Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, monoklonska protitelesa. Oznaka ATC: L04AG04

Mehanizem delovanja

Belimumab je človeško monoklonsko protitelo IgG1, specifično za topno humano B-limfocite stimulirajočo beljakovino (BLyS, ki jo označujejo tudi BAFF in TNFSF13B). Belimumab prepreči vezavo topnega BLyS, ki je dejavnik preživetja celic B, na njegove receptorje na celicah B. Belimumab se na celice B ne veže neposredno, toda z vezavo na BLyS zavre preživetje celic B, vključno z avtoreaktivnimi celicami B, in zmanjša diferenciacijo celic B v plazmatke, ki izdelujejo imunoglobuline.

Bolniki s SLE in drugimi avtoimunskimi boleznimi imajo večjo koncentracijo BLyS. Koncentracija BLyS v plazmi in aktivnost SLE sta povezani. Relativni prispevek koncentracije BLyS k patofiziologiji SLE ni povsem razjasnjen.

Farmakodinamski učinki

V kliničnih preskušanjih z zdravilom Benlysta intravenske uporabe so ugotovili spremembe bioloških označevalcev. Pri odraslih bolnikih s SLE s hipergamaglobulinemijo so normalizacijo koncentracije IgG do 52. tedna ugotovili pri 49 % prejemnikov zdravila Benlysta in pri 20 % prejemnikov placeba.

Med bolniki s SLE s protitelesi anti-dvDNK je do 52. tedna postalo negativnih 16 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Benlysta, in 7 % tistih, ki so prejemali placebo.

Pri bolnikih s SLE z nizko koncentracijo komplementa so do 52. tedna ugotovili normalizacijo C3 oz. C4 pri 38% oz. 44 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Benlysta, in pri 17 % oz. 18 % tistih, ki so prejemali placebo.

Od antifosfolipidnih protiteles so merili samo antikardiolipinska protitelesa. Pri antikardiolipinskih protitelesih IgA so po 52 tednih ugotovili 37 % zmanjšanje (p = 0,0003), za antikardiolipinska protitelesa IgG so po 52 tednih ugotovili 26 % zmanjšanje (p = 0,0324) in za antikardiolipinska protitelesa IgM so ugotovili 25 % zmanjšanje (p = neznačilno, 0,46).

V dolgoročni nekontrolirani podaljšani študiji so pri bolnikih s SLE med potekajočim zdravljenjem z belimumabom intravensko spremljali spremembe števila celic B (vključno z naivnimi, spominskimi in aktiviranimi celicami B ter plazemskimi celicami) in koncentracij IgG. Po sedmih letih in pol (vključno z 72 tedni v matični študiji) so opažali bistveno in dolgotrajno zmanjšanje števila različnih podskupin celic B, ki je povzročilo 87 % mediano zmanjšanje števila naivnih celic B, 67 % spominskih celic B,

99 % aktiviranih celic B in 92 % mediano zmanjšanje števila plazmatk po več kot 7 letih zdravljenja. Po približno sedmih letih so opazili 28 % mediano znižanje koncentracije IgG; 1,6 % osebam se je koncentracija IgG znižala pod 400 mg/dl. Tekom študije je incidenca poročanih neželenih učinkov ostala enaka ali se je zmanjšala.

Pri bolnikih z aktivnim lupusnim nefritisom se je po zdravljenju z zdravilom Benlysta (10 mg/kg telesne mase intravensko) ali placebom pojavilo zvečanje koncentracije IgG v serumu, kar je bilo povezano z

zmanjšano proteinurijo. V primerjavi s placebom so v skupini, ki je prejemala zdravilo Benlysta, opazili manjše zvečanje koncentracije IgG v serumu, kar je bilo pričakovano glede na znani mehanizem delovanja belimumaba. Po 104 tednih je bil mediani odstotek zvečanja IgG od izhodišča 17 % za zdravilo Benlysta in 37 % za placebo. Znižanje avtoprotiteles, zvišanje komplementa in znižanje števila vseh krožečih B celic in podskupin B celic, ki so jih opazili, so bili v skladu s študijami SLE.

V intravenski študiji pri pediatričnih bolnikih s SLE (starih od 6 do 17 let) je bil farmakodinamični

odziv skladen s podatki pri odraslih. Imunogenost

Občutljivost preizkusa za nevtralizacijska protitelesa in nespecifična protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibody) je omejena s prisotnostjo aktivnega zdravila v zbranih vzorcih. Dejansko pojavljanje nevtralizacijskih protiteles in nespecifičnih protiteles proti zdravilu v raziskovani populaciji zato ni znano. V dveh študijah III. faze pri odraslih s SLE so imeli pozitiven izvid stalne prisotnosti protiteles proti belimumabu 4 od 563 (0,7 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala 10 mg/kg telesne mase, in 27 od 559 (4,8 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala 1 mg/kg telesne mase. Med stalno pozitivnimi preiskovanci s SLE v študijah III. faze so se infuzijske reakcije na dan uporabe pojavile pri 1/10 (10 %) prejemnikov placeba, 2/27 (7 %) prejemnikov odmerka 1 mg/kg telesne mase in 1/4 (25 %) prejemnikov odmerka 10 mg/kg telesne mase; nobena od teh infuzijskih reakcij ni bila resna in vse so bile blage do zmerne. Malo bolnikov z ADA je navedlo resne/hude neželene učinke. Deleži infuzijskih reakcij med stalno pozitivnimi preiskovanci so bili primerljivi z deleži za ADA negativne bolnike, in sicer 75/552 (14 %) med prejemniki placeba, 78/523 (15 %) med prejemniki odmerka 1 mg/kg telesne mase in 83/559 (15 %) med prejemniki odmerka 10 mg/kg telesne mase.

V študiji lupusnega nefritisa, kjer je 224 odraslih bolnikov prejelo zdravilo Benlysta 10 mg/kg telesne mase intravensko, niso odkrili protiteles proti belimumabu.

V intravenski študiji pri pediatričnih bolnikih s SLE, starih od 6 do 17 let (n = 53), ni noben bolnik razvil protiteles proti belimumabu.

Klinična učinkovitost in varnost

SLE

Intravenska infuzija pri odraslih

Učinkovitost zdravila Benlysta intravenske uporabe so ocenili v 2 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah pri 1.684 bolnikih s klinično diagnozo SLE po klasifikacijskih merilih American College of Rheumatology (ACR). Bolniki so imeli aktiven SLE; to je bilo opredeljeno kot rezultat SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment, SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 in pozitiven izvid testa protijedrnih protiteles (ANA) (titer ANA ≥ 1:80 in/ali pozitiven anti-dvDNK [≥ 30 enot/ml]) ob presejanju. Bolniki so prejemali stabilno shemo zdravljenja SLE s (samimi ali v kombinaciji): kortikosteroidi, antimalariki, nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali drugimi imunosupresivi. Študiji sta bili po načrtu podobni, le da je bila študija BLISS-76 76-tedenska študija in študija BLISS-52 52- tedenska. V obeh študijah so primarni opazovani dogodek učinkovitosti ocenili po 52 tednih.

Bolniki s hudim aktivnim lupusnim nefritisom in bolniki s hudim aktivnim lupusom osrednjega živčevja

so bili izključeni.

Študija BLISS-76 je bila izvedena predvsem v severni Ameriki in zahodni Evropi. Med osnovnimi zdravili so bili kortikosteroidi (76 %, > 7,5 mg/dan 46 %), imunosupresivi (56 %) in antimalariki (63 %).

Študija BLISS-52 je bila izvedena v južni Ameriki, vzhodni Evropi, Aziji in Avstraliji. Med osnovnimi

zdravili so bili kortikosteroidi (96 %, > 7,5 mg/dan 69 %), imunosupresivi (42 %) in antimalariki (67 %).

Izhodiščno je imelo 52 % bolnikov zelo aktivno bolezen (rezultat SELENA SLEDAI > 10), 59 % bolnikov je imelo prizadetost mukokutanega, 6 % kostnomišičnega, 16 % hematološkega, 11 % ledvičnega in 9 % žilnega organskega področja (izhodiščno BILAG A ali B).

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljeni dogodek (indeks odziva SLE – SLE Responder Index [SRI]), ki je odziv opredelil kot izpolnitev vsakega od naslednjih meril 52. teden v primerjavi z izhodiščem:

• zmanjšanje rezultata SELENA-SLEDAI za ≥ 4 točke in

• brez novih točk organskega področja BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A ali 2 novi točki organskega področja BILAG B ter

• brez poslabšanja (povečanja za <0,3 točke) rezultata PGA (Physician's Global Assessment)

Indeks odziva SLE meri izboljšanje aktivnosti SLE brez poslabšanja v kateremkoli organskem sistemu ali bolnikovem splošnem stanju.

1 Vsi bolniki so prejeli standardno zdravljenje

V kumulativni analizi obeh študij je bil odstotek bolnikov, ki so izhodiščno prejemali > 7,5 mg/dan

prednizona (ali enakovredno) in se jim je povprečni odmerek kortikosteroida v obdobju od 40. do

52. tedna zmanjšal za vsaj 25 % na odmerek, enakovreden ≤ 7,5 mg/dan prednizona, 17,9 % med prejemniki zdravila Benlysta in 12,3 % med prejemniki placeba (p = 0,0451).

Poslabšanja SLE so bila opredeljena z modificiranim indeksom poslabšanja SLE SELENA SLEDAI. Mediani čas do prvega poslabšanja je bil v kumulativni skupini prejemnikov zdravila Benlysta daljši kot med prejemniki placeba (110 dni v primerjavi s 84 dnevi, razmerje tveganj = 0,84, p = 0,012). Huda poslabšanja so med 52 tedni opazovanja ugotovili pri 15,6 % skupine, ki je prejemala zdravilo Benlysta, in pri 23,7 % skupine, ki je prejemala placebo (opažena terapevtska razlika = -8,1 %, razmerje

tveganj = 0,64, p = 0,0011).

V kumulativni analizi so pri zdravilu Benlysta v primerjavi s placebom ugotovili izboljšanje utrujenosti, merjene z lestvico FACIT-Fatigue. Povprečna sprememba rezultata od izhodišča do 52. tedna je bila z zdravilom Benlysta značilno večja kot s placebom (4,70 v primerjavi z 2,46, p = 0,0006).

Univariatna in multivariatna analiza primarnega opazovanega dogodka v vnaprej opredeljenih podskupinah je pokazala največjo opaženo korist pri bolnikih z večjo aktivnostjo bolezni, vključno z bolniki, ki so imeli rezultat SELENA SLEDAI ≥ 10, ali bolnikih, ki so za obvladovanje bolezni potrebovali steroide, ali bolnikih z nizko koncentracijo komplementa.

Post hoc analiza je pokazala zelo odzivne podskupine, npr. bolnike z izhodiščno nizkim komplementom in pozitivnim anti-dvDNK, glejte preglednico 2 za rezultate tega primera skupine z večjo bolezensko aktivnostjo.

64,5 % teh bolnikov je imelo izhodiščno rezultat SELENA SLEDAI ≥ 10.

1 Med bolniki z izhodiščnim odmerkom prednizona > 7,5 mg/dan

Učinkovitost in varnost zdravila Benlysta v kombinaciji z enim ciklom rituksimaba so proučevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani 104-tedenski študiji faze III, ki je vključevala 292 bolnikov (BLISS-BELIEVE). Primarni opazovani dogodek je bil delež preiskovancev s stanjem nadzora bolezni, opredeljenim kot rezultat SLEDAI-2K ≤ 2, doseženim brez imunosupresivov in s kortikosteroidi pri ekvivalentnem odmerku prednizona ≤ 5 mg/dan v 52. tednu. To je bilo doseženo pri 19,4 % (n = 28/144) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Benlysta v kombinaciji z rituksimabom, in pri 16,7 % (n = 12/72) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Benlysta v kombinaciji s placebom (razmerje obetov 1,27; 95 % IZ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Benlysta v kombinaciji z rituksimabom, so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zdravilom Benlysta v kombinaciji s placebom, opazili večjo pogostnost neželenih učinkov (91,7 % vs. 87,5 %), resnih neželenih učinkov (22,2 % vs. 13,9 %) in resnih okužb (9,0 % vs. 2,8 %).

Lupusni nefritis

Iz študije SLE z intravensko uporabo, ki je opisana zgoraj, so bili izključeni bolniki, ki so imeli hud aktivni lupusni nefritis; vendar je imelo 11 % bolnikov izhodiščno prizadetost ledvičnega organskega področja (na podlagi ocene BILAG A ali B). Izvedena je bila naslednja študija pri aktivnem lupusnem nefritisu.

Učinkovitost in varnost zdravila Benlysta 10 mg/kg telesne mase, uporabljenega intravensko skozi obdobje 1 ure 0., 14., 28. dan in nato vsakih 28dni, sta bili ocenjeni v 104-tedenski randomizirani (1:1), dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji faze III (BEL114054) pri 448 bolnikih z aktivnim lupusnim nefritisom. Bolniki so imeli klinično diagnozo SLE po klasifikacijskih merilih ACR (American College of Rheumatology), z biopsijo dokazan lupusni nefritis razreda III, IV, in/ali V in aktivno ledvično bolezen ob presejanju, ki je zahtevala standardno zdravljenje. Standardno zdravljenje je vključevalo kortikosteroide, 0- do 3-krat intravensko uporabljen metilprednizolon (500 do 1000 mg na odmerek), ki mu je sledilo 0,5 do 1 mg/kg/dan prednizona, uporabljenega peroralno, s celotnim dnevnim odmerkom

≤ 60 mg/dan in zmanjšanjem na ≤ 10 mg/dan do 24. tedna, z:

• 1 do 3 g/dan mofetilmikofenolata peroralno ali 720 do 2160 mg/dan natrijevega mikofenolata

  peroralno za indukcijo in vzdrževanje, ali

• 6 infuzij 500 mg ciklofosfamida intravensko vsaka 2 tedna za indukcijo, čemur je sledil azatioprin

  peroralno v ciljnem odmerku 2 mg/kg/dan za vzdrževanje.

  Ta študija je bila izvedena v Aziji, Severni Ameriki, Južni Ameriki in Evropi. Mediana starost bolnikov

  je bila 31 let (razpon: 18 do 77 let); večina (88 %) je bila žensk.

  Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila primarna učinkovitost ledvičnega odziva (PERR, Primary Efficacy Renal Response) 104. teden, definiran kot odziv 100. teden, ki je bil potrjen s ponovnim merjenjem naslednjih parametrov 104. teden: razmerje proteini:kreatinin v urinu (uPCR - urinary protein:creatinine ratio) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) in ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate) ≥ 60 ml/min/1,73 m² ali brez zmanjšanja eGFR za > 20 % glede na vrednost pred izbruhom.

  Glavni sekundarni opazovani dogodki so vključevali:

• Popolni ledvični odziv (CRR, Complete Renal Response), definiran kot odziv 100. teden, potrjen s ponovnim merjenjem naslednjih parametrov 104. teden: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) in eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² ali brez zmanjšanja eGFR za > 10 % glede na vrednost pred izbruhom.

• PERR 52. teden.

• Čas do z ledvicami povezanega dogodka ali smrti (z ledvicami povezan dogodek je definiran kot prvi dogodek končnega stadija ledvične bolezni, podvojevanje vrednosti serumskega kreatinina, poslabšanje delovanja ledvic [definirano kot zvečana proteinurija in/ali spremenjeno delovanje ledvic] ali začetek nedovoljenega zdravljenja zaradi bolezni ledvic).

Za opazovane dogodke PERR in CRR je bilo potrebno zmanjšati zdravljenje s steroidi na ≤ 10 mg/dan od 24. tedna dalje, da bi se lahko štelo za odziv. Za te opazovane dogodke so bili bolniki, ki so prezgodaj prenehali z zdravljenjem, prejeli nedovoljeno zdravilo ali prezgodaj zapustili študijo, obravnavani kot neodzivni.

Delež bolnikov, ki so dosegli PERR 104. teden je bil značilno večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Benlysta v primerjavi s placebom. Glavni sekundarni opazovani dogodki so pokazali tudi značilno izboljšanje z zdravilom Benlysta v primerjavi s placebom (preglednica 3).

1 PERR 104. teden je bila primarna analiza učinkovitosti; CRR 104. teden, PERR 52. teden in čas do z ledvicami povezanega dogodka ali smrti so bili vključeni v vnaprej določeni hierarhiji testiranja.

2 Pri izključitvi smrti iz analize (1 za zdravilo Benlysta; 2 za placebo) je bil odstotek bolnikov z z ledvicami povezanim dogodkom 15,2 % za zdravilo Benlysta v primerjavi s 27,4 % za placebo (HR = 0,51; 95 % IZ: 0,34; 0,78).

³ Neuspešno zdravljenje: bolniki, ki so vzeli po protokolu nedovoljena zdravila.

V primerjavi s placebom je številčno večji odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravilo Benlysta, dosegel PERR v začetku 24. tedna, in ta razlika v zdravljenju se je ohranila vse do 104. tedna. V začetku

12. tedna je v primerjavi s placebom številčno večji odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravilo Benlysta, dosegel CRR in številčna razlika se je ohranila do 104. tedna (Slika 1).

odziv (%) +/- SE

Primarna učinkovitost ledvičnega odziva (PERR)

zdravilo Benlysta + standardno zdravljenje (n = 223) placebo + standardno zdravljenje (n = 223)

čas (tedni)

odziv (%) +/- SE

Popolni ledvični odziv (CRR)

zdravilo Benlysta + standardno zdravljenje (n = 223) placebo + standardno zdravljenje (n = 223)

čas (tedni)

V opisnih analizah podskupin so bili ključni opazovani dogodki učinkovitosti (PERR in CRR) pregledani po indukcijskem režimu (mikofenolat ali ciklofosfamid) in razredu biopsije (razred III ali IV, razred III + V ali razred IV + V ali razred V) (Slika 2).

Starost in rasa

Starost

Pri bolnikih s SLE, starih 65 let in več, ki so prejemali zdravilo Benlysta intravensko ali subkutano, ni bilo opaženih razlik v učinkovitosti ali varnosti v primerjavi s splošno populacijo v s placebom kontroliranih študijah. Kljub temu število bolnikov, starih 65 let in več (62 bolnikov za učinkovitost in 219 bolnikov za varnost), ni bilo zadostno, da bi lahko določili, ali se na zdravljenje odzivajo drugače kot mlajši bolniki.

Temnopolti bolniki

Zdravilo Benlysta so dajali intravensko bolnikom črncem s SLE v randomizirani (2:1), dvojno slepi, s placebom kontrolirani 52-tedenski študiji III./IV. faze (EMBRACE). Učinkovitost so ocenili pri

448 bolnikih. Delež bolnikov črncev, ki so dosegli odziv SRI-S2K, je bil večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Benlysta, toda razlika v primerjavi s placebom ni bila statistično značilna. A skladno z rezultati drugih študij je bil pri bolnikih črncih, ki so imeli zelo aktivno bolezen (izhodiščno nizek komplement in pozitivna anti-dsDNA, n = 141), odziv SRI-S2K za zdravilo Benlysta v odmerku

10 mg/kg telesne mase 45,1 % in za placebo 24,0 % (razmerje obetov 3,00, 95 % iZ: 1,35, 6,68).

Pediatrična populacija

SLE

Varnost in učinkovitost zdravila Benlysta so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, 52-tedenski študiji (PLUTO) pri 93 pediatričnih bolnikih s klinično diagnozo SLE po klasifikacijskih merilih ACR. Bolniki so imeli aktivno bolezen SLE, opredeljeno kot rezultat SELENA- SLEDAI ≥ 6 in pozitivna avtoprotitelesa ob presejanju, kot je opisano za preskušanja pri odraslih.

Bolniki so bili na stabilni shemi zdravljenja SLE (standardna oskrba); merila za vključitev so bila podobna kot v študijah pri odraslih. Bolniki s hudim aktivnim lupusnim nefritisom, hudim aktivnim lupusom osrednjega živčevja (CŽS), primarno imunsko pomanjkljivostjo, pomanjkanjem IgA ali akutnimi ali kroničnimi okužbami, ki zahtevajo nadzor, so bili izključeni iz študije. Študija je bila izvedena v ZDA, Južni Ameriki, Evropi in Aziji. Mediana starost bolnikov je bila 15 let (razpon: od 6 do 17 let). V skupini bolnikov, starih od 5 do 11 let (n = 13), je bil rezultat SELENA-SLEDAI v razponu od 4 do 13, v skupini bolnikov, starih od 12 do 17 let (n = 79) pa je bil rezultat SLENA- SLEDAI v razponu od 4 do 20. Večina vključenih (94,6 %) bolnikov je bila žensk. Študija ni imela moči za kakršne koli statistične primerjave in vsi podatki so opisni.

Primarni cilj študije učinkovitosti je bil indeks odziva SLE (SRI-SLE Responder Index) po 52 tednih, kot je opisano za preskušanja intravenske uporabe pri odraslih. Delež pediatričnih bolnikov, ki so dosegli odziv SRI, je bil večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Benlysta, kot med tistimi, ki so prejemali placebo. Odziv po posameznih elementih cilja študije se je skladal z odzivom po SRI (Preglednica 4).

1 Analize so izključile vse bolnike, ki jim manjka osnovna ocena za katero koli komponento (1 za placebo).

Med bolniki, ki se jim je pojavil hud zagon bolezni, je bila mediana dneva v študiji, ko je pojavilo prvo hudo poslabšanje 150. dan v skupini, ki je prejemala zdravilo Benlysta in 113. dan v skupini s placebom. Huda poslabšanja so opazili pri 17,0 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Benlysta v primerjavi s 35,0 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, tekom 52 tednov opazovanja (opažena razlika med zdravljenjema = 18,0 %; razmerje ogroženosti = 0,36, 95 % IZ: 0,15; 0,86). To se sklada z izsledki kliničnih preskušanj intravenske uporabe pri odraslih.

Upoštevaje merila za ovrednotenje odziva juvenilnega SLE po PRINTO/ACR (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology) je bil delež

doseženega izboljšanja pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali zdravilo Benlysta, večji kot s placebom

(Preglednica 5).

¹Pet komponent PRINTO/ACR so bile odstotne spremembe naslednjih vrednosti po 52 tednih: starševska celotna ocena (Parent’s Global Assessment), PGA, SELENA SLEDAI rezultat, 24-urna proteinurija ter ocena domene telesnega delovanja vprašalnika PedsQL GC (Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale).

Spodaj navedeni intravenski farmakokinetični parametri temeljijo na populacijski oceni parametrov pri

563 bolnikih s SLE, ki so prejemali 10 mg/kg telesne mase zdravila Benlysta v dveh študijah III. faze.

Absorpcija

Zdravilo Benlysta se uporablja v intravenski infuziji. Največjo koncentracijo belimumaba v serumu so praviloma ugotovili na koncu infundiranja ali kmalu po koncu infundiranja. Največja koncentracija v serumu je bila 313 µg/ml (razpon: 173-573 µg/ml) na podlagi simulacije poteka koncentracije skozi čas z uporabo tipičnih vrednosti parametrov populacijskega farmakokinetičnega modela.

Porazdelitev

Belimumab se porazdeli v tkiva z volumnom porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) približno 5 litrov.

Biotransformacija

Belimumab je beljakovina in pričakovana pot njegove presnove je razgradnja v majhne peptide in posamezne aminokisline s široko porazdeljenimi proteolitičnimi encimi. Klasičnih študij presnove niso izvedli.

Izločanje

Koncentracija belimumab v serumu se je zmanjševala bieksponentno, z razpolovnim časom porazdelitve

1,75 dneva in končnim razpolovnim časom 19,4 dneva. Sistemski očistek je bil 215 ml/dan (razpon: 69-622 ml/dan).

Študija lupusnega nefritisa

Populacijska farmakokinetična analiza je bila izvedena na 224 odraslih bolnikih z lupusnim nefritisom, ki so prejemali zdravilo Benlysta 10 mg/kg telesne mase intravensko (0., 14., 28. dan in nato vsakih

28 dni do 104 tedne). Pri bolnikih z lupusnim nefritisom je bil zaradi aktivnosti ledvične bolezni očistek belimumaba na začetku višji, kot je bil opažen v študijah SLE; kljub temu sta bila po 24 tednih zdravljenja in skozi preostanek študije očistek belimumaba in izpostavljenost podobna, kot so ju opazili pri odraslih bolnikih s SLE, ki so prejemali 10 mg/kg telesne mase belimumaba intravensko.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija: Farmakokinetični parametri temeljijo na ocenah posameznih parametrov v populacijski farmakokinetični analizi 53 bolnikov iz študije pri pediatričnih bolnikih s SLE. Po intravenski uporabi 10 mg/kg telesne mase na dan 0, 14 in 28, potem pa v 4-tedenskih presledkih, je bila izpostavljenost belimumabu pri pediatričnih bolnikih s SLE podobna kot pri odraslih bolnikih s SLE. ^{Geometrične sredine C}max^{, C}min ^{in AUC so bile v stanju dinamičnega ravnovesja v starostni skupini od 5} do 11 let 305 µg/ml, 42 µg/ml in 2569 danµg/ml ter v starostni skupini od 12 do 17 let 317 µg/ml,

52 µg/ml in 3126 danµg/ml.

Starejši: Zdravilo Benlysta so raziskali pri majhnem številu starejših bolnikov. Znotraj celotne intravenske raziskovane populacije s SLE starost v populacijski farmakokinetični analizi ni vplivala na izpostavljenost belimumabu. Toda glede na majhno število preiskovancev, starih 65 let ali več, vpliva starosti ni mogoče dokončno izključiti.

Okvara ledvic: Specifičnih študij za ugotavljanje vplivov okvare ledvic na farmakokinetiko belimumaba niso izvedli. Med kliničnim razvojem so zdravilo Benlysta raziskali pri bolnikih s SLE in okvaro ledvic (261 preiskovancev z zmerno okvaro ledvic, očistek kreatinina ≥ 30 in < 60 ml/min, 14 preiskovancev s hudo okvaro ledvic, očistek kreatinina ≥ 15 in < 30 ml/min). Zmanjšanje sistemskega očistka, ocenjeno s populacijskim farmakokinetičnim modeliranjem za bolnike na srednji točki kategorije okvare ledvic glede na bolnike z medianim očistkom kreatinina v farmakokinetični populaciji (79,9 ml/min), je bilo 1,4 % pri blagi (75 ml/min), 11,7 % pri zmerni (45 ml/min) in 24,0 % pri hudi (22,5 ml/min) okvari ledvic. Proteinurija (≥ 2 g/dan) je očistek belimumaba povečala, zmanjšanje očistka kreatinina pa ga je zmanjšalo, toda ta učinka sta bila znotraj pričakovanega razpona variabilnosti. Zato bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Okvara jeter: Specifičnih študij za ugotavljanje vplivov okvare jeter na farmakokinetiko belimumaba niso izvedli. Molekule IgG1, kakršna je belimumab, se razgradijo s široko porazdeljenimi proteolitičnimi encimi, ki niso omejeni na jetrno tkivo, in ni verjetno, da bi spremembe delovanja jeter vplivale na odstranjevanje belimumaba.

Telesna masa/Indeks telesne mase (ITM)

Telesni masi prilagojeno odmerjanje belimumaba povzroči manjšo izpostavljenost oseb s premajhno telesno maso (ITM < 18,5) in večjo izpostavljenost debelih oseb (ITM ≥ 30). Od ITM odvisne spremembe izpostavljenosti niso povzročile ustreznih sprememb učinkovitosti. Večja izpostavljenost debelih oseb, ki so prejemale belimumab 10 mg/kg telesne mase, ni povzročila celotnega povečanja deležev neželenih učinkov ali resnih neželenih učinkov v primerjavi z debelimi osebami, ki so prejemale placebo. Vendar pa so pri debelih bolnikih ugotovili velike deleže navzee, bruhanja in driske. Nobeden od teh neželenih učinkov na prebavila pri debelih bolnikih ni bil resen. Bolnikom s premajhno telesno maso in debelim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi.

Prehod z intravenske na subkutano uporabo

SLE

Bolniki s SLE, ki so prešli z 10 mg/kg telesne mase intravensko vsake 4 tedne na 200 mg subkutano vsak teden z 1- do 4-tedenskim intervalom za prehod, so imeli koncentracijo belimumaba v serumu pred prvim subkutanim odmerkom blizu svoje navsezadnje dosežene koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja med subkutano uporabo (glejte poglavje 4.2). Na podlagi simulacij s populacijskimi farmakokinetičnimi parametri je bila povprečna koncentracija belimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja med uporabo 200 mg subkutano vsak teden (pri odraslih bolnikih in pri pediatričnih bolnikih, starih 5 do manj kot 18 let in s telesno maso ≥ 50 kg), vsakih 10 dni (pri pediatričnih bolnikih, starih 5 do manj kot 18 let in s telesno maso 30 do < 50 kg ali vsaka 2 tedna (pri pediatričnih bolnikih, starih 5 do manj kot 18 let in s telesno maso 15 do < 30 kg) podobna kot med uporabo 10 mg/kg telesne mase intravensko na 4 tedne.

Lupusni nefritis

1-2 tedna po prejetih prvih 2 intravenskih odmerkih se za bolnike z lupusnim nefritisom, ki prehajajo z 10 mg/kg telesne mase intravensko na 200 mg subkutano enkrat na teden, na podlagi populacijskih farmakokinetičnih simulacij pričakuje, da bodo imeli povprečne koncentracije belimumaba v serumu podobne kot bolniki, ki so dobili 10 mg/kg telesne mase intravensko vsake 4 tedne, (glejte poglavje 4.2).

citronska kislina, monohidrat (E 330) natrijev citrat (E 331)

saharoza

polisorbat 80 (E 433)

Zdravilo Benlysta ni kompatibilno s 5 % glukozo.

Zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6.

Neodprte viale

5 let

Pripravljena raztopina

Po rekonstituciji z vodo za injekcije je treba pripravljeno raztopino – če ni uporabljena takoj – zaščititi pred neposredno sončno svetlobo in shraniti v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Pripravljena in razredčena raztopina za infundiranje

Raztopina zdravila Benlysta, razredčena z 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida, 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopino natrijevega klorida ali raztopino Ringerjevega laktata za infundiranje, je lahko shranjena pri temperaturi od 2 °C do 8 °C ali pri sobni temperaturi (15 °C do 25 °C).

Celotni čas od rekonstitucije zdravila Benlysta do konca infundiranja ne sme preseči 8 ur.

Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po pripravi in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Benlysta 120 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Steklena viala iz stekla tipa I (5 ml), zaprta z zamaškom iz silikonizirane klorobutilne gume in

aluminijsko snemno zaporo, ki vsebuje 120 mg praška. Velikost pakiranja: 1 viala

Benlysta 400 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Steklena viala iz stekla tipa I (20 ml), zaprta z zamaškom iz silikonizirane klorobutilne gume in

aluminijsko snemno zaporo, ki vsebuje 400 mg praška.

Velikost pakiranja: 1 viala

Priprava 120 mg raztopine za infundiranje

Rekonstitucija

Rekonstitucija in redčenje morata biti opravljena v aseptičnih pogojih.

Vialo pustite 10-15 minut, da se ogreje na sobno temperaturo (15 °C–25 °C).

Za prebadanje zamaška viale za rekonstitucijo in redčenje se priporoča uporaba injekcijske igle,

velikosti 21-25 G.

120-mg vialo belimumaba za enkratno uporabo pripravite z 1,5 ml vode za injekcije, da nastane končna

koncentracija belimumaba 80 mg/ml.

Curek vode za injekcije usmerite v steno viale, da bo čim manj penjenja. Vialo nežno vrtite 60 sekund. Med pripravo vialo pustite na sobni temperaturi (15 do 25 °C) in jo vsakih 5 minut za 60 sekund nežno vrtite, dokler se prašek ne raztopi. Ne pretresajte! Rekonstitucija je praviloma dokončana v 10 do

15 minutah po dodatku vode, vendar lahko traja do 30 minut.

Pripravljeno raztopino zaščitite pred sončno svetlobo.

Če za pripravo zdravila Benlysta uporabljate mehanično napravo za pripravo, njena hitrost ne sme preseči 500 obratov na minuto, viale pa ne smete vrteti več kot 30 minut.

Ko je rekonstitucija končana, mora biti raztopina opalescentna, brezbarvna do bledo rumena in brez

delcev. Majhni zračni mehurčki pa so pričakovani in sprejemljivi.

Po rekonstituciji je mogoče iz ene viale potegniti volumen 1,5 ml (to ustreza 120 mg belimumaba).

Redčenje

Pripravljeno zdravilo je treba razredčiti do 250 ml z 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida, 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopino natrijevega klorida ali raztopino Ringerjevega laktata za infundiranje. Za bolnike s telesno maso manjšo ali enako 40 kg je treba razmisliti o uporabi vreč s 100 ml teh vehiklov, pod pogojem, da koncentracija belimumaba v vrečki ne presega 4 mg/ml.

5 % intravenske raztopine glukoze niso kompatibilne z zdravilom Benlysta in se jih ne sme uporabljati.

Iz 250-ml (ali 100-ml) vrečke ali steklenice 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida, 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopine natrijevega klorida ali raztopine Ringerjevega laktata za infundiranje izvlecite in zavrzite količino, ki je enaka količini pripravljene raztopine zdravila Benlysta, potrebni za bolnikov odmerek. Potem dodajte potrebno količino pripravljene raztopine zdravila Benlysta v infuzijsko vrečko ali steklenico. Nežno obračajte vrečko ali steklenico, da boste premešali raztopino. Vso neporabljeno raztopino v vialah je treba zavreči.

Raztopino zdravila Benlysta morate pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebuje delcev in da ni obarvana. Če opazite kakšne delce ali obarvanje, morate raztopino zavreči.

Celotni čas od priprave zdravila Benlysta do konca infundiranja ne sme preseči 8 ur. Priprava 400 mg raztopine za infundiranje

Rekonstitucija

Rekonstitucija in redčenje morata biti opravljena v aseptičnih pogojih.

Vialo pustite 10 do 15 minut, da se ogreje na sobno temperaturo (15 °C do 25 °C).

Za prebadanje zamaška viale za rekonstitucijo in redčenje se priporoča uporaba injekcijske igle,

velikosti 21-25 G.

400-mg vialo belimumaba za enkratno uporabo pripravite z 4,8 ml vode za injekcije, da nastane končna

koncentracija belimumaba 80 mg/ml.

Curek vode za injekcije usmerite v steno viale, da bo čim manj penjenja. Vialo nežno vrtite 60 sekund. Med pripravo vialo pustite na sobni temperaturi (15 °C do 25 °C) in jo vsakih 5 minut za 60 sekund

nežno vrtite, dokler se prašek ne raztopi. Ne pretresajte! Rekonstitucija je praviloma dokončana v 10 do

15 minutah po dodatku vode, vendar lahko traja do 30 minut.

Pripravljeno raztopino zaščitite pred sončno svetlobo.

Če za pripravo zdravila Benlysta uporabljate mehanično napravo za pripravo, njena hitrost ne sme preseči 500 obratov na minuto, viale pa ne smete vrteti več kot 30 minut.

Ko je rekonstitucija končana, mora biti raztopina opalescentna, brezbarvna do bledo rumena in brez

delcev. Majhni zračni mehurčki pa so pričakovani in sprejemljivi.

Po rekonstituciji je mogoče iz ene viale potegniti volumen 5 ml (to ustreza 400 mg belimumaba).

Redčenje

Pripravljeno zdravilo je treba razredčiti do 250 ml z 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida, 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopino natrijevega klorida ali raztopino Ringerjevega laktata za infundiranje.

5 % intravenske raztopine glukoze niso kompatibilne z zdravilom Benlysta in se jih ne sme uporabljati.

Iz 250-ml vrečke ali steklenice 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida, 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopine natrijevega klorida ali raztopine Ringerjevega laktata za infundiranje izvlecite in zavrzite količino, ki je enaka količini pripravljene raztopine zdravila Benlysta, potrebni za bolnikov odmerek. Potem dodajte potrebno količino pripravljene raztopine zdravila Benlysta v infuzijsko vrečko ali steklenico. Nežno obračajte vrečko ali steklenico, da boste premešali raztopino. Vso neporabljeno raztopino v vialah je treba zavreči.

Raztopino zdravila Benlysta morate pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebuje delcev in da ni obarvana. Če opazite kakšne delce ali obarvanje, morate raztopino zavreči.

Celotni čas od priprave zdravila Benlysta do konca infundiranja ne sme preseči 8 ur.

Način uporabe

Zdravilo Benlysta je treba infundirati 1 uro.

Zdravila Benlysta se ne sme infundirati sočasno po isti intravenski liniji z drugimi zdravili. Študij fizikalne ali biokemične kompatibilnosti za oceno soapliciranja zdravila Benlysta z drugimi zdravili niso izvedli.

Med zdravilom Benlysta in polivinilkloridnimi ali poliolefinskimi vrečkami niso ugotovili

nekompatibilnosti. Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.