Zilfenan 500 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zilfenan 500 mg
Zdravilo Zilfenan je indicirano za uporabo skupaj s prednizonom ali prednizolonom za:
-
zdravljenje na novo diagnosticiranega hormonsko občutljivega metastatskega raka prostate z visokim tveganjem (mHSPC – metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer) pri odraslih moških v kombinaciji z zdravljenjem z deprivacijo androgenov (ADT – Androgen Deprivation Therapy) (glejte poglavje 5.1);
-
zdravljenje proti kastraciji odpornega metastatskega raka prostate (mCRPC – metastatic Castration Resistant Prostate Cancer) pri odraslih moških, ki nimajo simptomov ali imajo blage simptome po neuspešnem zdravljenju z deprivacijo androgenov in pri katerih kemoterapija še ni klinično indicirana (glejte poglavje 5.1);
-
zdravljenje mCRPC pri odraslih moških, pri katerih je bolezen napredovala med ali po zdravljenju s kemoterapijo z docetakselom.
To zdravilo lahko predpiše le zdravnik specialist ustreznega področja. Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 1000 mg (dve 500-miligramski tableti) v enkratnem dnevnem odmerku, ki se ga ne sme zaužiti skupaj s hrano (glejte »Način uporabe« v nadaljevanju). Jemanje tablet s hrano poveča sistemsko izpostavljenost abirateronu (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Odmerek prednizona ali prednizolona
Pri mHSPC se zdravilo Zilfenan jemlje skupaj s 5 mg prednizona ali prednizolona na dan. Pri mCRPC se zdravilo Zilfenan jemlje skupaj z 10 mg prednizona ali prednizolona na dan.
Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati medikamentozno kastracijo z uporabo analogov gonadoliberina (LHRH – Luteinizing Hormone Releasing Hormone).
Priporočeno spremljanje
Vrednosti transaminaz v serumu je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja, na vsaka dva tedna v prvih treh mesecih zdravljenja in nato enkrat na mesec. Krvni tlak, ravni kalija v serumu in zastajanje tekočin je treba spremljati enkrat na mesec. Bolnike s pomembnim tveganjem za kongestivno srčno popuščanje pa je treba prve tri mesece zdravljenja spremljati na vsaka 2 tedna, nato pa enkrat na mesec (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih s predhodno obstoječo hipokaliemijo ali pri tistih, pri katerih je do hipokaliemije prišlo med zdravljenjem z zdravilom Zilfenan, je treba razmisliti o vzdrževanju ravni kalija ≥ 4,0 mmol/l.
Pri bolnikih, pri katerih pride do stopnje toksičnosti ≥ 3, vključno s hipertenzijo, hipokaliemijo, edemom in drugimi nemineralokortikoidnimi toksičnostmi, je treba zdravljenje prekiniti in začeti z ustrezno medicinsko obravnavo. Zdravljenja z zdravilom Zilfenan se ne sme ponovno uvesti, dokler se simptomi toksičnosti ne povrnejo na stopnjo 1 ali na izhodiščno vrednost.
V primeru izpuščenega dnevnega odmerka zdravila Zilfenan ali prednizona oziroma prednizolona je treba zdravljenje nadaljevati naslednji dan z običajnim odmerkom.
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, pri katerih med zdravljenjem pride do hepatotoksičnosti (zvišane vrednosti alanin aminotransferaze [ALT] ali aspartat aminotransferaze [AST] za več kot 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti [ULN – upper limit of normal]), je treba zdravljenje takoj prekiniti (glejte poglavje 4.4). Po normalizaciji izvidov testov jetrne funkcije na vrednosti, ki jih je bolnik imel pred začetkom zdravljenja, se lahko zdravljenje ponovno uvede z zmanjšanim odmerkom 500 mg (ena 500-miligramska tableta) enkrat na dan. Pri teh bolnikih je treba v naslednjih treh mesecih spremljati vrednosti serumskih transaminaz najmanj vsaka dva tedna, nato pa enkrat mesečno. Če se hepatotoksičnost ponovno pojavi pri jemanju zmanjšanega odmerka 500 mg na dan, je treba zdravljenje ukiniti.
Če kadar koli med zdravljenjem pride do pojava hude hepatotoksičnosti (vrednosti ALT ali AST 20-krat večje od zgornje meje normalnih vrednosti), moramo zdravljenje ukiniti in ga ne smemo ponovno uvesti.
Okvara jeter
Pri bolnikih s predhodno obstoječo blago okvaro jeter razreda A po Child-Pughu odmerka ni treba prilagajati.
Pokazalo se je, da zmerna okvara jeter (razred B po Child-Pughu) poveča sistemsko izpostavljenost abirateronu za približno 4-krat po enkratnih peroralnih odmerkih 1000 mg abirateronacetata (glejte poglavje 5.2). Podatkov o klinični varnosti in učinkovitosti večkratnih odmerkov abiraterona pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (razred B ali C po Child-Pughu) ni. Prilagoditve odmerka ni mogoče predvideti. Uporabo zdravila Zilfenan je treba previdno oceniti pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri katerih morajo koristi nedvoumno pretehtati možna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravila Zilfenan se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Vendar pa kliničnih izkušenj o zdravljenju bolnikov z rakom prostate in hudo okvaro ledvic ni. Pri teh bolnikih se svetuje previdnost (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Zilfenan pri pediatrični populaciji ni smiselna.
Način uporabe
Zdravilo Zilfenan se jemlje peroralno.
Tablete je treba vzeti v enkratnem odmerku enkrat na dan, na prazen želodec. Zdravilo Zilfenan se mora vzeti najmanj dve uri po jedi, hrane pa se ne sme uživati še vsaj eno uro po zaužitju zdravila Zilfenan. Tablete zdravila Zilfenan se mora pogoltniti cele z vodo.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Ženske, ki so noseče oziroma bi lahko bile noseče (glejte poglavje 4.6).
-
Huda okvara jeter (razred C po Child-Pughu [glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2]).
-
Uporaba kombinacije Ra-223 in zdravila Zilfenan skupaj s prednizonom ali prednizolonom je kontraindicirana.
Hipertenzija, hipokaliemija, zastajanje tekočin in srčno popuščanje zaradi presežka mineralokortikoidov Zdravilo Zilfenan lahko povzroči hipertenzijo, hipokaliemijo in zastajanje tekočin (glejte poglavje 4.8). Do tega pride zaradi zvišanja ravni mineralokortikoidov, kar je posledica zaviranja CYP17 (glejte poglavje 5.1). Sočasna uporaba kortikosteroidov zavira delovanje adrenokortikotropnega hormona (ACTH – AdrenoCorticoTropic Hormone), kar zmanjšuje pogostnost in izraženost navedenih neželenih učinkov. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, pri katerih bi se lahko osnovno bolezensko stanje poslabšalo zaradi zvišanja krvnega tlaka, hipokaliemije (npr. pri bolnikih, ki jemljejo kardiotonične glikozide) ali zastajanja tekočin (npr. pri bolnikih s srčnim popuščanjem, hudo ali nestabilno angino pektoris, nedavnim miokardnim infarktom ali ventrikularno aritmijo ter pri bolnikih s hudo okvaro ledvic).
Pri bolnikih z anamnezo kardiovaskularne bolezni je treba zdravilo Zilfenan uporabljati previdno. Študije faze III z abirateronom niso vključevale bolnikov, ki so imeli neuravnano hipertenzijo, klinično pomembno srčno bolezen, kot je miokardni infarkt, arterijske trombotične dogodke v zadnjih 6 mesecih, hudo ali nestabilno angino pektoris, srčno popuščanje razreda III ali IV (študija 301) oziroma srčno popuščanje razreda II do IV (študiji 3011 in 302) po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce (NYHA – New York Heart Association) ter iztisni delež srca < 50 %. Bolniki z atrijsko fibrilacijo ali z drugimi srčnimi aritmijami, ki so zahtevale zdravljenje, niso bili vključeni v študiji 3011 in 302. Pri bolnikih z iztisnim deležem levega prekata (LVEF – Left Ventricular Ejection Fraction) < 50 % ali s srčnim popuščanjem razreda III ali IV (študija 301) oziroma s srčnim popuščanjem razreda II do IV (študiji 3011 in 302) po klasifikaciji NYHA niso dokazali varnosti uporabe abiraterona (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Pri bolnikih s pomembnim tveganjem za kongestivno srčno popuščanje (npr. anamneza srčnega popuščanja, neuravnana hipertenzija ali srčni dogodki, kot je ishemična bolezen srca) je potrebno pred začetkom zdravljenja razmisliti o izvedbi ocene srčne funkcije (npr. ehokardiogram). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zilfenan je treba zdraviti srčno popuščanje in optimizirati srčno funkcijo. Urediti in spremljati je treba hipertenzijo, hipokaliemijo in zastajanje tekočin. V prvih treh mesecih zdravljenja je treba na vsaka dva tedna, nato pa enkrat na mesec, spremljati krvni tlak, raven kalija v serumu, zastajanje tekočin (pridobivanje telesne mase, periferni edem) ter druge znake in simptome kongestivnega srčnega popuščanja in odpravljati nepravilnosti. Pri bolnikih s hipokaliemijo, povezano z zdravljenjem z abirateronom, so poročali o podaljšanju intervala QT. Če pride do klinično pomembnega zmanjšanja srčne funkcije, je treba srčno funkcijo oceniti, uvesti ustrezno zdravljenje in preučiti možnost prekinitve tega zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Hepatotoksičnost in okvara jeter
V nadzorovanih kliničnih študijah je prihajalo do izrazitih zvišanj vrednosti jetrnih encimov, zaradi katerih je bilo treba prekiniti zdravljenje ali prilagoditi odmerjanje zdravila (glejte poglavje 4.8). Ravni aminotransferaz v serumu je treba najprej izmeriti pred začetkom zdravljenja, nato pa prve tri mesece zdravljenja vsaka dva tedna in pozneje enkrat na mesec. Če se razvijejo klinični znaki ali simptomi, ki kažejo na hepatotoksičnost, je treba takoj izmeriti vrednosti aminotransferaz v serumu. Če kadar koli pride
do zvišanja vrednosti ALT ali AST nad 5-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, je treba zdravljenje takoj prekiniti in skrbno spremljati delovanje jeter. Zdravljenje je mogoče ponovno uvesti šele, ko se vrednosti testov jetrne funkcije vrnejo na vrednosti, ki jih je bolnik imel pred začetkom zdravljenja, in nato zdravljenje nadaljevati z manjšim odmerkom (glejte poglavje 4.2).
Če pri bolniku kadar koli med zdravljenjem pride do pojava hude hepatotoksičnosti (vrednosti ALT ali AST 20-krat večje od zgornje meje normalnih vrednosti), se mora zdravljenje prekiniti in se ga ne sme ponovno uvesti.
Bolniki z aktivnim ali simptomatskim virusnim hepatitisom niso bili vključeni v klinična preskušanja, zato ni podatkov, ki bi podpirali uporabo abiraterona pri tej populaciji.
Podatkov o klinični varnosti in učinkovitosti večkratnih odmerkov abirateronacetata pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (razred B in C po Child-Pughu) ni. Uporabo abiraterona je treba previdno oceniti pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri katerih morajo koristi nedvoumno pretehtati možna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravila Zilfenan se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
V obdobju trženja zdravila so redko poročali o akutni odpovedi jeter in fulminantnem hepatitisu, v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Prekinitev zdravljenja s kortikosteroidi in ukrepanje v stresnih situacijah
Pri ukinitvi prednizona oziroma prednizolona je potrebna previdnost, bolnika pa je treba opazovati glede razvoja adrenokortikalne insuficience. Če bolnik po ukinitvi kortikosteroidov še jemlje abirateron, ga je treba opazovati glede morebitnega pojava simptomov, ki jih povzroča presežek mineralokortikoidov (glejte informacije zgoraj).
Pri bolnikih, ki prejemajo prednizon ali prednizolon in so izpostavljeni neobičajni stresni situaciji, je lahko pred, med in po tej stresni situaciji indicirano zvečanje odmerka kortikosteroidov.
Kostna gostota
Pri bolnikih z napredovalim metastatskim rakom prostate lahko pride do zmanjšanja kostne gostote. Jemanje abiraterona v kombinaciji z glukokortikoidi lahko ta učinek poveča.
Predhodna uporaba ketokonazola
Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali ketokonazol za zdravljenje raka prostate, se lahko pričakuje nižjo stopnjo odziva na zdravljenje.
Hiperglikemija
Uporaba glukokortikoidov lahko poslabša hiperglikemijo, zato je treba pri sladkornih bolnikih redno meriti raven glukoze v krvi.
Hipoglikemija
Pri bolnikih s predhodno obstoječo sladkorno boleznijo, ki so prejemali pioglitazon ali repaglinid, so po dajanju abiraterona skupaj s prednizonom oziroma prednizolonom poročali o primerih hipoglikemije (glejte poglavje 4.5), zato je treba pri sladkornih bolnikih redno spremljati raven glukoze v krvi.
Sočasna uporaba kemoterapije
Varnost in učinkovitost sočasne uporabe abiraterona in citotoksične kemoterapije nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1).
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje 24 mg natrija na odmerek v dveh 500-miligramskih tabletah, kar je enako 1 %
največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Morebitna tveganja
Pri moških z metastatskim rakom prostate, vključno s tistimi, ki se zdravijo z abirateronom, se lahko pojavita anemija in spolna disfunkcija.
Učinki na mišično-skeletni sistem
Pri bolnikih, ki so se zdravili z abirateronom, so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Do večine teh primerov je prišlo v prvih 6 mesecih zdravljenja in so po ukinitvi zdravljenja z abirateronom izzveneli. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, za katera je znano, da so povezana z miopatijo/rabdomiolizo, je potrebna previdnost.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Zaradi tveganja za manjšo izpostavljenost abirateronu se je treba med zdravljenjem izogibati uporabi močnih induktorjev CYP3A4, razen v primerih, ko ni druge možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Abirateron in prednizon/prednizolon v kombinaciji z Ra-223
Zdravljenje z abirateronom in prednizonom/prednizolonom v kombinaciji z Ra-223 je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) zaradi povečanega tveganja za zlome in trenda za povečano umrljivost med bolniki z rakom prostate, ki nimajo simptomov ali imajo blage simptome, kar so opazili v kliničnih preskušanjih.
Priporočljivo je, da se zdravljenja z Ra-223 ne uvede še vsaj 5 dni po zadnjem odmerjanju abiraterona v kombinaciji s prednizonom/prednizolonom.
Vpliv hrane na abirateron
Jemanje zdravila skupaj s hrano bistveno poveča absorpcijo abiraterona. Učinkovitosti in varnosti pri jemanju skupaj s hrano niso ugotavljali, zato se tega zdravila ne sme jemati skupaj s hrano (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Možnost vpliva drugih zdravil na izpostavljenost abirateronu
V klinični farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja pri zdravih osebah, predhodno zdravljenih z močnim induktorjem CYP3A4, rifampicinom, v odmerku 600 mg na dan, 6 dni, ki mu je sledil enkratni odmerek 1000 mg abirateronacetata, se je povprečna vrednost AUC∞ abiraterona v plazmi zmanjšala za 55 %.
Uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, šentjanževka [Hypericum perforatum]) se je treba med zdravljenjem izogibati, razen v primerih, ko ni druge možnosti zdravljenja.
V drugi klinični farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja pri zdravih osebah sočasno dajanje ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko abiraterona.
Možnost vpliva abiraterona na izpostavljenost drugim zdravilom
Abirateron je zaviralec jetrnih encimov za presnovo zdravil CYP2D6 in CYP2C8.
V študiji za ugotavljanje učinkov abirateronacetata (skupaj s prednizonom) na enkraten odmerek dekstrometorfana, substrata CYP2D6, se je sistemska izpostavljenost (AUC) dekstrometorfanu povečala za približno 2,9-krat. AUC24 dekstrorfana, aktivnega presnovka dekstrometorfana, se je povečala za približno 33 %.
Pri sočasni uporabi zdravil, ki jih aktivira ali presnavlja CYP2D6, zlasti tistih z ozkim terapevtskim oknom, je potrebna previdnost. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka zdravil z ozkim terapevtskim oknom, ki jih presnavlja CYP2D6. Med zdravila, ki jih presnavlja CYP2D6, spadajo na primer metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon in tramadol (zadnje tri učinkovine potrebujejo CYP2D6 za pretvorbo v aktivne presnovke z analgetičnim delovanjem).
V študiji medsebojnega delovanja zdravil, ki se presnavljajo s CYP2C8, se je pri zdravih osebah AUC pioglitazona zvečala za 46 %, AUC vsakega od aktivnih presnovkov pioglitazona, M-III in M-IV, pa se je zmanjšala za 10 %, kadar je bil pioglitazon dan skupaj z enkratnim odmerkom 1000 mg abirateronacetata.
Bolnike je treba spremljati glede morebitnega pojava znakov toksičnosti, povezanih s sočasno uporabo substratov CYP2C8 z ozkim terapevtskim oknom. Med zdravila, ki jih presnavlja CYP2C8, sodita na primer pioglitazon in repaglinid (glejte poglavje 4.4).
Pokazalo se je, da glavna presnovka abirateronsulfat in abirateronsulfat-N-oksid in vitro zavirata privzemni prenašalec OATP1B1 v jetrih. Posledica je lahko zvečanje koncentracije zdravil, ki se izločajo z OATP1B1. Kliničnih podatkov, ki bi potrdili medsebojno delovanje na osnovi prenašalca, ni.
Sočasna uporaba z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT
Ker zdravljenje z deprivacijo androgenov lahko podaljša interval QT, je pri uporabi abiraterona skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT, ali zdravili, ki lahko sprožijo torsade de pointes, kot so antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopiramid) ali razreda III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotiki itd., potrebna previdnost.
Uporaba s spironolaktonom
Spironolakton se veže na androgene receptorje in lahko zveča koncentracije za prostato specifičnega antigena (PSA – Prostate Specific Antigen). Sočasna uporaba z abirateronom ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1).
Ženske v rodni dobi
Podatkov o uporabi abiraterona med nosečnostjo pri ljudeh ni. To zdravilo ni namenjeno za uporabo pri ženskah v rodni dobi.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ni znano, ali so abirateron oziroma njegovi presnovki prisotni v spermi. Če ima bolnik spolne odnose z žensko, ki je noseča, mora uporabljati kondom. Če ima bolnik spolne odnose z žensko v rodni dobi, je treba poleg kondoma uporabljati še katero od drugih učinkovitih metod kontracepcije. V študijah na živalih so ugotovili toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Zdravilo Zilfenan ni namenjeno za uporabo pri ženskah in je kontraindicirano pri ženskah, ki so noseče
ali bi lahko bile noseče (glejte poglavji 4.3 in 5.3).
Dojenje
Zdravilo Zilfenan ni namenjeno za uporabo pri ženskah.
Plodnost
Abirateronacetat je vplival na plodnost pri samicah in samcih podgan, vendar so bili njegovi učinki v celoti reverzibilni (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Zilfenan nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V analizi neželenih učinkov združenih študij faze 3 z abirateronacetatom so bili neželeni učinki, ki so jih opazili pri ≥ 10 % bolnikov, periferni edem, hipokaliemija, hipertenzija, okužbe sečil ter zvišane vrednosti alanin aminotransferaze in/ali aspartat aminotransferaze. Drugi pomembni neželeni učinki zdravila vključujejo srčne bolezni, hepatotoksičnost, zlome in alergijski alveolitis.
Hipertenzija, hipokaliemija in zastajanje tekočin, ki jih lahko povzroča abirateron, so farmakodinamične posledice mehanizma delovanja tega zdravila. V študijah faze 3 so pričakovane mineralokortikoidne neželene učinke opažali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo: hipokaliemijo pri 18 % v primerjavi z 8 %, hipertenzijo pri 22 % v primerjavi s 16 % in zastajanje tekočin (periferne edeme) pri 23 % v primerjavi s 17 %. Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, so opazili naslednje: hipokaliemijo 3. in
4. stopnje po CTCAE (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) (različica 4.0) pri 6 % v primerjavi z 1 %, hipertenzijo 3. in 4. stopnje po CTCAE (različica 4.0) pri 7 % v primerjavi s 5 % in zastajanje tekočine (periferni edem) 3. in 4. stopnje pri 1 % v primerjavi z 1 % bolnikov. Mineralokortikoidne neželene učinke so večinoma lahko uspešno odpravili z medicinskimi ukrepi. Sočasna uporaba kortikosteroida zmanjša pogostnost in izraženost navedenih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
V študijah so bolnikom z napredovalim metastatskim rakom prostate, ki so prejemali enega od analogov LHRH ali so predhodno imeli orhidektomijo (kirurško kastracijo), dajali abirateronacetat v odmerku 1000 mg na dan v kombinaciji z majhnim odmerkom prednizona ali prednizolona (5 mg ali 10 mg na dan, odvisno od indikacije).
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila, so navedeni po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V posameznih kategorijah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, poročani v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila
| Organski sistem | Neželeni učinek in pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti: okužba sečil pogosti: sepsa |
| Bolezni imunskega sistema | neznana pogostnost: anafilaktične reakcije |
| Bolezni endokrinega sistema | občasni: adrenalna insuficienca |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti: hipokaliemija pogosti: hipertrigliceridemija |
| Srčne bolezni | pogosti: srčno popuščanje*, angina pektoris, atrijska fibrilacija, tahikardijaobčasni: druge aritmijeneznana pogostnost: miokardni infarkt, podaljšanje intervala QT (glejte poglavji 4.4 in 4.5) |
| Žilne bolezni | zelo pogosti: hipertenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | redki: alergijski alveolitisa |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti: driska pogosti: dispepsija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zelo pogosti: zvišane vrednosti alanin aminotransferaze in/ali zvišane vrednosti aspartat aminotransferazeb redki: fulminantni hepatitis, akutna odpoved jeter |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti: izpuščaj |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | občasni: miopatija, rabdomioliza |
| Bolezni sečil | pogosti: hematurija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti: periferni edemi |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | pogosti: zlomi** |
* Srčno popuščanje vključuje tudi kongestivno popuščanje srca, disfunkcijo levega prekata in zmanjšan iztisni delež.
** Zlomi vključujejo osteoporozo in vse vrste zlomov, razen patoloških zlomov.
a Spontana poročila v obdobju trženja zdravila.
b Zvišane vrednosti alanin aminotransferaze in/ali aspartat aminotransferaze vključujejo zvišane vrednosti ALT, AST in motnje v delovanju jeter.
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, so se pojavili naslednji neželeni učinki 3. stopnje po CTCAE (različica 4.0): hipokaliemija pri 5 %, okužba sečil pri 2 %, zvišane vrednosti alanin aminotransferaze in/ali aspartat aminotransferaze pri 4 %, hipertenzija pri 6 %, zlomi pri 2 % ter periferni edemi, srčno popuščanje in atrijska fibrilacija pri 1 % bolnikov. Pri manj kot 1 % bolnikov je prišlo do hipertrigliceridemije in angine pektoris 3. stopnje po CTCAE (različica 4.0). Do okužbe sečil, zvišanih vrednosti alanin aminotransferaze in/ali aspartat aminotransferaze, hipokaliemije, srčnega popuščanja, atrijske fibrilacije in zlomov 4. stopnje po CTCAE (različica 4.0) je prišlo pri manj kot 1 % bolnikov.
Večjo incidenco hipertenzije in hipokaliemije so opažali pri populaciji hormonsko občutljivih bolnikov (študija 3011). V populaciji hormonsko občutljivih bolnikov (študija 3011) so o hipertenziji poročali pri 36,7 % bolnikov, v primerjavi z 11,8 % bolnikov v študiji 301 in 20,2 % bolnikov v študiji 302. Hipokaliemijo so opažali pri 20,4 % populacije hormonsko občutljivih bolnikov (študija 3011), v primerjavi z 19,2 % bolnikov v študiji 301 in 14,9 % bolnikov v študiji 302.
Incidenca in resnost neželenih učinkov sta bili večji v podskupini bolnikov z izhodiščno oceno stanja zmogljivosti ECOG 2 (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) in pri starejših bolnikih (≥ 75 let).
Opis izbranih neželenih učinkov
Kardiovaskularni učinki
V tri študije faze III niso vključili bolnikov, ki so imeli neuravnano hipertenzijo ali klinično pomembno srčno bolezen, kot je miokardni infarkt, arterijske trombotične dogodke v zadnjih 6 mesecih, hudo ali nestabilno angino pektoris ali srčno popuščanje razreda III ali IV po klasifikaciji NYHA (študija 301) oziroma srčno popuščanje razreda II do IV (študiji 3011 in 302) ter iztisni delež srca < 50 %. Vsi vključeni bolniki (tako tisti, ki so prejemali zdravilo, kot tisti, ki so prejemali placebo) so bili sočasno zdravljeni z deprivacijo androgenov, večinoma z uporabo analogov gonadoliberina (LHRH), kar je bilo povezano s sladkorno boleznijo, miokardnim infarktom, cerebrovaskularnimi zapleti in z nenadno srčno smrtjo. Incidenca kardiovaskularnih neželenih učinkov v študijah faze III pri bolnikih, ki so jemali abirateronacetat, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, je bila: atrijska fibrilacija 2,6 % v primerjavi z 2,0 %, tahikardija 1,9 % v primerjavi z 1,0 %, angina pektoris 1,7 % v primerjavi z 0,8 %, srčno popuščanje 0,7 % v primerjavi z 0,2 % in aritmija 0,7 % v primerjavi z 0,5 %.
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, so poročali o hepatotoksičnosti z zvišanimi vrednostmi ALT, AST in celokupnega bilirubina. Skupaj so v kliničnih študijah faze III o hepatotoksičnosti 3. in
4. stopnje (npr. zvišane vrednosti ALT ali AST na > 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti ali zvišane vrednosti bilirubina na > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti) poročali pri približno 6 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, večinoma v prvih 3 mesecih po začetku zdravljenja. V
študiji 3011 so hepatotoksičnost 3. ali 4. stopnje opažali pri 8,4 % bolnikov, ki so se zdravili z abirateronacetatom. Zaradi hepatotoksičnosti je zdravljenje z abirateronacetatom prekinilo 10 bolnikov; pri dveh bolnikih se je pojavila hepatotoksičnost 2. stopnje, pri šestih bolnikih hepatotoksičnost
3. stopnje in pri dveh bolnikih hepatotoksičnost 4. stopnje. Noben bolnik pa v študiji 3011 ni umrl zaradi hepatotoksičnosti. V kliničnih študijah faze III je bila verjetnost za zvišane vrednosti testov jetrne funkcije večja pri bolnikih, katerih vrednosti ALT ali AST so bile zvišane že v izhodišču, kakor pri tistih bolnikih, ki so imeli v izhodišču normalne vrednosti. Ko je pri bolnikih prišlo do zvišanja vrednosti bodisi ALT bodisi AST na > 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti ali do zvišanja vrednosti bilirubina na > 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, so zdravljenje z abirateronacetatom začasno ali dokončno prekinili. V dveh primerih je prišlo do izrazitega zvišanja vrednosti testov jetrne funkcije (glejte poglavje 4.4). Pri teh dveh bolnikih, ki sta imela v izhodišču normalno jetrno funkcijo, je prišlo do zvišanja vrednosti ALT oziroma AST na 15 do 40-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in do zvišanja vrednosti bilirubina na 2 do 6-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Po prekinitvi uporabe abirateronacetata so se vrednosti testov jetrne funkcije pri obeh bolnikih normalizirale in eden od obeh bolnikov se je spet začel zdraviti brez ponovnega zvišanja vrednosti navedenih parametrov. V študiji 302 so pri 35 (6,5 %) bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, opazili 3. ali 4. stopnjo zvišanja vrednosti ALT ali AST. Zvišanje vrednosti aminotransferaz je izzvenelo pri vseh, razen pri 3 bolnikih (pri 2 bolnikih s številnimi novimi metastazami na jetrih in pri 1 bolniku z zvišanjem vrednosti AST približno 3 tedne po zadnjem odmerku abirateronacetata). V kliničnih študijah faze III so o prekinitvi zdravljenja zaradi zvišanj vrednosti ALT in AST ali zaradi motnje v delovanju jeter poročali pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, in pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. O smrtnih primerih zaradi hepatotoksičnosti niso poročali.
V kliničnih študijah je bilo tveganje za hepatotoksičnost manjše, saj v študije niso vključili bolnikov z že obstoječim hepatitisom ali pomembnimi nepravilnostmi v izvidih testov jetrne funkcije. V študijo 3011 niso vključili bolnikov z izhodiščnimi vrednostmi ALT in AST > 2,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, bilirubina > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti ter bolnikov z aktivnim ali simptomatskim virusnim hepatitisom oziroma kronično boleznijo jeter ter bolnikov z ascitesom ali motnjami krvavitve zaradi okvare jeter. V študijo 301 niso vključili bolnikov z izhodiščnimi vrednostmi ALT in AST ≥ 2,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti pri bolnikih brez jetrnih metastaz oziroma
> 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti pri bolnikih s prisotnimi jetrnimi metastazami. Za vključitev v študijo 302 niso bili primerni bolniki s prisotnimi jetrnimi metastazami, izključili pa so tudi bolnike z izhodiščnimi vrednostmi ALT in AST ≥ 2,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Na pojav nepravilnosti v izvidih testov jetrne funkcije pri bolnikih v kliničnih študijah so se takoj odzvali s predpisano prekinitvijo zdravljenja, ponovna uvedba zdravila pa je bila dovoljena šele po vrnitvi vrednosti testov jetrne funkcije na bolnikove izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.2). Bolnikov z zvišanjem vrednost ALT ali AST na > 20-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti niso začeli ponovno zdraviti. Varnost ponovnega zdravljenja pri takih bolnikih ni znana. Mehanizem toksičnega delovanja na jetra ni pojasnjen.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
tel.: +386 (0)8 2000 500
faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem abirateronacetata pri ljudeh je malo.
Specifičnega antidota ni. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba jemanje prekiniti in uvesti splošne podporne ukrepe, vključno s spremljanjem bolnika glede pojavljanja aritmij, hipokaliemije in znakov ter simptomov zastajanja tekočin. Preveriti je treba tudi jetrno funkcijo.
Farmakološke lastnosti - Zilfenan 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: endokrino zdravljenje, drugi hormonski antagonisti in sorodne učinkovine; oznaka ATC: L02BX03
Mehanizem delovanja
Abirateronacetat se in vivo pretvori v abirateron, ki je zaviralec biosinteze androgenov, oziroma natančneje selektivno zavira encim 17α-hidroksilaza/C17,20-liaza (CYP17). Ta encim nastaja v tkivu mod, nadledvičnih žlezah in tumorskem tkivu prostate, kjer je njegova prisotnost potrebna za biosintezo androgenov. CYP17 katalizira pretvorbo pregnenolona in progesterona v dehidroepiandrosteron (DHEA) oziroma androstendion, ki sta predstopnji testosterona, in sicer s hidroksilacijo na mestu 17α in s cepitvijo vezi na mestih C17,20. Zaviranje CYP17 povzroča tudi povečano tvorbo mineralokortikoidov v nadledvičnih žlezah (glejte poglavje 4.4).
Karcinom prostate, občutljiv za androgene, se odziva na zdravljenje, ki znižuje ravni androgenov. Zdravljenje z deprivacijo androgenov, kot je zdravljenje z analogi gonadoliberina (analogi LHRH) ali z orhidektomijo, zmanjša nastajanje androgenov v modih, ne vpliva pa na nastajanje androgenov v nadledvičnih žlezah ali v tumorju. Zdravljenje z abirateronom ob sočasni uporabi analogov gonadoliberina (ali skupaj z orhidektomijo) zmanjša koncentracijo testosterona v serumu na (s komercialnimi testi) nemerljive vrednosti.
Farmakodinamični učinki
Abirateron zmanjšuje koncentracije testosterona in drugih androgenov v serumu na vrednosti, ki so nižje kot pri samostojni uporabi analogov LHRH oziroma pri orhidektomiji. To omogoča selektivno zaviranje encima CYP17, ki je potreben za biosintezo androgenov. Biološki označevalec pri bolnikih z rakom prostate je PSA. V klinični študiji faze III je pri bolnikih, pri katerih predhodna kemoterapija s taksani ni bila uspešna, prišlo do znižanja ravni PSA za najmanj 50 % glede na izhodiščno vrednost pri 38 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, v primerjavi z 10 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost so ugotavljali v treh randomiziranih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih kliničnih študijah faze III (študijah 3011, 302 in 301) pri bolnikih z mHSPC in mCRPC. V študijo 3011 so vključili bolnike z na novo diagnosticiranim (največ 3 mesece pred randomizacijo) mHSPC z visokimi prognostičnimi dejavniki tveganja. Visoki prognostični dejavniki tveganja so bili definirani kot prisotnost najmanj dveh od naslednjih treh dejavnikov tveganja: (1) ocena po Gleasonu ≥ 8;
(2) prisotnost 3 ali več lezij na posnetku okostja; (3) prisotnost merljivih visceralnih metastaz (brez prisotnosti bolezni v bezgavkah). V aktivni skupini so bolniki ob standardnem zdravljenju z ADT (agonisti LHRH ali orhidektomija) prejemali 1000 mg abirateronacetata skupaj z majhnim, 5-miligramskim odmerkom prednizona enkrat na dan. Bolniki v kontrolni skupini so prejemali ADT in placebo, tako namesto abirateronacetata kot namesto prednizona. V študijo 302 so vključili bolnike, ki se še niso zdravili z docetakselom, medtem ko so v študijo 301 vključili bolnike, ki so predhodno že prejemali docetaksel. Bolniki so prejemali enega od analogov LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo. Bolniki v skupini z aktivnim zdravljenjem so prejemali abirateronacetat v odmerku 1000 mg na dan v kombinaciji z majhnimi odmerki prednizona ali prednizolona 5 mg dvakrat na dan. Bolniki v kontrolni skupini so prejemali placebo in majhne odmerke prednizona ali prednizolona 5 mg dvakrat na dan.
Spremembe koncentracije PSA v serumu same po sebi ne napovedujejo vedno klinične koristi za bolnika. Zato je bilo v vseh študijah priporočeno, da bolniki nadaljujejo s študijskim zdravljenjem, dokler ne dosežejo kriterijev za prekinitev zdravljenja, kot je opisano v nadaljevanju, za vsako posamezno študijo.
Uporaba spironolaktona v nobeni od študij ni bila dovoljena, saj se spironolakton veže na androgeni receptor, kar lahko povzroči zvišanje ravni PSA.
Študija 3011 (bolniki z na novo diagnosticiranim mHSPC z visokim tveganjem)
V študiji 3011 (N = 1199) je bila mediana starost vključenih bolnikov 67 let. Število bolnikov, zdravljenih z abirateronacetatom, glede na raso, je bilo: 832 (69,4 %) bolnikov kavkazijske rase, 246 (20,5 %) bolnikov azijske rase, 25 (2,1 %) bolnikov črne rase ali Afroameričanov, 80 (6,7 %) bolnikov drugih ras, 13 (1,1 %) bolnikov neznane rase oziroma rasa ni bila poročana ter 3 (0,3 %) bolniki ameriški staroselci ali staroselci z Aljaske. Ocena stanja zmogljivosti po lestvici ECOG je bila 0 ali 1 za 97 % bolnikov. Izključili so bolnike z znanimi možganskimi metastazami, neuravnano hipertenzijo, pomembnimi boleznimi srca ali srčnim popuščanjem razreda II do IV po klasifikaciji NYHA. Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni s farmakoterapijo, radioterapijo ali so imeli operativni poseg zaradi metastatskega raka prostate, so bili izključeni, z izjemo bolnikov, ki so bili zdravljeni z ADT največ 3 mesece, ali tistih z 1 paliativnim radiacijskim zdravljenjem ali kirurškim zdravljenjem simptomov zaradi metastaz. Skupna primarna končna cilja učinkovitosti sta bila celokupno preživetje (OS – Overall Survival) in radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS – radiographic Progression-Free Survival). Mediana izhodiščna ocena bolečine po skrajšanem vprašalniku za opis bolečine BPI-SF (BPI-SF – Brief Pain Inventory-Short Form) je bila 2,0, tako v skupini z zdravilom kot v skupini s placebom. Poleg skupnih primarnih končnih ciljev učinkovitosti so za oceno koristi zdravljenja uporabili tudi čas do pojava z okostjem povezanih dogodkov (SRE – Skeletal Related Events), čas do naslednjega zdravljenja raka prostate, čas do uvedbe kemoterapije, čas do napredovanja bolečine in čas do zvišanja ravni PSA. Z zdravljenjem so nadaljevali do napredovanja bolezni, odpovedi privolitve sodelovanja, pojava nesprejemljive toksičnosti ali smrti.
Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS) so ocenili s časom od randomizacije do pojava radiološko potrjenega napredovanja bolezni ali smrti zaradi katerega koli vzroka. Radiološko potrjeno napredovanje je vključevalo napredovanje glede na posnetek okostja (po prilagojenih kriterijih PCWG-2 [PCWG-2 – Prostate Cancer Working Group-2]) ali napredovanje lezij mehkih tkiv, ocenjenih z računalniško tomografijo (CT – Computer Tomography) ali magnetno resonanco (MRI – Magnetic Resonance Imaging) (po merilih RECIST 1.1 [RECIST – Response Evaluation Criteria In Solid Tumors]).
Med zdravljenimi skupinami so opažali pomembno razliko v rPFS (glejte preglednico 2 in sliko 1).
Preglednica 2: Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni – stratificirana analiza; populacija bolnikov z namenom zdravljenja (študija PCR3011)
| Abirateronacetat skupaj s prednizonom(AA-P) | Placebo | |
| Randomizirani preiskovanci | 597 | 602 |
| Dogodek | 239 (40,0 %) | 354 (58,8 %) |
| Okrnjen podatek | 358 (60,0 %) | 248 (41,2 %) |
| Čas do dogodka (meseci) | ||
| Mediana (95-% IZ) | 33,02 (29,57; NO) | 14,78 (14,69; 18,27) |
| Razpon | (0,0+; 41,0+) | (0,0+; 40,6+) |
| Vrednost pa | < 0,0001 | |
| Razmerje tveganja (95-% IZ)b | 0,466 (0,394; 0,550) |
| Opomba: + = okrnjeno opazovanje, NO = ni ocenjeno. Za določanje dogodka rPFS se upoštevata radiološko potrjeno napredovanje bolezni in smrt. AA-P = preiskovanci, ki so prejemali abirateronacetat in prednizon. | |
| a | Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG (0-1 ali 2) in glede na visceralne lezije (prisotne ali odsotne). |
| b | Razmerje tveganja je izračunano s pomočjo stratificiranega proporcionalnega modela tveganj. Razmerje tveganja< 1 kaže prednost AA-P. |
Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni; populacija bolnikov z namenom zdravljenja (študija PCR3011)
Opažali so statistično značilno izboljšanje OS in 34-% zmanjšanje tveganja za smrt v prid skupine, ki je prejemala AA-P skupaj z ADT, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo in ADT (HR = 0,66; 95-% IZ: [0,56; 0,78]; p < 0,0001) (glejte preglednico 3 in sliko 2).
Preglednica 3: Celokupno preživetje bolnikov, zdravljenih bodisi z abirateronacetatom bodisi s placebom, v študiji PCR3011 (analiza populacije bolnikov z namenom zdravljenja)
| Celokupno preživetje | Abirateronacetat skupaj s prednizonom(N = 597) | Placebo (N = 602) | |
| Število smrti (%) | 275 (46 %) | 343 (57 %) | |
| Mediana preživetja (meseci) (95-% IZ) | 53,3(48,2; NO) | 36,5(33,5; 40,0) | |
| Razmerje tveganja (95-% IZ)1 | 0,66 (0,56; 0,78) | ||
| NO = ni ocenjeno | |||
| 1 | Razmerje tveganja je izračunano s pomočjo stratificiranega proporcionalnega modela tveganj. Razmerje tveganja< 1 kaže prednost abirateronacetata skupaj s prednizonom. | ||
Slika 2: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja bolnikov; analiza populacije z namenom zdravljenja v študiji PCR3011
Rezultati analize podskupin dosledno kažejo v prid zdravljenja z abirateronacetatom. Učinek zdravljenja z AA-P na rPFS in OS v predhodno določenih podskupinah je bil ugoden in skladen s celotno študijsko populacijo, razen v podskupini z oceno 2 po lestvici ECOG, kjer trenda izboljšanja niso opazili. Vendar pa majhen vzorec (N = 40) omejuje možnost oblikovanja kakršnih koli pomembnih zaključkov.
Poleg opaženih izboljšanj celokupnega preživetja in rPFS so vse primerjave predhodno določenih sekundarnih opazovanih dogodkov kazale v prid koristi uporabe abirateronacetata v primerjavi s placebom.
Študija 302 (bolniki, ki še niso prejeli kemoterapije)
V študijo so vključili bolnike, ki še niso prejeli kemoterapije in niso imeli simptomov ali so imeli blage simptome in pri katerih kemoterapija še ni bila klinično indicirana. Rezultat 0-1 najhujše bolečine v zadnjih 24 urah po skrajšanem vprašalniku za opis bolečine (BPI-SF) je bil ocenjen kot brez simptomov, rezultat 2-3 pa je bil ocenjen kot z blagimi simptomi.
V študiji 302 (N = 1088) je bila mediana starost bolnikov, ki so se zdravili z abirateronacetatom in prednizonom ali prednizolonom, 71 let, pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom in prednizonom ali prednizolonom, pa 70 let. Glede na raso je bilo v zdravljenje z abirateronacetatom vključenih 520 (95,4 %) bolnikov kavkazijske rase, 15 (2,8 %) bolnikov črne rase, 4 (0,7 %) bolniki azijske rase in 6 (1,1 %) bolnikov drugih ras. 76 % vključenih bolnikov v obeh skupinah je na lestvici ocenjevanja stanja zmogljivosti ECOG doseglo oceno 0 in 24 % oceno 1. Samo kostne metastaze je imelo 50 % bolnikov, 31 % bolnikov je imelo kostne metastaze in metastaze v mehkih tkivih ali v bezgavkah, 19 % bolnikov pa je imelo metastaze samo v mehkih tkivih ali samo v bezgavkah. Bolniki z visceralnimi metastazami niso bili vključeni. Skupna primarna končna cilja učinkovitosti sta bila celokupno preživetje (OS) in radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS). Poleg skupnih primarnih končnih ciljev učinkovitosti so za oceno koristi zdravljenja uporabili tudi čas do uporabe opioidov za bolečino pri raku, čas do uvedbe citotoksične kemoterapije, čas do poslabšanja stanja zmogljivosti po lestvici ECOG za ≥ 1 točko in čas do zvišanja ravni PSA po kriterijih PCWG-2. Študijsko zdravljenje so prekinili, ko je bilo nedvoumno ugotovljeno klinično poslabšanje. Zdravljenje so lahko po presoji raziskovalca prekinili tudi v primeru radiološko potrjenega napredovanja bolezni.
Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS) so določili na podlagi slikovnih preiskav s slikanjem zaporednih posnetkov po kriterijih PCWG-2 (za kostne lezije) in po prilagojenih
kriterijih za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST) (za lezije mehkega tkiva). Pri analizi rPFS so uporabili centralno opravljeno oceno radiološkega napredovanja bolezni.
V načrtovani analizi radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni (rPFS) je prišlo do 401 dogodkov radiološko potrjenega napredovanja bolezni ali smrti, od tega pri 150 (28 %) bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, in pri 251 (46 %) bolnikih, ki so prejemali placebo. Med skupinami so opažali pomembne razlike v rPFS (glejte preglednico 4 in sliko 3).
Preglednica 4: Študija 302 – Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom, ter so prejemali enega od analogov LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo
| Abirateronacetat (N = 546) | Placebo (N = 542) | ||
| Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS) | |||
| Število napredovanj bolezni ali smrti (%) | 150 (28 %) | 251 (46 %) | |
| Mediana rPFS v mesecih(95-% IZ) | ni dosežena(11,66; NO) | 8,3(8,12; 8,54) | |
| Vrednost p* | < 0,0001 | ||
| Razmerje tveganja** (95-% IZ) | 0,425 (0,347; 0,522) | ||
| NO = ni ocenjeno | |||
| * | Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na izhodiščno oceno po lestvici ECOG (0 ali1). | ||
| ** | Razmerje tveganja < 1 kaže prednost abirateronacetata. | ||
Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom, ter so prejemali enega od analogov LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo
AA = abirateronacetat
Podatke o preiskovancih so še naprej zbirali do datuma druge vmesne analize celokupnega preživetja. V preglednici 5 in na sliki 4 je predstavljena radiološka ocena rPFS raziskovalcev, ki so jo izvedli za nadaljnjo analizo občutljivosti.
607 preiskovancev je imelo radiološko potrjeno napredovanje bolezni ali so umrli: od tega jih je bilo 271 (50 %) v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, in 336 (62 %) v skupini, ki je prejemala placebo. Zdravljenje z abirateronacetatom je v primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje za radiološko potrjeno napredovanje bolezni ali smrt za 47 % (HR = 0,530; 95-% IZ: [0,451; 0,623]; p < 0,0001). Mediani rPFS je bil v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, 16,5 mesecev in v skupini, ki je prejemala placebo, 8,3 mesecev.
Preglednica 5: Študija 302 – Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom, ter so prejemali enega od analogov LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo (druga vmesna analiza celokupnega preživetja – ocena raziskovalca)
| Abirateronacetat (N = 546) | Placebo (N = 542) | ||
| Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS) | |||
| Število napredovanj bolezni ali smrti (%) | 271 (50 %) | 336 (62 %) | |
| Mediani rPFS v mesecih(95-% IZ) | 16,5(13,80; 16,79) | 8,3(8,05; 9,43) | |
| Vrednost p* | < 0,0001 | ||
| Razmerje tveganja** (95-% IZ) | 0,530 (0,451; 0,623) | ||
| * | Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na izhodiščno oceno po lestvici ECOG (0 ali 1). | ||
| ** | Razmerje tveganja < 1 kaže prednost abirateronacetata. | ||
Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom, ter so prejemali enega od analogov LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo (druga vmesna analiza celokupnega preživetja – ocena raziskovalca)
AA = abirateronacetat
Načrtovana vmesna analiza celokupnega preživetja (OS) je bila izvedena po smrti 333 bolnikov. Podatke o študiji so bolnikom razkrili na podlagi razsežnosti opaženih kliničnih koristi, bolnikom v skupini, ki je prejemala placebo, pa so ponudili zdravljenje z abirateronacetatom. Celokupno preživetje je bilo daljše pri abirateronacetatu kot pri placebu, s 25-% zmanjšanjem tveganja za smrt (HR = 0,752; 95-% IZ: [0,606; 0,934]; p = 0,0097), vendar pa celokupno preživetje na tej točki še ni bilo doseženo in vmesni rezultati niso izpolnili vnaprej določene ustavitvene meje za statistično značilnost (glejte preglednico 4). Po tej vmesni analizi so še naprej spremljali preživetje.
Načrtovana končna analiza celokupnega preživetja je bila izvedena po smrti 741 bolnikov (mediani čas spremljanja bolnikov 49 mesecev). Umrlo je 65 % (354 od 546) bolnikov, ki so se zdravili z abirateronacetatom in 71 % (387 od 542) bolnikov, ki so prejemali placebo. Statistično značilna korist glede celokupnega preživetja bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, je bila dokazana z 19,4-% zmanjšanjem tveganja za smrt (HR = 0,806; 95-% IZ: [0,697; 0,931]; p = 0,0033) in podaljšanjem medianega celokupnega preživetja za 4,4 mesecev (abirateronacetat 34,7 mesecev, placebo 30,3 mesecev) (glejte preglednico 6 in sliko 5). To izboljšanje je bilo dokazano, čeprav je 44 % bolnikov iz kontrolne skupine (placebo) v nadaljevanju zdravljenja prejemalo abirateronacetat.
Preglednica 6: Študija 302 – Celokupno preživetje bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom, ter so prejemali enega od analogov LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo
| Abirateronacetat (N = 546) | Placebo (N = 542) | ||
| Vmesna analiza preživetja | |||
| Število smrti (%) | 147 (27 %) | 186 (34 %) | |
| Mediana preživetja (meseci)(95-% IZ) | ni dosežena(NO; NO) | 27,2(25,95; NO) | |
| Vrednost p* | 0,0097 | ||
| Razmerje tveganja** (95-% IZ) | 0,752 (0,606; 0,934) | ||
| Končna analiza preživetja | |||
| Število smrti (%) | 354 (65 %) | 387 (71 %) | |
| Mediana celokupnega preživetja v mesecih (95-% IZ) | 34,7(32,7; 36,8) | 30,3(28,7; 33,3) | |
| Vrednost p* | 0,0033 | ||
| Razmerje tveganja** (95-% IZ) | 0,806 (0,697; 0,931) | ||
| NO = ni ocenjeno | |||
| * | Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na izhodiščno oceno po lestvici ECOG (0 ali1). | ||
| ** | Razmerje tveganja < 1 kaže prednost abirateronacetata. | ||
Slika 5: Kaplan Meierjevi krivulji preživetja bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom, ter so prejemali enega od analogov LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo; končna analiza
AA = abirateronacetat
Poleg opaženih izboljšanj celokupnega preživetja in rPFS so vse primerjave pri sekundarnih opazovanih dogodkih študije kazale v prid uporabe abirateronacetata v primerjavi s placebom, kot je opisano spodaj:
Čas do zvišanja ravni PSA na podlagi kriterijev PCWG-2: mediani čas do zvišanja ravni PSA je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, 11,1 mesecev in pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 5,6 mesecev (HR = 0,488; 95-% IZ: [0,420; 0,568]; p < 0,0001). Čas do zvišanja ravni PSA se je pri zdravljenju z abirateronacetatom približno podvojil (HR = 0,488). Razmerje preiskovancev s potrjenim odzivom PSA je bilo večje v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, kot v skupini, ki je prejemala placebo (62 % v primerjavi s 24 %; p < 0,0001). Pri preiskovancih z merljivimi znaki bolezni mehkih tkiv, ki so prejemali abirateronacetat, so opazili pomembno povečanje v številu popolnih in delnih odgovorov na tumor.
Čas do uporabe opioidov za bolečino pri raku: mediani čas do uporabe opioidov za bolečino pri raku prostate je bil v končni analizi pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, 33,4 mesecev, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 23,4 mesecev (HR = 0,721; 95-% IZ: [0,614; 0,846]; p < 0,0001).
Čas do uvedbe citotoksične kemoterapije: mediani čas do uvedbe citotoksične kemoterapije je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, 25,2 mesecev, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 16,8 mesecev (HR = 0,580; 95-% IZ: [0,487; 0,691]; p < 0,0001).
Čas do poslabšanja stanja zmogljivosti po lestvici ECOG za ≥ 1 točko: mediani čas do poslabšanja stanja zmogljivosti po lestvici ECOG za ≥ 1 točko je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, 12,3 mesecev in pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 10,9 mesecev (HR = 0,821; 95-% IZ: [0,714; 0,943]; p = 0,0053).
Naslednji sekundarni opazovani dogodki v študiji so pokazali statistično značilno prednost zdravljenja z abirateronacetatom:
Objektivni odgovor na zdravljenje: objektivni odgovor na zdravljenje je bil definiran kot delež preiskovancev z merljivimi boleznimi, ki so dosegli popolni ali delni odgovor na podlagi meril RECIST (izhodiščna mejna velikost bezgavke je morala biti ≥ 2 cm, da je bila ta obravnavana kot ciljna lezija). Delež preiskovancev z merljivimi boleznimi na začetku zdravljenja in objektivnim odgovorom na zdravljenje je bil v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, 36 %, v skupini, ki je prejemala placebo, pa 16 % (p < 0,0001).
Bolečina: zdravljenje z abirateronacetatom je pomembno zmanjšalo tveganje za povprečno napredovanje jakosti bolečine za 18 % v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (p = 0,0490). Mediani čas do napredovanja je bil 26,7 mesecev v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, in 18,4 mesecev v skupini, ki je prejemala placebo.
Čas do poslabšanja po FACT-P (FACT-P – Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate Cancer) (skupna ocena): zdravljenje z abirateronacetatom je v primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje za poslabšanje, ocenjeno po FACT-P (skupna ocena), za 22 % (p = 0,0028). Mediani čas do poslabšanja po FACT-P (skupna ocena) je bil v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, 12,7 mesecev in v skupini, ki je prejemala placebo, 8,3 mesecev.
Študija 301 (bolniki, ki so že prejeli kemoterapijo)
V študijo 301 so bili vključeni bolniki, ki so predhodno že prejemali docetaksel. Bolniki med zdravljenjem z docetakselom niso nujno kazali vidnih znakov napredovanja bolezni, ker je lahko že sama toksičnost te kemoterapije vodila v prekinitev zdravljenja. Bolniki so prejemali študijsko zdravljenje, dokler se ni raven PSA začela zviševati (potrjeno zvečanje za 25 % od izhodiščne/najnižje vrednosti pri bolniku), pri tem pa je šlo hkrati za radiološko potrjeno in simptomatsko ali klinično napredovanje bolezni. Bolnikov, ki so raka prostate predhodno zdravili s ketokonazolom, niso vključili v študijo. Primarni končni cilj učinkovitosti je bil celokupno preživetje.
Mediana starost vključenih bolnikov je bila 69 let (razpon 39–95 let). Glede na raso je bilo v zdravljenje z abirateronacetatom vključenih 737 (93,2 %) bolnikov kavkazijske rase, 28 (3,5 %) bolnikov črne rase, 11 (1,4 %) bolnikov azijske rase in 14 (1,8 %) bolnikov drugih ras. 11 % vključenih bolnikov je na lestvici ocenjevanja stanja zmogljivosti ECOG doseglo oceno 2; pri 70 % je bilo napredovanje bolezni radiološko potrjeno skupaj z zviševanjem vrednosti PSA ali brez njega; 70 % bolnikov je predhodno prejelo eno citotoksično kemoterapijo, 30 % pa dve. Med bolniki, ki so prejemali abirateronacetat, jih je 11 % imelo jetrne metastaze.
Rezultati načrtovane analize, ki je bila izvedena po tem, ko je umrlo 552 bolnikov, kažejo, da je med tistimi, ki so prejemali abirateronacetat, umrlo 42 % bolnikov (333 od 797), v primerjavi s 55 % bolnikov, ki so prejemali placebo (219 od 398). Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, je bilo mogoče opaziti statistično značilno izboljšanje medianega celokupnega preživetja (glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Celokupno preživetje bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom, ter so prejemali enega od analogov LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo
| Abirateronacetat (N = 797) | Placebo (N = 398) | ||
| Primarna analiza preživetja | |||
| Število smrti (%) | 333 (42 %) | 219 (55 %) | |
| Mediana preživetja (meseci)(95-% IZ) | 14,8(14,1; 15,4) | 10,9(10,2; 12,0) | |
| Vrednost pa | < 0,0001 | ||
| Razmerje tveganja (95-% IZ)b | 0,646 (0,543; 0,768) | ||
| Posodobljena analiza preživetja | |||
| Število smrti (%) | 501 (63 %) | 274 (69 %) | |
| Mediana preživetja (meseci)(95-% IZ) | 15,8(14,8; 17,0) | 11,2(10,4; 13,1) | |
| Razmerje tveganja (95-% IZ)b | 0,740 (0,638; 0,859) | ||
| a | Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG (0-1 ali 2), glede na oceno bolečine (prisotna ali odsotna), število predhodnih režimov kemoterapije (1 ali 2) in glede na vrsto napredovanja bolezni (samo PSA ali radiološko). | ||
| b | Razmerje tveganja je izračunano s pomočjo stratificiranega proporcionalnega modela tveganj. Razmerje tveganja < 1kaže prednost abirateronacetata. | ||
V časovnih točkah opazovanja po prvih nekaj mesecih zdravljenja je bil delež preživelih med bolniki, ki so prejemali abirateronacetat, večji kot med bolniki, ki so prejemali placebo (glejte sliko 6).
Slika 6: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom, ter so prejemali enega od analogov LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo
AA = abirateronacetat
Rezultati analize preživetja po podskupinah so dosledno pokazali izboljšanje preživetja bolnikov pri zdravljenju z abirateronacetatom (glejte sliko 7).
Slika 7: Celokupno preživetje po podskupinah: razmerje tveganja in 95-% interval zaupanja
AA = abirateronacetat; lestvica BPI = bolečinska lestvica; IZ = interval zaupanja; lestvica ECOG = lestvica ocenjevanja stanja zmogljivosti; HR = razmerje tveganja; NM = nemerljivo
Poleg opaženega izboljšanja celokupnega preživetja so vse primerjave pri sekundarnih opazovanih dogodkih študije kazale v prid uporabe abirateronacetata, razlike pa so bile po prilagajanju na večkratna testiranja statistično značilne, kot je opisano v nadaljevanju:
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, je bil delež tistih z odzivom vrednosti celokupnega PSA (opredeljenim z znižanjem za ≥ 50 % od izhodiščne vrednosti PSA) bistveno večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo: 38 % v primerjavi z 10 %, p < 0,0001.
Mediani čas do zvišanja ravni PSA je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, 10,2 mesecev, v primerjavi s 6,6 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali placebo (HR = 0,580; 95-% IZ: [0,462; 0,728]; p < 0,0001).
Mediani čas preživetja do radiološko potrjenega napredovanja bolezni je pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, znašal 5,6 mesecev, v primerjavi s 3,6 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali placebo (HR = 0,673; 95-% IZ: [0,585; 0,776]; p < 0,0001).
Bolečina
Delež bolnikov, ki so jim paliativno lajšali bolečino, je bil statistično značilno večji v skupini z abirateronacetatom kot v skupini s placebom (44 % v primerjavi s 27 %, p = 0,0002). Bolnik z odzivom na paliativno lajšanje bolečine je bil opredeljen kot bolnik, ki je v zadnjih 24 urah doživel vsaj 30-% znižanje ocene najhujše bolečine od izhodiščne ocene (po skrajšanem vprašalniku BPI-SF) in brez kakršnega koli zvišanja ocene porabe analgetikov, kar so ocenjevali na dveh zaporednih obiskih v razmiku 4 tednov. Analizirali so samo podatke bolnikov z izhodiščno oceno bolečine ≥ 4, pri čemer so v analizo poleg izhodiščne ocene vključili še najmanj eno poznejšo oceno bolečine (N = 512) za presojo paliativnega zdravljenja.
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, je bil delež tistih z napredovanjem bolečine manjši kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in sicer po 6 mesecih (22 % v primerjavi z 28 %), po 12 mesecih (30 % v primerjavi z 38 %) in po 18 mesecih (35 % v primerjavi s 46 %). Napredovanje bolečine je bilo opredeljeno kot ≥ 30-% zvišanje ocene najhujše bolečine od izhodiščne v zadnjih 24 urah po vprašalniku BPI-SF in brez znižanja ocene porabe analgetikov, kar so ocenjevali na dveh zaporednih obiskih, ali pa kot ≥ 30-% zvišanje ocene porabe analgetikov med dvema zaporednima obiskoma. Vrednost
25. percentila časa do napredovanja bolečine je bila v skupini z abirateronacetatom 7,4 mesecev, v primerjavi s 4,7 mesecev v skupini s placebom.
Z okostjem povezani dogodki
V skupini z abirateronacetatom je prišlo do z okostjem povezanih dogodkov pri manjšem deležu bolnikov kot v skupini s placebom, in sicer po 6 mesecih (pri 18 % v primerjavi z 28 %), po 12 mesecih (pri 30 % v primerjavi s 40 %) in po 18 mesecih (pri 35 % v primerjavi s 40 %). Vrednost 25. percentila časa do prvega z okostjem povezanega dogodka je bila v skupini z abirateronacetatom dvakrat višja kot v kontrolni skupini, in sicer 9,9 mesecev v primerjavi s 4,9 mesecev. Z okostjem povezan dogodek je bil opredeljen kot patološki zlom, kompresija hrbtenjače, paliativno obsevanje kosti ali kirurški poseg na kosteh.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje abirateronacetat, za vse podskupine pediatrične populacije za indikacijo napredovalega raka prostate. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Farmakokinetične lastnosti abiraterona po vnosu abirateronacetata so preučevali pri zdravih osebah, pri bolnikih z napredovalim metastatskim rakom prostate in pri osebah brez raka, a z okvaro jeter ali ledvic. Abirateronacetat se in vivo hitro pretvori v abirateron, ki je zaviralec biosinteze androgenov (glejte poglavje 5.1).
Absorpcija
Po peroralnem vnosu abirateronacetata na tešče doseže koncentracija abiraterona v plazmi največjo vrednost v približno 2 urah.
Jemanje abirateronacetata skupaj s hrano povzroči do 10-krat (AUC) in do 17-krat (Cmax) večjo povprečno sistemsko izpostavljenost abirateronu v primerjavi z jemanjem na tešče, odvisno od vsebnosti maščob v obroku. Glede na to, da se obroki med seboj običajno razlikujejo po vsebnosti in sestavi, bi lahko pri jemanju abirateronacetata skupaj z obroki prišlo do zelo različnih izpostavljenosti zdravilu, zato se zdravila Zilfenan ne sme jemati s hrano. Tablete zdravila Zilfenan je treba jemati v enkratnem odmerku enkrat na dan, na prazen želodec. Zdravilo Zilfenan je treba vzeti vsaj dve uri po jedi, hrane pa se ne sme uživati še vsaj eno uro po zaužitju zdravila Zilfenan. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Pri ljudeh se 14C-abirateron veže na beljakovine v plazmi v 99,8 %. Navidezni volumen porazdelitve znaša približno 5630 litrov, kar kaže na to, da se abirateron obsežno porazdeli v periferna tkiva.
Biotransformacija
Po peroralnem vnosu 14C-abirateronacetata v obliki kapsul se abirateronacetat hidrolizira v abirateron, ta pa se nato presnavlja predvsem v jetrih, vključno s sulfatizacijo, hidroksilacijo in oksidacijo. Večji del radioaktivnosti v obtoku (približno 92 %) prispevajo presnovki abiraterona. Izmed 15 presnovkov, ki jih je mogoče določati, dva glavna presnovka (abirateronsulfat in abirateronsulfat-N-oksid) prispevata večji del skupne radioaktivnosti, in sicer vsak približno 43 % skupne radioaktivnosti.
Izločanje
Na podlagi podatkov zdravih oseb je povprečni razpolovni čas abiraterona v plazmi približno 15 ur. Po peroralnem vnosu 1000 mg 14C-abirateronacetata je v blatu mogoče prestreči približno 88 % radioaktivnega odmerka, v urinu pa približno 5 %. V blatu je mogoče najti predvsem nespremenjen abirateronacetat in abirateron (približno 55 % oziroma 22 % vnešenega odmerka).
Okvara jeter
Farmakokinetične lastnosti abirateronacetata so preiskovali pri osebah z obstoječo blago ali zmerno okvaro jeter (razred A oziroma B po Child-Pughu) in pri zdravih kontrolnih osebah. Pri osebah s prisotno blago ali zmerno okvaro jeter je bila po enkratnem peroralnem odmerku 1000 mg sistemska izpostavljenost abirateronu večja za 11 % oziroma za 260 %. Povprečni razpolovni čas abiraterona je bil pri osebah z blago okvaro jeter podaljšan na približno 18 ur, pri osebah z zmerno okvaro jeter pa na približno 19 ur.
V drugem preskušanju so farmakokinetiko abiraterona raziskovali pri bolnikih z obstoječo hudo okvaro jeter (N = 8) (razred C po Child-Pughu) in pri 8 kontrolnih zdravih preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se je v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter AUC abiraterona zvečala za približno 600 %, delež nevezane učinkovine pa se je zvečal za 80 %.
Pri bolnikih z obstoječo blago okvaro jeter odmerkov ni treba prilagajati. Uporabo abirateronacetata je treba previdno oceniti pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri katerih morajo koristi nedvoumno pretehtati možna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Abirateronacetata se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Pri bolnikih, pri katerih med zdravljenjem pride do hepatotoksičnosti, bo morda potrebna prekinitev zdravljenja in prilagoditev odmerjanja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara ledvic
Farmakokinetične lastnosti abirateronacetata so primerjali med bolniki s končno odpovedjo ledvic, zdravljenih s stabilno dializno shemo, in med skladnimi kontrolnimi osebami z normalnim delovanjem ledvic. Po enkratnem peroralnem odmerku 1000 mg pri bolnikih, ki so imeli končno odpoved ledvic in so se zdravili z dializo, sistemska izpostavljenost abirateronu ni bila zvečana. Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic, tudi pri tistih s hudo okvaro ledvic, ne zahteva zmanjševanja odmerka (glejte poglavje 4.2). Ker ni kliničnih izkušenj pri bolnikih z rakom prostate in hudo okvaro ledvic, je pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Farmacevtski podatki - Zilfenan 500 mg
Jedro tablete
laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat hipromeloza
natrijev lavrilsulfat
koloidni brezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat
Filmska obloga polivinilalkohol titanov dioksid (E171)
makrogol
smukec
rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)
PVC/PVDC/Al deljiv pretisni omot s posameznimi odmerki s 60 x 1 filmsko obloženo tableto.