Enbrel 25 mg/ml prašek in vehikel za raztopino za injiciranje za uporabo pri otrocih

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Antagonisti tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB01

Tumorje nekrotizirajoči faktor (TNF) je dominantni citokin v vnetnem procesu pri revmatoidnem artritisu. Zvišano koncentracijo TNF najdemo tudi v sinovijski tekočini in psoriatičnem plaku bolnikov s psoriatičnim artritisom ter v serumu in sinovijski tekočini bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom. Pri psoriazi v plakih se zaradi infiltracije vnetnih celic (vključno s celicami T) v psoriatičnih lezijah v primerjavi z neprizadeto kožo poveča koncentracija TNF. Etanercept je kompetitivni antagonist vezave TNF na receptorje na površini celice in torej zavira biološko aktivnost TNF. TNF in limfotoksin sta provnetna citokina, ki se vežeta na dva različna tipa receptorjev na površini celice: 55-kilodaltonske (p55) in 75-kilodaltonske (p75) receptorje TNF. Oboji receptorji v naravi obstajajo v dveh oblikah, tj. vezani na membrano in v topni obliki. Topni receptorji verjetno uravnavajo biološko aktivnost TNF.

TNF in limfotoksin obstajata pretežno v obliki homotrimerov, njuna biološka aktivnost pa je odvisna od navzkrižne vezave na receptorje TNF na površini celice. Topni dimerni receptorji, kot je etanercept, imajo večjo afiniteto za TNF kot monomerni receptorji in so veliko bolj učinkoviti kompetitivni antagonisti vezave TNF na celične receptorje. Poleg tega uporaba regije Fc imunoglobulina kot elementa združitve pri konstrukciji dimernega receptorja podaljša razpolovni čas zdravila v serumu.

Mehanizem delovanja

Mnogo sprememb sklepov pri revmatoidnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu ter sprememb na koži pri psoriazi v plakih posredujejo vnetne molekule, povezane v mrežo, ki jo nadzira TNF. Domnevajo, da je mehanizem delovanja etanercepta kompetitivna inhibicija vezave TNF na receptorje za TNF na površini celice. Tako etanercept prepreči celični odziv, ki ga normalno posreduje TNF, TNF pa postane biološko neaktiven. Etanercept lahko tudi uravnava biološke odzive, ki jih nadzirajo druge molekule nižje v kaskadi (kot so citokini, adhezijske molekule ali proteinaze), ki jih prav tako inducira ali regulira TNF.

Klinična učinkovitost in varnost

V tem poglavju so prikazani podatki iz štirih randomiziranih nadzorovanih preskušanj pri odraslih z revmatoidnim artritisom, ene študije pri odraslih s psoriatičnim artritisom, ene študije pri odraslih z ankilozirajočim spondilitisom, dveh študij pri odraslih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondiloartritisom, štirih študij pri odraslih s psoriazo v plakih, treh študij pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom in ene študije pri otrocih s psoriazo v plakih.

Odrasli bolniki z revmatoidnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v randomizirani, dvojno slepi klinični študiji, nadzorovani s placebom. V študijo je bilo vključenih 234 odraslih bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so bili pred tem neuspešno zdravljeni vsaj z enim, a ne več kot 4 imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – disease-modifying antiRheumatic drug). Bolnikom so

6 mesecev zapovrstjo 2-krat tedensko subkutano injicirali odmerke zdravila Enbrel po 10 mg ali 25 mg ali placebo. Rezultate tega nadzorovanega preskušanja so prikazali kot odstotek izboljšanja revmatoidnega artritisa po kriterijih odziva ACR (American college of rheumatology).

Odstotek bolnikov, ki so po 3 oziroma 6 mesecih dosegli odziv ACR 20 ali ACR 50, je bil v skupini bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (ACR 20 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 62 % oz. 59 %, placebo 23 % oz. 11 %; ACR 50 po 3 oz.

6 mesecih: zdravilo Enbrel 41 % oz. 40 %, placebo 8 % oz. 5 %; p < 0,01 za zdravilo Enbrel proti placebu v vseh časovnih točkah, tako za odziv ACR 20 kot za odziv ACR 50).

Približno 15 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je do 3. in 6. meseca doseglo 70 % odziv na zdravjenje po kriterijih ACR, v primerjavi z manj kot 5 % tistih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih na zdravilu Enbrel se je klinični odziv običajno pojavil že v prvem ali drugem tednu zdravljenja, skoraj vedno pa je nastopil do 3. meseca. Odziv je bil odvisen od odmerka. Odziv na 10 mg odmerek je bil po vrednosti med odzivoma na placebom in 25 mg odmerek. Rezultati za zdravilo Enbrel so bili statistično pomembno boljši od placeba po vseh kriterijih ACR, prav tako pa tudi po tistih merilih aktivnosti revmatoidnega artritisa, ki v kriterije odziva po ACR niso vključena, na primer jutranja okorelost. Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja HAQ (health assessment questionaire), ki je vključeval invalidnost, vitalnost, duševno zdravje, splošno zdravstveno stanje in poddomene zdravstvenega stanja, povezane z artritisom, so med preskušanjem uporabili vsake 3 mesece. Po vseh kriterijih vprašalnika HAQ je bilo vidno izboljšanje pri bolnikih na zdravilu Enbrel v 3. in 6. mesecu zdravljenja v primerjavi s kontrolno skupino.

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Enbrel so se simptomi artritisa največkrat ponovno pojavili že v enem mesecu. Po podatkih iz odprtih študij so bile velikosti odziva po ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel po prekinitvah, ki so trajale do 24 mesecev, enake kot pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel brez prekinitve zdravljenja. Dolgotrajna odzivnost na neprekinjeno zdravljenje z zdravilom Enbrel je bila v odprtih podaljšanih kliničnih preskušanjih potrjena za obdobja do 10 let.

V randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so s slepo radiografsko oceno kot primarnim opazovanim dogodkom primerjali učinkovitost zdravila Enbrel z učinkovitostjo metotreksata pri

632 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom (trajanje bolezni manj kot 3 leta), ki se pred tem nikoli niso zdravili z metotreksatom. Odmerki 10 mg ali 25 mg zdravila Enbrel so bili dani subkutano (s.c.) 2-krat tedensko do 24 mesecev. Odmerke metotreksata so stopnjevali od 7,5 mg/teden do največ 20 mg/teden v prvih 8 tednih preskušanja in z njimi nadaljevali do 24 mesecev. Klinično izboljšanje, vključno z nastopom delovanja zdravila v 2 tednih pri 25 mg zdravila Enbrel, je bilo podobno tistemu, ki so ga ugotavljali v prejšnjih preskušanjih, in se je ohranjalo do 24 mesecev. V izhodišču so imeli bolniki zmerno stopnjo invalidnosti, s povprečno oceno po HAQ od 1,4 do 1,5. Z zdravljenjem s 25 mg zdravila Enbrel so dosegli bistveno izboljšanje pri 12 mesecih - približno 44 % bolnikov je doseglo normalen rezultat HAQ (manj kot 0,5). To koristno delovanje se je ohranjalo tudi v drugem letu te študije.

V tej študiji je bila strukturna poškodba sklepov ocenjena radiografsko in izražena kot sprememba skupne Sharpove ocene (TSS - total Sharp score) in njenih komponent, ocene erozije sklepov in ocene zožitve sklepne špranje (JSN - joint space narrowing). Radiografske slike dlani in zapestij ter stopal so ocenili v izhodišču in po 6, 12 in 24 mesecih. 10 mg odmerek zdravila Enbrel je imel ves čas manjši učinek na strukturno poškodbo sklepov kot 25 mg odmerek. Učinek 25 mg odmerka zdravila Enbrel je bil pomembno boljši kot pri metotreksatu glede ocene erozije sklepov, tako po 12 kot po 24 mesecih. Razlike v ocenah TSS in JSN med metotreksatom in 25 mg zdravila Enbrel niso bile statistično pomembne. Izsledki so predstavljeni na spodnji sliki.

1,3

0,8

0,9

0,4* 0,4 0,4

2,5

12 mesecev

24 mesecev

2,2

1,2

1,3

0,9

0,6*

0,6

2,5

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

2,0 2,0

1,5

1,0

0,5

1,5

1,0

0,5

0,0

0,0

TSS erozije JSN TSS erozije JSN

metotreksat Enbrel 25 mg

*p < 0,05

V drugi dvojno slepi randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so primerjali klinično učinkovitost, varnost in radiografsko napredovanje pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili samo z zdravilom Enbrel (25 mg 2-krat na teden), samo z metotreksatom (7,5 do 20 mg na teden, mediani odmerek 20 mg) ali z zdravilom Enbrel in metotreksatom (s sočasnim začetkom), in sicer pri 682 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, pri katerih je bolezen trajala od 6 mesecev do 20 let (mediano trajanje 5 let) in pri katerih je bil odziv na najmanj eno od imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD), razen metotreksata, manj kot zadovoljiv.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, so bili odzivi ACR 20, ACR 50 in ACR 70 ter izboljšanja na lestvicah ocene stopnje bolezni (DAS – disease activity score) in HAQ tako po 24 kot po 52 tednih statistično pomembno večji kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z enim samim zdravilom (izsledki so povzeti v spodnji preglednici). Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih.

5,5

2,3†,Φ

37 %†,Φ

v izhodišču 1,7 1,7 1,8

po 52 tednih 1,1 1,0 0,8†,^Φ

a: Bolniki, ki v študiji niso sodelovali 12 mesecev, so bili obravnavani kot neodzivni. b: Vrednosti za oceno aktivnosti bolezni (DAS - disease activity score) so povprečne vrednosti.

c: Remisija je definirana kot DAS < 1,6.

Vrednosti p za primerjavo po parih: † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z metotreksatom in Φ = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel +

metotreksat z zdravilom Enbrel.

Po 12 mesecih zdravljenja je bilo radiografsko napredovanje pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Enbrel, statistično pomembno počasnejše kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z metotreksatom; kombinacija obeh zdravil pa je radiografsko napredovanje upočasnila statistično pomembno učinkoviteje kot eno samo zdravilo (glejte spodnjo sliko).

2,80

metotreksat Enbrel

Enbrel + metotreksat

1,68

1,12

0,52*

0,21*

0,32

-0,30 †

-0,23 †,Φ

-0,54 †,Φ

3,0

2,5

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

-0,5

-1,0

TSS erozije JSN

Vrednosti p za primerjavo po parih: * = p < 0,05 za primerjavo zdravila Enbrel z metotreksatom, † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z metotreksatom in

Φ = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih. Podobno so po 24 mesecih ugotovili tudi pomembne prednosti monoterapije z zdravilom Enbrel pred monoterapijo z metotreksatom.

Opravljena je bila analiza, v kateri so vse bolnike, ki so iz kakršnegakoli razloga izpadli iz študije, obravnavali, kot da jim je bolezen napredovala. Odstotek bolnikov brez napredovanja (sprememba TSS ≤ 0,5) je bil po 24 mesecih večji v skupini, ki je dobivala zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, kakor v skupinah, ki sta dobivali zdravilo Enbrel ali metotreksat v monoterapiji (62 %, 50 % in 36 %, p < 0,05). Pomembna je bila tudi razlika med monoterapijo z zdravilom Enbrel in monoterapijo z metotreksatom (p < 0,05). Med bolniki, ki so dokončali polnih 24 mesecev zdravljenja v študiji, je bil odstotek nenapredovanja 78 %, 70 % in 61 %.

Varnost in učinkovitost 50 mg zdravila Enbrel (dve subkutani injekciji po 25 mg) enkrat na teden so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 420 bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom. V tej študiji je 53 bolnikov dobivalo placebo, 214 bolnikov 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden in 153 bolnikov 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti obeh

shem zdravljenja z zdravilom Enbrel je bil po 8 tednih primerljiv glede učinka na znake in simptome revmatoidnega artritisa; podatki po 16 tednih niso pokazali primerljivosti (neinferiornosti) med obema shemama.

Odrasli bolniki s psoriatičnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji pri 205 bolnikih s psoriatičnim artritisom. Starost bolnikov je bila od 18 do 70 let in vsi so imeli aktivni psoriatični artritis (≥ 3 otekli sklepi in ≥ 3 občutljivi sklepi) v najmanj eni od naslednjih oblik:

(1) distalna interfalangealna prizadetost (DIP); (2) poliartikularni artritis (odsotnost revmatoidnih nodulov in prisotnost psoriaze); (3) artritis mutilans; (4) asimetrični psoriatični artritis ali

(5) spondilitisu podobna ankiloza. Bolniki so imeli tudi psoriazo v plakih, pri čemer so za mejno velikost lezij šteli tiste z ≥ 2 cm premera. Bolniki so bili prej zdravljeni z NSAID (86 %), DMARD (80 %) in kortikosteroidi (24 %). Bolniki, ki so se takrat zdravili z metotreksatom (stabilno odmerjanje

≥ 2 meseca), so lahko nadaljevali s stalnim odmerkom metotreksata ≤ 25 mg/teden. Odmerke zdravila Enbrel po 25 mg (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placebo so dajali subkutano dvakrat na teden 6 mesecev. Na koncu dvojno slepe študije so se bolniki lahko vključili v dolgoročno odprto podaljšano študijo, ki je v celoti trajala do 2 leti.

Klinični odzivi so bili izraženi v odstotkih bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, 50 in 70 in v odstotkih bolnikov z izboljšanjem ocene po kriterijih PsARC - psoriatic arthritis response criteria. Izsledki so povzeti v spodnji preglednici.

Odstotek bolnikov placebo zdravilo Enbrel^a

Odziv psoriatičnega artritisa n = 104 n = 101

a: 25 mg zdravila Enbrel subkutano dvakrat na teden b: p < 0,001, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom c: p < 0,01, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

Med bolniki s psoriatičnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 4 tednih) in so se ohranjali vseh 6 mesecev zdravljenja. Zdravilo Enbrel je bilo pomembno boljše kot placebo po vseh kriterijih aktivnosti bolezni (p < 0,001) in odzivi so bili podobni, ne glede na sočasno zdravljenje z metotreksatom. Kakovost življenja bolnikov s psoriatričnim artritisom je bila ocenjena v vsaki časovni točki z uporabo indeksa invalidnosti po HAQ. Rezultat indeksa invalidnosti je bil bistveno boljši v vseh časovnih točkah pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, zdravljenih z zdravilom Enbrel, v primerjavi s placebom (p < 0,001).

V študiji psoriatičnega artritisa so ocenjevali radiografske spremembe. Radiografijo dlani in zapestja so opravili v izhodišču in v 6., 12. in 24. mesecu. Modificirani TSS po 12 mesecih je prikazan v

spodnji preglednici. V analizi, v kateri je veljalo, da je pri vseh bolnikih, ki so iz kateregakoli razloga izpadli iz študije, bolezen napredovala, je bil odstotni delež bolnikov brez napredovanja bolezni (sprememba TSS ≤ 0,5) po 12 mesecih večji v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom (73 % proti 47 %, p ≤ 0,001). Učinek zdravila Enbrel na radiografsko napredovanje bolezni se je ohranjal pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje še drugo leto. Upočasnitev slabšanja okvar perifernih sklepov so ugotovili pri bolnikih s poliartikularno simetrično prizadetostjo sklepov.

placebo etanercept

Čas (n = 104) (n = 101)

12. mesec 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)^a

SE = standardna napaka.

a. p = 0,0001.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je povzročilo izboljšanje telesne funkcije v dvojno slepem obdobju, ta koristni učinek pa se je ohranjal med dolgotrajnejšo izpostavljenostjo, ki je trajala do 2 leti.

Zaradi majhnega števila proučevanih bolnikov ni zadostnih dokazov glede učinkovitosti zdravila Enbrel pri bolnikih s psoriatičnimi artropatijami, podobnimi ankilozirajočemu spondilitisu, in z artritisom mutilansom.

Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom klinične študije z režimom odmerjanja 50 mg enkrat na teden niso izvedli. Pri tej skupini bolnikov dokaz učinkovitosti režima odmerjanja enkrat na teden temelji na podatkih iz študije pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom.

Odrasli bolniki z ankilozirajočim spondilitisom

Učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom je bila ocenjena v

3 randomiziranih dvojno slepih študijah, kjer so primerjali uporabo 25 mg zdravila Enbrel dvakrat tedensko s placebom. Sodeloval je 401 bolnik in od tega so bili 203 zdravljeni z zdravilom Enbrel. Največje od teh preskušanj (n = 277) je vključevalo bolnike med 18. in 70. letom starosti z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, definiranim po vizualni analogni lestvici (VAS - visual analogue scale) z vrednostjo ≥ 30 za povprečno trajanje in intenzivnost jutranje okorelosti ter VAS vrednost ≥ 30 za vsaj 2 od 3 sledečih parametrov: bolnikova splošna ocena; povprečna vrednost VAS za bolečine v hrbtenici ponoči in celokupne bolečine v hrbtenici; povprečje 10 vprašanj po indeksu Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa (BASFI - ankylosing spondylitis functional index). Bolniki, ki so dobivali DMARD, NSAID ali kortikosteroide, so lahko nadaljevali z njihovim jemanjem brez prilagajanja odmerka. Bolniki s popolno ankilozo hrbtenice niso bili vključeni v študijo. 138 bolnikov je prejemalo 25 mg odmerke zdravila Enbrel (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placebo subkutano dvakrat na teden 6 mesecev.

Primarno merilo učinkovitosti (ASAS 20) je bilo ≥ 20 % izboljšanje pri vsaj 3 od 4 domen lestvice Ocenjevanje pri ankilozirajočem spondilitisu (ASAS - assessment in ankylosing spondylitis) (bolnikova splošna ocena, bolečina v hrbtenici, BASFI in vnetje) ter odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Odziva ASAS 50 in 70 sta bila definirana po istih kriterijih, le da je šlo za 50 % oziroma 70 % izboljšanje.

V primerjavi s placebom je po dajanju zdravila Enbrel prišlo do izboljšanja pri ASAS 20, ASAS 50 in ASAS 70 že v 2 tednih od začetka zdravljenja.

Med bolniki z ankilozirajočim spondilitisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 2 tednih) in so se ohranjali ves čas 6 mesecev zdravljenja. Odziv je bil podoben tudi pri bolnikih, ki ob izhodišču so ali niso prejemali sočasnega zdravljenja.

Podobni rezultati so bili dobljeni pri 2 manjših preskušanjih ankilozirajočega spondilitisa.

V četrti, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji so pri 356 bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom vrednotili varnost in učinkovitost dajanja zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (dve 25 mg subkutani injekciji) v primerjavi z dajanjem zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti je bil pri režimu dajanja 50 mg enkrat na teden podoben kot pri režimu dajanja 25 mg dvakrat na teden.

Odrasli bolniki z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondiloartritisom Študija 1

Učinkovitost zdravila Enbrel so pri bolnikih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondiloartritisom

(nr-AxSpa) ocenili v randomizirani 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji. V študiji so ocenili 215 odraslih bolnikov (spremenjena populacija, ki so jo nameravali zdraviti) z aktivnim nr-AxSpa (starih od 18 do 49 let), opredeljenih kot bolniki, ki izpolnjujejo merila ASAS (ASAS - assessment of spondyloarthritis international society) za razvrstitev aksialnega spondiloartritisa, ki pa niso ustrezali spremenjenim newyorškim merilom za AS. Bolniki so morali imeti tudi nezadostni odziv na vsaj dve zdravili NSAID ali ju niso prenašali. V dvojno slepem obdobju so bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden ali placebo 12 tednov. Primarno merilo za učinkovitost (ASAS 40) je bilo 40 % izboljšanje vsaj treh od štirih domen ASAS in odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Dvojno slepemu obdobju je sledilo odprto obdobje, med katerim so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden, kar je trajajo do

92 dodatnih tednov. Za oceno vnetja ob izhodišču in po 12 ter 104 tednih so uporabili magnetnoresonančno slikanje sakroiliakalnega sklepa in hrbtenice.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je v primerjavi s placebom povzročilo statistično pomembno izboljšanje ASAS 40, ASAS 20 in ASAS 5/6. Pomembno izboljšanje so opazili tudi pri delni remisiji ASAS in BASDAI 50. Rezultati po 12 tednih so prikazani v spodnji preglednici.

* Nekateri bolniki niso predložili popolnih podatkov za vsak opazovani dogodek.

** ASAS = Mednarodno združenje za ocenjevanje spondiloartritisa

*** Indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa

a: p < 0,001, b: < 0,01 oziroma c: < 0,05 med zdravilom Enbrel in placebom

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 12 tednih prišlo do statistično pomembnega izboljšanja rezultata SPARCC (SPARCC - spondyloarthritis research consortium of Canada; Kanadski konzorcij za raziskovanje spondiloartritisa) za sakroiliakalni sklep (SIJ – sacroiliac joint), ki so ga merili z magnetnoresonančnim slikanjem. Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča je bila

3,8 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel (n = 95), in 0,8 pri bolnikih, ki so prejemali placebo (n = 105) (p < 0,001). Pri vseh bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 104 tednih povprečna

sprememba od izhodišča za rezultat SPARCC, merjen z magnetnoresonančnim slikanjem, znašala 4,64 za SIJ (n = 153) in 1,40 za hrbtenico (n = 154).

Pokazali so, da je zdravilo Enbrel od izhodišča do 12 tednov statistično pomembno izboljšalo večino ocen z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije, vključno z BASFI (BASFI - Bath ankylosing spondylitis functional index; indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa), rezultatom splošnega zdravstvenega stanja EuroQol 5D in rezultatom telesne komponente SF-36, v primerjavi s placebom.

Klinični odzivi pri bolnikih z nr-AxSpa, ki so prejemali Enbrel, so bili vidni ob prvem obisku (po 2 tednih) in so se vzdrževali med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije so se prav tako vzdrževala med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Podatki, zbrani v 2 letih, niso pokazali novih dognanj o varnosti. Po 104 tednih je 8 preskušancev napredovalo do stopnje 2 obojestransko, merjeno z rentgenskim slikanjem hrbtenice, kar po spremenjenih newyorških merilih za radiološko oceno kaže na aksialno spondilartropatijo.

Študija 2

V tej multicentrični, odprti študiji 4. faze s 3 obdobji so ocenjevali odtegnitev zdravila Enbrel in ponovno zdravljenje z njim pri bolnikih z aktivnim nr-AxSpa, ki so po 24 tednih zdravljenja dosegli zadosten odziv (neaktivna bolezen, opredeljena kot ocena aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa (ASDAS - ankylosing spondylitis disease activity score) na podlagi C-reaktivnega proteina (CRP) manj kot 1,3).

Dvesto devet (209) odraslih bolnikov z aktivnim nr-AxSpa (starih od 18 do 49 let), opredeljenih kot bolniki, ki izpolnjujejo merila Mednarodnega združenja za ocenjevanje spondiloartritisa (ASAS) za razvrstitev aksialnega spondiloartritisa (niso pa ustrezali spremenjenim newyorškim merilom za AS), imajo pozitiven izvid magnetnoresonančnega slikanja (aktivno vnetje na magnetnoresonančnih slikah, ki zelo verjetno kaže na sakroiliitis, povezan s SpA) in/ali pozitivni hsCRP (opredeljen kot C-reaktivni protein z veliko občutljivostjo [hsCRP - high sensitivity C-reactive protein] > 3 mg/l) ter aktivne simptome, opredeljene kot ASDAS CRP najmanj 2,1 ob presejalnem obisku, je v 1. obdobju

24 tednov prejemalo odprto zdravljenje z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg na teden in osnovno zdravljenje z NSAID v stabilnem optimalnem odmerku, ki je preprečeval vnetje in so ga bolniki še prenašali. Bolniki so morali imeti tudi nezadosten odziv na vsaj dve zdravili NSAID ali ju niso prenašali. Po 24 tednih je 119 (57 %) bolnikov doseglo neaktivno bolezen in se vključilo v 40- tedensko fazo odtegnitve zdravila v 2. obdobju, v katerem so preskušanci prekinili zdravljenje z etanerceptom, vendar so še naprej prejemali osnovno zdravljenje z NSAID. Primarno merilo učinkovitosti je bil pojav ponovnega zagona bolezni (opredeljenega kot ASDAS na podlagi hitrosti

sedimentacije eritrocitov (ESR - erythrocyte sedimentation rate) najmanj 2,1) v 40 tednih po odtegnitvi zdravila Enbrel. Pri bolnikih, pri katerih je prišlo do ponovnega zagona bolezni, so ponovno zdravili z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg na teden v obdobju 12 tednov (3. obdobje).

V 2. obdobju se je delež bolnikov, ki so doživeli ≥ 1 ponoven zagon bolezni, zvišal z 22 % (25/112) v

4. tednu na 67 % (77/115) v 40. tednu. Skupno je ponoven zagon bolezni kadarkoli v 40 tednih po odtegnitvi zdravila Enbrel doživelo 75 % (86/115) bolnikov.

Ključni sekundarni cilj študije 2 je bil oceniti čas do ponovnega zagona bolezni po odtegnitvi zdravila Enbrel in dodatno primerjati čas do ponovnega zagona bolezni z bolniki iz študije 1, ki so izpolnjevali zahteve za vključitev v fazo odtegnitve zdravila v študiji 2 in nadaljevali zdravljenje z zdravilom Enbrel.

Mediani čas do ponovnega zagona bolezni po odtegnitvi zdravila Enbrel je bil 16 tednov (95 % IZ: 13- 24 tednov). V 40 tednih, primerljivih s tistimi v 2. obdobju študije 2, je ponoven zagon bolezni doživelo manj kot 25 % bolnikov v študiji 1, ki jim niso odtegnili zdravljenja. Čas do ponovnega zagona bolezni je bil pri preskušancih, ki so prekinili zdravljenje z zdravilom Enbrel (študija 2), statistično pomembno krajši kot pri preskušancih, ki so prejemali zdravljenje z etanerceptom brez prekinitve (študija 1), p < 0,0001.

Od 87 bolnikov, ki so jih vključili v 3. obdobje in jih ponovno zdravili z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg na teden v obdobju 12 tednov, jih je 62 % (54/87) ponovno doseglo neaktivno bolezen, od tega 50 % v 5 tednih (95 % IZ: 4-8 tednov).

Odrasli bolniki s psoriazo v plakih

Uporaba zdravila Enbrel je priporočena pri bolnikih, kot je opredeljeno v poglavju 4.1. Bolnike v ciljni populaciji, ki ''se niso odzvali'', opredeljuje nezadosten odziv (PASI < 50 ali PGA [PGA - physician global assessment] manj kot dober) ali poslabšanje bolezni med zdravljenjem, ko je bolnik prejemal najmanj eno od treh glavnih razpoložljivih sistemskih zdravljenj v zadostnem odmerku in dovolj časa, da je bilo mogoče oceniti odziv.

Učinkovitosti zdravila Enbrel v primerjavi z drugimi sistemskimi zdravljenji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo (ki se odziva na druga sistemska zdravljenja) niso ovrednotili s študijami, v katerih bi neposredno primerjali zdravilo Enbrel z drugimi sistemskimi terapijami. Namesto tega so varnost in učinkovitost zdravila Enbrel ocenili v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v vseh štirih študijah je bil tisti delež bolnikov v vsaki zdravljeni skupini, ki je po 12 tednih dosegel PASI 75 (tj. vsaj 75 % izboljšanje indeksa PASI – psoriasis area and severity index; indeks površine in izrazitosti psoriaze - v primerjavi z izhodiščem).

Študija 1 je bila študija 2. faze pri bolnikih, starih ≥ 18 let, z aktivno, a klinično stabilno psoriazo v plakih, ki je zajemala ≥ 10 % površine telesa. Randomizirali so sto dvanajst (112) bolnikov, ki so 24 tednov dvakrat na teden dobivali 25 mg odmerek zdravila Enbrel (n = 57) ali placebo (n = 55).

Študija 2 je ocenila 652 bolnikov s kronično psoriazo v plakih in je imela enaka vključitvena merila kot študija 1, le da so imeli bolniki ob presejanju še vrednost indeksa PASI vsaj 10. Zdravilo Enbrel so dobivali 6 mesecev zapored v odmerkih 25 mg enkrat na teden, 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg dvakrat na teden. V prvih 12 tednih dvojno slepega obdobja zdravljenja so bolniki dobivali placebo ali enega od navedenih odmerkov zdravila Enbrel. Po 12 tednih zdravljenja so bolniki v skupini s placebom začeli slepo zdravljenje z zdravilom Enbrel (25 mg dvakrat na teden), bolniki v skupinah z aktivnim zdravljenjem pa so do 24. tedna nadaljevali z odmerkom, na katerega so bili prvotno randomizirani.

Študija 3 je ocenila 583 bolnikov in je imela enaka vključitvena merila kot študija 2. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 25 mg ali 50 mg zdravila Enbrel ali placebo dvakrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden dodatnih 24 tednov.

Študija 4 je ocenila 142 bolnikov in je imela podobna vključitvena merila kot študiji 2 in 3. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 50 mg zdravila Enbrel ali placebo enkrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden dodatnih 12 tednov.

V študiji 1 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 pomembno večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (30 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p < 0,0001). V 24. tednu je

56 % bolnikov doseglo PASI 75 v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel, v skupini s placebom pa 5 % bolnikov. Ključni rezultati študij 2, 3 in 4 so prikazani spodaj.

*p ≤ 0,0001 v primerjavi s placebom

1. V študijah 2 in 4 po 24 tednih niso opravili statističnih primerjav s placebom, ker je skupina, ki je prvotno dobivala placebo, začela dobivati 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden od 13. do 24. tedna.

2. Dermatološka statična splošna ocena. "Čisto" ali "skoraj čisto" definirano kot 0 ali 1 na lestvici od 0 do 5.

Med bolniki s psoriazo v plakih, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je bil pomemben odziv v primerjavi s placebom opazen na prvem pregledu (po 2 tednih) in se je ohranil do vključno 24. tedna zdravljenja.

Študija 2 je vključevala tudi obdobje odtegnitve zdravila, med katerim so zdravljenje prekinili bolniki, ki so 24. teden dosegli izboljšanje PASI za vsaj 50 %. Bolnike so brez zdravljenja spremljali glede preobratnih znakov (PASI ≥ 150 % izhodiščnega) in časa do recidiva (opredeljenega kot izginotje vsaj polovice izboljšanja, doseženega med izhodiščem in 24. tednom). Med odtegnitvenim obdobjem so se simptomi psoriaze postopoma znova pojavili; mediani čas do recidiva bolezni je bil 3 mesece. Opazili niso nobenega preobratnega ponovnega zagona bolezni in nobenih s psoriazo povezanih resnih neželenih učinkov. Nekaj podatkov kaže na ugoden odziv na ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel pri bolnikih, ki so se prvotno odzvali na zdravljenje.

V šudiji 3 je večina bolnikov (77 %), ki so bili uvodoma randomizirani na 50 mg dvakrat na teden in so jim odmerek zdravila Enbrel po 12 tednih znižali na 25 mg dvakrat na teden, odziv PASI 75 ohranila do 36. tedna. Pri bolnikih, ki so dobivali 25 mg dvakrat na teden ves čas študije, se je odziv PASI 75 med 12. in 36. tednom še naprej izboljševal.

V študiji 4 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (38 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p < 0,0001). Pri bolnikih, ki so dobivali

50 mg enkrat na teden ves čas študije, so se odzivi glede učinkovitosti še naprej izboljševali, tako da je v 24. tednu PASI 75 doseglo 71 % bolnikov.

V dolgoročnih (do 34 mesecev) odprtih študijah, v katerih so dajali zdravilo Enbrel brez prekinitev, so bili klinični odzivi trajni, varnost pa je bila primerljiva s tisto v krajših študijah.

Analiza podatkov iz kliničnih preskušanj ni pokazala nobenih značilnosti osnovne bolezni, ki bi zdravnikom pomagala pri izbiri najustreznejšega odmerjanja (v presledkih ali stalno). Zato naj izbira zdravljenja v presledkih ali stalnega zdravljenja temelji na presoji zdravnika in potrebah posameznega bolnika.

Protitelesa proti zdravilu Enbrel

V serumu nekaterih bolnikov, zdravljenih z etanerceptom, so odkrili protitelesa proti etanerceptu. Protitelesa niso bila nevtralizirajoča in so na splošno prehodna. Zdi se, da med nastajanjem protiteles na eni strani in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki na drugi ni povezave.

Pri bolnikih, ki so jih v kliničnih preskušanjih zdravili z etanerceptom v odobrenih odmerkih do

12 mesecev, je bila kumulativna pogostnost protiteles proti etanerceptu približno 6 % pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, 7,5 % pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, 2 % pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom, 7 % pri bolnikih s psoriazo, 9,7 % pri bolnikih z otroško psoriazo in 4,8 % pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom.

Delež bolnikov, pri katerih so se pojavila protitelesa proti etanerceptu v dolgoročnejših preskušanjih (do 3,5 leta), se po pričakovanjih sčasoma povečuje. Vendar je bila pojavnost protiteles, odkritih ob vsakem periodičnem določanju, zaradi njihove začasne narave pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in bolnikih s psoriazo manjša od 7 %.

V dolgoročni študiji psoriaze, v kateri so bolniki dobivali po 50 mg etanercepta dvakrat na teden 96 tednov, je bila pojavnost protiteles, ki so jih našli pri posameznem periodičnem določanju, do približno 9 %.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v dvodelni študiji pri 69 otrocih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa z različnimi tipi nastopa bolezni (poliartritis, oligoartritis, sistemski nastop). Vključeni so bili bolniki med 4. in 17. letom z zmerno do hudo aktivnim poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, ki se niso odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali. Bolniki so nadaljevali zdravljenje s stalnim odmerkom enega nesteroidnega protivnetnega zdravila in/ali prednizona (< 0,2 mg/kg/dan ali največ 10 mg). V prvem delu študije so vsi bolniki 2-krat tedensko prejemali po 0,4 mg/kg (največ 25 mg na odmerek) zdravila Enbrel subkutano. V drugem delu študije pa so bolnike s kliničnim odzivom na zdravilo Enbrel na 90. dan randomizirali v dve podskupini: ena je nadaljevala zdravljenje z zdravilom Enbrel, druga pa je nadaljnje štiri mesece prejemala placebo - pri obeh so ocenjevali ponoven zagon bolezni. Odzive so merili po lestvici ACR Pedi 30; izboljšanje je bilo določeno kot ≥ 30 % izboljšanje v vsaj treh od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA in ≥ 30 % poslabšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA (število aktivno prizadetih sklepov, omejenost gibanja, zdravnikova splošna ocena, splošna ocena s strani bolnika ali staršev, ocena funkcionalnosti in hitrost sedimentacije eritrocitov). Ponoven zagon bolezni je bil definiran kot ≥ 30 % poslabšanje treh od šestih osnovnih kazalcev JRA in ≥ 30 % izboljšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev JRA ter najmanj dva aktivno prizadeta sklepa.

V prvem delu študije je 51 od 69 (74 %) bolnikov pokazalo klinični odziv in se vključilo v drugi del študije. V drugem delu je 6 od 25 (24 %) bolnikov, ki so ostali na zdravilu Enbrel, doživelo ponoven zagon bolezni, v primerjavi z 20 od 26 (77 %) bolnikov, ki so v drugem delu prejemali placebo

(p = 0,007). Od začetka drugega dela študije je bil mediani čas do ponovnega zagona bolezni

≥ 116 dni pri bolnikih na zdravilu Enbrel in 28 dni pri bolnikih na placebu. Od bolnikov, ki so dosegli klinični odziv do 90. dneva in se vključili v drugi del študije, se je pri nekaterih bolnikih, ki so ostali na zdravilu Enbrel, klinično stanje nadalje izboljševalo od 3. do 7. meseca zdravljenja, pri tistih, ki so v drugem delu študije prejemali placebo, pa izboljšanja ni bilo.

Varnost uporabe zdravila so spremljali v odprtem podaljšku študije, v katerem se je 58 otrok iz zgoraj omenjene študije (v času vključitve so bili stari 4 leta ali več) z zdravilom Enbrel zdravilo do 10 let. Pri dolgotrajni izpostavljenosti zdravilu se delež resnih neželenih učinkov in hudih okužb ni povečal.

Dolgoročno varnost zdravljenja z zdravilom Enbrel v monoterapiji (n = 103), zdravljenja z zdravilom Enbrel v kombinaciji z metotreksatom (n = 294) ali zdravljenja z metotreksatom v monoterapiji

(n = 197) so ovrednotili za obdobje do 3 let na osnovi registra 594 otrok, starih od 2 do 18 let, z juvenilnim idiopatskim artritisom. 39 otrok je bilo starih od 2 do 3 leta. Na splošno so pri bolnikih, ki so se zdravili z etanerceptom, pogosteje poročali o okužbah kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z metotreksatom (3,8 % v primerjavi z 2 %). Okužbe, povezane z uporabo etanercepta, so bile hujše.

V drugi odprti študiji z eno skupino (n = 127) se je z zdravilom Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden zdravilo 60 bolnikov z razširjenim oligoartritisom

(EO – extended oligoarthritis) (15 bolnikov, starih od 2 do 4 leta, 23 bolnikov, starih od 5 do 11 let, in 22 bolnikov, starih od 12 do 17 let), 38 bolnikov z artritisom, povezanim z entezitisom (starih od 12 do 17 let) in 29 bolnikov s psoriatičnim artritisom (starih od 12 do 17 let). Zdravljenje je trajalo

12 tednov. Pri vseh podtipih JIA so bili kriteriji ACR Pedi 30 doseženi pri večini bolnikov, prav tako pa so pri večini bolnikov ugotovili tudi klinično izboljšanje pri sekundarnih opazovanih dogodkih, kot sta število občutljivih sklepov in zdravnikova splošna ocena. Varnostni profil je bil podoben kot v drugih študijah JIA.

Od 127 bolnikov v matični študiji jih je 109 sodelovalo v odprti podaljšani študiji in spremljali so jih dodatnih 8 let do skupno največ 10 let. Na koncu podaljšane študije je 84/109 (77 %) bolnikov zaključilo študijo; od tega jih je 27 (25 %) aktivno jemalo zdravilo Enbrel, 7 (6 %) jih je odstopilo od zdravljenja zaradi malo aktivne/neaktivne bolezni, 5 (5 %) jih je ponovno začelo jemati zdravilo Enbrel po predhodni prekinitvi zdravljenja in 45 (41 %) jih je prenehalo jemati zdravilo Enbrel (vendar so jih še naprej opazovali); 25/109 (23 %) bolnikov je trajno izstopilo iz študije. Izboljšanje kliničnega stanja, ki so ga bolniki dosegli v matični študiji, se je na splošno ohranilo pri vseh opazovanih dogodkih učinkovitosti v celotnem obdobju spremljanja. Bolniki, ki so aktivno jemali zdravilo Enbrel, so se lahko enkrat v podaljšani študiji vključili v neobvezno obdobje odtegnitve zdravila in ponovnega zdravljenja z njim glede na raziskovalčevo presojo kliničnega odziva. V obdobje odtegnitve zdravila se je vključilo 30 bolnikov. Po poročanju je pri 17 bolnikih prišlo do ponovnega zagona bolezni (opredeljenega kot ≥ 30 % poslabšanje pri vsaj 3 od 6 komponent lestvice ACR Pedi z ≥ 30 % izboljšanjem pri največ 1 od preostalih 6 komponent ter vsaj 2 aktivno prizadetima sklepoma); mediani čas do ponovnega zagona bolezni po odtegnitvi zdravila Enbrel je bil 190 dni. Ponovno zdravljenje je začelo 13 bolnikov in mediani čas do ponovnega zdravljenja po odtegnitvi zdravila je bil po oceni 274 dni. Zaradi majhnega števila podatkovnih točk je pri interpretaciji teh rezultatov potrebna previdnost.

Varnostni profil je bil podoben kot v matični študiji.

Pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki se v 3 mesecih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel niso odzvali na zdravljenje, niso izvedli študij za ovrednotenje učinka kontinuiranega zdravljenja z zdravilom Enbrel. Pri bolnikih z JIA prav tako niso izvedli študij za ovrednotenje učinkov zmanjšanja priporočenega odmerka zdravila Enbrel po njegovi dolgotrajni uporabi.

Pediatrični bolniki s psoriazo v plakih

Učinkovitost zdravila Enbrel so ugotavljali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 211 pediatričnih bolnikih, starih 4 do 17 let, z zmerno do hudo psoriazo v plakih (definirano z oceno sPGA ≥ 3, ki zajema ≥ 10 % telesne površine (BSA – body surface area), in PASI ≥ 12).

Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so imeli v anamnezi fototerapijo ali sistemsko terapijo ali pa z lokalno terapijo njihove bolezni ni bilo mogoče zadostno obvladati.

Bolniki so 12 tednov enkrat na teden prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) ali placebo. V 12. tednu je imelo pozitivne odzive glede učinkovitosti (npr. PASI 75) več bolnikov v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom.

Okrajšava: sPGA-statična zdravnikova splošna ocena

a. p < 0,0001 v primerjavi s placebom

Po 12-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden še dodatnih 24 tednov. Odzivi, ki so jih opažali med obdobjem odprtega zdravljenja, so bili podobni tistim v dvojno slepem obdobju.

Med obdobjem randomiziranega prekinjanja zdravljenja se je recidiv bolezni (izguba odziva PASI 75) pojavil pri pomembno več bolnikih, ki so bili ponovno v skupini s placebom, kot pri bolnikih, ki so bili ponovno v skupini z zdravilom Enbrel. Ob nadaljevanju zdravljenja so se odzivi ohranili do 48 tednov.

Dolgoročna varnost in učinkovitost zdravila Enbrel, v odmerkih 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden, je bila ovrednotena v odprti podaljšani študiji, v kateri je sodelovalo 181 otrok s psoriazo v plakih, ki so se zdravili do 2 leti po zaključku 48-tedenske študije, navedene zgoraj. Dolgoročne izkušnje z zdravilom Enbrel so v splošnem primerljive s prvotno 48-tedensko študijo in niso pokazale novih dognanj o varnosti.

Koncentracije etanercepta v serumu so bile določene z metodo encimskega imunskega testa (ELISA), ki zazna tako ELISA reaktivne razgradne produkte kot tudi izhodno snov.

Absorpcija

Etanercept se počasi absorbira z mesta subkutane injekcije in doseže največjo koncentracijo po enkratnem odmerku po približno 48 urah. Absolutna biološka uporabnost etanercepta je 76 %. Pričakovati je, da bodo koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju 2-krat tedensko približno dvakrat večje od tistih, ki jih izmerimo po enkratnem odmerku. Po enkratnem subkutanem odmerku 25 mg zdravila Enbrel je bila povprečna največja koncentracija zdravila v serumu pri zdravih prostovoljcih 1,65 ± 0,66 µg/ml, površina pod krivuljo pa 235 ± 96,6 µg·h/ml.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so bile povprečne koncentracije v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja naslednje: pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 21) je vrednost Cmax znašala 2,4 mg/l, vrednost Cmin 1,2 mg/l, delna AUC pa 297 mg·h/l, pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 16) pa je vrednost Cmax znašala 2,6 mg/l, vrednost Cmin 1,4 mg/l, delna AUC pa 316 mg·h/l. V odprti, enoodmerni, navzkrižni študiji pri zdravih prostovoljcih z dvema oblikama zdravljenja so ugotovili, da je enkratna injekcija 50 mg/ml etanercepta bioekvivalentna dvema sočasnima injekcijama 25 mg/ml.

Pri analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom so vrednosti AUC etanercepta v stanju dinamičnega ravnovesja pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 154) znašale 466 μg·h/ml, pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 148) pa 474 μg·h/ml.

Porazdelitev

Krivulja koncentracije zdravila v odvisnosti od časa je pri etanerceptu bieksponencialna. Osrednji volumen porazdelitve etanercepta je 7,6 l, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa je 10,4 l.

Izločanje

Etanercept se počasi odstranjuje iz telesa. Njegov razpolovni čas je dolg in znaša približno 70 ur. Očistek pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je približno 0,066 l/h, nekoliko nižji kot pri zdravih prostovoljcih, pri katerih znaša 0,11 l/h. Farmakokinetika zdravila Enbrel pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ankilozirajočim spondilitisom in psoriazo v plakih je podobna.

Med farmakokinetiko zdravila pri moških in ženskah ni bistvenih razlik. Linearnost

Proporcionalnosti v odvisnosti od odmerka niso formalno preverjali, vendar pa v razponu terapevtskih odmerkov ni bilo opaziti nasičenja očistka zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih in zdravih prostovoljcih se po uporabi z radioaktivnim izotopom označenega etanercepta le-ta izloča z urinom, vendar pa pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic niso zaznali povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z akutno odpovedjo jeter niso opazili povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.

Starostniki

Učinek višje starosti na farmakokinetiko zdravila so proučevali s populacijsko farmakokinetično analizo serumskih koncentracij etanercepta. Ocenjene vrednosti očistka in volumna pri bolnikih, starih od 65 do 87 let, so bile podobne tistim pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

V kliničnem preskušanju pri 69 bolnikih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, starih od 4 do 17 let, so injicirali 0,4 mg zdravila Enbrel/kg 2-krat tedensko v obdobju treh mesecev.

Profili serumskih koncentracij so bili podobni tistim pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pri najmlajših bolnikih (4 leta) so opazili zmanjšan očistek (povečan, če je bil normaliziran s težo) v primerjavi s starejšimi otroki (12 let) in odraslimi. Simulacija odmerjanja kaže, da bodo imeli starejši otroci (10 do 17 let) podobne serumske koncentracije kot odrasli, mlajši otroci pa znatno nižje.

Otroci s psoriazo v plakih

Bolniki z otroško psoriazo v plakih (stari od 4 do 17 let) so prejemali po 0,8 mg/kg (do največjega odmerka 50 mg na teden) etanercepta enkrat na teden do 48 tednov. Povprečne najnižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so se v 12., 24. in 48. tednu gibale med 1,6 in

2,1 µg/ml. Te povprečne koncentracije pri bolnikih s pediatrično psoriazo v plakih so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (zdravljenih z

0,4 mg/kg etanercepta dvakrat na teden, do največjega odmerka 50 mg na teden). Te povprečne koncentracije so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih s psoriazo v plakih, zdravljenih s 25 mg etanercepta dvakrat na teden.

Prašek

manitol (E421) saharoza trometamol

Vehikel

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

4 leta

Dokazali so, da je rekonstituirano zdravilo med uporabo kemijsko in fizikalno stabilno 6 ur pri temperaturi do 25 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba rekonstituirano zdravilo uporabiti takoj. Če zdravila ne uporabite takoj, je za čas shranjevanja, ki normalno ne sme presegati 6 ur pri temperaturi do 25 °C, in razmere pred uporabo odgovoren uporabnik, razen če je bila rekonstitucija zdravila izvedena v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Zdravilo Enbrel se lahko shranjuje pri temperaturi do največ 25 °C za enkratno obdobje do štirih tednov, po katerem se ga ne sme več ohladiti. Zdravilo Enbrel zavrzite, če ga ne porabite v štirih tednih po odvzemu iz hladilnika.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

Viala iz prozornega stekla (2 ml, steklo tipa I) z gumijastim zamaškom, aluminijastim obročkom in plastično zaporko (tipa "flip-off"). Zdravilu Enbrel je priložena napolnjena injekcijska brizga, ki vsebuje vodo za injekcije. Brizge so steklene (steklo tipa I). Pokrovček injekcijske brizge vsebuje posušen naravni kavčuk (lateks) (glejte poglavje 4.4). Ena škatla vsebuje 4, 8 ali 24 vial zdravila Enbrel, 4, 8 ali 24 z vehiklom napolnjenih injekcijskih brizg, 4, 8 ali 24 igel, 4, 8 ali 24 adapterjev za viale in 8, 16 ali 48 alkoholnih blazinic. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo in subkutanim injiciranjem zdravilo Enbrel rekonstituirajte v 1 ml vode za injekcije. Zdravilo Enbrel ne vsebuje antibakterijskih konzervansov, zato je treba raztopino, pripravljeno z vodo za injekcije, injicirati čimprej oziroma najkasneje v 6 urah po rekonstituciji. Raztopina mora biti bistra in brezbarvna do bledo rumena oziroma bledo rjava in ne sme vsebovati kepic, kosmičev ali delcev. V viali lahko ostane nekaj bele pene – to je normalno. Zdravila Enbrel ne smete uporabiti, če se ves prašek v viali ne raztopi v 10 minutah; v tem primeru to vialo zavrzite in vzemite novo.

Obsežna navodila za pripravo in aplikacijo rekonstituirane viale zdravila Enbrel so navedena v Navodilu za uporabo, poglavje 7 "Navodila za uporabo".

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.