INCRELEX 10 mg/ml raztopina za injiciranje

Dolgotrajno zdravljenje zaostajanja v rasti pri otrocih in mladostnikih, starih od 2 do 18 let, s potrjenim hudim primarnim pomanjkanjem insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (primarno pomanjkanje IGF).

Hudo primarno pomanjkanje IGF je definirano kot:

• vrednost standardnega odklona (SDS) telesne višine ≤ -3,0 in

• osnovna raven IGF-1, manjša od 2,5. percentila, glede na starost in spol in

• zadostna količina GH.

• Izključitev sekundarnih oblik pomanjkanja IGF-1, kot so podhranjenost, hipopituitarizem, hipotiroidizem ali kronično zdravljenje s farmakološkimi odmerki kortikosteroidov.

  Hudo primarno pomanjkanje IGF vključuje bolnike z mutacijami receptorjev za GH (GHR),

  post-GHR signalnih poti in okvar gena za IGF-1; pri teh bolnikih ne gre za pomanjkanje GH in zato ne moremo pričakovati, da se bodo zadostno odzvali na zdravljenje z eksogenim GH. V nekaterih primerih, kadar je to potrebno, si lahko zdravnik pri diagnosticiranju pomaga z izvedbo testa IGF-1.

Zdravljenje z mekazerminom mora voditi zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in

zdravljenjem bolnikov z motnjami rasti.

Odmerjanje

Odmerek je treba prilagoditi vsakemu bolniku posebej. Priporočeni začetni odmerek mekazermina je 0,04 mg/kg telesne mase dvakrat na dan v obliki subkutane injekcije. Če vsaj en teden ne pride do pojava neželenih učinkov, se lahko odmerek postopno povečuje za 0,04 mg/kg do največjega dovoljenega odmerka 0,12 mg/kg dvakrat na dan. Največjega dovoljenega odmerka 0,12 mg/kg dvakrat na dan se ne sme preseči, saj se v tem primeru lahko poveča tveganje za razvoj novotvorbe (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.8).

Če bolnik priporočenega odmerka ne prenaša, je potrebno presoditi o zdravljenju z nižjim odmerkom. Uspeh zdravljenja je treba ovrednotiti na osnovi hitrosti rasti. Najnižji odmerek, ki je povezan s pomembnim povečanjem rasti pri posameznem bolniku, je 0,04 mg/kg dvakrat na dan.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost mekazermina pri otrocih, mlajših od 2 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1). Podatkov ni na voljo.

Uporaba tega zdravila pri otrocih, mlajših od 2 let, tako ni priporočljiva.

Posebne skupine bolnikov

Okvara jeter

Pri tej specifični skupini bolnikov s hudim primarnim pomanjkanjem IGF je podatkov glede farmakokinetike mekazermina pri otrocih z okvaro jeter malo. Odmerek je priporočljivo prilagoditi vsakemu bolniku posebej, kot je opisano pod odmerjanjem.

Okvara ledvic

Pri tej specifični skupini bolnikov s hudim primarnim pomanjkanjem IGF je podatkov glede farmakokinetike mekazermina pri otrocih z okvaro ledvic malo. Odmerek je priporočljivo prilagoditi vsakemu bolniku posebej, kot je opisano pod odmerjanjem.

Način uporabe

Zdravilo INCRELEX je treba uporabljati v obliki subkutane injekcije neposredno pred ali po obroku oziroma prigrizku. Če se pri uporabi priporočenih odmerkov kljub zadostnemu vnosu hrane pojavi hipoglikemija, je treba odmerek zmanjšati. Če bolnik zaradi kateregakoli razloga ne more jesti, je treba zdravljenje s tem zdravilom začasno prekiniti.

Ob začetku zdravljenja in do vzpostavitve dobro toleriranega odmerka je priporočljivo spremljanje glukoze pred obrokom. Če se pojavijo pogosti simptomi hipoglikemije ali hude hipoglikemije, je potrebno spremljanje glukoze v krvi nadaljevati ne glede na stanje pred obrokom in, če je mogoče, v primeru simptomov hipoglikemije.

Odmerka mekazermina se ne sme nikoli zvišati, da bi se tako nadoknadil eden ali več izpuščenih

odmerkov.

Zdravilo je treba vsakič injicirati na drugo mesto, da se prepreči nastanek lipohipertrofije. Zdravila INCRELEX se ne sme uporabljati intravensko.

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Raztopina mora biti bistra takoj, ko jo vzamete iz hladilnika. Če je raztopina motna ali vsebuje delce,

je ne smete injicirati.

Pri injiciranju zdravila INCRELEX je treba uporabljati sterilno injekcijsko brizgo in iglo za enkratno uporabo. Volumen injekcijske brizge mora biti dovolj majhen, da omogoča natančen odvzem predpisanega odmerka iz viale.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba zdravila INCRELEX je kontraindicirana pri otrocih in mladostnikih z aktivno novotvorbo ali sumom nanjo ali s katerimkoli trenutnim ali preteklim stanjem, povezanim z večjim tveganjem za razvoj benigne ali maligne novotvorbe.

V primeru pojava znakov neoplazije je treba zdravljenje prekiniti.

Zdravilo INCRELEX vsebuje benzilalkohol, zato se ga ne sme dajati nedonošenčkom ali

novorojenčkom.

Benigne in maligne novotvorbe

Pri otrocih in mladostnikih, ki se zdravijo z zdravilom INCRELEX, obstaja večje tveganje za razvoj benigne in maligne novotvorbe, saj ima IGF-1 določen vpliv pri iniciaciji in napredovanju benignih in malignih tumorjev.

V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri otrocih in mladostnikih, ki so se zdravili z zdravilom INCRELEX, poročali o pojavu tako benignih kot malignih novotvorb. Ti primeri so vključevali vrsto različnih novotvorb, vključno z redkimi, za otroke neobičajnimi novotvorbami (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo INCRELEX za neodobrene indikacije ali v odmerkih, ki so večji od priporočenih, je tveganje za razvoj novotvorbe lahko še večje. Trenutno poznavanje biologije IGF-1 kaže, da IGF-1 vpliva na razvoj novotvorb v vseh organih in tkivih. Zdravniki morajo biti pozorni na pojav kakršnegakoli simptoma, ki bi lahko nakazoval možen razvoj novotvorbe.

V primeru razvoja benigne ali maligne novotvorbe je treba zdravljenje z zdravilom INCRELEX

dokončno prekiniti in pridobiti ustrezno mnenje zdravnika specialista. Mekazermin ni nadomestilo za zdravljenje z GH.

Mekazermina se ne sme uporabljati za pospeševanje rasti pri bolnikih z zaprtimi epifizami.

Ker ima lahko mekazermin insulinu podobne hipoglikemične učinke, ga je treba uporabiti neposredno pred ali po obroku oziroma prigrizku. Posebna pozornost je potrebna pri majhnih otrocih, otrocih s hipoglikemijo v anamnezi in otrocih z nerednim prehranjevanjem. Bolniki se morajo 2 do 3 ure po uporabi odmerka izogibati vseh visoko tveganih dejavnosti, še posebej na začetku zdravljenja z mekazerminom, dokler se ne določi odmerek zdravila INCRELEX, ki ga bolnik dobro prenaša. Če je oseba s hudo hipoglikemijo nezavestna ali kako drugače nezmožna na običajen način zaužiti hrano, bo morda potrebna injekcija glukagona. Osebe s hudo hipoglikemijo v anamnezi morajo imeti na voljo glukagon. Na začetku zdravljenja je potrebno starše poučiti o znakih, simptomih in zdravljenju hipoglikemije, vključno z injiciranjem glukagona.

Pri osebah s sladkorno boleznijo bo med zdravljenjem s tem zdravilom morda treba zmanjšati

odmerek insulina ali drugih antidiabetikov ali obojega.

Pred začetkom zdravljenja z mekazerminom je pri vseh bolnikih priporočljiva uporaba ehokardiograma. Ehokardiogram naj opravijo tudi bolniki, ki prenehajo z zdravljenjem. Bolnike z nenormalnim izvidom ali bolnike s kardiovaskularnimi simptomi je treba redno spremljati z ehokardiogramom.

Med uporabo tega zdravila so poročali o pojavu hipertrofije limfatičnega tkiva (npr. tonzilarnega) in

zapletih povezanih s tem, kot so smrčanje, apneja v spanju in kronični izcedek iz srednjega ušesa. Bolniki morajo redno hoditi na preglede in ob pojavu kliničnih simptomov je potrebno te zaplete preprečiti oziroma uvesti ustrezno zdravljenje.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z mekazerminom, so poročali o intrakranialni hipertenziji (IH) s papiledemom, motnjami vida, glavoboli, navzeo in/ali bruhanjem, podobno kot pri zdravljenju z GH. Znaki in simptomi, povezani z IH, so po prekinitvi zdravljenja minili. Na začetku zdravljenja z

mekazerminom je priporočljivo opraviti pregled očesnega ozadja in ga nato redno ponavljati med

zdravljenjem ali v primeru pojava kliničnih simptomov.

Pri bolnikih s hitro rastjo lahko pride do zdrsa epifize glavice stegnenice (z možnostjo povzročitve avaskularne nekroze) in napredovanja skolioze. Splošno pravilo je, da je treba med zdravljenjem z mekazerminom ta stanja in druge simptome in znake, za katere je znano, da so povezani z zdravljenjem z GH, spremljati. Vsakega bolnika, ki začne šepati ali toži zaradi bolečin v kolkih ali kolenih, je treba ustrezno pregledati.

Po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom INCRELEX, poročali o primerih preobčutljivosti, urtikarije, pruritusa in eritema, ki so se lahko pojavili sistemsko in/ali lokalno na mestu injiciranja. V majhnem številu primerov so poročali o anafilaksiji, pri kateri je bilo potrebno zdravljenje v bolnišnici. Starše in bolnike je treba opozoriti na možnost pojava tovrstnih reakcij in da morajo v primeru pojava sistemske alergijske reakcije zdravljenje takoj opustiti ter nemudoma poiskati zdravniško pomoč.

Če po enoletnem zdravljenju pri bolniku ni napredka, je treba zdravljenje ponovno ovrednotiti.

Pri osebah, pri katerih injiciranje IGF-1 povzroči alergijske reakcije, ki imajo po vbrizganju IGF-1 nepričakovano visoko raven IGF-1 v krvi ali se brez kakršnegakoli znanega vzroka ne odzovejo z rastjo, je morda ob vbrizganju IGF-1 prišlo do odziva s protitelesi. Lahko se tvorijo protitelesa

anti-IGF-1 razreda IgE, protitelesa, ki se vežejo na učinkovino, oziroma nevtralizirajoča protitelesa. V tovrstnih primerih je treba razmisliti o testiranju protiteles.

Pomožne snovi

Zdravilo INCRELEX vsebuje kot konzervans 9 mg/ml benzilalkohola.

Benzilalkohol lahko povzroči toksične in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3. leta starosti.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni “brez natrija”. Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

uporabljenega zdravila.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Odmerke insulina in/ali drugih hipoglikemičnih zdravil bo morda treba zmanjšati (glejte poglavje 4.4).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Pri vseh ženskah v rodni dobi je pred začetkom zdravljenja z mekazerminom priporočljivo izvesti test nosečnosti, ki mora biti negativen. Za vse ženske v rodni dobi je priporočljivo, da med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi mekazermina pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.

Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Možno tveganje za ljudi ni znano.

Tega zdravila ne smete uporabljati med nosečnostjo.

Dojenje

Med zdravljenjem z zdravilom INCRELEX dojenje ni priporočljivo, saj ni dovolj podatkov o

izločanju mekazermina v materino mleko.

Plodnost

Teratogeno delovanje mekazermina so raziskovali v študiji pri podganah v odmerkih do 16 mg/kg (20-kratni največji priporočeni odmerek za človeka na osnovi telesne površine) in kuncih v odmerkih 0,5 mg/kg (2-kratni največji priporočeni odmerek za človeka na osnovi telesne površine). Pri teh odmerkih teratogenega delovanja pri plodovih podgan in kuncev niso zasledili. Mekazermin pri

intravenskih odmerkih 0,25, 1 in 4 mg/dan (do 4-kratna klinična izpostavljenost pri uporabi največjega priporočenega odmerka za človeka na osnovi vrednosti AUC) ni vplival na plodnost podgan.

Vplivov mekazermina na nerojenega otroka niso raziskovali. Razpoložljivi zdravstveni podatki tako ne zadostujejo za oceno stopnje tveganja za plod. Študije z mekazerminom pri doječih materah niso bile izvedene. Nosečnice ali doječe matere zdravila INCRELEX ne smejo uporabljati. Vse ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja imeti negativen test nosečnosti, med zdravljenjem z zdravilom INCRELEX pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Zdravilo INCRELEX ima lahko pomemben vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev v

primeru pojava hipoglikemije. Hipoglikemija je zelo pogost neželeni učinek.

Povzetek profila varnosti

Podatki o neželenih učinkih so bili pridobljeni v kliničnih preskušanjih pri skupno 413 bolnikih s pomanjkanjem IGF, vključno z 92 bolniki s hudim primarnim pomanjkanjem IGF. Podatke o neželenih učinkih so zbirali tudi v obdobju po začetku trženja zdravila.

V kliničnih preskušanjih so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih: glavobolu (44 %), hipoglikemiji (28 %), bruhanju (26 %), hipertrofiji na mestu injiciranja (17 %) in vnetju srednjega ušesa (17 %).

Intrakranialna hipertenzija/zvišan intrakranialni tlak se je v kliničnih preskušanjih pojavil pri

4 bolnikih (0,96 %). Ta neželeni učinek se je pojavil pri osebah, starih od 7 do 9 let, ki se predhodno še niso zdravile.

Med kliničnimi preskušanji uporabe zdravila pri drugih indikacijah, ki so bila izvedena pri vsega skupaj približno 300 bolnikih, so pri 8 % bolnikov poročali o pojavu lokalne in/ali sistemske preobčutljivosti. O sistemski preobčutljivosti so poročali tudi v obdobju po začetku trženja zdravila, nekatera od teh poročil pa so kazala na anafilaksijo. V obdobju po začetku trženja zdravila so poročali tudi o pojavu lokalne preobčutljivosti.

Pri nekaterih bolnikih se lahko pojavijo protitelesa proti mekazerminu. Upočasnitve rasti kot posledice

tvorbe protiteles niso opazili.

Seznam neželenih učinkov

V preglednici 1 so navedeni zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) neželeni učinki, ki so se pojavili med kliničnimi preskušanji. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. O drugih neželenih učinkih so poročali v obdobju po začetku trženja zdravila INCRELEX. Ker so bila ta poročila pridobljena spontano iz populacije bolnikov neznane velikosti, njihove pogostnosti ni mogoče zanesljivo oceniti (neznana).

Preglednica 1: Neželeni učinki

Opis izbranih neželenih učinkov

Novotvorbe

V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri otrocih in mladostnikih, ki so se zdravili z zdravilom INCRELEX, poročali o pojavu benignih in malignih novotvorb. Ti primeri so vključevali vrsto različnih novotvorb, vključno z redkimi, za otroke neobičajnimi novotvorbami (glejte poglavje 4.4 in 4.3).

Sistemska/lokalna preobčutljivost Klinično preskušanje

Med kliničnimi preskušanji uporabe zdravila pri drugih indikacijah (vsega skupaj pri približno 300 bolnikih) so pri 8 % bolnikov poročali o pojavu lokalnih in/ali sistemskih preobčutljivostnih reakcij. Vsi primeri so bili blagi ali zmerni. O resnih primerih niso poročali.

Poročila po prihodu zdravila na trg

Sistemska preobčutljivost, vključno s simptomi, kot so anafilaksija, generalizirana urtikarija, angioedem in dispneja. V primerih, ki so nakazovali na anafilaksijo, so simptomi vključevali urtikarijo, angioedem in dispnejo. Nekateri bolniki so potrebovali zdravljenje v bolnišnici. Po ponovni uvedbi zdravljenja se simptomi niso ponovili pri vseh bolnikih. Poročali so tudi o pojavu lokalnih alergijskih reakcij na mestu injiciranja, najpogosteje o srbenju in urtikariji.

Hipoglikemija

O pojavu ene ali več epizod hipoglikemije so poročali pri 115 osebah (28 %). Pri 6 od teh oseb so se enkrat ali večkrat pojavili hipoglikemični krči. Če so bolniki neposredno pred ali po uporabi zdravila INCRELEX zaužili obrok hrane ali prigrizek, se simptomi hipoglikemije običajno niso pojavili.

Hipertrofija na mestu injiciranja

V kliničnih preskušanjih se je hipertrofija na mestu injiciranja pojavila pri 71 osebah (17 %) in je običajno bila posledica nedoslednega menjavanja mesta injiciranja. Po ustreznem menjavanju mest injiciranja se je stanje izboljšalo.

Hipertrofija tonzil

O hipertrofiji tonzil so poročali pri 38 osebah (9 %), še posebej v prvem in drugem letu zdravljenja, v

kasnejših letih pa je bila pojavnost hipertofije tonzil manjša.

Smrčanje

Smrčanje je bilo najpogostejše v prvem letu zdravljenja. O smrčanju so poročali pri 30 osebah (7 %).

Intrakranialna hipertenzija/zvišan intrakranialni tlak

O intrakranialni hipertenziji/zvišanem intrakranialnem tlaku so poročali pri 4 osebah (0,96 %). Pri dveh osebah so zdravljenje z zdravilom INCRELEX prekinili in ga nato niso več uvedli, pri dveh osebah pa se neželeni učinek po ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom INCRELEX v zmanjšanem odmerku ni ponovil. Pri vseh štirih osebah je stanje izzvenelo brez posledic.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pri akutnem prevelikem odmerjanju se lahko pojavi hipoglikemija. Zdravljenje akutnega prevelikega odmerjanja mekazermina mora biti usmerjeno k ublažitvi hipoglikemičnih učinkov. Bolnik mora peroralno zaužiti glukozo ali hrano. Če se pojavi nezavest, bo bolnik za prekinitev hipoglikemičnega učinka morda moral prejeti glukozo intravensko ali glukagon parenteralno.

Zaradi dolgotrajnega prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo znaki in simptomi akromegalije ali gigantizma. Preveliko odmerjanje lahko povzroči suprafiziološke vrednosti IGF-1, kar pa lahko poveča tveganje za razvoj benignih in malignih novotvorb.

V primeru akutnega ali kroničnega prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje z zdravilom INCRELEX nemudoma prekiniti. V primeru ponovne uvedbe zdravljenja pa odmerek zdravila INCRELEX ne sme preseči priporočenega dnevnega odmerka (glejte poglavje 4.2).