze (glejte poglavje 6.6).
Oksaliplatin je kontraindiciran pri bolnikih/bolnicah
-
z znano preobčutljivostjo na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
ki dojijo.
-
ki imajo pred začetkom prvega ciklusa mielosupresijo (izhodiščno število nevtrofilcev < 2 x 109/L in/ali število trombocitov < 100 x 109/L).
-
ki imajo pred prvim ciklusom periferno senzorično nevropatijo s funkcionalno okvaro.
-
ki imajo hudo okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min) (glejte poglavje 5.2).
Uporaba oksaliplatina je dovoljena le na specializiranih onkoloških oddelkih in mora potekati pod nadzorstvom izkušenega onkologa.
Okvara ledvic
Bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic je treba natančno spremljati glede pojava neželenih učinkov in odmerek prilagoditi glede na toksičnost (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivostne reakcije
Posebej skrbno je treba spremljati bolnike z anamnezo alergijskih manifestacij po uporabi drugih zdravil, ki vsebujejo platino. V primeru anafilaktične manifestacije je treba infuzijo nemudoma prekiniti in začeti z ustrezno simptomatsko terapijo. Ponovna uporaba oksaliplatina je pri takih bolnikih kontraindicirana. Pri uporabi vseh spojin platine so poročali o navzkrižnih reakcijah, včasih s smrtnim izidom.
V primeru ekstravazacije je treba infuzijo oksaliplatina nemudoma prekiniti in uvesti običajno lokalno simptomatsko zdravljenje.
Nevrološki simptomi
Natančno je treba spremljati nevrološke toksične učinke oksaliplatina, zlasti če je uporabljen z drugimi specifično nevrotoksičnimi zdravili. Nevrološki pregled je treba opraviti pred vsakim dajanjem zdravila, nato pa redno v periodičnih presledkih.
Bolnikom, pri katerih se med 2-urnim infundiranjem ali v urah po njem razvije akutna laringofaringealna dizestezija (glejte poglavje 4.8), je treba naslednjo infuzijo oksaliplatina aplicirati tekom 6 ur.
Periferna nevropatija
Če se pojavijo nevrološki simptomi (parestezije, dizestezija), je treba upoštevati naslednja priporočila za prilagoditev odmerka oksaliplatina glede na trajanje in resnost teh simptomov:
-
Če simptomi trajajo več kot sedem dni in povzročajo težave, je treba naslednji odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (zdravljenje metastaz) ali na 75 mg/m2 (adjuvantno zdravljenje).
-
Če parestezije brez funkcionalne okvare vztrajajo do naslednjega ciklusa, je treba naslednji odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (zdravljenje metastaz) ali na 75 mg/m2 (adjuvantno zdravljenje).
-
Če parestezije s funkcionalno okvaro vztrajajo do naslednjega ciklusa, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti.
-
Če se ti simptomi po prekinitvi zdravljenja z oksaliplatinom izboljšajo, lahko razmislite o ponovni uvedbi zdravljenja.
Bolnike je treba seznaniti z možnostjo, da so lahko simptomi periferne senzorične nevropatije po koncu zdravljenja dolgotrajni. Lokalizirane zmerne parestezije ali parestezije, ki ovirajo funkcionalne aktivnosti, lahko v primeru adjuvantnega zdravljenja trajajo še do 3 leta po koncu zdravljenja.
Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS)
Poročali so o primerih sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS – Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, znan tudi kot Posteriorni reverzibilni encefalopatični sindrom, PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)) pri bolnikih, ki so prejemali oksaliplatin v kombinaciji s kemoterapijo. RPLS je redko, reverzibilno, hitro napredujoče nevrološko stanje, ki lahko vključuje epileptične napade, hipertenzijo, glavobol, zmedenost, slepoto in druge očesne in nevrološke motnje (glejte poglavje 4.8). Diagnoza RPLS se določa na osnovi potrditve možganske slike, po možnosti MRI (Magnetic Resonance Imaging – slikanje z magnetno resonanco).
Navzea, bruhanje, diareja, dehidracija in hematološke spremembe
Gastrointestinalna toksičnost, ki se kaže z navzeo in bruhanjem, upraviči profilaktično in/ali terapevtsko uporabo antiemetikov (glejte poglavje 4.8).
Huda driska/emeza lahko povzročita dehidracijo, paralitični ileus, zaporo črevesa, hipokaliemijo, metabolično acidozo in okvaro ledvic, zlasti če je oksaliplatin uporabljen s 5-fluorouracilom (5 FU).
Pri zdravljenju z oksaliplatinom so poročali o primerih črevesne ishemije, vključno s smrtnimi izidi. V primeru črevesne ishemije je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti in začeti izvajati ustrezne ukrepe (glejte poglavje 4.8).
Če se pojavijo hematološki toksični učinki (nevtrofilci < 1,5 x 109/Ll ali trombociti < 50 x 109/L), je treba naslednji ciklus terapije odložiti, dokler se hematološke vrednosti ne vrnejo na sprejemljivo raven. Pred začetkom zdravljenja in pred vsakim naslednjim ciklusom je treba opraviti pregled celotne krvne slike, vključno z diferencialno belo krvno sliko. Mielosupresivni učinki so lahko aditivni učinkom sočasne kemoterapije. Bolniki s hudo in dolgotrajno mielosupresijo imajo veliko tveganje za infekcijske zaplete. Pri bolnikih, zdravljenih z oksaliplatinom, so poročali o sepsi, nevtropenični sepsi in septičnem šoku, vključno s smrtnimi izidi (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi kateri od teh učinkov, je potrebno z uporabo oksaliplatina prekiniti.
Bolnike je treba ustrezno seznaniti s tveganjem za drisko/emezo, mukozitis/stomatitis in nevtropenijo po uporabi oksaliplatina in 5-fluorouracila, da se lahko urgentno obrnejo na lečečega zdravnika za ustrezno obvladanje teh težav. Če se pojavi mukozitis/stomatitis (z nevtropenijo ali brez nje), je treba naslednje zdravljenje odložiti do izboljšanja mukozitisa/stomatitisa na 1. stopnjo ali manj in/ali do povečanja števila nevtrofilcev na ≥ 1,5 x 109/L.
V primeru kombinirane uporabe oksaliplatina in 5-fluorouracila (s folinsko kislino (FA) ali brez nje) je treba upoštevati običajne prilagoditve odmerka v primeru toksičnih učinkov, povezanih s 5-fluorouracilom.
Če se pojavijo driska 4. stopnje, nevtropenija 3.–4. stopnje (število nevtrofilcev < 1,0 x 109/L), febrilna nevtropenija (povišana telesna temperatura neznanega izvora brez klinično ali mikrobiološko dokumentirane okužbe in z absolutnim številom nevtrofilcev < 1,0 x 109/l, enkratno telesno temperaturo > 38,3 ⁰C ali telesno temperaturo ≥ 38 ⁰C neprekinjeno več kot eno uro) ali trombocitopenija 3.–4. stopnje (število trombocitov < 50 x 109/L), je treba – poleg potrebnih zmanjšanj odmerka 5-fluorouracila (5 FU) – odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (zdravljenje metastaz) ali na 75 mg/m2 (adjuvantno zdravljenje).
Dihala
V primeru nepojasnjenih respiratornih simptomov, kot so neproduktivni kašelj, dispneja, hropenje ali rentgensko vidni pljučni infiltrati, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti, dokler dodatne preiskave pljuč ne izključijo intersticijske bolezni pljuč (glejte poglavje 4.8).
Bolezni krvi
Hemolitično-uremični sindrom (HUS) je smrtno nevaren neželen učinek (pogostnost ni znana). Uporabo oksaliplatina je treba prekiniti pri prvih znakih kakršnih koli dokazov o pojavu mikroangiopatske hemolitične anemije, kot so hitro zniževanje koncentracije hemoglobina ob sočasni trombocitopeniji, zvišanje bilirubina v serumu, kreatinina v serumu, dušika sečnine v krvi ali LDH. Odpoved ledvic je lahko po prekinitvi zdravljenja ireverzibilna in potrebna utegne biti dializa.
Med zdravljenjem z oksaliplatinom so poročali o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIC), vključno s smrtnimi izidi. Če se pojavi DIC, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8). Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo z DIC povezana stanja, na primer okužbe, sepso itn.
Podaljšanje intervala QT
Podaljšanje QT intervala lahko privede do povečanega tveganja za ventrikularne aritmije, vključno s Torsade de Pointes, kar se lahko konča s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Interval QT je potrebno redno spremljati pred in po dajanju oksaliplatina. Potrebna je previdnost pri bolnikih z anamnezo podaljšanja intervala QT ali nagnjenostjo k takšnemu podaljšanju, pri uporabnikih zdravil, ki podaljšajo interval QT, in pri bolnikih z elektrolitskimi motnjami, kot so hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija. V primeru podaljšanega intervala QT je potrebno zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti (glejte poglavje 4.5 in 4.8).
Rabdomioliza
Pri bolnikih, zdravljenih z oksaliplatinom, so poročali o rabdomiolizi, vključno s smrtnimi izidi. V primeru mišičnih bolečin in otekanja skupaj s šibkostjo, povišano telesno temperaturo ali potemnjenim urinom, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti. Če je rabdomioliza potrjena, je treba ustrezno ukrepati. V primeru sočasne uporabe oksaliplatina in zdravil, ki so povezana z rabdomiolizo, je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Razjeda v prebavilih/krvavitev in perforacija razjede v prebavilih
Zdravljenje z oksaliplatinom lahko povzroči razjedo v prebavilih in možne zaplete, na primer krvavitev in perforacijo, ki se lahko končajo s smrtjo. V primeru razjede v prebavilih je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti in ustrezno ukrepati (glejte poglavje 4.8).
Jetra
V primeru nenormalnih izvidov testov delovanja jeter, splenomegalije ali portalne hipertenzije, ki očitno niso posledica metastaz v jetrih, je treba pomisliti na zelo redke primere z zdravilom povzročenih hepatičnih žilnih bolezni.
Imunosupresivni učinki/povečana dovzetnost za okužbe
Dajanje živih ali živih oslabljenih cepiv bolnikom z oslabljenim imunskim sistemom zaradi kemoterapevtikov lahko povzroči resne ali smrtne okužbe. Cepljenju z živim cepivom se je treba izogibati pri bolnikih, ki prejemajo oksaliplatin. Mrtva ali inaktivirana cepiva se lahko dajejo, vendar je odziv na takšna cepiva lahko zmanjšan.
Nosečnost
Za uporabo pri nosečnicah glejte poglavje 4.6.
Plodnost
V predkliničnih študijah so opazili genotoksične učinke oksaliplatina. Zato moškim bolnikom, zdravljenim z oksaliplatinom, svetujemo, da med zdravljenjem in do 6 mesecev po zdravljenju, ne zaplodijo otroka in da pred zdravljenjem opravijo posvet o shranitvi sperme, ker lahko oksaliplatin povzroči neplodnost, ki bi lahko bila ireverzibilna.
Ženske med zdravljenjem z oksaliplatinom ne smejo zanositi in morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).
Če je oksaliplatin uporabljen intraperitonealno (ta pot uporabe ni odobrena), se lahko pojavi peritonealna krvavitev.
Pri bolnikih, ki so dobili enkratni odmerek 85 mg/m2 oksaliplatina tik pred aplikacijo 5-fluorouracila (5 FU), niso opazili sprememb v stopnji izpostavljenosti 5-fluorouracilu (5 FU).
In vitro niso opazili pomembnega izpodrinjanja oksaliplatina, vezanega na beljakovine v plazmi, z naslednjimi učinkovinami: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel in natrijev valproat.
Pri sočasni uporabi oksaliplatina z drugimi zdravili, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QT, je potrebna previdnost. V primeru sočasnega zdravljenja s takšnimi zdravili je potrebno interval QT skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri sočasni uporabi oksaliplatina z drugimi zdravili, za katera je znano, da so povezana z rabdomiolizo, je priporočljiva previdnost.
Cepljenju z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi se je treba izogibati pri bolnikih, ki prejemajo oksaliplatin (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Trenutno ni razpoložljivih podatkov o varnosti uporabe zdravila pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Na podlagi rezultatov študij na živalih in farmakološkega delovanja učinkovine uporaba oksaliplatina ni priporočljiva med nosečnostjo, še posebej v prvem trimesečju in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcijskih metod.
Uporaba oksaliplatina pride v poštev le po oceni razmerja med koristmi in tveganjem za plod in s predhodnim soglasjem bolnice.
Pri ženskah je treba med in še 4 mesece po prenehanju zdravljenja uporabljati ustrezne kontracepcijske metode.
Dojenje
Izločanja v materino mleko niso raziskali. Dojenje je med zdravljenjem z oksaliplatinom kontraindicirano.
Plodnost
Oksaliplatin lahko negativno vpliva na plodnost (glejte poglavje 4.4.).
Zaradi potencialnih genotoksičnih učinkov oksaliplatina je treba uporabljati ustrezne kontracepcijske metode med zdravljenjem ter še 4 mesece po prenehanju zdravljenja pri ženskah in 6 mesecev po prenehanju zdravljenja pri moških.
Glede na farmakološko delovanje lahko oksaliplatin povzroči neplodnost. Moške bolnike morate seznaniti z možnostjo shranjevanja sperme.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar pa zdravljenje z oksaliplatinom, ki povzroči povečano tveganje za omotico, navzeo in bruhanje ter druge nevrološke simptome, ki prizadenejo hojo in ravnotežje, lahko privede do blagega ali zmernega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Motnje vida, še posebej prehodna izguba vida (reverzibilna po prekinitvi terapije), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zato je potrebno bolnike opozoriti na možnost vpliva teh dogodkov na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki oksaliplatina v kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinsko kislino (5-FU/FA) so bili prebavni (driska, navzea, bruhanje in mukozitis), hematološki (nevtropenija, trombocitopenija) in nevrološki (akutna in od kumulativnega odmerka odvisna periferna senzorična nevropatija). Na splošno so bili ti neželeni učinki pogostejši in hujši pri uporabi kombinacije oksaliplatina in 5-FU/FA kot pri uporabi samega 5-FU/FA.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Pogostnosti, navedene v spodnji preglednici, izvirajo iz kliničnih preskušanj za zdravljenje metastatskega raka in adjuvantno zdravljenje (pri katerih je bilo v skupino, ki je prejemala oksaliplatin + 5-FU/FA, vključenih 416 bolnikov za zdravljenje metastatskega raka in 1108 bolnikov za adjuvantno zdravljenje) in iz obdobja trženja zdravila.
Pogostnosti v preglednici so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do ≤1/100), redki (≥1/10.000 do ≤1/1000), zelo redki (<1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Dodatne podrobnosti so navedene pod preglednico.
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana |
| Infekcijske in parazitske bolezni* | okužba | rinitis, okužba zgornjih dihal, nevtropeničnasepsa+ | sepsa+ | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema* | anemija, nevtropenija, trombocitopenija, levkopenija,limfopenija | febrilna nevtropenija | imunoalergijska trombocitopenija, hemolitična anemija+++++ | avtoimunska pancitopenija | |
| Bolezniimunskega sistema* | alergija/alergijska reakcija++ | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | anoreksija, hiperglikemija, hipokaliemija,hipernatriemija | dehidracija hipokalciemija | metabolična acidoza | ||
| Psihiatrične motnje | depresija, nespečnost | živčnost | |||
| Bolezniživčevja* | periferna senzorična nevropatija, senzorična motnja, disgevzija, glavobol | omotica, motorični nevritis, meningizem | dizartrija, sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS ali PRES)(glejte poglavje 4.4) | ||
| Očesne bolezni | konjunktivitis, motnja vida | prehodno zmanjšanje ostrine vida, motnje vidnega polja, optični nevritis, prehodna izguba vida, reverzibilna po prekinitviterapije | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | ototoksičnost | gluhost | |||
| Žilne bolezni | krvavitev, |
| zardevanje, globoka venska tromboza,hipertenzija | |||||
| Srčne bolezni | akutni koronarni sindrom, vključno z miokardnim infarktom in spazmom koronarnih arterij ter angino pektoris pri bolnikih, zdravljenih z oksaliplatinom v kombinacijis 5-FU inbevacizumabom | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dispneja, kašelj, epistaksa | kolcanje, pljučna embolija | intersticijska bolezen pljuč (včasih smrtna),pljučna fibroza** | ||
| Bolezni prebavil* | navzea, driska, bruhanje, stomatitis/ mukozitis bolečine v trebuhu,zaprtje | dispepsija, gastroezofagealni refluks, krvavitev iz prebavil, krvavitev iz danke | ileus, zapora črevesja | kolitis, vključno z drisko zaradi Clostridium difficile, pankreatitis | ezofagitis |
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | fokalnanodularna hiperplazija | ||||
| Bolezni kože in podkožja | bolezen kože, alopecija | eksfoliacija kože (sindrom dlani in stopal), eritematozni izpuščaj, izpuščaj, hiperhidroza,bolezen nohtov | preobčutljivostni vaskulitis | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | bolečine v hrbtu | artralgija, bolečine v kosteh |
| Bolezni sečil | hematurija, dizurija, nenormalnapogostnost mikcij | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost, zvišana telesna temperatura+++, astenija, bolečine, reakcija na mestuinjiciranja++++ | ||||
| Preiskave | povečanje vrednosti jetrnih encimov, povečanje vrednosti alkalne fosfataze v krvi, povečanje vrednosti bilirubina v krvi, povečanje vrednosti laktat-dehidrogenaze(LDH) v krvi, povečanje telesnemase(adjuvantno zdravljenje) | povečanje vrednosti kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase (zdravljenje metastaz) | |||
| Poškodbe in zastrupitve in zapletipri posegih | padec |
* Za podrobnosti glejte spodaj.
** Glejte poglavje 4.4.
+ Vključno s smrtnimi izidi.
++ Zelo pogoste alergije/alergijske reakcije, ki se pojavijo v glavnem med infundiranjem, včasih s smrtnim izidom.
Med pogostimi alergijskimi reakcijami so izpuščaj na koži, zlasti urtikarija, ter konjunktivitis in rinitis.
Med pogostimi anafilaktičnimi ali anafilaktoidnimi reakcijami so bronhospazem, angioedem, hipotenzija, občutek bolečine v prsih in anafilaktični šok.
Pozna preobčutljivost je bila opisana več ur ali celo dni po infundiranju z oksaliplatinom.
+++ Zelo pogosto zvišana telesna temperatura, mrzlica (tresavica) bodisi zaradi okužbe (s febrilno nevtropenijo ali brez nje) ali morda zaradi imunološkega mehanizma.
++++ Opisane so bile reakcije na mestu injiciranja: lokalne bolečine, pordelost, oteklina in tromboza.
Tudi ekstravazacija lahko povzroči lokalno bolečino in vnetje, ki sta lahko huda in vodita v zaplete, vključno z nekrozo, zlasti če je oksaliplatin infundiran v periferno veno (glejte poglavje 4.4).
+++++ Mikroangiopatska hemolitična anemija, povezana s hemolitično uremičnim sindromom (HUS) ali Coombs pozitivno hemolitično anemijo (glejte poglavje 4.4).
Opis izbranih neželenih učinkov
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Incidenca po bolnikih (%) in stopnji
| Oksaliplatin in 5-FU/FA 85 mg/m2na vsaka 2 tedna | Zdravljenje metastaz | Adjuvantno zdravljenje | ||||
| Vse stopnje | 3. st. | 4. st. | Vse stopnje | 3. st. | 4. st. | |
| Anemija | 82,2 | 3 | < 1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Nevtropenija | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenija | 71,6 | 4 | < 1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Febrilna nevtropenija | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Nevtropenična sepsa | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
Redki (>1/10 000, <1/1000)
Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), vključno s smrtnimi izidi (glejte poglavje 4.4).
Izkušnja v obdobju trženja zdravila z neznano pogostnostjo
Hemolitično-uremični sindrom Pancitopenija
Sekundarna levkemija
Infekcijske in parazitske bolezni
Incidenca po bolnikih (%)
| Oksaliplatin in 5-FU/FA 85 mg/m2na vsaka 2 tedna | Zdravljenje metastaz | Adjuvantno zdravljenje |
| vse stopnje | vse stopnje | |
| Sepsa (vključno sepsa innevtropenična sepsa) | 1,5 | 1,7 |
Izkušnja v obdobju trženja zdravila z neznano pogostnostjo
Septični šok, vključno s smrtnimi izidi.
Bolezni imunskega sistema
Incidenca po bolnikih (%) in stopnji
| Oksaliplatin in 5-FU/FA 85 mg/m2na vsaka 2 tedna | Zdravljenje metastaz | Adjuvantno zdravljenje | ||||
| vse stopnje | 3. st. | 4. st. | Vse stopnje | 3. st. | 4. st. | |
| Alergijske reakcije/alergija | 9,1 | 1 | < 1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Bolezni živčevja
Toksični učinki oksaliplatina, ki omejujejo odmerek, so nevrološki. Vključujejo senzorično periferno nevropatijo, za katero so značilne dizestezija in/ali parestezije okončin s krči ali brez njih; sprožilni dejavnik je pogosto mraz. Ti simptomi se pojavijo pri do 95 % zdravljenih bolnikov. Trajanje teh simptomov, ki se med ciklusi zdravljenja običajno izboljšajo, se podaljšuje s številom ciklusov zdravljenja.
Pojav bolečin in/ali funkcionalne motnje je – odvisno od trajanja simptomov – indikacija za prilagoditev odmerka ali celo za prenehanje zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Ta funkcionalna motnja vključuje težave pri izvajanju finih gibov in je možna posledica senzorične okvare. Tveganje za pojav trajnih simptomov je pri kumulativnem odmerku 850 mg/m2 (10 ciklusov) približno 10 %, pri kumulativnem odmerku 1.020 mg/m2 (12 ciklusov) pa 20 %.
V večini primerov se nevrološki znaki in simptomi izboljšajo ali povsem izginejo po prenehanju zdravljenja. Pri adjuvantnem zdravljenju raka na debelem črevesju 6 mesecev po koncu zdravljenja 87 % bolnikov ni imelo simptomov ali so bili ti blagi. Po treh letih spremljanja so imeli približno 3 % bolnikov ali perzistentne zmerno izrazite lokalizirane parestezije (2,3 %) ali parestezije, ki lahko ovirajo funkcionalne aktivnosti (0,5 %).
Poročali so o akutnih nevrosenzoričnih pojavih (glejte poglavje 5.3). Ti se začnejo v nekaj urah po aplikaciji in se pogosto pojavijo ob izpostavljenosti mrazu. Navadno se kažejo kot prehodne parestezije, dizestezija in hipestezija. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije se pojavi pri 1 % - 2 % bolnikov – zanj so značilni subjektivni občutek disfagije ali dispneje/občutek dušenja brez objektivnih znakov dihalne stiske (brez cianoze in hipoksije) ali občutek laringospazma ali bronhospazma (brez stridorja ali piskanja). Čeprav so v takih primerih uporabili antihistaminike in bronhodilatatorje, so simptomi hitro reverzibilni tudi brez zdravljenja. Daljši čas infundiranja pomaga zmanjšati incidenco tega sindroma (glejte poglavje 4.4). Med občasno opaženimi drugimi simptomi so krč čeljusti/mišični krči/nehotene kontrakcije mišic/trzanje mišic/mioklonus, nenormalna koordinacija/nenormalna hoja/ataksija/motnje ravnotežja, tiščanje/pritisk/nelagodje/bolečine v grlu ali prsnem košu. Dodatno so lahko z zgoraj omenjenimi dogodki povezane okvare delovanja lobanjskih živcev ali pa se pojavijo tudi kot osamljen dogodek, na primer ptoza, diplopija, afonija/disfonija/hripavost, včasih opisana kot paraliza glasilk, nenormalen občutek jezika ali dizartrija, včasih opisana kot afazija, nevralgija trigeminusa/obrazna bolečina/očesna bolečina, zmanjšanje ostrine vida, motnje vidnega polja.
Med zdravljenjem z oksaliplatinom so poročali o drugih nevroloških simptomih, kot so dizartrija, izguba globokih tetivnih refleksov in Lhermittov znak. Poročali so o posameznih primerih optičnega nevritisa.
Izkušnja v obdobju trženja zdravila z neznano pogostnostjo
Konvulzije
Ishemična ali hemoragična cerebrovaskularna motnja
Srčne bolezni
Izkušnje v obdobju trženja zdravila z neznano pogostnostjo
Podaljšanje intervala QT, ki lahko privede do ventrikularne aritmije vključno s torsade de pointes, kar se lahko konča s smrtjo (glejte poglavje 4.4).
Akutni koronarni sindrom, vključno z miokardnim infarktom in spazmom koronarnih arterij ter angino pektoris pri bolnikih, zdravljenih z oksaliplatinom v kombinaciji s 5-FU in bevacizumabom.
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastialnega prostora
Izkušnje v obdobju trženja zdravila z neznano pogostnostjo:
Laringospazem
Pljučnica in bronhopnevmonija, vključno s smrtnimi primeri
Bolezni prebavil
Incidenca po bolnikih (%), po stopnjah jakosti
| Oksaliplatin 85 mg/m2 in 5-FU/FA na 2 tedna | Zdravljenje metastaz | Adjuvantno zdravljenje | ||||
| vsestopnje | 3. st | 4. st | vsestopnje | 3. st | 4. st | |
| Navzea | 69,9 | 8 | < 1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Driska | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Bruhanje | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mukozitis oz. stomatitis | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Indicirana sta profilaksa in zdravljenje z močnimi antiemetiki.
Zaradi hude driske oz. bruhanja lahko nastopijo dehidracija, paralitični ileus, črevesna obstrukcija, hipokaliemija, metabolna acidoza in ledvična okvara, še posebej če oksaliplatin kombiniramo s
5-fluorouracilom (5-FU) (glejte poglavje 4.4).
Izkušnje v obdobju trženja zdravila z neznano pogostnostjo:
Črevesna ishemija, vključno s smrtnimi izidi (glejte poglavje 4.4).
Razjede ali perforacije v prebavilih, ki so lahko smrtne (glejte poglavje 4.4).
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Zelo redki (<1/10 000)
Sindrom obstrukcije jetrnih sinusov, ki je znan tudi pod imenom venska okluzivna bolezen jeter, oziroma patološki znaki, povezani s takšnimi motnjami jeter, vključno s peliosis hepatis, nodularno regenerativno hiperplazijo in obsinusno fibrozo. Med klinične znake tega sindroma sodijo tudi portalna hipertenzija in/ali povečane vrednosti transaminaz.
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Izkušnje v obdobju trženja zdravila z neznano pogostnostjo:
Rabdomioliza, vključno s smrtnimi izidi (glejte poglavje 4.4).
Bolezni ledvic in sečil
Zelo redki (≤ 1/10 000):
Akutna tubularna nekroza, akutni intersticialni nefritis in akutna odpoved ledvic.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Farmakološke lastnosti - Sinoxal 5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, platinove spojine. Oznaka ATC: L01XA03
Mehanizem delovanja
Oksaliplatin je učinkovina z delovanjem na novotvorbe, ki spada v nov razred spojin na podlagi platine, v katerem je atom platine vezan v kompleks z 1,2-diaminocikloheksanom ("DACH") in oksalatno skupino.
Oksaliplatin je en sam enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN'] [etandioato(2-)-
kO1, kO2] platina.
Oksaliplatin izkazuje širok spekter citotoksičnega delovanja in vitro in protitumorskega delovanja in vivo v različnih sistemih tumorskih modelov, vključno z modeli človeškega kolorektalnega raka. Oksaliplatin kaže tudi in vitro in in vivo delovanje v različnih modelih, odpornih proti cisplatinu.
V kombinaciji s 5-fluorouracilom so opazili sinergistično citotoksično delovanje tako in vitro kot in vivo.
Študije mehanizma delovanja oksaliplatina, čeprav niso povsem jasne, kažejo, da vodni derivati, ki nastanejo z biotransformacijo oksaliplatina, reagirajo z DNA tako, da tvorijo navzkrižne vezi znotraj verige in med verigama. Posledično pride do motenj v sintezi DNA in privede do citotoksičnih in protitumorskih učinkov.
Klinična učinkovitost in varnost
Pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom je učinkovitost oksaliplatina (85 mg/m2 na vsaka dva tedna) v kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinsko kislino (5-FU/FA) opisana v treh kliničnih študijah:
-
V okviru zdravljenja prve izbire so v primerjalni študiji III. faze EFC2962 z dvema krakoma randomizirali 420 bolnikov bodisi samo na 5-FU/FA (LV5FU2, n = 210) bodisi na kombinacijo oksaliplatina in 5-FU/FA (FOLFOX4, n = 210).
-
Pri predhodno zdravljenih bolnikih so v primerjalni študiji III. faze EFC4584 s tremi kraki randomizirali 821 bolnikov, neodzivnih na kombinacijo irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA, bodisi samo na 5-FU/FA (LV5FU2, n = 275) bodisi na monoterapijo z oksaliplatinom (n = 275) bodisi na kombinacijo oksaliplatina in 5-FU/FA (FOLFOX4, n = 271).
-
Na zadnje so v študiji II. faze EFC2964 brez kontrolne skupine zajeli bolnike, neodzivne na sam 5-FU/FA, ki so jih zdravili s kombinacijo oksaliplatina in 5-FU/FA (FOLFOX4, n = 57).
Dve randomizirani klinični preskušanji, EFC2962 s terapijo prve izbire in EFC4584 pri predhodno zdravljenih bolnikih, sta pokazali pomembno večji odziv in daljše preživetje brez napredovanja (PBN) bolezni/daljši čas do napredovanja (ČDN) bolezni pri zdravljenju s kombinacijo oksaliplatin in 5-FU/FA v primerjavi z zdravljenjem s samim 5-FU/FA. V študiji EFC4584, izvedeni pri predhodno zdravljenih neodzivnih bolnikih, razlika v medianem celokupnem preživetju (CP) pri uporabi kombinacije oksaliplatina in 5-FU/FA ni dosegla statistične značilnosti.
Odziv v kraku FOLFOX4 v primerjavi s krakom LV5FU2
| Odziv, % (95 % IZ)neodvisen radiološki pregled analiza ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | monoterapija z oksaliplatinom |
| Zdravljenje prve izbireEFC2962ocena odziva vsakih 8 tednov | 22(16–27) | 49(42–56) | NP* |
| vrednost p = 0,0001 | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC4584(neodzivni na CPT-11 + 5-FU/FA) ocena odziva vsakih 6 tednov | 0,7(0,0–2,7) | 11,1(7,6–15,5) | 1,1(0,2–3,2) |
| vrednost p < 0,0001 | |||
| Predhodno zdravljeni bolniki | |||
| EFC2964 | NP* | 23 | NP* |
| (neodzivni na 5-FU/FA) | |||
| ocena odziva vsakih 12 tednov | (13–36) | ||
* NP: ne pride v poštev
Mediano preživetje brez napredovanja (PBN) bolezni /mediani čas do napredovanja (ČDN) bolezni v kraku FOLFOX4 v primerjavi s krakom LV5FU2
| Mediano PBN/ČDN, meseci (95 % IZ)neodvisen radiološki pregled analiza ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | monoterapija z oksaliplatinom |
| Zdravljenje prve izbireEFC2962 (PFS) | 6,0(5,5–6,5) | 8,2(7,2–8,8) | NP* |
| vrednost p za log-rank = 0,0003 | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC4584 (ČDN)(neodzivni na CPT-11 + 5-FU/FA) | 2,6(1,8–2,9) | 5,3(4,7–6,1) | 2,1(1,6–2,7) |
| vrednost p za log-rank < 0,0001 | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC2964(neodzivni na 5-FU/FA) | NP* | 5,1(3,1–5,7) | NP* |
* NP: ne pride v poštev
Mediano celokupno preživetje (CP) v kraku FOLFOX4 v primerjavi s krakom LV5FU2
| Mediano CP, meseci (95 % IZ)analiza ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | oksaliplatin monoterapija |
| Zdravljenje prve izbireEFC2962 | 14,7(13,0–18,2) | 16,2(14,7–18,2) | NP* |
| vrednost p za log-rank = 0,12 | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC4584(neodzivni na CPT-11 + 5-FU/FA) | 8,8(7,3–9,3) | 9,9(9,1–10,5) | 8,1(7,2–8,7) |
| vrednost p za log-rank = 0,09 | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC2964(neodzivni na 5-FU/FA) | NP* | 10,8(9,3–12,8) | NP* |
*NP: ne pride v poštev
Pri predhodno zdravljenih bolnikih (EFC4584), ki so imeli v izhodišču simptome bolezni, je pomembno izboljšanje z boleznijo povezanih simptomov doživel večji delež tistih , ki so dobivali oksaliplatin in
5-FU/FA, v primerjavi s tistimi, ki so dobivali samo 5-FU/FA (27,7 % v primerjavi s 14,6 %, p = 0,0033).
Pri predhodno nezdravljenih bolnikih (EFC2962) se med obema zdravljenima skupinama ni statistično značilno razlikovala nobena dimenzija kakovosti življenja. Vendar so bili rezultati kakovosti življenja v kontrolnem kraku na splošno boljši, kar zadeva merjenje celotnega zdravstvenega stanja in bolečin, in slabši v kraku z oksaliplatinom, kar zadeva navzeo in bruhanje.
Adjuvantno zdravljenje so proučili v primerjalni študiji III. faze MOSAÏC (EFC3313), ki je zajela 2.246 bolnikov (899 v II. stadiju/Dukes B2 in 1.347 v III. stadiju/Dukes C) po popolni resekciji primarnega raka na debelem črevesju. Bolnike so randomizirali bodisi samo na 5-FU/FA (LV5FU2, n = 1.123, B2/C = 448/675) bodisi na kombinacijo oksaliplatina in 5-FU/FA (FOLFOX4, n = 1.123, B2/C = 451/672).
EFC 3313, 3-letno preživetje brez ponovitve bolezni (analiza ITT)* za celotno populacijo
| Terapevtski krak | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Odstotek 3-letnega preživetja brez ponovitve bolezni (95 % IZ) | 73,3(70,6–75,9) | 78,7(76,2–81,1) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,76(0,64–0,89) | |
| Stratificirani log-rank test | p = 0,0008 | |
* Mediano spremljanje 44,2 meseca (vse bolnike so spremljali vsaj 3 leta)
Študija je pokazala v celoti značilno prednost pri 3-letnem preživetju brez ponovitve bolezni pri uporabi kombinacije oksaliplatina in 5-FU/FA (FOLFOX4) kot pri uporabi samo 5-FU/FA (LV5FU2).
EFC 3313, 3-letno preživetje brez ponovitve bolezni (analiza ITT)* glede na stadij bolezni
| Bolnikov stadij | II. stadij (Dukes B2) | III. stadij (Dukes C) | ||
| Terapevtski krak | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Odstotek 3-letnega | 84,3 | 87,4 | 65,8 | 72,8 |
| preživetja brez ponovitve | (80,9–87,7) | (84,3–90,5) | (62,2–69,5) | (69,4–76,2) |
| bolezni (95 % IZ) | ||||
| Razmerje ogroženosti | 0,79 | 0,75 | ||
| (95 % IZ) | (0,57–1,09) | (0,62–0,90) | ||
| Log-rank test | p = 0,151 | p = 0,002 | ||
* Mediano spremljanje 44,2 meseca (vse bolnike so spremljali vsaj 3 leta)
Celokupno preživetje (analiza ITT)
V času, ko je bila narejena analiza 3-letnega preživetja brez ponovitve bolezni (kar je bil primarni cilj študije MOSAIC), je bilo živih še 85,1 % bolnikov v kraku FOLFOX4 in 83,8 % v kraku LV5FU2. To pomeni 10 % celotno zmanjšanje tveganja umrljivosti v korist FOLFOX4, ki pa ni doseglo statistične značilnosti (razmerje ogroženosti = 0,90).
Vrednosti za FOLFOX4 v primerjavi z LV5FU2 so bile: 92,2 % proti 92,4 % v podpopulaciji z II. stadijem (Dukes B2) (razmerje ogroženosti = 1,01) in 80,4 % proti 78,1 % v podpopulaciji s III. stadijem (Dukes C) (razmerje ogroženosti = 0,87).
Pediatrična populacija
Monoterapijo z oksaliplatinom so pri pediatrični populaciji preučili v 2 študijah I. faze (69 bolnikov) in v 2 študijah II. faze (166 bolnikov). Zdravili so skupno 235 pediatričnih bolnikov (starih od 7 mesecev do 22 let) s solidnimi tumorji. Učinkovitosti monoterapije z oksaliplatinom pri pediatrični populaciji s solidnimi tumorji niso dokazali. V obeh študijah II. faze so vključevanje novih bolnikov ustavili zaradi pomanjkanja tumorskega odziva.
Absorpcija in porazdelitev
Farmakokinetike posameznih aktivnih spojin niso ugotovljali. Farmakokinetični parametri ultrafiltrabilne platine (ki predstavlja mešanico vseh nevezanih, aktivnih in neaktivnih vrst platine) po 2-urni infuziji oksaliplatina v odmerku 130 mg/m2 na vsake tri tedne od 1 do 5 ciklusov in oksaliplatina v odmerku
85 mg/m2 na vsaka dva tedna od 1 do 3 ciklusov so naslednji:
Povzetek ocen farmakokinetičnih parametrov platine v ultrafiltratu po večkratnih odmerkih oksaliplatina 85 mg/m2 na vsaka dva tedna ali 130 mg/m2 na vsake tri tedne
| Odmerek | Cmax | AUC0–48 | AUC | t1/2α | t1/2β | t1/2γ | Vss | CL |
| μ g/mL | μ g.h/mL | μ g.h/mL | h | h | h | L | L/h | |
| 85 mg/m2povprečje | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| standardni odklon | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m2povprečje | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| standardni odklon | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Povprečne vrednosti AUC0–48 in Cmax so določili v 3. ciklusu (85 mg/m2) ali 5. ciklusu (130 mg/m2). Povprečne vrednosti AUC, Vss in CL so določili v 1. ciklusu.
Vrednosti Cmax, AUC, AUC0–48, Vss in CL so določili z nerazdelčno analizo.
Vrednosti t1/2α, t1/2β in t1/2γ so določili z razdelčno analizo (združeni ciklusi od 1 do 3).
Na koncu 2-urne infuzije je 15 % aplicirane platine prisotne v sistemskem obtoku, preostalih 85 % pa se hitro porazdeli v tkiva ali se izloči v urinu. Zaradi ireverzibilne vezave na eritrocite in plazmo so razpolovni časi v teh matrikah blizu času naravne premene eritrocitov in serumskega albumina. V ultrafiltratu plazme po odmerku 85 mg/m2 na vsaka dva tedna ali 130 mg/m2 na vsake tri tedne niso opazili kopičenja. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo v tej matriki doseženo v 1. ciklusu. Inter- in intraindividualna variabilnost je na splošno majhna.
Biotransformacija
Biotransformacija in vitro velja za posledico neencimske razgradnje. Ni dokazov, da se diaminocikloheksanski (DACH) obroč presnavlja s citokromom P450.
Oksaliplatin je pri bolnikih podvržen izdatni biotransformaciji in na koncu 2-urne infuzije v ultrafiltratu plazme ni bilo zaznati intaktne učinkovine. Pri kasnejših časovnih točkah so v sistemskem obtoku identificirali več citotoksičnih biotransformacijskih produktov, vključno z monokloro-, dikloro- in diakvo-DACH platino, skupaj s številnimi neaktivnimi konjugati.
Izločanje
Platina se izloči pretežno z urinom, z glavnim očistkom v 48 urah po aplikaciji.
Do 5. dne se je v urinu pojavilo približno 54 % celotnega odmerka, v blatu pa manj kot 3 %. Posebne populacije
Okvara ledvic
Vpliv okvare ledvic na odstranjevanje oksaliplatina so raziskali pri bolnikih z različno stopnjo delovanja ledvic. Oksaliplatin so v kontrolni skupini z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 80 ml/min, n = 12) ter pri bolnikih z blago (očistek kreatinina = 50 do 80 ml/min, n = 13) in zmerno (očistek kreatinina = 30 do 49 ml/min, n = 11) okvaro ledvic uporabili v odmerku 85 mg/m2, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min, n = 5) pa v odmerku 65 mg/m2). Mediana izpostavljenost v teh štirih skupinah je bila 9, 4, 6 in 3 cikluse, farmakokinetični podatki v 1. ciklusu pa so bili v teh štirih skupinah evidentirani pri 11, 13, 10 in 4 bolnikih.
S povečevanjem okvare ledvic sta se povečevala AUC platine v plazemskem ultrafiltratu (PUF) in razmerje AUC/odmerek, zmanjševala pa sta se ledvični očistek in Vss; to je bilo še zlasti opazno v (majhni) skupini bolnikov s hudo okvaro ledvic: točkovne ocene (90 % IZ) ocenjenih povprečnih razmerij glede na stanje ledvic v primerjavi z normalnim delovanjem ledvic za razmerje AUC/odmerek so bile pri bolnikih z blago odpovedjo ledvic 1,36 (1,08, 1,71), z zmerno 2,34 (1,82, 3,01) in s hudo 4,81 (3,49,
6,64).
Odstranjevanje oksaliplatina pomembno korelira z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo odpovedjo ledvic je bil očistek platine v PUF 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) in 0,21 (0,15, 0,29)
ter za Vss 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) in 0,27 (0,20, 0,36). Celotni telesni očistek platine v PUF je bil tako (v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic) pri bolnikih z blago okvaro ledvic za 26
% manjši, pri bolnikih z zmerno okvaro 57 % manjši in pri bolnikih s hudo okvaro 79 % manjši. Ledvični očistek platine v PUF je bil (v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic) pri bolnikih z blago okvaro ledvic za 30 % manjši, z zmerno okvaro za 65 % manjši in s hudo okvaro za 84 % manjši.
V skupini s hudo okvaro se je z naraščanjem stopnje okvare ledvic podaljševal beta-razpolovni čas platine v PUF. Kljub majhnemu številu bolnikov s hudo motenim delovanjem ledvic so ti podatki pomembni pri bolnikih s hudo odpovedjo ledvic in jih je treba upoštevati pri predpisovanju oksaliplatina bolnikom z okvaro ledvic (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Farmacevtski podatki - Sinoxal 5 mg/ml
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. Oksaliplatin lahko apliciramo sočasno s folinsko kislino (FA) po liniji Y.
Ne mešajte z alkalnimi zdravili ali raztopinami, zlasti s 5-fluorouracilom, s pripravki folinske kisline, ki kot pomožno snov vsebujejo trometamol, in s trometamolijevimi solmi drugih učinkovin. Alkalna zdravila ali raztopine poslabšajo stabilnost oksaliplatina (glejte poglavje 6.6).
Za infundiranje ne redčite s fiziološko raztopino ali drugimi raztopinami, ki vsebujejo kloridne ione (vključno s kalcijevim, kalijevim ali natrijevim kloridom).
Ne mešajte z drugimi zdravili v isti infuzijski vreči ali infuzijski liniji (glejte poglavje 6.6). Ne uporabljajte injekcijskega pribora, ki vsebuje aluminij.
Zdravilo, kot je pakirano za prodajo 2 leti
Pripravljena raztopina za infundiranje
Po redčenju s 5 % raztopino glukoze sta kemična in fizikalna stabilnost med uporabo dokazani za 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in za 6 ur pri temperaturi 25 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bilo razredčenje opravljeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Zdravilo, kot je pakirano za prodajo Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Ne shranjujte v hladilniku ali zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Brezbarvna steklena viala (iz stekla tipa I) z zaporko iz brombutilne gume in kovinskim (aluminijastim) pokrovčkom s polipropilensko ploščico. Viale so lahko pakirane z zaščitnim zunanjim ovojem ali brez njega.
Velikosti pakiranj:
1 viala z 10 ml koncentrata
1 viala z 20 ml koncentrata
1 viala s 40 ml koncentrata
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Kot pri drugih potencialno toksičnih spojinah je pri ravnanju z raztopinami oksaliplatina in njihovi pripravi potrebna previdnost.
Navodila za ravnanje z zdravilom
Ravnanje zdravstvenega osebja s tem citotoksičnim zdravilom zahteva vse možne previdnostne ukrepe, da zagotovimo zaščito delavca in njegovega okolja.
Raztopine citotoksičnih zdravil za injiciranje mora pripravljati usposobljeno specialistično osebje, ki pozna uporabljena zdravila, in v pogojih, ki zagotavljajo integriteto zdravila, zaščito okolja, še zlasti pa zaščito osebja, ki ravna s temi zdravili, v skladu s predpisi bolnišnice. To zahteva poseben namenski prostor za pripravo. V tem prostoru je prepovedano kaditi, jesti ali piti.
Osebje mora imeti ustrezno opremo za delo, zlasti halje z dolgimi rokavi, zaščitne maske, kape, zaščitna očala, sterilne rokavice za enkratno uporabo, zaščitna pregrinjala za delovno površino, vsebnike in zbirne vrečke za odpadke.
Z izločki in izbljuvki je treba ravnati previdno.
Nosečnice je treba opozoriti, da ne smejo delati s citotoksičnimi zdravili.
Z vsakim poškodovanim vsebnikom je treba ravnati enako previdno in ga obravnavati kot kontaminiran odpadek. Kontaminirane odpadke je treba upepeliti v ustrezno označenih trdih vsebnikih. Glejte spodnji odstavek "Odstranjevanje".
Če pride koncentrat oksaliplatina ali raztopina za infundiranje v stik s kožo ali sluznico, ju nemudoma in temeljito umijte z vodo.
Posebni previdnostni ukrepi za aplikacijo
-
NE UPORABLJAJTE injekcijskega pribora, ki vsebuje aluminij.
-
NE APLICIRAJTE nerazredčenega zdravila.
-
Kot sredstvo za redčenje uporabite le 5 % (50 mg/ml) raztopino glukoze za infundiranje. Za infundiranje NE REDČITE z natrijevim kloridom ali raztopinami, ki vsebujejo klorid.
-
NE MEŠAJTE z nobenim drugim zdravilom v isti infuzijski vreči in ne aplicirajte hkrati po isti infuzijski liniji.
-
NE MEŠAJTE z alkalnimi zdravili ali raztopinami, zlasti s 5-fluorouracilom, s pripravki folinske kisline, ki kot pomožno snov vsebujejo trometamol, in s trometamolijevimi solmi drugih učinkovin. Alkalna zdravila ali raztopine poslabšajo stabilnost oksaliplatina.
Navodilo za uporabo s folinsko kislino (FA) (v obliki kalcijevega folinata ali dinatrijevega folinata) Intravensko infuzijo oksaliplatina 85 mg/m2 v od 250 ml do 500 ml 5 % (50 mg/ml) raztopine glukoze se daje hkrati z intravensko infuzijo folinske kisline (FA) v 5 % raztopini glukoze tekom dveh do šestih ur po liniji Y, nameščeni tik pred mestom infundiranja.
Teh dveh zdravil ne smete dati v isto infuzijsko vrečko. Folinska kislina (FA) kot pomožne snovi ne sme vsebovati trometamola in mora biti razredčena z izotonično 5 % raztopino glukoze, nikoli pa z alkalnimi raztopinami, raztopinami natrijevega klorida ali raztopinami, ki vsebujejo klorid.
Navodilo za uporabo s 5-fluorouracilom (5 FU)
Oksaliplatin je treba vedno aplicirati pred fluoropirimidini – tj. pred 5-fluorouracilom (5-FU).
Po aplikaciji oksaliplatina izperite linijo in nato aplicirajte 5-fluorouracil (5 FU).
Za dodatne informacije o zdravilih, uporabljenih v kombinaciji z oksaliplatinom, glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Redčenje za intravensko infuzijo
Potrebno količino koncentrata potegnite iz vial(e) in ga razredčite z od 250 ml do 500 ml 5 % raztopine glukoze, tako da dobljena koncentracija oksaliplatina ne bo manjša od 0,2 mg/ml in 0,7 mg/ml. Fizikalno-kemijska stabilnost oksaliplatina je bila dokazana v tem razponu koncentracij.
Aplicirajte v obliki intravenske infuzije.
Po redčenju s 5 % raztopino glukoze sta kemična in fizikalna stabilnost med uporabo dokazani za 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in za 6 ur pri temperaturi 25 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika.
Pred uporabo vizualno preglejte. Uporabiti smete le bistro raztopino brez delcev.
Zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo. Vso neporabljeno raztopino za infundiranje zavrzite.
Za pripravo ali redčenje NIKDAR NE UPORABITE raztopine natrijevega klorida ali raztopin, ki vsebujejo kloride.
Kompatibilnost raztopine oksaliplatina za infundiranje je preizkušena z reprezentativnimi aplikacijskimi kompleti na osnovi PVC.
Infundiranje
Uporaba oksaliplatina ne zahteva predhodne hidracije.
Oksaliplatin, razredčen v od 250 ml do 500 ml 5 % raztopine glukoze tako, da dobljena koncentracija ni manjša od 0,2 mg/ml, morate infundirati ali v periferno veno ali po centralni venski liniji tekom 2 do 6 ur. Če oksaliplatin uporabite s 5-fluorouracilom, mora biti infuzija oksaliplatina izvedena pred aplikacijo
5-fluorouracila.
Odstranjevanje
Ostanke zdravila in vse materiale, uporabljene za redčenje in aplikacijo, je treba uničiti skladno s standardnimi postopki, ki veljajo za citotoksična zdravila, in z lokalnimi zahtevami za odstranjevanje nevarnih odpadkov.