Tradexera 75 mg/25 mg filmsko obložene tablete

Za simptomatsko kratkotrajno zdravljenje srednje močnih do močnih akutnih bolečin pri odraslih

bolnikih, za katere se smatra, da potrebujejo kombinacijo tramadola in deksketoprofena.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena filmsko obložena tableta (kar ustreza 75 mg tramadolijevega klorida in 25 mg deksketoprofena). Po potrebi lahko bolnik vzame dodatne odmerke; presledek med odmerki mora biti najmanj 8 ur, celoten dnevni odmerek pa ne sme preseči 3 filmsko obloženih tablet (kar ustreza 225 mg tramadolijevega klorida in 75 mg deksketoprofena).

Zdravilo Tradexera je namenjeno samo za kratkotrajno zdravljenje, zato mora biti zdravljenje strogo omejeno na simptomatsko obdobje in ne sme v nobenem primeru presegati 5 dni. O prehodu na en sam analgetik je treba razmisliti glede na jakost bolečine in odzivnost bolnika.

Pojav neželenih učinkov se lahko zmanjša ob uporabi najmanjšega števila odmerkov za najkrajši možni čas, potreben za obvladovanje simptomov (glejte poglavje 4.4).

Starejši:

Začetni priporočeni odmerek pri starejših bolnikih je ena filmsko obložena tableta. Po potrebi lahko bolnik vzame dodatne odmerke; presledek med odmerki mora biti najmanj 8 ur, celoten dnevni odmerek pa ne sme preseči 2 filmsko obloženih tablet (kar ustreza 150 mg tramadolijevega klorida in 50 mg deksketoprofena). Odmerek se lahko poveča na največ 3 filmsko obložene tablete na dan, kot je priporočeno za splošno populacijo, vendar šele po potrditvi dobrega splošnega prenašanja zdravila. Na voljo je malo podatkov pri bolnikih, starih več kot 75 let, zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila Tradexera pri teh bolnikih (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter:

Bolniki z blago do zmerno motnjo delovanja jeter naj začnejo zdravljenje z zmanjšanim številom odmerkov (celotni dnevni odmerek sta 2 filmsko obloženi tableti zdravila Tradexera). Bolnike je treba skrbno spremljati.

Zdravilo Tradexera se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo motnjo delovanja jeter (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic:

Začetni celotni dnevni odmerek naj se zmanjša na 2 filmsko obloženi tableti zdravila Tradexera pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 60–89 ml/min) (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Tradexera se ne sme uporabljati pri bolnikih z zmerno do hudo motnjo delovanja ledvic

(očistek kreatinina ≤ 59 ml/min) (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija:

Varnost in učinkovitost zdravila Tradexera pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Podatkov ni

na voljo. Zato zdravila Tradexera pri otrocih in mladostnikih ne smete uporabljati.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo Tradexera je treba pogoltniti z zadostno količino tekočine (npr. z enim kozarcem vode). Če zdravilo vzamete sočasno s hrano, je absorpcija zdravila zakasnjena (glejte poglavje 5.2). Za hitrejši učinek ga lahko vzamete vsaj 30 minut pred obrokom.

Cilji in prenehanje zdravljenja

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Tradexera se je treba skupaj z bolnikom dogovoriti o strategiji zdravljenja, vključno s trajanjem zdravljenja in cilji zdravljenja, ter o načrtu za zaključek zdravljenja v skladu s smernicami za zdravljenje bolečine. Med zdravljenjem je treba zagotoviti pogost stik med bolnikom in zdravnikom za ovrednotenje potrebe po nadaljevanju zdravljenja, razmislek o prekinitvi zdravljenja in prilagoditev odmerka, če je potrebno. Ko bolnik ne potrebuje več zdravljenja z zdravilom Tradexera, je morda priporočljivo postopno zmanjševanje odmerka, da se preprečijo odtegnitveni simptomi. Če ustrezno obvladovanje bolečine ni doseženo, je treba upoštevati možnost pojava hiperalgezije, tolerance in napredovanja osnovne bolezni (glejte poglavje 4.4).

Upoštevati je treba kontraindikacije, povezane s posamezno učinkovino, deksketoprofenom in

tramadolom.

Deksketoprofena ne smete uporabiti v naslednjih primerih:

• preobčutljivost na deksketoprofen ali katero koli drugo nesteroidno protivnetno zdravilo (NSAID – nonsteroidal anti-inflammatory drug) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• bolniki, pri katerih učinkovine s podobnim delovanjem (npr. acetilsalicilna kislina ali druga NSAID) sprožijo napade astme, bronhospazem, akutni rinitis ali povzročijo nosne polipe, urtikarijo ali angioedem.

• znana fotoalergična ali fototoksična reakcija med zdravljenjem s ketoprofenom ali fibrati.

• bolniki z aktivno peptično razjedo / krvavitvijo v prebavilih ali z anamnezo krvavitve, razjede

  ali perforacije v prebavilih.

• bolniki z anamnezo krvavitve ali perforacije v prebavilih, povezano s predhodnim zdravljenjem z NSAID.

• bolniki s kronično dispepsijo.

• bolniki z drugimi aktivnimi krvavitvami ali motnjami hemostaze.

• bolniki s Crohnovo boleznijo ali z ulceroznim kolitisom.

• bolniki s hudim srčnim popuščanjem.

• bolniki z zmerno do hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≤ 59 ml/min).

• bolniki s hudo okvarjenim delovanjem jeter (stopnja C po klasifikaciji Child-Pugh).

• bolniki s hemoragično diatezo ali z drugimi motnjami v koagulaciji.

• hudo dehidrirani bolniki (dehidracija zaradi bruhanja, driske ali nezadostnega vnosa tekočine).

  Tramadola ne smete uporabiti v naslednjih primerih:

• preobčutljivost na tramadol ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• akutna zastrupitev z alkoholom, hipnotiki, analgetiki, opioidi ali psihotropnimi zdravili.

• bolniki, ki prejemajo zaviralce MAO ali so jih prejeli v zadnjih 14 dneh (glejte poglavje 4.5).

• bolniki z epilepsijo, ki s terapijo ni ustrezno nadzorovana (glejte poglavje 4.4).

• huda respiratorna depresija.

Zdravilo Tradexera je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.6).

Upoštevati je treba posebna opozorila in previdnostne ukrepe, o katerih so poročali za posamezno učinkovino, deksketoprofen in tramadol.

Deksketoprofen

Zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih z alergijskimi stanji v anamnezi. Sočasni uporabi deksketoprofena z drugimi NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2, se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Pojav neželenih učinkov se lahko zmanjša ob uporabi najnižjega še učinkovitega odmerka za najkrajši možni čas, potreben za obvladovanje simptomov (glejte poglavje 4.2 in opozorila glede gastrointestinalne in srčno-žilne varnosti v nadaljevanju).

Gastrointestinalna varnost

V povezavi z zdravljenjem z vsemi NSAID so v vseh obdobjih zdravljenja poročali o krvavitvah, razjedah ali perforacijah v prebavilih, ki so lahko smrtne, z opozorilnimi simptomi ali brez njih ter z resnimi gastrointestinalnimi dogodki v anamnezi ali brez njih. Kadar se krvavitve ali razjede v prebavilih pojavijo pri bolnikih, ki prejemajo deksketoprofen, je treba z zdravljenjem prenehati.

Pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli razjedo, se tveganje za krvavitve, razjede ali perforacije v prebavilih s povečevanjem odmerkov NSAID povečuje, še zlasti, če je bil pri tem prisoten zaplet s krvavitvijo ali perforacijo (glejte poglavje 4.3). Tveganje se povečuje tudi pri starejših bolnikih.

Tako kot velja za druga NSAID, je treba ugotoviti anamnezo morebitnega ezofagitisa, gastritisa in/ali peptične razjede, da bi pred začetkom zdravljenja z deksketoprofenom lahko zagotovili njihovo popolno ozdravitev. Bolnike s simptomi v prebavilih ali z anamnezo bolezni prebavil je treba spremljati glede težav s prebavili, zlasti krvavitev v prebavilih.

NSAID je treba dajati previdno bolnikom, ki imajo v anamnezi bolezni prebavil (ulcerozni kolitis,

Crohnova bolezen), ker lahko pride do poslabšanja njihovega stanja (glejte poglavje 4.8).

Pri teh bolnikih je treba razmisliti o uporabi kombiniranega zdravljenja z zaščitnim zdravilom (npr. mizoprostolom ali zaviralci protonske črpalke), prav tako pa tudi pri bolnikih, ki morajo sočasno jemati majhne odmerke acetilsalicilne kisline ali druga zdravila, pri katerih obstaja verjetnost, da bi lahko povečala tveganje za pojav neželenih učinkov v prebavilih (glejte spodaj in poglavje 4.5).

Bolniki, pri katerih je v preteklosti prišlo do pojava škodljivih učinkov v prebavilih, še posebno če gre za starejše bolnike, morajo poročati o pojavu vsakega neobičajnega abdominalnega simptoma (še posebno o krvavitvah v prebavilih), zlasti v začetnih fazah zdravljenja.

Previdnost je priporočljiva pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki lahko povečajo tveganje za nastanek razjede ali krvavitve, kot so peroralni kortikosteroidi, antikoagulanti, kot je varfarin, selektivni zaviralci privzema serotonina ali antitrombotiki, kot je acetilsalicilna kislina (glejte poglavje 4.5).

Varnost ledvic

Previdnost je potrebna pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Pri teh bolnikih lahko uporaba NSAID vodi v poslabšanje delovanja ledvic, zastajanje tekočine in edem. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki prejemajo diuretike, ali tistih, pri katerih bi se lahko razvila hipovolemija, ker obstaja večje tveganje za nefrotoksičnost.

Zagotovljen mora biti ustrezen vnos tekočine med zdravljenjem, da se prepreči dehidracija in s tem povezana povečana toksičnost za ledvice.

Tako kot velja za druga NSAID lahko tudi to zdravilo zviša dušik sečnine in kreatinin v plazmi. Tako kot pri drugih zaviralcih sinteze prostaglandinov lahko pride do neželenega delovanja na ledvice, ki lahko vodi do glomerulnega nefritisa, intersticijskega nefritisa, nekroze ledvične papile, nefrotskega sindroma in akutne odpovedi ledvic.

Varnost jeter

Previdnost je potrebna pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter. Tako kot druga NSAID lahko tudi to zdravilo povzroči prehodno rahlo zvišanje nekaterih jetrnih parametrov in tudi pomembno zvišanje aspartat aminotransferaze (AST), poznane tudi kot serumska glutamat:oksaloacetat transaminaza (SGOT) in alanin aminotransferaze (ALT), poznane tudi kot serumska glutamat:piruvat transaminaza (SGPT). V primeru pomembnega zvišanja teh parametrov je treba zdravljenje ukiniti.

Srčno-žilna in cerebrovaskularna varnost

V povezavi z zdravljenjem z NSAID so poročali o zadrževanju tekočin in edemu, zato je potrebno ustrezno spremljanje in svetovanje pri bolnikih z anamnezo visokega krvnega tlaka in/ali blagim do zmernim kongestivnim srčnim popuščanjem. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo bolezni srca, še posebej tistih s predhodnimi epizodami srčnega popuščanja, saj obstaja večje tveganje za sprožitev srčnega popuščanja.

Podatki iz kliničnih preskušanj in epidemiološki podatki kažejo, da je uporaba nekaterih NSAID (zlasti pri visokih odmerkih in dolgotrajnem zdravljenju) lahko povezana z majhnim povečanjem tveganja arterijskih trombotičnih dogodkov (npr. tveganja za miokardni infarkt ali možgansko kap). Ni dovolj podatkov, da bi izključili to tveganje za deksketoprofen.

Bolnike, ki imajo visok krvni tlak, ki ni zadostno nadzorovan, kongestivno srčno popuščanje, potrjeno ishemično srčno bolezen, periferno arterijsko bolezen in/ali cerebrovaskularno bolezen, se lahko zdravi z deksketoprofenom le po skrbni presoji zdravnika. Skrbna presoja je potrebna pred začetkom dolgotrajnejšega zdravljenja bolnikov z dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni (npr. visok krvni tlak, hiperlipidemija, diabetes mellitus, kajenje).

Vsa neselektivna NSAID lahko zavirajo agregacijo trombocitov in podaljšajo čas krvavitve, ker zavrejo sintezo prostaglandinov. Zato uporaba deksketoprofena ni priporočljiva pri bolnikih, ki dobivajo druga zdravila z vplivom na hemostazo, npr. varfarin ali druge kumarine ali heparine (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z deksketoprofenom, so poročali o primerih Kounisovega sindroma. Kounisov sindrom je opredeljen kot pojav kardiovaskularnih simptomov, ki so posledica alergijske ali preobčutljivostne reakcije, povezane s krčenjem koronarnih arterij, in lahko vodijo do srčnega infarkta.

Kožne reakcije

V povezavi z uporabo NSAID so zelo redko poročali o resnih kožnih reakcijah, nekatere od njih so bile smrtne, vključno z eksfoliativnim dermatitisom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za pojav teh reakcij največje na začetku zdravljenja, saj se reakcije v večini primerov začenjajo pojavljati v prvem mesecu

zdravljenja. Zdravljenje z deksketoprofenom je treba ukiniti ob prvem pojavu izpuščajev na koži, poškodb na sluznicah ali katerega koli drugega znaka preobčutljivosti.

Starejši

Pri starejših je pogostnost neželenih učinkov NSAID povečana, še posebno krvavitev in perforacij v prebavilih, ki so lahko smrtne (glejte poglavje 4.2). Ti bolniki naj začnejo zdravljenje z najnižjim odmerkom, ki je na voljo.

Pri starejših je večja verjetnost, da imajo okvaro delovanja ledvic, srčno-žilnega sistema ali jeter

(glejte poglavje 4.2).

Prikritje simptomov osnovnih okužb

Deksketoprofen lahko prikrije simptome okužbe, kar lahko privede do zapoznele uvedbe ustreznega zdravljenja in s tem do poslabšanja izida okužbe. To so opazili pri zunajbolnišnični pljučnici in bakterijskih zapletih noric. Kadar se to zdravilo daje za lajšanje bolečine, povezane z okužbo, se svetuje spremljanje okužbe. V nebolnišničnem okolju se mora bolnik v primeru vztrajanja ali poslabšanja simptomov posvetovati z zdravnikom.

Izjemoma so lahko norice povzročitelj resnih infekcijskih zapletov na koži in mehkih tkivih. Doslej ni bilo mogoče izključiti, da NSAID pripomorejo k poslabšanju teh okužb. Zato pri noricah ni priporočljiva uporaba deksketoprofena.

Drugi podatki:

Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih:

• s prirojeno motnjo v presnovi porfirina (npr. akutno intermitentno porfirijo),

• ki so dehidrirani,

• takoj po večjem operativnem posegu.

Hude akutne preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktični šok) so bile opažene v zelo redkih primerih. Ob prvih znakih hude preobčutljivostne reakcije po uporabi deksketoprofena je treba zdravljenje ukiniti. Vsak nujen medicinski ukrep mora uvesti zdravnik specialist glede na simptome.

Bolniki z astmo v kombinaciji s kroničnim rinitisom, kroničnim sinusitisom in/ali nosno polipozo imajo večje tveganje za alergijo na acetilsalicilno kislino in/ali NSAID kot preostala populacija. Jemanje tega zdravila lahko povzroči napade astme ali bronhospazem, posebno pri posameznikih, ki so alergični na acetilsalicilno kislino ali NSAID (glejte poglavje 4.3).

Deksketoprofen je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo motnje hematopoeze, sistemski

eritematozni lupus ali mešano bolezen vezivnega tkiva.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tradexera pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Zato se

zdravilo Tradexera ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih.

Tramadol

Tramadol je še posebej previdno treba uporabljati pri odvisnikih, bolnikih s poškodbami glave, v stanju šoka, z motnjami zavesti neznanega vzroka, motnjami dihalnega centra ali dihalne funkcije ali pri povišanem intrakranialnem tlaku.

Pri bolnikih, občutljivih na opioide, je treba zdravilo uporabljati previdno.

Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov z depresijo dihanja ali pri sočasnem jemanju zaviralcev osrednjega živčevja (glejte poglavje 4.5), ali če je priporočeni odmerek močno presežen (glejte poglavje 4.9), saj v teh primerih možnosti nastanka depresije dihanja ni mogoče izključiti.

Pri bolnikih, ki so prejemali tramadol v priporočenih odmerkih, so poročali o konvulzijah. Tveganje je povečano, če odmerek tramadola preseže zgornjo priporočeno mejo dnevnega odmerka (400 mg).

Poleg tega lahko tramadol poveča tveganje za epileptične napade, če bolnik jemlje druga zdravila, ki zmanjšujejo prag za nastanek napadov (glejte poglavje 4.5). Bolniki z epilepsijo ali bolniki, ki so dovzetni za epileptične napade, se lahko zdravijo s tramadolom le, če obstajajo utemeljeni vzroki.

Toleranca in motnja uporabe opioidov (zloraba in odvisnost)

Pri ponavljajoči se uporabi opioidov, kot je zdravilo Tradexera, se lahko razvijejo toleranca, fizična in psihična odvisnost ter motnja uporabe opioidov (OUD – opioid use disorder). Večji odmerek in dlje časa trajajoče zdravljenje z opioidi lahko povečata tveganje za razvoj OUD. Zloraba ali namerna nepravilna uporaba zdravila Tradexera lahko povzroči preveliko odmerjanje in/ali smrt. Tveganje za pojav OUD je večje pri bolnikih z motnjami zaradi uporabe psihotropnih snovi (vključno z motnjo zaradi uživanja alkohola) v osebni ali družinski anamnezi (starši ali sorojenci), pri trenutnih uporabnikih tobaka in pri bolnikih z drugimi duševnimi motnjami (npr. huda depresija, anksioznost in osebnostne motnje) v osebni anamnezi.

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Tradexera in med zdravljenjem se je treba z bolnikom dogovoriti o ciljih zdravljenja in načrtu prekinitve zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Pred zdravljenjem in med njim je treba bolnika seznaniti tudi s tveganji in znaki OUD. Če se ti znaki pojavijo, je treba bolnikom svetovati, naj se obrnejo na svojega zdravnika.

Bolnike bo treba spremljati glede znakov iskanja zdravil, ki kažejo na zlorabo zdravila (npr. prezgodnje zahteve za ponovno izdajo zdravila). To vključuje pregled opioidov in psihotropnih zdravil (kot so benzodiazepini), ki jih bolniki uporabljajo sočasno. Pri bolnikih z znaki in simptomi OUD je treba razmisliti o posvetovanju s specialistom za zasvojenost.

Tveganje pri sočasnem jemanju sedativov, kot so benzodiazepini ali njim sorodne učinkovine: Sočasno jemanje zdravila Tradexera in sedativov, kot so benzodiazepini ali njim sorodne učinkovine, lahko povzroči sedacijo, respiratorno depresijo, komo in smrt. Zaradi teh tveganj naj bo sočasno predpisovanje s temi sedativi rezervirano za bolnike, za katere alternativna možnost zdravljenja ni mogoča. Če je bilo odločeno, da se predpiše zdravilo Tradexera sočasno s sedativi, je treba jemati najmanjši učinkovit odmerek, čas trajanja zdravljenja pa mora biti najkrajši možen.

Bolnika je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov respiratorne depresije in sedacije. Zato je zelo priporočljivo obvestiti bolnike in njihove skrbnike, da se zavedajo možnih simptomov (glejte poglavje 4.5).

Serotoninski sindrom

Pri bolnikih, ki so prejemali tramadol v kombinaciji z drugimi serotoninergičnimi zdravili ali samo tramadol, so poročali o serotoninskem sindromu, ki je lahko življenjsko nevarno stanje (glejte poglavja 4.5, 4.8 in 4.9).

Če je sočasno zdravljenje z drugimi serotoninergičnimi učinkovinami klinično upravičeno, se svetuje skrbno opazovanje bolnika, zlasti na začetku zdravljenja in med večanjem odmerka.

Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja, avtonomno

nestabilnost, nevromuskulatorne motnje in/ali gastrointestinalne simptome.

Če obstaja sum na serotoninski sindrom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prenehanju zdravljenja, odvisno od resnosti simptomov. Odtegnitev serotoninergičnih zdravil običajno povzroči hitro izboljšanje.

Motnje dihanja med spanjem

Opioidi lahko povzročijo motnje dihanja med spanjem, vključno s centralno apnejo med spanjem (CSA – Central Sleep Apnoea) in hipoksemijo med spanjem. Uporaba opioidov povečuje tveganje za CSA v odvisnosti od odmerka. Pri bolnikih, ki imajo CSA, razmislite o zmanjšanju skupnega odmerka opioidov.

Insuficienca nadledvičnih žlez

Opioidni analgetiki lahko občasno povzročijo reverzibilno insuficienco nadledvičnih žlez, ki zahteva spremljanje in nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi. Simptomi akutne ali kronične insuficience nadledvičnih žlez lahko na primer vključujejo hudo bolečino v trebuhu, navzejo in bruhanje, nizek krvni tlak, hudo utrujenost, zmanjšan apetit in izgubo telesne mase.

Presnova z encimom CYP2D6

Tramadol se presnavlja z jetrnim encimom CYP2D6. Če bolniku tega encima primanjkuje ali je encim pri njem popolnoma odsoten, zadosten analgetični učinek morda ne bo dosežen. Po ocenah naj bi imelo to pomanjkanje do 7 % populacije belcev. Če pa gre za bolnika, ki s tem encimom presnavlja izredno hitro, obstaja tveganje za nastanek opioidne toksičnosti celo pri običajno predpisanih odmerkih. Splošni simptomi opioidne toksičnosti vključujejo zmedenost, somnolenco, plitvo dihanje, zožene zenice, navzeo, bruhanje, zaprtje in pomanjkanje apetita. V hudih primerih lahko to vključuje tudi simptome cirkulatorne in respiratorne depresije, ki so lahko življenjsko nevarni in v zelo redkih primerih tudi smrtni. Ocene prevalence oseb z izredno hitro presnovo v različnih populacijah so povzete spodaj:

Pooperacijska uporaba pri otrocih

V objavljeni literaturi so poročila o tem, da je pooperacijsko dajanje tramadola pri otrocih po tonzilektomiji in/ali adenoidektomiji zaradi obstruktivne apneje med spanjem privedlo do redkih, toda življenjsko nevarnih neželenih učinkov. Pri dajanju tramadola otrokom za pooperacijsko lajšanje bolečine sta potrebna izjemna previdnost in natančno opazovanje glede pojava simptomov opioidne toksičnosti, vključno z respiratorno depresijo.

Otroci z ogroženo dihalno funkcijo

Uporaba tramadola ni priporočljiva pri otrocih, pri katerih bi lahko bila ogrožena dihalna funkcija, vključno z nevromuskularnimi motnjami, hudimi srčnimi ali respiratornimi stanji, okužbami zgornjih dihal ali pljuč, večkratnimi poškodbami ali obsežnimi kirurškimi posegi. Ti dejavniki lahko poslabšajo simptome opioidne toksičnosti.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Kliničnih študij za oceno potencialnega vpliva medsebojnega delovanja zdravil na varnostni profil zdravila Tradexera niso izvedli. Vendar pa je treba upoštevati poročila, ki so bila pridobljena za posamezni učinkovini, deksketoprofen in tramadol.

Deksketoprofen

Naslednja medsebojna delovanja veljajo za nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) na splošno:

Nepriporočljive kombinacije:

• Drugi NSAID (vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2), vključno z velikimi odmerki salicilatov (≥ 3 g/dan): hkratna uporaba več NSAID lahko zaradi sinergističnega učinka poveča tveganje za razjede in krvavitve v prebavilih.

• Antikoagulanti: NSAID lahko okrepijo učinke antikoagulantov, kot je varfarin, zaradi visoke stopnje vezave deksketoprofena na beljakovine v plazmi in zaviranja delovanja trombocitov ter poškodbe gastroduodenalne sluznice. Če se kombinaciji ni mogoče izogniti, je potrebno natančno klinično opazovanje in spremljanje laboratorijskih vrednosti.

• Heparini: večje tveganje za krvavitve (zaradi zaviranja delovanja trombocitov in poškodbe gastroduodenalne sluznice). Če se kombinaciji ni mogoče izogniti, je potrebno natančno klinično opazovanje in spremljanje laboratorijskih vrednosti.

• Kortikosteroidi: obstaja povečano tveganje za razjede ali krvavitve v prebavilih.

• Litij (opisano pri različnih NSAID): NSAID zvišajo koncentracijo litija v krvi, ki lahko doseže toksične vrednosti (zmanjšano izločanje litija preko ledvic). Ta parameter je zato treba spremljati med uvedbo, prilagajanjem in prenehanjem zdravljenja z deksketoprofenom.

• Metotreksat, uporabljen v velikih odmerkih, 15 mg/teden ali več: večja hematološka toksičnost metotreksata zaradi manjšega ledvičnega očistka, ki ga povzročijo protivnetna zdravila na splošno.

• Hidantoini (vključno s fenitoinom) in sulfonamidi: toksični učinki teh učinkovin se lahko povečajo.

  Kombinacije, ki zahtevajo previdnost:

• Diuretiki, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), aminoglikozidni antibiotiki in antagonisti receptorjev angiotenzina II: deksketoprofen lahko zmanjša učinek diuretikov in antihipertenzivnih zdravil. Pri nekaterih bolnikih s prizadetim delovanjem ledvic (npr. pri dehidriranih bolnikih ali starejših bolnikih s prizadetim delovanjem ledvic) lahko sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo ciklooksigenazo, in zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aminoglikozidnih antibiotikov dodatno poslabša delovanje ledvic; to poslabšanje je po navadi reverzibilno. Med sočasno uporabo deksketoprofena in diuretika je nujno potrebno zagotoviti ustrezno hidracijo bolnika in spremljanje delovanja ledvic na začetku zdravljenja in nato v rednih presledkih. Sočasna uporaba deksketoprofena in diuretikov, ki varčujejo s kalijem, lahko vodi v hiperkaliemijo. Potrebno je spremljanje koncentracij kalija v krvi (glejte poglavje 4.4).

• Metotreksat, uporabljen v nizkih odmerkih, manj kot 15 mg/teden: večja hematološka toksičnost metotreksata zaradi manjšega ledvičnega očistka, ki ga povzročijo protivnetna zdravila na splošno. Potrebno je tedensko spremljanje krvne slike v prvih tednih sočasne uporabe. Že ob blagi okvari delovanja ledvic in pri starejših je potrebno pogostejše spremljanje.

• Pentoksifilin: večje tveganje za krvavitve. Potrebno je pogostejše klinično spremljanje in pogostejša kontrola časa trajanja krvavitve.

• Zidovudin: tveganje za večje toksično delovanje na rdeče celice zaradi vpliva na retikulocite s hudo anemijo, ki se pojavi en teden po začetku uporabe NSAID. En do dva tedna po začetku zdravljenja z NSAID je priporočljivo preveriti celotno krvno sliko in število retikulocitov.

• Sulfonilsečnine: NSAID lahko povečajo hipoglikemični učinek sulfonilsečnin, ker jih

  izpodrinejo z vezavnih mest na beljakovinah v plazmi.

  Kombinacije, ki jih je treba upoštevati:

• Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta: zdravljenje z NSAID lahko zmanjša njihov antihipertenzivni učinek preko zaviranja sinteze prostaglandinov.

• Ciklosporin in takrolimus: NSAID lahko povečajo nefrotoksičnost z učinki, posredovanimi preko prostaglandinov v ledvicah. Med kombiniranim zdravljenjem je treba preverjati delovanje ledvic.

• Trombolitiki: povečano tveganje za krvavitve.

• Antitrombotiki in selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI): povečano tveganje za

  krvavitve v prebavilih (glejte poglavje 4.4).

• Probenecid: koncentracija deksketoprofena v plazmi je lahko povečana; to medsebojno delovanje lahko nastane zaradi zaviralnega mehanizma na mestu ledvične tubulne sekrecije in zaradi glukuronokonjugacije ter zahteva prilagoditev odmerka deksketoprofena.

• Srčni glikozidi: NSAID lahko povečajo koncentracijo glikozidov v plazmi.

• Mifepriston: obstaja teoretično tveganje, da lahko zaviralci prostaglandinske sintetaze spremenijo učinkovitost mifepristona, zato se NSAID ne smejo uporabiti 8–12 dni po uporabi mifepristona.

  Omejeni dokazi kažejo, da sočasna uporaba NSAID na dan prejemanja prostaglandina ne vpliva neugodno na učinek mifepristona ali delovanje prostaglandina na dozorevanje materničnega vratu ali krčenje maternice in ne zmanjša klinične učinkovitosti medicinske prekinitve nosečnosti.

• Kinolonske protimikrobne učinkovine: Podatki, pridobljeni na živalih, kažejo, da lahko veliki odmerki kinolonov v kombinaciji z NSAID povečajo tveganje za konvulzije.

• Tenofovir: sočasna uporaba z NSAID lahko poveča dušik sečnine in kreatinin v plazmi. Treba je spremljati delovanje ledvic, da se zagotovi nadzor morebitnega sinergističnega učinka na delovanje ledvic.

• Deferasiroks: sočasna uporaba z NSAID lahko poveča tveganje za gastrointestinalno toksičnost. Bolnike, ki jemljejo deferasiroks v kombinaciji z navedenimi učinkovinami, je treba natančno klinično spremljati.

• Pemetreksed: sočasna uporaba z NSAID lahko zmanjša izločanje pemetrekseda. Zato je pri uporabi velikih odmerkov NSAID potrebna previdnost. Sočasni uporabi NSAID in pemetrekseda se je pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min) treba izogibati 2 dni pred in 2 dni po uporabi pemetrekseda.

  Tramadol

  Nepriporočljive kombinacije:

• Tramadol se ne sme kombinirati z zaviralci MAO (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih, ki so se v času 14 dni pred zdravljenjem z opioidom petidinom zdravili z zaviralci MAO, je prišlo do življenjsko nevarnega medsebojnega delovanja na osrednje živčevje, dihalni in srčno-žilni sistem. Ne smemo izključiti enakega medsebojnega delovanja med tramadolom in zaviralci MAO.

• Potrebna je previdnost pri sočasnem jemanju tramadola in kumarinskih derivativov (npr. varfarina) zaradi poročil o povečanem mednarodnem umerjenem razmerju (INR) in obsežnih krvavitvah ter ekhimozah pri nekaterih bolnikih.

• Kombinacija mešanih agonistov/antagonistov opioidnih receptorjev (npr. buprenorfina, nalbufina, pentazocina) in tramadola ni priporočljiva zaradi teoretično možnega zmanjšanja analgetičnega učinka čistega agonista v teh primerih.

  Kombinacije, ki zahtevajo previdnost:

• Tramadol lahko izzove konvulzije in poveča potencial, da selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), triciklični antidepresivi, antipsihotiki in druga zdravila, ki znižujejo prag za nastanek epileptičnih napadov (kot so bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol), povzročijo konvulzije.

• Sočasno jemanje tramadola in serotoninergičnih zdravil, kot so selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), zaviralci MAO (glejte poglavje 4.3), triciklični antidepresivi in mirtazapin, lahko povzroči serotoninski sindrom, ki je lahko življenjsko nevaren (glejte poglavji 4.4 in 4.8)

• Sočasna uporaba opioidov s pomirjevali, kot so gabapentinoidi (gabapentin in pregabalin), benzodiazepini ali povezana zdravila, lahko povzroči depresijo dihanja, hipotenzijo, globoko sedacijo, komo ali smrt zaradi dodatnega depresivnega učinka na osrednji živčni sistem. Odmerek in trajanje sočasne uporabe naj bosta omejena (glejte poglavje 4.4).

  Kombinacije, ki jih je treba upoštevati:

• Sočasno jemanje tramadola z drugimi zdravili, ki delujejo kot zaviralci osrednjega živčevja, ali alkoholom lahko potencira učinke na osrednje živčevje (glejte poglavje 4.8).

• Rezultati farmakokinetičnih študij so do danes pokazali, da je malo verjetno, da pri sočasnem ali predhodnem jemanju cimetidina (zaviralec encima), pride do klinično pomembnih medsebojnih delovanj.

• Sočasno ali predhodno jemanje karbamazepina (induktor encima) lahko zmanjša analgetični učinek in skrajša čas delovanja.

• V majhnem številu študij, ki so spremljale pred- ali pooperacijsko uporabo antiemetika ondansetrona, ki je antagonist 5–HT3 receptorjev, je bila zahteva po tramadolu pri bolnikih s pooperacijsko bolečino povečana.

• Druge učinkovine, za katere je znano, da zavirajo CYP3A4, kot sta ketokonazol in eritromicin,

lahko zavrejo presnovo tramadola (N-demetilacija), verjetno pa tudi presnovo aktivnega O-demetiliranega presnovka. Kliničnega pomena te interakcije niso raziskali.

Nosečnost

Med kliničnim razvojem kombinacije tramadol/deksketoprofen ni bilo primerov nosečnosti. Varnostnega profila kombinacije tramadol/deksketoprofen med nosečnostjo niso ugotavljali v kliničnih študijah, omenjenih v tem poglavju. Treba je upoštevati podatke, ki so bili pridobljeni za posamezni učinkovini, deksketoprofen in tramadol.

Deksketoprofen

Zaviranje sinteze prostaglandinov lahko neugodno vpliva na nosečnost in/ali razvoj zarodka/ploda. Podatki epidemioloških študij zbujajo zaskrbljenost zaradi povečanega tveganja, da pride do splava in malformacij srca ter do gastroshize po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnjem obdobju nosečnosti. Absolutno tveganje za to, da pride do srčno-žilnih malformacij, se je od manj kot 1 % povečalo na približno 1,5 %. Tveganje naj bi se povečevalo s povečevanjem odmerka in trajanjem zdravljenja. Pri živalih se je izkazalo, da ima dajanje zaviralcev sinteze prostaglandinov za posledico povečano pogostnost pred- in poimplantacijske izgube in povečanje smrtnosti zarodkov oziroma plodov. Poleg tega so pri živalih, ki so jim v obdobju organogeneze dajali zaviralce sinteze prostaglandinov, poročali o povečani pogostnosti pojavljanja različnih malformacij, vključno s srčno-žilnimi. Vendarle pa v raziskavah deksketoprofena pri živalih niso ugotovili škodljivih vplivov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Od 20. tedna nosečnosti dalje lahko uporaba deksketoprofena povzroči oligohidramnij zaradi motenj delovanja ledvic pri plodu. To se lahko pojavi kmalu po začetku zdravljenja in je običajno reverzibilno po ukinitvi zdravljenja. Poleg tega so po zdravljenju v drugem trimesečju nosečnosti poročali o konstrikciji arterioznega duktusa, pri čemer je v večini primerov to izzvenelo po ukinitvi zdravljenja.

V tretjem trimesečju nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov izpostavijo plod:

• kardiopulmonalni toksičnosti (prezgodnja konstrikcija/zaprtje arterioznega duktusa in pljučna

  hipertenzija);

• motnjam delovanja ledvic (glejte spodaj).

  Ob koncu nosečnosti lahko zdravilo vpliva na mater in novorojenčka:

• z možnim podaljšanjem krvavenja, antiagregacijskim učinkom, ki se lahko pojavi celo pri zelo

  nizkih odmerkih;

• prepreči krčenje maternice in odloži ali podaljša porod.

Tramadol

Študije na živalih s tramadolom v zelo velikih odmerkih so pokazale učinke na razvoj organov, osifikacijo in umrljivost mladičev.

Teratogenih učinkov niso opazili. Tramadol prehaja skozi placento. Na voljo ni zadosti dokazov o varni uporabi tramadola pri nosečnicah.

Tramadol, uporabljen pred ali med porodom, ne vpliva na krčenje maternice. Pri novorojenčkih lahko spremeni hitrost dihanja, kar pa običajno ni klinično pomembno. Kronična uporaba med nosečnostjo lahko vodi do pojava odtegnitvenih simptomov pri novorojenčkih.

Glede na zapisano zgoraj je zdravilo Tradexera kontraindicirano med nosečnostjo (glejte

poglavje 4.3).

Dojenje

Ni kontroliranih študij, ki bi spremljale izločanje kombinacije tramadol/deksketoprofen v materino mleko. Treba je upoštevati podatke, ki so bili pridobljeni za posamezni učinkovini, deksketoprofen in tramadol.

Deksketoprofen

Ni znano, ali se deksketoprofen izloča v materino mleko.

Tramadol

Tramadol in njegovi presnovki so bili najdeni v majhnih količinah v materinem mleku.

Približno 0,1 % materinega odmerka tramadola se izloči v mleko. Če mati prejema dnevni peroralni odmerek do 400 mg, je v obdobju takoj po porodu povprečna količina tramadola, ki jo zaužijejo dojeni novorojenčki, 3 % materinega odmerka, prilagojenega na telesno maso. Zato se tramadol med dojenjem ne sme uporabljati oziroma je treba dojenje med zdravljenjem s tramadolom prekiniti. Po enkratnem odmerku tramadola dojenja običajno ni treba prekiniti.

Glede na zapisano zgoraj je zdravilo Tradexera kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3). Plodnost

Tako kot druga NSAID lahko uporaba deksketoprofena zmanjša plodnost pri ženskah in zato ni

priporočljivo jemanje v času, ko ženska poskuša zanositi. Pri ženskah, ki imajo težave pri zanositvi ali opravljajo preiskave zaradi neplodnosti, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z deksketoprofenom.

Znani učinki posameznih učinkovin veljajo tudi za fiksno kombinacijo zdravila Tradexera.

Deksketoprofen

Deksketoprofen ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev zaradi možnega

pojava omotice ali somnolence.

Tramadol

Četudi bolniki jemljejo zdravilo v skladu z navodili, lahko tramadol povzroči učinke, kot sta somnolenca in omotica, in tako poslabša reakcije voznikov in upravljavcev strojev.

To velja zlasti, kadar bolniki med zdravljenjem uživajo še druga psihotropna zdravila ali pijejo

alkohol.

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki, za katere so v kliničnih preskušanjih poročali, da so lahko vsaj možno povezani s kombinacijo tramadol/deksketoprofen, in neželeni učinki, ki so navedeni v povzetku glavnih značilnosti za deksketoprofen in tramadol v peroralnih oblikah. Razvrščeni so po organskih sistemih in po pogostnosti.

Pogostnost je opredeljena, kot sledi:

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000),

- zelo redki (< 1/10 000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov.

Odvisnost od zdravila

Ponavljajoča se uporaba zdravila Tradexera lahko povzroči odvisnost od zdravila, tudi pri terapevtskih odmerkih. Tveganje za odvisnost od zdravila se lahko razlikuje glede na bolnikove individualne dejavnike tveganja, odmerek in trajanje zdravljenja z opioidi (glejte poglavje 4.4).

Deksketoprofen-tramadol

V kliničnih študijah so bili najbolj pogosti neželeni učinki bruhanje, navzea in omotica (pri 2,9 %,

2,7 % oziroma 1,1 % bolnikov).

Deksketoprofen

Neželeni učinki v prebavilih: najpogosteje so opazili neželene učinke v prebavilih. Lahko se pojavijo želodčne razjede, perforacije ali krvavitve v prebavilih, ki se včasih končajo s smrtjo, še posebno pri starejših (glejte poglavje 4.4). Po dajanju zdravila so poročali o navzei, bruhanju, driski, flatulenci, zaprtju, dispepsiji, bolečinah v abdomnu, meleni, hematemezi, ulceroznem stomatitisu, poslabšanju kolitisa in Crohnove bolezni (glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). Manj pogosto so opažali gastritis. V povezavi z zdravljenjem z NSAID so poročali o edemu, hipertenziji in srčnem popuščanju.

Kot pri ostalih NSAID se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki: aseptični meningitis, predvsem pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom ali mešano boleznijo vezivnega tkiva, hematološke reakcije (purpura, aplastična in hemolitična anemija, redko agranulocitoza in medularna hipoplazija).

Bulozne reakcije, ki vključujejo Stevens Johnsonov sindrom in toksično epidermalno nekrolizo (zelo

redko).

Podatki iz kliničnih preskušanj in epidemiološki podatki kažejo, da je uporaba nekaterih NSAID (zlasti velikih odmerkov in pri dolgotrajnem zdravljenju) lahko povezana z majhnim povečanjem tveganja arterijskih trombotičnih dogodkov (npr. tveganje za miokardni infarkt ali možgansko kap) (glejte poglavje 4.4).

Tramadol

Med zdravljenjem s tramadolom so najpogosteje poročali o navzei in omotici, oba neželena učinka se pojavljata pri več kot 10 % bolnikov.

Če so priporočeni odmerki znatno preseženi in se sočasno jemljejo zdravila, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja (glejte poglavje 4.5), lahko pride do depresije dihanja.

Obstajajo poročila o poslabšanju astme, čeprav vzročne povezave niso bile ugotovljene.

Epileptiformni napadi so se pojavili predvsem po velikih odmerkih tramadola ali po sočasnem jemanju zdravil, ki lahko znižajo prag za nastanek epileptičnih napadov ali povzročijo cerebralne konvulzije (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Lahko se pojavijo odtegnitveni simptomi, podobni tistim, ki se pojavijo po odtegnitvi opiatov:

agitacija, tesnoba, živčnost, nespečnost, hiperkineza, tremor in gastrointestinalni simptomi.

Pri prenehanju jemanja tramadola se lahko zelo redko pojavijo: panični napadi, huda tesnoba, halucinacije, parestezija, tinitus in neobičajni simptomi osrednjega živčevja (npr. zmedenost, blodnje, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V kliničnih študijah niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja. Treba je upoštevati podatke, ki so bili pridobljeni za posamezni učinkovini, deksketoprofen in tramadol.

Simptomi

Deksketoprofen

Simptomatologija po prevelikem odmerku deksketoprofena ni znana.

Zdravila, ki vsebujejo deksketoprofen, so povzročila gastrointestinalne (bruhanje, anoreksija, bolečine v abdomnu) in nevrološke motnje (somnolenca, vrtoglavica, dezorientacija, glavobol).

Tramadol

V primeru prevelikega odmerka tramadola se načeloma pojavijo enaki simptomi kot pri drugih centralno delujočih analgetikih (opioidih). Predvsem se pojavijo mioza, bruhanje, srčno-žilni kolaps, motnje zavesti do kome, konvulzije in depresija dihanja do zastoja dihanja. Poročali so tudi o serotoninskem sindromu.

Zdravljenje

Deksketoprofen

V primeru naključnega ali čezmernega zaužitja je treba takoj uvesti simptomatsko zdravljenje, upoštevajoč bolnikovo klinično stanje. V primeru zaužitja več kot 5 mg/kg pri odraslem ali otroku je priporočena uporaba aktivnega oglja v eni uri po zaužitju. Deksketoprofen se lahko odstrani z dializo.

Tramadol

Potrebno je vzdrževanje proste dihalne poti (in izogibanje aspiraciji), vzdrževanje dihalne in cirkulatorne funkcije v odvisnosti od simptomov. Nalokson se uporablja kot antidot pri depresiji dihanja. Nalokson v eksperimentih na živalih ni vplival na konvulzije. V primeru konvulzij se uporabi intravenski diazepam.

V primeru zastrupitve s peroralno obliko tramadola je priporočljivo gastrointestinalno razstrupljanje z aktivnim ogljem v dveh urah po zaužitju.

Tramadol se lahko odstrani z dializo, vendar se s hemodializo ali hemofiltracijo le minimalno izloči iz seruma. Zato je zdravljenje akutne zastrupitve s tramadolom samo s hemodializo ali hemofiltracijo neprimerno.