Docetaksel Actavis 80 mg/2 ml koncentrat in vehikel za raztopino za infundiranje

Rak dojke

Zdravilo Docetaksel Actavis je v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom indicirano za adjuvantno zdravljenje bolnic z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami.

Zdravilo Docetaksel Actavis je v kombinaciji z doksorubicinom indicirano za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksičnih zdravil.

V monoterapiji je zdravilo Docetaksel Actavis indicirano za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim

ali metastatskim rakom dojke, pri katerih predhodno citotoksično zdravljenje ni bilo uspešno. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.

Zdravilo Docetaksel Actavis je v kombinaciji s trastuzumabom indicirano za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, ki imajo tumorje s prekomerno izraženim HER2 in prej še niso prejemale kemoterapije za metastatsko bolezen.

Zdravilo Docetaksel Actavis je v kombinaciji s kapecitabinom indicirano za zdravljenje bolnic z

lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.

Nedrobnocelični pljučni rak

Zdravilo Docetaksel Actavis je indicirano za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali

metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

Zdravilo Docetaksel Actavis je v kombinaciji s cisplatinom indicirano za zdravljenje neresektabilnega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso dobivali kemoterapije.

Rak prostate

Zdravilo Docetaksel Actavis je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom prostate, neodzivnim na hormone.

Adenokarcinom želodca

Zdravilo Docetaksel Actavis je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki za metastatsko bolezen še niso dobivali kemoterapije.

Rak glave in vratu

Zdravilo Docetaksel Actavis je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indicirano za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu.

Docetaksel se sme uporabljati le v specializiranih enotah za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorstvom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije. Po pripravi viale koncentrata z ustreznim vehiklom mora biti nastala osnovna raztopina homogena in bistra (zaradi polisorbata 80, ki je v pripravku, je penjenje tudi še po 3 minutah normalno). (Za navodilo o razredčenju zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.)

Priporočeno odmerjanje

Pri raku dojke, nedrobnoceličnem pljučnem raku, raku želodca in raku glave in vratu lahko 1 dan pred uporabo docetaksela začnete 3-dnevno premedikacijo s peroralnim kortikosteroidom, npr. deksametazonom 16 mg na dan (npr. 8 mg 2-krat na dan), če to ni kontraindicirano (glejte poglavje 4.4). Za zmanjšanje tveganja hematoloških toksičnih učinkov se lahko profilaktično uporabi G-CSF. Pri raku prostate je ob sočasni uporabi prednizona ali prednizolona priporočljiva premedikacija z 8 mg peroralnega deksametazona 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infundiranjem docetaksela (glejte poglavje 4.4).

Docetaksel se daje v enourni infuziji vsake tri tedne.

Rak dojke

Za adjuvantno zdravljenje operabilnega raka dojke s pozitivnimi bezgavkami je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, uporabljen 1 uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 na 3 tedne 6 ciklusov (glejte tudi Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m2 v monoterapiji. Pri predhodno nezdravljenih se docetaksel 75 mg/m2 daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m2).

V kombinaciji s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m2 vsake tri tedne; trastuzumab se daje vsak teden. V ključnem preskušanju so uvodno infuzijo docetaksela dali dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnje odmerke docetaksela so dajali takoj po koncu infundiranja trastuzumaba, če je bolnica prejšnji odmerek trastuzumaba dobro prenesla. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 vsake tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1250 mg/m2 dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi 1-tedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Nedrobnocelični pljučni rak

Pri bolnikih, zdravljenih zaradi nedrobnoceličnega pljučnega raka, ki še niso prejemali kemoterapije, je priporočena odmerna shema docetaksel 75 mg/m2, ki mu takoj sledi cisplatin 75 mg/m2, apliciran 30–60 minut. Za zdravljenje po neuspehu prejšnje kemoterapije na osnovi platine je priporočeni odmerek 75 mg/m2 v monoterapiji.

Rak prostate

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m2. Prednizon ali prednizolon 5 mg peroralno dvakrat na dan se uporabljata nepretrgoma (glejte poglavje 5.1).

Adenokarcinom želodca

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m2 v 1-urni infuziji, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m2 v 1- do 3-urni infuziji (oboje samo 1. dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m2 na dan v 24-urni stalni infuziji 5 dni z začetkom ob koncu infuzije cisplatina.

Zdravljenje se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja hematoloških toksičnih učinkov je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte tudi Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).

Rak glave in vratu

Pred aplikacijo cisplatina in po njej morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja hematoloških toksičnih učinkov se lahko profilaktično uporabi G-CSF. Vsi bolniki v krakih študij TAX 323 in TAX 324 z docetakselom so profilaktično prejemali antibiotike.

• Indukcijska kemoterapija, ki ji sledi radioterapija (TAX 323)
  Za indukcijsko zdravljenje inoperabilnega lokalno napredovalega ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck) je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 v enourni infuziji, ki ji sledi cisplatin 75 mg/m2 v 1 uri prvi dan, ter nato 5-fluorouracil v stalni infuziji 750 mg/m2 na dan pet dni. Ta shema se uporablja vsake 3 tedne 4 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti radioterapijo.

• Indukcijska kemoterapija, ki ji sledi kemoradioterapija (TAX 324)
  Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (tehnično neresektabilnim, z majhno verjetnostjo kirurške ozdravitve in s ciljem ohranitve organov) ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 v enourni intravenski infuziji 1. dan, ki ji sledi cisplatin 100 mg/m2 v infuziji (ki traja od 30 minut do 3 ure), ter nato 5-fluorouracil v stalni infuziji 1000 mg/m2 od 1. do 4. dneva. Ta shema se uporablja vsake 3 tedne 3 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti kemoradioterapijo.

Za prilagoditve odmerka cisplatina in 5-fluorouracila glejte povzetka glavnih značilnosti teh dveh zdravil.

Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem

Splošno

Docetaksel je treba dati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1.500/mm3. Bolnikom, ki se jim med zdravljenjem z docetakselom pojavijo febrilna nevtropenija, zmanjšanje števila nevtrofilcev na < 500/mm3 za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali huda periferna nevropatija, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m2 na 75 mg/m2 oz. s 75 na 60 mg/m2. Če se te reakcije pojavljajo tudi pri odmerku 60 mg/m2, je treba zdravljenje prekiniti.

Adjuvantno zdravljenje raka dojke

V ključnem preskušanju pri bolnicah, ki so prejemale adjuvantno zdravljenje za raka dojke in se jim je pojavila zapletena nevtropenija (vključno z dolgotrajno nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo), je bila v vseh nadaljnjih ciklusih priporočena uporaba G-CSF za profilaktično kritje (npr. od 4. do 11. dneva). Bolnice, pri katerih ta reakcija traja, morajo ostati na G-CSF, odmerek docetaksela pa jim je treba zmanjšati na 60 mg/m2.

V klinični praksi pa se nevtropenija lahko pojavi prej. Zato mora biti uporaba G-CSF odvisna od individualnega tveganja nevtropenije in od veljavnih priporočil. Bolnicam, ki se jim pojavi stomatitis 3. ali 4. stopnje, je treba odmerek zmanjšati na 60 mg/m2.

V kombinaciji s cisplatinom

Bolnikom, ki uvodoma dobijo docetaksel v odmerku 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in imajo v prejšnjem ciklusu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000/mm3, bolnikom, ki doživijo febrilno nevtropenijo, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklusih zmanjšati na 65 mg/m2. Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte izdelovalčev povzetek glavnih značilnosti zdravila.

V kombinaciji s kapecitabinom

• Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

• Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, je treba zdravljenje odložiti, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter znova uporabiti 100 % izvirnega odmerka.

• Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklusom zdravljenja, je treba zdravljenje odložiti, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1, nato pa ga nadaljevati z docetakselom 55 mg/m2.

• V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4. stopnje, je treba odmerjanje docetaksela prekiniti.

Za prilagoditve odmerka trastuzumaba glejte povzetka glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom:

Če se kljub uporabi G-CSF pojavi febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2.

Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m2. V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Bolniki ne smejo dobiti nadaljnjih ciklusov docetaksela, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na > 1.500/mm3 in število trombocitov na > 100.000/mm3. Če ti toksični učinki trajajo, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Priporočene prilagoditve odmerka v primeru toksičnih učinkov na prebavila pri bolnikih, ki dobivajo

docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

Za prilagoditve odmerka cisplatina in 5-fluorouracila glejte povzetka glavnih značilnosti teh dveh zdravil.

V ključnem preskušanju pri bolnicah, ki so prejemale adjuvantno zdravljenje za raka dojke in se jim je pojavila zapletena nevtropenija (vključno z dolgotrajno nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo), je bila v vseh nadaljnjih ciklusih priporočena uporaba G-CSF za profilaktično kritje (npr. od 6. do 15. dneva).

Posebne populacije

Bolniki z okvaro jeter

Glede na farmakokinetične podatke o monoterapiji z docetakselom 100 mg/m2 je priporočljivi odmerek docetaksela za bolnike, ki imajo transaminazi (ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM) in alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ZNM, 75 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih s serumskim bilirubinom > ZNM in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ZNM hkrati z alkalno fosfatazo > 6-kratno ZNM, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključno klinično preskušanje docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom na želodcu niso vključili bolnikov z ALT in/ali AST > 1,5 × ZNM v povezavi z alkalno fosfatazo > 2.5 × ZNM in bilirubinom > 1 x ZNM; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanj odmerka in se docetaksela ne sme uporabiti, če ni strogo indiciran. Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Otroci in mladostniki

Izkušenj pri otrocih in mladostnikih je malo.

Starejši

Za uporabo pri starejših ljudeh glede na analizo populacijske farmakokinetike ni posebnih navodil.

V primeru uporabe v kombinaciji s kapecitabinom je bolnikom, starim 60 let ali več, začetni odmerek kapecitabina priporočljivo zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1.500/mm³.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se docetaksela ne sme uporabljati, ker za takšne bolnike ni podatkov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Če se v kombinaciji z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, veljajo tudi kontraindikacije zanje.

Pri raku dojke in nedrobnoceličnem pljučnem raku lahko 3-dnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, npr. deksametazonom 16 mg na dan (npr. 8 mg 2-krat na dan), ki se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostnost in izrazitost zastajanja tekočine ter izrazitost preobčutljivostnih reakcij, če ni kontraindicirana. Pri raku prostate je premedikacija 8 mg peroralnega deksametazona 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infundiranjem docetaksela (glejte poglavje 4.2).

Hematološki učinki

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Najmanjše število nevtrofilcev so ugotavljali po mediano 7 dneh, vendar pa je pri bolnikih, ki so že bili intenzivno zdravljeni, ta čas lahko krajši. Vsem bolnikom, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto pregledati celotno krvno sliko. Bolniki smejo docetaksel spet dobiti, šele ko se število nevtrofilcev znova poveča na ≥ 1.500/mm³ (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm³ sedem dni ali več), je med naslednjimi ciklusi priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavja 4.2).

Med bolniki, ki so docetaksel dobivali v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnikih, ki so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki dobivajo TCF, morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja zapletene nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe). Bolnike, ki dobivajo TCF, je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivostnih reakcij, npr. pordevanja ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, pa je treba docetaksel takoj prekiniti in uporabiti ustrezno zdravljenje. Bolniki, ki se jim je pojavila huda preobčutljivostna reakcija, ne smejo več dobiti docetaksela.

Kožne reakcije

Na okončinah (dlaneh in podplatih) so opažali lokalen kožni eritem z edemi in poznejšo deskvamacijo. Opisani so hudi simptomi, npr. izpuščaji s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. s plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali ascitesom, je treba skrbno kontrolirati.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih, zdravljenih s 100 mg docetaksela/m² v monoterapiji, ki imajo serumski transaminazi (ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno ZNM in hkrati zvišano serumsko alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ZNM, obstaja večja nevarnost hudih neželenih učinkov – npr. smrti zaradi zastrupitve (vključno s sepso in gastrointestinalnimi krvavitvami, ki so lahko smrtne), febrilne nevtropenije, okužb, trombocitopenije, stomatitisa in astenije. Zato je pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi testov jetrne funkcije priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², teste jetrne funkcije pa je treba opraviti ob začetku in pred vsakim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s serumskim bilirubinom > ZNM in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ZNM hkrati z alkalno fosfatazo > 6-kratno ZNM, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključno klinično preskušanje v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom na želodcu niso vključili bolnikov z ALT in/ali AST > 1,5 × ZNM v povezavi z alkalno fosfatazo > 2.5 × ZNM in bilirubinom > 1 x ZNM; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanj odmerka in se docetaksela ne sme uporabiti, če ni strogo indiciran. Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

O bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic, zdravljenih z docetakselom, ni podatkov.

Živčevje

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in

4.4).

Toksični učinki za srce

Pri bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom, so opažali srčno popuščanje, zlasti po kemoterapiji, ki je vsebovala antraciklin (doksorubicin ali epirubicin). Lahko je zmerno do hudo in je bilo povezano s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8).

Če so bolniki kandidati za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je treba ob začetku zdravljenja opraviti preiskave za oceno srčne funkcije. Delovanje srca je nato treba med zdravljenjem kontrolirati (npr. na tri mesece), da bi odkrili bolnike, ki se jim lahko pojavi disfunkcija srca. Za podrobnosti glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Drugo

Med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja morajo tako moški kot ženske uporabljati

kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.6).

Dodatni previdnostni ukrepi za uporabo pri adjuvantnem zdravljenju raka dojke

Zapletena nevtropenija

Pri bolnikih, ki se jim pojavi zapletena nevtropenija (dolgotrajna nevtropenija, febrilna nevtropenija ali okužba), pride v poštev uporaba G-CSF in zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Prebavne reakcije

Simptomi, kot so zgodnje bolečine v trebuhu ali občutljivost trebuha, povišana telesna temperatura, driska z nevtropenijo ali brez nje, so lahko zgodnji znaki resnih toksičnih učinkov na prebavila in jih je treba takoj ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje

Bolnike je treba med zdravljenjem in obdobjem spremljanja kontrolirati glede simptomov

kongestivnega srčnega popuščanja.

Levkemija

Bolniki, zdravljeni z docetakselom, doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), potrebujejo hematološko spremljanje zaradi tveganja pozne mielodisplazije ali mieloične levkemije.

Bolnice z bezgavkami 4+

Razmerje koristi in tveganja TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+ pri vmesni analizi ni bilo povsem opredeljena (glejte poglavje 5.1).

Starejši

Za bolnike, starejše od 70 let, ni podatkov o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom.

Od 333 bolnikov, ki so bili v študiji raka prostate zdravljeni z docetakselom vsake tri tedne, je bilo 209 bolnikov starih 65 let ali več in 68 bolnikov starejših od 75 let. Med bolniki, zdravljenimi z docetakselom vsake tri tedne, je bila incidenca z zdravljenjem povezanih sprememb nohtov ≥ 10 % večja pri bolnikih, starih 65 let ali več, kot pri mlajših. Incidenca z zdravljenjem povezanega zvišanja telesne temperature, driske, anoreksije in perifernih edemov je bila ≥ 10 % večja pri bolnikih, starih 75 let ali več, kot pri mlajših od 65 let.

Med 300 bolniki (221 v III. fazi študije in 79 v II. fazi študije), ki so dobivali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa

so bili stari vsaj 75 let. Incidenca resnih neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših. Incidenca naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, ≥ 10 % večja kot pri mlajših bolnikih.

Starejše bolnike, ki dobivajo TCF, je treba natančno nadzirati.

Etanol

Zdravilo Docetaksel Actavis vsebuje 100 mg absolutnega etanola na mililiter koncentrata. Vehikel vsebuje 9,53 % (m/m) absolutnega etanola. To lahko škoduje bolnikom z alkoholizmom.

Vsebnost etanola v zdravilu je treba upoštevati v primeru uporabe pri otrocih in v skupinah z velikim tveganjem, npr. bolnikih z boleznijo jeter ali epilepsijo.

Formalnih kliničnih študij za oceno medsebojnih delovanj docetaksel z drugimi zdravili ni bilo.

Študije in vitro so pokazale, da lahko presnovo docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali inhibirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno inhibirajo). Med takšna spadajo npr. ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin in troleandomicin. Zato je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost izrazitega medsebojnega delovanja.

Docetaksel je v veliki meri (> 95 %) vezan na beljakovine. Možna medsebojna delovanja docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili in vivo sicer niso bila formalno raziskana, a medsebojno delovanje z zdravili, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Tudi deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Sočasna uporaba docetaksela, doksorubicina in ciklofosfamida ni vplivala na njihovo farmakokinetiko. Omejeni podatki iz ene same nekontrolirane študije so nakazovali medsebojno delovanje med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina približno

50 % večji od vrednosti, opisanih med monoterapijo s karboplatinom.

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so raziskali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se presnavlja s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira CYP3A4.

Statistično značilnega vpliva prednizona na farmakokinetiko docetaksela niso opazili.

Docetaksel je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A4 (npr. zaviralce proteaz, kot je ritonavir, ali azolske antimikotike, kot sta ketokonazol in itrakonazol). Študija medsebojnega delovanja zdravil, opravljena pri bolnikih, ki so prejemali ketokonazol in docetaksel, je pokazala, da je ketokonazol prepolovil očistek docetaksela, verjetno zato, ker presnova docetaksela vključuje CYP3A4 kot pomembno (edino) presnovno pot. Toleranca za docetaksel se lahko zmanjša, celo pri manjših odmerkih.

Vsebnost etanola v tem zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in

podganah embriotoksičen in fetotoksičen ter da pri podganah zmanjšuje plodnost. Pri nosečnicah

uporabljeni docetaksel lahko škoduje plodu, tako kot druga citotoksična zdravila. Zato se docetaksela med nosečnostjo ne sme uporabljati, če ni nedvomno potreben.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija:

Ženskam v rodni dobi, ki dobivajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost. Če zanosijo, morajo o tem takoj obvestiti lečečega zdravnika.

Med zdravljenjem je potrebno uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito.

V predkliničnih študijah je imel docetaksel genotoksične učinke in lahko vpliva na plodnost moških (glejte poglavje 5.3). Za moške, zdravljene z docetakselom, je zato priporočljivo, da med zdravljenjem in še 6 mesecev po zdravljenju ne zaplodijo otroka ter da se pred zdravljenjem posvetujejo o shranitvi semena.

Dojenje:

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko. Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekiniti.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

Vsebnost etanola v tem zdravilu lahko poslabša sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Podatki o neželenih učinkih, za katere je bilo ocenjeno, da so morda ali verjetno povezani z uporabo docetaksela, so bili zbrani pri:

• 1312 bolnikih, ki so prejemali 100 mg/m², in 121 bolnikih, ki so prejemali 75 mg/m² docetaksela v monoterapiji

• 258 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom

• 406 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom

• 92 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom

• 255 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom

• 332 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom

  (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem).

• 744 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom

  (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem).

• 300 bolnikih z adenokarcinomom želodca (221 v III. fazi študije in 79 v II. fazi študije), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem).

• 174 in 251 bolnikih z rakom glave in vratu, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem).

  Reakcije so bile opisane po merilih NCI Common Toxicity Criteria (3. stopnja = S3, 3.-4. stopnja = S3/4, 4. stopnja = S4) in z izrazi COSTART. Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

  Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Najpogosteje opisani neželeni učinki docetaksela samega so: nevtropenija (ki je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; mediani čas do najmanjšega števila celic je bil 7 dni, mediano trajanje hude nevtropenije (< 500 celic/mm³) pa 7 dni), anemija, alopecija, navzea, bruhanje, stomatitis, driska in

  astenija. Izrazitost neželenih učinkov docetaksela se lahko poveča, če je to zdravilo uporabljeno v

  kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki.

  Za kombinacijo s trastuzumabom so navedeni neželeni učinki (vseh stopenj), ki so bili zabeleženi z incidenco ≥ 10 %. V kraku kombiniranega zdravljenja s trastuzumabom je bila incidenca resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov 4. stopnje večja kot med monoterapijo z docetakselom (resni neželeni učinki: 40 % v prim. z 31 %, neželeni učinki 4. stopnje: 34 % v prim. s 23 %).

  Za kombinacijo s kapecitabinom so navedeni najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki ( ≥ 5 %), opisani v preskušanju III. faze pri bolnicah z rakom dojke, pri katerih zdravljenje z antraciklini ni bilo uspešno (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

  Med uporabo docetaksela so pogosto opazili naslednje neželene učinke: Bolezni živčevja

  Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, dizestezije, bolečine ali pekoč občutek. Glavna značilnost motoričnih motenj je šibkost.

  Bolezni kože in podkožja

  Pojavljale so se reverzibilne, praviloma blage do zmerne kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na dlaneh in stopalih (vključno s hudim sindromom dlani in stopal), pa tudi na rokah, obrazu in prsnem košu; pogosto jih je spremljalo srbenje. Erupcije so se ponavadi pojavile v enem tednu po infuziji docetaksela. Redkeje so poročali o hudih simptomih, npr. izpuščajih s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba v redkih primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za hudo prizadetost nohtov so značilni hipo- ali hiperpigmentacija in včasih bolečine in oniholiza.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Reakcije na mestu infundiranja so bile praviloma blage; obsegale so hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo oz. otekanje vene. Zastajanje tekočine je vključevalo pojave, kot so periferni edemi, redkeje plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na nogah in lahko postanejo generalizirani; telesna masa se lahko poveča za 3 kg ali več. Zastajanje tekočine je kumulativno po incidenci in izrazitosti (glejte poglavje 4.4).

  Bolezni imunskega sistema

  Preobčutljivostne reakcije so se praviloma pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Najpogosteje opisani simptomi so zardevanje, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja in medikamentozno zvišanje telesne temperature ali mrzlica. Za hude reakcije so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).

  Docetaksel 100 mg/m² kot monoterapija:

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogostineželeni učinki≥ 1/10	Pogosti neželeniučinki≥ 1/100, < 1/10	Občasni neželeni učinki≥ 1/1000, < 1/100
  Preiskave		zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (< 5 %), zvišanje alkalne

  		fosfataze v krvi S3/4 (< 4 %),zvišanje ALT S3/4 (< 3 %),zvišanje ALT S3/4 (< 2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S4: 76,4 %),anemija (S3/4: 8,9 %),febrilna nevtropenija	trombocitopenija (S4: 0,2 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzoričnanevropatija (G3: 4,1 %),periferna motorična nevropatija (S3/4: 4 %)dizgevzija (huda 0,07 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora	dispneja (huda 2,7 %)
  Bolezni prebavil	stomatitis (S3/4: 5,3 %),driska (S3/4: 4 %), navzea (S3/4: 4 %), bruhanje (S3/4: 3 %)	zaprtje (hudo 0,2 %), bolečine v trebuhu (hude 1 %), gastrointestinalna krvavitev (huda0,3 %)	ezofagitis (hud: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija,kožne reakcije (S3/4: 5,9 %),spremembe nohtov (hude 2,6 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (huda 1,4 %)	artralgija
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (S3/4: 5,7 %, vključno s sepso in pljučnico, s smrtnimizidom v 1,7 %)	okužba, povezana z nevtropenijo S4 (S3/4: 4,6 %)
  Žilne bolezni		hipotenzija, hipertenzija,krvavitev
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zastajanje tekočine (hudo: 6,5 %) astenija (huda11,2 %),bolečina	reakcija na mestu infundiranja, nekardialne bolečine v prsih (hude0,4 %)

  Bolezni imunskega sistema

  preobčutljivost (S3/4:5,3 %)

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Redki: krvavitve povezane s trombocitopenijo 3./4. stopnje

  Bolezni živčevja

  Podatki o reverzibilnosti so na voljo za 35,3 % bolnikov, ki so se jim pojavili nevrotoksični učinki po zdravljenju z docetakselom v odmerku 100 mg/m² kot monoterapijo. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.

  Bolezni kože in podkožja

  Zelo redki: en primer alopecije, ki na koncu študije ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Mediani kumulativni odmerek do prekinitve zdravljenja bil več kot 1.000 mg/m² in mediani čas do izginotja zastoja tekočine 16,4 tedna (razpon od 0 do 42 tednov). Zmeren oz. hud zastoj se pozneje pojavi pri bolnikih, ki dobijo premedikacijo (mediani kumulativni odmerek: 818,9 mg/m²), kot pri tistih, ki je ne (mediani kumulativni odmerek: 489,7 mg/m²); vendar je pri nekaterih bolnikih opisan med zgodnjimi ciklusi zdravljenja.

  Docetaksel 75 mg/m² kot monoterapija:

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki≥ 1/10	Pogosti neželeni učinki≥ 1/100, < 1/10
  Preiskave		zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (< 2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (nobene hude)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (S4: 54,2 %), anemija (S3/4: 10,8 %),trombocitopenija (S4: 1,7 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija(S3/4: 0,8 %)	periferna motorična nevropatija(S3/4: 2,5 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 3,3 %), stomatitis (S3/4: 1,7 %),bruhanje (S3/4: 0,8 %), driska (S3/4: 1,7 %)	zaprtost
  Bolezni kože in podkožja	alopecija,kožna reakcija (S3/4: 0,8 %)	spremembe nohtov (hude 0,8 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (S3/4: 5 %)
  Žilne bolezni		hipotenzija
  Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije	astenija (huda 12,4 %),zastajanje tekočine (hudo0,8 %),bolečina
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (nobene hude)

  Docetaksel 75mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom:

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeniučinki ≥ 1/10	Pogosti neželeniučinki≥ 1/100, < 1/10	Občasni neželeni učinki≥ 1/1.000, < 1/100
  Preiskave		zvišanje bilirubinav krvi S3/4 (< 2,5 %), zvišanje alkalnefosfataze v krvi S3/4 (< 2,5 %)	zvišanje AST S3/4 (< 1 %),zvišanje ALT S3/4 (< 1 %)
  Srčne bolezni		srčno popuščanje,aritmija (nobene hude)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (S4: 91,7 %)anemija (S3/4: 9,4 %) febrilna nevtropenija trombocitopenija (S4: 0,8 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzoričnanevropatija (S3: 0,4 %)	periferna motoričnanevropatija (S3/4: 0,4 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 5 %) stomatitis (S3/4: 7,8 %) driska (S3/4: 6,2 %) bruhanje (S3/4: 5 %) zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	alopecija, spremembe nohtov (hude0,4 %), kožna reakcija (nobene hude)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija
  Presnovne inprehranske motnje		anoreksija
  Infekcijske inparazitske bolezni	okužba (S3/4: 7,8 %)
  Žilne bolezni			hipotenzija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda 8,1 %) zastajanje tekočine (hudo 1,2 %) bolečina	reakcija na mestu infundiranja
  Bolezni imunskegasistema		preobčutljivost (S3/4:1,2 %)

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom:

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeniučinki≥ 1/10	Pogosti neželeniučinki≥ 1/100, < 1/10	Občasni neželeni učinki≥ 1/1.000, < 1/100
  Preiskave		zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (2,1 %) zvišanje ALT S3/4 (1,3 %)	zvišanje AST S3/4 (0,5 %)zvišanje alkalnefosfataze v krvi S3/4 (0,3 %)
  Srčne bolezni		motnje srčnega ritma(S3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (S4: 51,5 %)anemija (S3/4: 6,9 %) trombocitopenija (S4: 0,5 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3: 3,7 %) periferna motoričnanevropatija (S3/4: 2 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 9,6 %), bruhanje (S3/4: 7,6 %) driska (S3/4: 6,4 %)stomatitis (S3/4: 2 %)	zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	alopecija, spremembe nohtov (hude0,7 %),kožna reakcija (S3/4: 0,2 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (huda 0,5 %)
  Presnovne inprehranske motnje	anoreksija
  Infekcijske inparazitske bolezni	okužba (S3/4: 5,7 %)
  Žilne bolezni		hipotenzija (S3/4: 0,7 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda 9,9 %), zastajanje tekočine (hudo 0,7 %) povišana telesna temperatura (S3/4:1,2 %)	reakcija na mestu infundiranja bolečina
  Bolezni imunskegasistema	preobčutljivost (S3/4:2,5 %)

  Docetaksel 100 mg/m² v kombinaciji s trastuzumabom:

  Organski sistemi po MedDRA

  Zelo pogosti neželeni učinki ≥1/10

  Pogosti neželeni učinki≥ 1/100, < 1/10

  Preiskave	povečanje telesne mase
  Srčne bolezni		srčno popuščanje
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (S3/4: 32 %), febrilna nevtropenija (vključno z nevtropenijo, povezano s povišano telesno temperaturo in uporabo antibiotika) alinevtropenična sepsa
  Bolezni živčevja	parestezije, glavobol, dizgevzija, hipestezija
  Očesne bolezni	močnejše solzenje,konjunktivitis
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	epistaksa, faringo-laringealnebolečine, nazofaringitis, dispneja, kašelj, rinoreja
  Bolezni prebavil	navzea, driska, bruhanje, zaprtje, stomatitis, dispepsija, bolečine v trebuhu
  Bolezni kože in podkožja	alopecija, eritem, izpuščaj,spremembe nohtov
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija, artralgija, bolečine v udih, bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Žilne bolezni	limfedem
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija, periferni edemi, pireksija, utrujenost, vnetje sluznice, bolečine, gripi podobna bolezen, bolečine vprsih, mrzlica	letargija
  Psihiatrične motnje	nespečnost

  Srčne bolezni

  O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnikov, ki so dobivali docetaksel in trastuzumab, in pri 0 % bolnikov, ki so dobivali samo docetaksel. V kraku z docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnikov predhodno dobivalo antracikline kot adjuvantno terapijo; v kraku, v katerem so bolniki dobivali samo docetaksel, je bil ta delež 55 %.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Zelo pogosti: Hematoloških toksičnih učinkov je bilo več pri bolnikih, ki so dobivali trastuzumab in docetaksel kot pri tistih, ki so dobivali samo docetaksel (32 % nevtropenije 3./4. stopnje v primerjavi z 22 % po merilih NCI-CTC). Zavedati se je treba, da je to verjetno podcenjen delež, kajti znano je, da docetaksel sam v odmerku 100 mg/m² povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, 76 % 4. stopnje, na podlagi najmanjšega števila celic v krvi. Pri bolnikih, zdravljenih s Herceptinom in docetakselom, je bila večja tudi incidenca febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnikih, ki so dobivali samo docetaksel).

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s kapecitabinom:

  Organski sistemi po MedDRA

  Zelo pogosti neželeni učinki≥ 1/10

  Pogosti neželeni učinki≥ 1/100, < 1/10

  Preiskave		zmanjšanje telesne mase, zvišanje bilirubina v krvi S3/4(9 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (S3/4: 63 %),anemija (S3/4: 10 %)	trombocitopenija (S3/4: 3 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija (S3/4: <1 %), parestezije (S3/4: <1 %)	omotica,glavobol (S3/4: <1 %),periferna nevropatija
  Očesne bolezni	močnejše solzenje
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	faringo-laringealna bolečina(S3/4: 2 %)	dispneja (S3/4: 1 %), kašelj (S3/4: <1 %),epistaksa (S3/4: < 1 %)
  Bolezni prebavil	stomatitis (S3/4: 18 %), driska (S3/4: 14 %), navzea (S3/4: 6 %), bruhanje (S3/4: 4 %), zaprtje (S3/4: 1 %),bolečine v trebuhu (S3/4: 2 %),dispepsija	bolečine v zgornjem delutrebuha, suha usta
  Bolezni kože in podkožja	sindrom dlani in stopal (S3/4: 24 %)alopecija (S3/4: 6 %),spremembe nohtov (S3/4: 2 %)	dermatitis,eritematozen izpuščaj (S3/4:< 1 %), obarvanje nohtov, oniholiza (S3/4: 1 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (S3/4: 2 %), artralgija (S3/4: 1 %)	bolečine v udih (S3/4: < 1 %),bolečine v hrbtu (S3/4: 1 %),
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 1 %),manjši apetit	dehidracija (S3/4: 2 %),
  Infekcijske in parazitske bolezni		oralna kandidoza (S3/4: < 1 %)
  Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije	astenija (S3/4: 3 %), pireksija (S3/4: 1 %),utrujenost/šibkost (S3/4: 5 %),periferni edemi (S3/4: 1 %),	letargija,bolečina

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom:

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki≥ 1/10	Pogosti neželeni učinki≥ 1/100, < 1/10
  Srčne bolezni		zmanjšano delovanje levegasrčnega prekata (S3/4: 0,3 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (S3/4: 32 %), anemija (S3/4: 4,9 %)	trombocitopenija, (S3/4: 0,6 %), febrilna nevtropenija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija(S3/4: 1,2 %),disgevzija (S3/4: 0 %)	periferna motorična nevropatija(S3/4: 0 %)
  Očesne bolezni		močnejše solzenje (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora		epistaksa (S3/4: 0 %),dispneja (S3/4: 0,6 %), kašelj (S3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 2,4 %), driska (S3/4: 1,2 %), stomatitis/faringitis (S3/4:

  	0,9 %),bruhanje (S3/4: 1,2 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija,spremembe nohtov (nobenih hudih)	eksfoliacijski izpuščaj (S3/4:0,3 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		artralgija (S3/4: 0,3 %), mialgija (S3/4: 0,3 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 0,6 %)
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 3,3 %)
  Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije	utrujenost (S3/4: 3,9 %),zastajanje tekočine (hudo 0,6 %)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (S3/4: 0,6 %)

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom:

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeniučinki≥ 1/10	Pogosti neželeniučinki≥ 1/100, < 1/10	Občasni neželeni učinki≥ 1/1.000, < 1/100
  Preiskave	povečanje alizmanjšanjetelesne mase (S3/4: 0,3 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 0,1 %),kongestivno srčno popuščanje
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	anemija (S3/4: 4,3 %), nevtropenija (S3/4: 65,5 %),trombocitopenija (S3/4: 2,0 %),febrilna nevtropenija
  Bolezni živčevja	dizgevzija (S3/4: 0,7 %),periferna senzoričnanevropatija (S3/4: 0 %)	periferna motorična nevropatija (S3/4: 0 %),nevrokortikalni (S3/4: 0,3 %),nevrocerebelarni (S3/4: 0,1 %)	sinkopa (S3/4: 0 %)
  Očesne bolezni		motnja solzenja (S3/4: 0,1 %),konjunktivitis (S3/4: 0,3 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora		kašelj (S3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 5,1 %), stomatitis (S3/4:7,1 %),bruhanje (S3/4: 4,3 %), driska (S3/4: 3,2 %),zaprtje (S3/4: 0,4 %)	bolečine v trebuhu(S3/4: 0,5 %)	kolitis/enteritis/ perforacija debelega črevesa

  Bolezni kože in podkožja	alopecija,toksični učinki na koži(S3/4: 0,7 %),spremembe nohtov (S3/4: 0,4 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (S3/4: 0,8 %), artralgija (S3/4: 0,4 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 2,2 %)
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 3,2 %), nevtropenična okužba Smrti zaradi sepseni bilo.
  Žilne bolezni	vazodilatacija (S3/4:0,9 %)	hipotenzija (S3/4: 0 %)	flebitis (S3/4: 0 %),limfedem (S3/4: 0 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (S3/4: 11 %), povišana telesna temperatura (S3/4: 1,2 %),periferni edemi (S3/4: 0,4 %)
  Bolezni imunskegasistema	preobčutljivost (S3/4:1,1 %)
  Motnje reprodukcijein dojk	amenoreja

  Srčne bolezni

  Opisano je bilo tudi kongestivno srčno popuščanje (2,3 % po mediano 70 mesecih spremljanja). Zaradi

  srčnega popuščanja je umrl po en bolnik v vsakem kraku.

  Bolezni živčevja

  Še prisotno periferno senzorično nevropatijo so po mediano 55-mesečnem spremljanju zabeležili pri 9 od 73 bolnikov, ki so imeli periferno senzorično nevropatijo ob koncu kemoterapije.

  Bolezni kože in podkožja

  Še prisotno alopecijo so po mediano 55-mesečnem spremljanju zabeležili pri 22 od 687 bolnikov, ki so

  imeli alopecijo ob koncu kemoterapije.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Še prisotne periferne edeme so po mediano 55-mesečnem spremljanju zabeležili pri 18 od 112

  bolnikov, ki so imeli periferne edeme ob koncu kemoterapije.

  Motnje reprodukcije in dojk

  Še prisotno amenorejo so po mediano 55-mesečnem spremljanju zabeležili pri 133 od 233 bolnic, ki so

  imele amenorejo ob koncu kemoterapije.

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za adenokarcinom želodca

  :

  Organski sistemi po

  Zelo pogosti neželeni učinki

  Pogosti neželeni učinki

  MedDRA	≥ 1/10	≥ 1/100, < 1/10
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 1,0 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	anemija (S3/4: 20,9 %), nevtropenija (S3/4: 83,2 %), trombocitopenija (S3/4: 8,8 %),febrilna nevtropenija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija(S3/4: 8,7 %)	omotica (S3/4: 2,3 %),periferna motorična nevropatija(S3/4: 1,3 %)
  Očesne bolezni		močnejše solzenje (S3/4: 0 %)
  Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta		okvara sluha (S3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	driska (S3/4: 19,7 %), navzea (S3/4: 16 %), stomatitis (S3/4: 23,7 %), bruhanje (S3/4: 14,3 %)	zaprtje (S3/4: 1,0 %), bolečine v prebavilih (S3/4: 1,0 %),ezofagitis/disfagija/odinofagija (S3/4: 0,7 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 4,0 %)	pruritičen izpuščaj (S3/4: 0,7 %), spremembe nohtov (S3/4: 0,7 %),eksfoliacija kože (S3/4: 0 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 11,7 %)
  Infekcijske in parazitske bolezni	nevtropenična okužba, okužba(S3/4: 11,7 %).
  Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije	letargija (S3/4: 19,0 %), povišana telesna temperatura (S3/4: 2,3 %),zastajanje tekočine(hudo/smrtno nevarno: 1 %)
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (S3/4: 1,7)

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 % bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri 19,3 % bolnikov (10,7 % ciklusov). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki je niso, nevtropenična okužba pa se je pojavila pri 3,4 % ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 12,9 % tistih, ki je niso (glejte poglavje 4.2).

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za raka glave in vratu:

  • Indukcijska kemoterapija, ki ji sledi radioterapija (TAX 323)

    Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeniučinki≥ 1/10	Pogosti neželeni učinki≥ 1/100, < 1/10	Občasni neželeni učinki≥ 1/1.000, < 1/100
    Preiskave		povečanje telesne mase
    Srčne bolezni		ishemija miokarda (S3/4: 1,7 %)	aritmija (S3/4: 0,6 %)
    Bolezni krvi inlimfatičnegasistema	nevtropenija (S3/4: 76,3 %)anemija (S3/4: 9,2 %)	febrilna nevtropenija

    	trombocitopenija (S3/4: 5,2 %)
    Bolezni živčevja	disgevzija/parozmija periferna senzorična nevropatija (S3/4:0,6 %)	omotica
    Očesne bolezni		močnejše solzenjekonjunktivitis
    Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta		okvara sluha
    Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 0,6 %) stomatitis (S3/4: 4,0 %) driska (S3/4: 2,9 %) bruhanje (S3/4: 0,6 %)	zaprtje ezofagitis/disfagija/ odinofagija (S3/4: 0,6 %)bolečine v trebuhu dispepsija gastrointestinalna krvavitev(S3/4: 0,6 %)
    Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 10,9 %)	pruritičen izpuščajsuha kožaeksfoliacija kože (S3/4: 0,6 %)
    Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija (S3/4: 0,6 %)
    Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 0,6 %)
    Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 6,3 %)nevtropenična okužba
    Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme(vključno s cistami inpolipi)		bolečina zaradi raka(S3/4: 0,6 %)
    Žilne bolezni		venske motnje (S3/4:0,6 %)
    Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (S3/4: 3,4 %) pireksija (S3/4: 0,6 %) zastajanje tekočineedemi
    Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (nobenehude)

  • Indukcijska kemoterapija, ki ji sledi kemoradioterapija (TAX 324)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeniučinki≥ 1/10	Pogosti neželeniučinki≥ 1/100, < 1/10	Občasni neželeniučinki≥ 1/1.000, < 1/100
  Preiskave	zmanjšanje telesne mase		povečanje telesne mase

  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 2,0 %)	ishemija miokarda
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4: 83,5 %)anemija (S3/4: 12,4 %) trombocitopenija (S3/4: 4,0 %)febrilna nevtropenija
  Bolezni živčevja	dizgevzija/parozmija (S3/4: 0,4 %),periferna senzorična nevropatija (S3/4: 1,2 %)	omotica (S3/4: 2,0 %), periferna motorična nevropatija (S3/4:0,4 %)
  Očesne bolezni		močnejše solzenje	konjunktivitis
  Ušesne bolezni,vključno zmotnjami labirinta	okvara sluha (S3/4: 1,2 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 13,9 %), stomatitis (S3/4:20,7 %),bruhanje (S3/4: 8,4 %), driska (S3/4: 6,8 %), ezofagitis/disfagija/ odinofagija (S3/4:12,0 %)zaprtje (S3/4: 0,4 %)	dispepsija (S3/4: 0,8 %),bolečine v prebavilih(S3/4: 1,2 %),gastrointestinalna krvavitev (S3/4: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 4,0 %),pruritičen izpuščaj	suha koža, deskvamacija
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija (S3/4: 0,4 %)
  Presnovne inprehranske motnje	anoreksija (S3/4:12,0 %)
  Infekcijske inparazitske bolezni	okužba (S3/4: 3,6 %)	nevtropenična okužba
  Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme(vključno s cistami inpolipi)		bolečina zaradi raka(S3/4: 1,2 %)
  Žilne bolezni			venske motnje
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (S3/4: 4,0 %) pireksija (S3/4: 3,6 %) zastajanje tekočine (S3/4: 1,2 %)edemi (G3/4: 1,2 %)
  Bolezni imunskegasistema			preobčutljivost

  Izkušnje po prihodu zdravila na trg:

  Srčne bolezni

  Opisani so bili redki primeri miokardnega infarkta.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Poročali so o supresiji kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških reakcijah. Opisana je bila

  diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), pogosto skupaj s sepso in odpovedjo več organov.

  Bolezni živčevja

  Med uporabo docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.

  Očesne bolezni

  Opisani so bili zelo redki primeri prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavile med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivostnimi reakcijami. Po prekinitvi infundiranja so bile reverzibilne. Redko je bilo opisano solzenje s konjunktivitisom ali brez njega ter obstrukcija solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem.

  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

  Opisani so bili redki primeri ototoksičnosti, okvar sluha in/ali poslabšanja sluha.

  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

  V redkih primerih so bili opisani akutni sindrom dihalne stiske, intersticijska pljučnica in pljučna fibroza. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani redki primeri radiacijskega pnevmonitisa.

  Bolezni prebavil

  Opisani so redki primeri dehidracije zaradi prebavnih motenj, gastrointestinalna perforacija, ishemični kolitis, kolitis in nevtropenični enterokolitis. Opisani so redki primeri ileusa in zapore črevesa.

  Bolezni kože in podkožja

  Med uporabo docetaksela so bili opisani zelo redki primeri kožnega eritematoznega lupusa in buloznih izpuščajev, npr. multiformnega eritema, Stevens-Johnsonovega sindroma ali toksične epidermalne nekrolize. V nekaterih primerih so k nastanku teh sprememb so morda pripomogli drugi spremljajoči dejavniki. Med uporabo docetaksela so bile opisane skerodermi podobne spremembe, pred katerimi se je po navadi pojavil periferni limfedem.

  Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme (vključno s cistami in polipi)

  Med uporabo docetaksela v kombinaciji z drugimi zdravili za kemoterapijo in/ali z radioterapijo so bili

  opisani zelo redki primeri akutne mieloične levkemije in mielodisplastičnega sindroma.

  Žilne bolezni

  Opisani so bili redki primeri venskih trombembolij.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Redko so poročali o fenomenu ponovne toksičnosti obsevanja ("radiation recall").

  Zastoja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije. V redkih primerih so poročali o dehidraciji in pljučnem edemu.

  Bolezni imunskega sistema

  Opisanih je bilo nekaj primerov anafilaktičnega šoka, včasih s smrtnim izidom.

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

  Opisani so zelo redki primeri hepatitisa, včasih s smrtnim izidom, pri bolnikih z že prej obstoječo

  boleznijo jeter.

Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Za preveliko odmerjanje docetaksela ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije. V primeru prevelikega odmerjanja je mogoče pričakovati poslabšanje neželenih učinkov. Glavni pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja so supresija kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Po potrebi uporabite še druge ustrezne simptomatske ukrepe.