Farmakoterapevtska skupina: imunski serumi in imunoglobulini, protivirusna monoklonska protitelesa, oznaka ATC: J06BD10

Mehanizem delovanja

Klesrovimab je popolnoma humani imunoglobulin G1 kapa (IgG1κ), nevtralizirajoče monoklonsko protitelo s trojno zamenjavo aminokislin (YTE) v predelu Fc; to poveča vezavo na neonatalni receptor Fc in tako podaljša razpolovni čas v serumu. Klesrovimab zagotavlja pasivno imunost z delovanjem na zunanji membranski fuzijski (F) beljakovini RSV, da prepreči vstop virusa v celice.

Klesrovimab se veže na ohranjeni epitop na antigenskem mestu IV na fuzijski beljakovini F. Klesrovimab se veže na predfuzijski glikoprotein F z ravnotežno disociacijsko konstanto (KD) 71 pM in na postfuzijski glikoprotein F z ravnotežno KD 480 pM.

Klesrovimab je in vitro enako učinkovito nevtraliziral izolate RSV A in B.

Farmakodinamični učinki

Protivirusna aktivnost

Za ugotavljanje učinkovitosti klesrovimaba proti sevoma RSV A in B je bil uporabljen in vitro test nevtralizacije okužbe s celicami HEp-2. V laboratoriju je klesrovimab nevtraliziral sev RSV A z IC50 ± SD 6,0 ± 4,3 in sev RSV B s 3,0 ± 2,0 ng/ml. Sposobnost klesrovimaba za nevtralizacijo

47 kliničnih izolatov RSV so ocenili s podobnim preizkusom in vitro; vrednosti IC50 so bile od 0,18 do 11,11 ng/ml za sev RSV A in od 0,58 do 29,65 ng/ml za sev B. Panel kliničnih izolatov je obsegal širok spekter kliničnih izolatov RSV iz obdobja od leta 1987 do 2016. Novejše klinične izolate (RSV A in RSV B) iz obdobja od 2016 do 2021 je klesrovimab nevtraliziral enako učinkovito kot referenčne seve RSV. Klesrovimab nevtralizira virus brez potrebe po efektorski funkciji Fc.

Protivirusna odpornost

Vcelični kulturi

Po zaporedni okužbi celičnih kultur z RSV A ali RSV B so odkrili virusne mutante, odporne proti monoklonskim protitelesom (MARM – monoclonal antibody-resistant viral mutants). Po 6 krogih zaporedne okužbe so se pojavili štirje MARM seva RSV A za klesrovimab. Štirje MARM virusa so bili pred obdelavo za karakterizacijo podvrženi 3 dodatnim krogom zaporedne okužbe. S 4 MARM RSV A so opravili sekvenciranje in ugotovili substitucije v predelu vezavnega epitopa za klesrovimab, in sicer G446E, S443P in K445N, S443P in G446E, ali S443P. Preizkus in vitro je potrdil, da klesrovimab ni mogel nevtralizirati teh 4 MARM. Po 9 krogih zaporedne okužbe so odkrili en MARM RSV B. Ugotovili so, da ima MARM RSV B substitucijo v predelu vezavnega epitopa za klesrovimab S443P.

V študijah spremljanja

V zaporedjih, evidentiranih v podatkovni bazi GenBank, je bil vezavni epitop RSV za klesrovimab visoko ohranjen (99,8 %). Ugotovili so 13 različic epitopa za klesrovimab, vključno z eno različico, I432T, odkrito v 5 vzorcih RSV A in 1 vzorcu RSV B (0,04 %). Ta različica dokazano zmanjša nevtralizacijsko aktivnost klesrovimaba za 4-krat (RSV A) oziroma 1,6-krat (RSV B). Prilagoditvena sposobnost ("fitness") različice I432T je manjša kot pri divjem tipu virusa. Ugotovili so 2 MARM RSV A s substitucijo na položaju 446 (G446E). To substitucijo so v podatkovni bazi GenBank odkrili v 3 zaporedjih F različic RSV A (0,02 %). Za MARM RSV A s substitucijo G446E kažejo in vitro podatki na manjšo prilagoditveno sposobnost virusa v primerjavi z divjim tipom seva RSV A, tako da je manj verjetno, da bi v naslednjih sezonah v obtoku prevladali nad divjim tipom.

V globalni študiji spremljanja, opravljeni med letoma 2019 in 2023 v 8 državah na severni in južni polobli, je bilo vezavno mesto klesrovimaba visoko ohranjeno (100 %). Zbranih je bilo 652 RSV-pozitivnih kliničnih vzorcev od oseb različnih starosti. Od teh je 555 RSV-pozitivnih sekvenciranih kliničnih vzorcev obsegalo 300 RSV A (54 %) in 255 RSV B (46 %). Ugotovili niso nobene različice zaporedij na vezavnem mestu klesrovimaba.

V kliničnih študijah

Z odpornostjo povezane substitucije v študiji 004 in študiji 007 niso bile povezane z razvojem bolezni, povezane z RSV. Testiranje virusnega genotipa v RSV-pozitivnih nosnih brisih je pokazalo, da je večina substitucij vezavnega mesta (IV) klesrovimaba prizadela ostanek G446, kar je povzročilo naslednje substitucije: G446E, G446R ali G446W (RSV A) in G446E ali G446R (RSV B).

Substitucijo G446E so že pred tem ugotovili v podatkovni bazi GenBank in študiji MARM RSV. V študiji 004 je bil 1 primer hospitalizacije zaradi RSV (RSV A) s substitucijo G446W. S substitucijo G446 ni bilo nobenega primera z RSV povezane medicinske obravnavane okužbe spodnjih dihal (MALRI – medically attended lower respiratory infection). V študiji 007 je bil med prejemniki klesrovimaba v 2 tednih po prejemu ugotovljen 1 primer z RSV povezane MALRI (RSV A) in

1 primer z RSV povezane hude MALRI (RSV B) s substitucijo G446R. V terapevtskih skupinah prejemnikov placeba ali palivizumaba niso ugotovili substitucij G446.

Navzkrižna odpornost

Klesrovimab je nevtraliziral tako izolate, odporne proti palivizumabu kot proti nirsevimabu. Pri kliničnih izolatih sevov RSV A oziroma RSV B z mutacijo N262Y, odpornih proti palivizumabu, je bil klesrovimab 5,2-krat oziroma 1,7-krat bolj učinkovit kot pri referenčnih sevih RSV A in B. V kliniki opažene, proti nirsevimabu odporne mutante sevov RSV B (N208S, I64T+K68E, I64T+K68E+I206M+Q209R) je klesrovimab nevtraliziral enako učinkovito kot kontrolni divji tip virusa RSV B. Učinkovitosti proti mutantu L204S+I206M+Q209R+S211N RSV B ni bilo mogoče ugotoviti zaradi nezadostne rasti virusa.

Imunogenost

V študiji 004 je bilo do 240. dne za protitelesa proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies)-pozitivnih 12,0 % (124/1033) in v študiji 007 13,0 % (34/261) udeležencev, ki so prejeli klesrovimab.

Ugotovili niso nobenega vpliva ADA na farmakokinetiko, nevtralizacijsko aktivnost RSV v serumu ali varnost klesrovimaba med 1. sezono RSV. Vpliva ADA na učinkovitost ni bilo mogoče ugotoviti.

Klinična učinkovitost

Učinkovitost in varnost klesrovimaba pri nedonošenih in donošenih dojenčkih so ocenili v kliničnih študijah 004 in 007.

Učinkovitost proti MALRI, hospitalizaciji in hudi MALRI, povezanimi z RSV, pri novorojenčkih in

dojenčkih, ki vstopajo v svojo prvo sezono RSV (študija 004)

Študija 004 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana multicentrična študija

faze 2b/3, izvedena v 22 državah severne in južne poloble. Namenjena je bila oceni učinkovitosti klesrovimaba pri zdravih zelo in zmerno nedonošenih dojenčkih (GS ≥ 29 do < 35 tednov) ter zmerno nedonošenih in donošenih dojenčkih (GS ≥ 35 tednov). Udeleženci so bili randomizirani v

razmerju 2:1 na prejem 105-mg odmerka klesrovimaba (n = 2412, med njimi 422 zelo ali zmerno nedonošenih) ali na placebo s fiziološko raztopino (n = 1202, med njimi 209 zelo ali zmerno nedonošenih), oboje v intramuskularni injekciji.

Mediana starost dojenčkov, ki so prejeli klesrovimab ali placebo s fiziološko raztopino, je bila

3,1 meseca (razpon: od 0 do 12 mesecev); 14,9 % je bilo starih ≤ 1 mesec, 34,5 % > 1 do ≤ 3 mesece, 30,6 % > 3 do ≤ 6 mesecev in 20,1 % > 6 mesecev; 51,1 % je bilo dečkov. Od teh udeležencev je imelo 17,5 % GS ≥ 29 do < 35 tednov in 82,5 % GS ≥ 35 tednov. Mediana telesna masa je bila 5,8 kg (razpon: 1,6 do 11,9 kg). Rasna porazdelitev je bila naslednja: 45,2 % je bilo belcev, 26,6 % Azijcev, 13,8 % temnopoltih ali Afroameričanov, 12,2 % večrasnih in 1,9 % ameriških Indijancev ali aljaških domorodcev ter 28,1 % hispanskega ali latinoameriškega etničnega porekla.

Primarni opazovani dogodek je bila pojavnost z RSV povezane MALRI, opredeljene kot kašelj ali težko dihanje, pri čemer je bil zahtevan ≥ 1 indikator okužbe spodnjih dihal (piskajoče dihanje, hropenje/krepitacije) ali resnosti okužbe (uvlek prsne stene/retrakcije, hipoksemija, tahipneja, dehidracija zaradi respiratornih simptomov) v obdobju 150 dni po prejemu zdravila. Medicinska obravnava vključuje vse obiske pri zdravniku/zdravstvenem delavcu v ambulanti, na mestu klinične študije, v urgentni ambulanti, centru za nujno pomoč in/ali bolnišnici. Statistično merilo za uspeh je zahtevalo spodnjo mejo 95 % IZ učinkovitosti večjo od 25 %.

Kot sekundarna opazovana dogodka so ocenili tudi z RSV povezane hospitalizacije do 150 dni po prejemu zdravila in z RSV povezane MALRI do 180 dni po prejemu zdravila. Z RSV povezana hospitalizacija je bila opredeljena kot hospitalizacija zaradi dihalnih simptomov in s pozitivnim testom za RSV. Za hospitalizacije, povezane z RSV, v obdobju 150 dni je statistično merilo za uspeh zahtevalo spodnjo mejo 95 % IZ učinkovitosti večjo od 0 %.

Z RSV povezane hude MALRI, ki so bile vnaprej določene kot eksplorativni opazovani dogodek, opredeljen z 1) kašljem ali težkim dihanjem in 2) hudo hipoksemijo ali potrebo po dodajanju kisika ali podporo z mehansko ventilacijo, so ovrednotili v obdobju do 150 dni po prejemu zdravila.

Vsi opazovani dogodki učinkovitosti so zahtevali pozitiven izvid RT-PCR nazofaringealnega vzorca za RSV.

Preglednica 2 prikazuje rezultate učinkovitosti za opazovane dogodke bolezni, povezane z RSV, v zaporedju naraščajoče resnosti, pri nedonošenih in donošenih dojenčkih od 1. do 150. dne po odmerku.

Preglednica 2: Pojavnost z RSV povezane bolezni pri nedonošenih in donošenih dojenčkih od 1. do 150. dne po odmerku (študija 004)

n = število udeležencev, primernih za vključitev v populacijo celotnega nabora za analizo.

* Na podlagi relativnega zmanjšanja tveganja v primerjavi s placebom. Ocena učinkovitosti in njen 95 % IZ na podlagi modificirane Poissonove regresije z metodo robustne ocene variance.

†Vnaprej določena korekcija za večkratno testiranje; vrednost p < 0,001.

‡Eksplorativna analiza je ocenila hospitalizacije zaradi okužb spodnjih dihal (LRI – lower respiratory infection), povezanih z RSV, katerih značilnosti so bile kašelj ali težave z dihanjem in za katere je bil zahtevan ≥ 1 indikator LRI ali resnosti, pri hospitaliziranih dojenčkih z RSV-pozitivnim nazofaringealnim vzorcem z RT-PCR (5 primerov/2398 v skupini s klesrovimabom in 27 primerov/1201 v skupini s placebom; opazovani dogodek ni bil korigiran za večkratno testiranje).

Ocenjena učinkovitost je bila 90,9 % (95 % IZ: 76,2; 96,5).

§Eksplorativni opazovani dogodek učinkovitosti, brez korekcije za večkratno testiranje.

Rezultati analize primarnega opazovanega dogodka z RSV povezane MALRI po podskupinah glede na gestacijsko starost, kronološko starost, telesno maso, spol, raso in regijo so se skladali z rezultati celotne populacije.

V analizi 180-dnevnega obdobja po prejemu je bila ocena učinkovitosti za MALRI, povezano z RSV (zahtevan ≥ 1 indikator LRI ali resnosti), 59,5 % (95 % IZ: 43,3; 71,1).

Incidenčni deleži z RSV povezane MALRI (zahtevan ≥ 1 indikator LRI ali resnosti) v drugi sezoni in brez dodatne profilakse (od 365. do 515. dne po prejemu zdravila) so bili med prejemniki klesrovimaba (53 dogodkov/1008 udeležencev, pojavnost 0,055 v 5 mesecih) in prejemniki placeba (26 dogodkov/501 udeleženca, pojavnost 0,054 v 5 mesecih) podobni.

Učinkovitost proti MALRI in hospitalizaciji, povezanima z RSV, pri dojenčkih z večjim tveganjem za

hudo bolezen RSV, ki vstopajo v svojo prvo sezono RSV (študija 007)

Študija 007 je randomizirana, delno slepa, s palivizumabom nadzorovana multicentrična študija

3. faze, izvedena v 27 državah severne in južne poloble. Namenjena je oceni varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike klesrovimaba pri ekstremno nedonošenih (GS < 29 tednov) ali zelo/zmerno nedonošenih dojenčkih (GS ≥ 29 do ≤ 35 tednov) ter pri dojenčkih s kronično pljučno boleznijo zaradi nedonošenosti ali prirojeno srčno boleznijo ne glede na GS, ki imajo večje tveganje za hudo bolezen RSV in vstopajo v svojo prvo sezono RSV. Udeleženci so bili randomizirani na prejem klesrovimaba (n = 446: 176 dojenčkov s kronično pljučno boleznijo (KPB) zaradi nedonošenosti ali hemodinamsko pomembno prirojeno srčno boleznijo (PSB) ter 270 ekstremno ali zelo nedonošenih (GS ≤ 35 tednov) brez KPB zaradi nedonošenosti ali PSB) ali pa na prejem palivizumaba (n = 450: 175 dojenčkov s KPB zaradi nedonošenosti ali PSB ter in 275 ekstremno ali zelo nedonošenih (GS ≤ 35 tednov) brez KPB zaradi nedonošenosti ali PSB), obeh v intramuskularni injekciji. Na klesrovimab randomizirani

udeleženci so prejeli en 105-mg odmerek 1. dan in odmerek placeba en mesec pozneje, palivizumab pa je bil uporabljen 1. dan in nato vsak mesec, skupaj od 3 do 5 odmerkov po 15 mg/kg.

Mediana starost dojenčkov, ki so prejeli klesrovimab ali palivizumab, je bila 2,5 meseca (razpon: od 0 do 12 mesecev); 14,3 % je bilo starih ≤ 1 mesec, 44,3 % > 1 do ≤ 3 mesece, 30,6 % > 3 do

≤ 6 mesecev in 10,8 % > 6 mesecev; 49,8 % je bilo dečkov. Med temi udeleženci jih je 27,9 % imelo KPB, 11,3 % PSB, 5,6 % je imelo GS manj kot 29 tednov ter niti KPB niti PSB, 55,2 % pa GS

29 tednov ali več ter niti KPB niti PSB. Mediana telesna masa je bila 3,3 kg (razpon: 1,1 do 9,6 kg). Rasna porazdelitev je bila naslednja: 52,2 % je bilo belcev, 18,1 % Azijcev, 15,4 % temnopoltih ali Afroameričanov, 12,2 % večrasnih in 1,3 % ameriških Indijancev ali aljaških domorodcev ter 31,7 % hispanskega ali latinoameriškega etničnega porekla.

Učinkovitost klesrovimaba pri dojenčkih z večjim tveganjem za hudo bolezen RSV je bila ugotovljena z ekstrapolacijo učinkovitosti klesrovimaba iz študije 004 na študijo 007 na podlagi farmakokinetične izpostavljenosti (glejte poglavje 5.2). V študiji 007 je bil incidenčni delež z RSV povezane MALRI (zahtevan ≥ 1 indikator LRI ali resnosti) v 150 dneh po prejemu zdravila v skupini s klesrovimabom 3,6 % (95 % IZ: 2,0; 6,0; 14 primerov/443 v naboru za analizo) in v skupini s palivizumabom 3,0 % (95 % IZ: 1,6; 5,3; 12 primerov/437 v naboru za analizo). Incidenčni delež z RSV povezanih hospitalizacij v 150 dneh po prejemu zdravila je bil v skupini s klesrovimabom 1,3 % (95 % IZ: 0,4; 3,0; 5 primerov/443 v naboru za analizo) in v skupini s palivizumabom 1,5 % (95 % IZ: 0,6; 3,3;

6 primerov/437 v naboru za analizo).

Trajanje zaščite

Na podlagi kliničnih podatkov o učinkovitosti iz študije 004 lahko zaščita po enem odmerku klesrovimaba traja do 6 mesecev, toda omejitev te ugotovitve je majhna pojavnost dogodkov v obdobju po več kot 5 mesecih od uporabe zdravila.

Farmakokinetika klesrovimaba je pri dojenčkih po enkratnem intramuskularnem injiciranju odmerkov v območju od 20 do 210 mg približno sorazmerna odmerku.

Absorpcija

Ocenjena absolutna biološka uporabnost klesrovimaba je 77,8 % in mediani čas (razpon) do največje

koncentracije je 6,5 (4,7; 11,0) dni. Porazdelitev

Ocenjeni navidezni volumen porazdelitve klesrovimaba je pri tipičnem dojenčku s telesno maso 5 kg 830 ml.

Biotransformacija

Klesrovimab se po kataboličnih poteh razgradi v majhne peptide. Izločanje

Končni razpolovni čas klesrovimaba je približno 44,0 dni in ocenjeni navidezni očistek je pri tipičnem dojenčku s telesno maso 5 kg 19,7 ml/dan. Tako kot velja tudi za druga monoklonska protitelesa, je očistek klesrovimaba manjši pri mlajših dojenčkih in/ali dojenčkih z manjšo telesno maso.

Posebne populacije

Na podlagi rase ali dovzetnosti za hudo bolezen RSV (tj. KPB, PSB ali GS < 29 tednov) niso opazili

klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki klesrovimaba. Kliničnih študij za proučitev vpliva

okvare ledvic ali jeter ni bilo. Ni pričakovati, da bi okvara ledvic ali jeter vplivala na farmakokinetiko

klesrovimaba.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Titri nevtralizirajočih protiteles proti RSV v serumu (SNA – serum neutralising antibody) korelirajo s koncentracijo klesrovimaba v serumu. Ocenjeno je, da so bili po intramuskularnem injiciranju klesrovimaba pri dojenčkih titri nevtralizirajočih protiteles proti RSV v serumu približno 7-krat višji od izhodiščnih vrednosti 4 ure po injiciranju klesrovimaba, najvišji titri pa so bili pri tipičnem dojenčku s telesno maso 5 kg doseženi do 7. dne. 150 oziroma 180 dni po prejemu klesrovimaba so bili ocenjeni titri nevtralizirajočih protiteles proti RSV v serumu približno 11-krat oziroma 7-krat višji od izhodiščnih.

Zaradi ploskega razmerja med izpostavljenostjo in učinkovitostjo v razponu izpostavljenosti, raziskanih v študiji 004, ni bilo mogoče določiti praga izpostavljenosti ali titra SNA, ki bi zagotovil zaščito pred boleznijo RSV.

histidin

histidinijev klorid monohidrat argininijev klorid

saharoza

polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Zdravilo Enflonsia je lahko shranjeno na sobni temperaturi (20 °C -25 °C) največ 48 ur. Ko je zdravilo vzeto iz hladilnika, ga je treba uporabiti v 48 urah ali ga zavreči.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Ne stresajte.

0,7 ml raztopine v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) z batnim zamaškom in pokrovčkom

konice, z iglo ali brez nje.

Zdravilo Enflonsia je na voljo v naslednjih velikostih pakiranj:

• 1 napolnjena injekcijska brizga

• 1 napolnjena injekcijska brizga + 1 igla

• 1 napolnjena injekcijska brizga + 2 igli

• 10 napolnjenih injekcijskih brizg

• 10 napolnjenih injekcijskih brizg + 10 igel

• 10 napolnjenih injekcijskih brizg + 20 igel

• skupna pakiranja s 50 (5 pakiranj po 10) napolnjenimi injekcijskimi brizgami Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Pred injiciranjem škatlo vzemite iz hladilnika in jo pustite približno 15 minut, da se napolnjena injekcijska brizga ogreje na sobno temperaturo. Parenteralna zdravila je treba pred uporabo vizualno pregledati, da ne vsebujejo delcev in niso obarvana. Če vsebuje delce ali je spremenjene barve, zdravila ne uporabite. Zdravila Enflonsia ne uporabite, če vam je napolnjena injekcijska brizga padla ali je poškodovana, če je varnostni pečat na škatli pretrgan ali če je datum izteka roka uporabnosti že pretekel.

Sestavni deli napolnjene injekcijske brizge so prikazani na sliki 1.

Slika 1: Sestavni deli napolnjene injekcijske brizge

d pokrovček konice

Potisna

ploščica

Bat

Batni zamašek

Luer-lock

nastavek Plastičen tr

za prste

Stranski nastavek

1. korak: Telo brizge držite v eni roki in z drugo roko odvijte pokrovček konice v nasprotni smeri

   urnega kazalca. Ne odstranite Luer-lock nastavka in stranskega nastavka za prste.

2. korak: Sterilno iglo z Luer-lock nastavkom namestite tako, da jo zasukate v smeri urnega kazalca, dokler ni trdno nameščena na brizgi. Če igla ni priložena, zaradi viskoznosti zdravila uporabite iglo s premerom 25 G ali večjo.

3. korak: Celotno vsebino napolnjene injekcijske brizge injicirajte intramuskularno v anterolateralni predel stegna. Zdravila se ne sme injicirati v glutealni predel ali v predele, kjer je lahko kakšno večje živčno deblo in/ali krvna žila.

Zdravilo Enflonsia je le za enkratno uporabo. Vse neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.