IMVANEX suspenzija za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: cepiva, cepiva proti črnim kozam in opičjim kozam, oznaka ATC: J07BX01

Učinkovitost pri živalih

Študije na primatih (razen človeka) so pokazale, da je cepljenje s cepivom IMVANEX povzročilo primerljiv imunski odziv in zaščitni učinek na tradicionalna cepiva proti črnim kozam, ki se uporabljajo za izkoreninjenje črnih koz, in so zaščitile primate pred hudimi boleznimi, povezanimi s smrtnim izzivom z virusom opičjih koz. Kot pri tradicionalnih cepivih proti črnim kozam se je smrtnost in obolevnost (virusna obremenitev, izguba telesne mase, število lezij zaradi koz itd.) pri primatih, cepljenih s cepivom IMVANEX, močno zmanjšala v primerjavi z necepljeno kontrolno skupino.

Študije na miših so pokazale, da je cepljenje s cepivom IMVANEX miši zaščitilo pred smrtnim izzivom s podvajajočim se virusom vakcinije.

Imunogenost

Stopnje serokonverzije na vakcinijo pri zdravi populaciji in posebnih populacijah, ki še niso bile cepljene z virusom vakcinija, pri odraslih

Študijska populacija, ki še ni bila cepljena z virusom vakcinija, je vključevala tako zdrave posameznike kot tudi posameznike, okužene z virusom HIV, in posameznike z AD, ki so prejeli 2 odmerka cepiva IMVANEX v časovnem razmiku 4 tednov. Stopnje serokonverzije pri posameznikih, ki še niso bili cepljeni z virusom vakcinija, so bile opredeljene kot pojav titrov

protiteles proti vakciniji, ki je bil enak ali večji kot mejna vrednost testa po injiciranju dveh odmerkov cepiva IMVANEX. Serokonverzije po testih ELISA in PRNT so bile kot sledi:

Preglednica 2: Stopnje serokonverzije po testu ELISA pri zdravi populaciji in posebnih populacijah, ki še niso bile cepljene z virusom vakcinija

Preglednica 3: Stopnje serokonverzije po testu PRNT pri zdravi populaciji in posebnih populacijah, ki še niso bile cepljene z virusom vakcinija

¹Dan 7/14 ustreza 1 ali 2 tednoma po prvem odmerku cepiva IMVANEX (časovna točka za analizo na 7. dan samo v študijah POX-MVA-008 in POX-MVA-011; za POX-MVA-005 je bila prva študija po cepljenju opravljena na 14. dan); 28. dan ustreza 4 tednom po prvem odmerku cepiva IMVANEX; 42. dan ustreza 2 tednoma po drugem odmerku cepiva IMVANEX; SCR = stopnja serokonverzije (seroconversion rate); PRNT = test nevtralizacije zmanjšanja plaka (plaque reduction neutralisation test); ELISA = encimski imunski test (enzyme-linked immunosorbent assay), pri katerem je uporabljen antigen MVA; ² celoten nabor podatkov za analizo (FAS, Full Analysis Set) (za POX-MVA-013: nabor podatkov za analizo imunogenosti; IAS, Immunogenicity Analysis Set); ³ nabor podatkov za analizo po protokolu (PPS, Per Protocol Analysis Set); ⁴ stopnje seropositivnosti; ⁵ vzorec za imunogenost ni bil odvzet; ⁶ kombinirano skupine 1–3.

Stopnje serokonverzije proti vakciniji pri zdravi populaciji in posebnih populacijah, ki so že bile cepljene z virusom vakcinija, pri odraslih

Serokonverzija pri posameznikih, ki so že bili cepljeni z virusom vakcinija, je bila opredeljena kot vsaj dvakratno povečanje osnovnih titrov po enkratnem cepljenju s cepivom IMVANEX.

Preglednica 4: Stopnje serokonverzije po testu ELISA pri zdravi populaciji in posebnih populacijah, ki so že bile cepljene z virusom vakcinija

Preglednica 5: Stopnje serokonverzije po testu PRNT pri zdravi populaciji in posebnih populacijah, ki so že bile cepljene z virusom vakcinija

1Dan 0 ustreza dnevu cepljenja s cepivom IMVANEX; dan 7/14 ustreza 1 ali 2 tednoma po cepljenju s cepivom IMVANEX (prva analiza po cepljenju na 7. dan v študiji POX-MVA-011 in na 14. dan v študijah POX-MVA-005 in POX-MVA-024);

28. dan ustreza 4 tednom po cepljenju s cepivom IMVANEX; SCR = stopnja serokonverzije; ²celotna množica za analizo (FAS); PRNT = test nevtralizacije zmanjšanja plaka (plaque reduction neutralisation test); ELISA = encimsko imunski test (enzyme-linked immunosorbent assay), pri katerem je uporabljen antigen MVA.

Dolgoročna imunogenost proti vakciniji pri odraslih

Trenutno razpoložljivi omejeni podatki o dolgoročni imunogenosti zajemajo 24-mesečno obdobje po primarnem cepljenju posameznikov, ki predhodno še niso bili cepljeni z virusom vakcinija, s cepivom IMVANEX, so prikazani spodaj:

Preglednica 6: Stopnje serokonverzije po testih ELISA in PRNT pri zdravi populaciji in posebnih populacijah, ki še niso bile cepljene z virusom vakcinija, v obdobju 24 mesecev

ELISA = encimsko imunski test (enzyme-linked immunosorbent assay), pri katerem je uporabljen antigen MVA; GMT= geometrični povprečni titer (geometric mean titre); N = število oseb v specifični študijski skupini; PRNT = nevtralizacijski test redukcije plakov (plaque reduction neutralisation test); SCR = stopnja serokonverzije.

*predstavlja stopnje seropozitivnosti.

Poživitveni odmerek pri odraslih

Dve klinični študiji sta pokazali, da lahko cepivo IMVANEX poživi obstoječi imunski spominski odziv na vakcinijo, ki so ga pred dlje časa izzvala bodisi odobrena cepiva proti črnim kozam ali cepivo IMVANEX dve leti po primarnem cepljenju.

Preglednica 7: Stopnje serokonverzije po testih ELISA in PRNT po poživitvenem odmerku

1Dan 0 ustreza dnevu cepljenja s poživitvenim odmerkom s cepivom IMVANEX (pred-poživitveni odmerek); 7. in 14. dan ustrezata 1 ali 2 tednoma po cepljenju s poživitvenim odmerkom s cepivom IMVANEX; N = število oseb v specifični študijski skupini; ELISA = encimsko imunski test (enzyme-linked immunosorbent assay), ki uporablja antigen MVA; PRNT

= nevtralizacijski test redukcije plakov (plaque reduction neutralisation test); S+ = stopnja seropozitivnosti; GMT= geometrični srednji titer (geometric mean titre).

Imunogenost in zmanjšanje uporabe cepiva ACAM2000 pri zdravih odraslih

V randomiziranem, odprtem preskušanju neinferiornostipri zdravih odraslih (pripadniki vojske ZDA), starih od 18 do 42 let, ki še niso bili cepljeni s cepivom proti črnim kozam (študija POX-MVA-006), so cepivo IMVANEX primerjali s cepivom ACAM2000 (živo atenuirano cepivo "druge generacije" proti črnim kozam, proizvedeno v celični kulturi in licencirano registrirano v ZDA).

Skupno 433 preiskovancev so naključno v razmerju 1 : 1 razporedili v dve skupini, ena je prejela dva odmerka cepiva IMVANEX in nato en odmerek cepiva ACAM2000 v 4-tedenskih intervalih, druga

skupina pa je prejela enkratni odmerek cepiva ACAM2000. Cepivo ACAM2000 so aplicirali s skarifikacijo.

Prvi sestavljeni primarni opazovani dogodek je primerjal za cepivo specifične odzive nevtralizirajočih protiteles ob ključnih obiskih (42 dan po prvem cepljenju s cepivom IMVANEX, ko so preiskovanci dobili dva odmerka v skladu s standardnim razporedom cepljenja, in 28. dan po cepljenju s cepivom ACAM2000). Cepivo IMVANEX je sprožilo največji geometrični srednji titer (GMT) nevtralizirajočih protitelesa 153,3 (n = 185, 95-% IZ 134,3; 175,6), ki je bil neinferioren v primerjavi z GMT 79,3 (n = 186; 95-% IZ 67,1; 93,8), dobljenim po skarifikaciji s cepivom ACAM2000.

Drugi sestavljeni primarni opazovani dogodek učinkovitosti je ocenjeval, ali cepljenje s cepivom IMVANEX (n = 165) pred cepljenjem s cepivom ACAM2000 privede do zmanjšanja kožnih reakcij na cepivo ACAM2000 (n = 161), izmerjenih z največjo ploščino lezije v mm². Od 13. do 15. dneva je mediana ploščina lezije pri preiskovancih, ki so bili cepljeni s cepivom ACAM2000, merila 75 mm² (95-% IZ 69,0; 85,0), pri preiskovancih, ki so bili cepljeni s cepivom IMVANEX, pa je merila 0,0 (95-

% IZ 0,0; 2,0).

Učinkovitost cepiva pri odraslih

V opazovalnih študijah v resničnih okoliščinah, izvedenih s posamezniki, upravičenimi do prejema cepiva (v skladu z lokalnimi priporočili), je bila učinkovitost cepiva proti opičjim kozam izkazana vsaj 14 dni po cepljenju^a, pri čemer so bile prilagojene ocene učinkovitosti cepiva od 35 % do 89 % po enem odmerku zdravila IMVANEX in od 66 % do 90 % po dveh odmerkih zdravila IMVANEX.

Preglednica 8: Učinkovitost cepiva vsaj 14 dni po cepljenju^a

Opomba: vsi podatki so prilagojena učinkovitost cepiva, ki temelji na subkutanem odmerjanju, razen če je navedeno drugače.

* Obsega tako subkutana kot intradermalna odmerjanja.

** Surova učinkovitost cepiva.

*** Temelji na podatkih o posameznih stopnjah, ki so dopolnjeni z odgovori vprašalnika o tveganem vedenju.

a PEP je uporabljena ≤ 14 dni po izpostavljenosti.

Vpliv na hospitalizacijo

V študiji spremljanja, izvedeni od maja 2022 do maja 2023 v ZDA, je bilo ugotovljeno, da

zdravilo IMVANEX zmanjša tveganja za hospitalizacijo, povezano z opičjimi kozami. V primerjavi z necepljenimi bolniki z opičjimi kozami so bile možnosti hospitalizacije 0,27 (95-% IZ, 0,08–0,65) po

enem odmerku zdravila IMVANEX in 0,20 (95-% IZ, 0,01–0,90) po dveh odmerkih

zdravila IMVANEX. Ocenjeno zmanjšanje relativnega tveganja je bilo 73-% po enem odmerku zdravila IMVANEX in 80-% po dveh odmerkih zdravila IMVANEX.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s cepivom IMVANEX za eno ali več podskupin pediatrične populacije za preprečevanje črnih koz, opičjih koz in bolezni, ki jo povzroča virus vakcinije z aktivno imunizacijo proti črnim kozam, opičjim kozam in bolezni, ki jo povzroča virus vakcinije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte

poglavje 4.2).

Študija pri mladostnikih, starih 12–17 let (DMID 22-0020, stopnja 2)

DMID 22-0020 je bilo odprto, multicentrično preskušanje 2. faze v ZDA, z dvojnim namenom:

• oceniti strategije varčevanja z intradermalnimi odmerki pri odraslih za podaljšanje omejene zaloge med svetovno krizo javnega zdravja (DMID 22-0020, 1. stopnja – randomizirano);

• oceniti varnost in imunogenost cepiva pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let, za razširitev upravičenosti do cepljenja na mladostnike (DMID 22-0020, 2. stopnja).

Udeleženci, mladostniki, stari od 12 do 17 let, in odrasli, stari od 18 do 50 let, so prejeli 2 s.c. injekciji standardnega odmerka cepiva IMVANEX 0,5 ml na 1. in 29. dan študije (v razmaku 28 dni) in so jih spremljali skupno 365 dni po drugem odmerku.

Primarni opazovani dogodek je bil titer nevtralizirajočih protiteles, specifičnih za vakcinijo, po testu PRNT, 2 tedna po dajanju drugega odmerka cepiva IMVANEX. Za primarno analizo so združili rezultate odraslih udeležencev iz 1. stopnje, ki so prejeli standardni režim, in rezultate odraslih iz

2. stopnje (211 udeležencev) in jih primerjali z rezultati mladostnikov iz 2. stopnje (315 udeležencev). Neinferiornost je bila potrjena, če je bila spodnja meja 95-% IZ za razmerje GMT enaka 0,67 ali več. Primarna analiza je dejansko pokazala, da je bil imunski odziv mladostnikov neinferioren imunskemu odzivu združene skupine odraslih udeležencev, kot je prikazano spodaj:

Preglednica 9 Testiranje primarne hipoteze testa PRNT, specifičnega za virus vakcinije, 2 tedna po drugem cepljenju, populacija mITT

IZ = interval zaupanja, izračunan na podlagi porazdelitve Student-t za GMT in t-testa Welch-Satterthwaite za GMTR; GMT

= geometrični srednji titer (geometric mean titer); GMTR = razmerje geometričnih srednjih titrov

(geometric mean titer ratio) med mladostniki in odraslimi; mITT = populacija z modificiranim namenom zdravljenja (modified intention-to-treat population); N = število udeležencev v populaciji mITT; n = število udeležencev s podatki ob časovni točki; n/r = ni relevantno; PRNT = test nevtralizacije zmanjšanja plaka (plaque reduction neutralisation test).

a T-test dveh vzorcev z neenako varianco, meja neinferiornosti (NI) 0,67 in stopnja dvostranske napake 1. vrste 0,05 za testiranje ničelne hipoteze, da je humoralni imunski odziv pri mladostnikih neinferioren v primerjavi z odraslimi ob določeni časovni točki, ocenjeno z GMT po testu PRNT, specifičnem za virus vakcinije.

b Odrasli iz skupine 3 iz 1. stopnje, ki so prejeli cepivo MVA-BN s.c., in odrasli iz 2. stopnje so bili združeni v primerjalno skupino v primarni analizi.

Pri večini udeležencev v populaciji mITT je bila serokonverzija ocenjena 43. dan (99,0 % pri mladostnikih in 97,7 % pri odraslih). Dolgoročni stopnji serokonverzije na 210. dan sta bili 82,9 % pri mladostnikih in 54,6 % pri odraslih, na 394. dan pa 81,5 % pri mladostnikih in 46 % pri odraslih.

Študija pri otrocih, starih od 2 do manj kot 12 let (POX-MVA-045)

To je odprta študija faze 2, ki je trenutno v teku, za oceno imunogenosti in varnosti cepiva IMVANEX pri 230 zdravih otrocih, starih od 2 do 11 let, v primerjavi z 230 zdravimi odraslimi, starimi od 18 do 50 let.

Udeleženci so prejeli 2 s.c. injekciji standardnega odmerka cepiva IMVANEX 0,5 ml na 1. in 29. dan študije (v razmaku 28 dni) in jih bodo spremljali skupno 365 dni po drugem odmerku.

Primarni opazovani dogodek je bil titer nevtralizirajočih protiteles, specifičnih za vakcinijo, po testu PRNT, 2 tedna po dajanju drugega odmerka cepiva IMVANEX. Primarna analiza je pokazala, da je bil imunski odziv vključenih otrok neinferioren imunskemu odzivu odraslih udeležencev, saj je spodnja meja 2-stranskega 95-% IZ razmerja GMT presegala predhodno določeno mejo neinferiornosti, tj.

0,667.

Preglednica 10 Titer nevtralizirajočih protiteles, specifičnih za vakcinijo, po testu PRNT, 2 tedna po drugem cepljenju (populacija za oceno imunogenosti)

IZ = interval zaupanja; GMT = geometrični srednji titer (geometric mean titer); LCL = spodnja meja zaupanja (lower confidence limit); LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); NAb = nevtralizirajoče protitelo (neutralizing antibody); N = število udeležencev v posamezni skupini; n = število udeležencev z razpoložljivimi podatki; PRNT = test nevtralizacije zmanjšanja plaka (plaque reduction neutralisation test); UCL = zgornja meja zaupanja (upper confidence limit).

a Rezultati testa pod LLOQ so vključeni v izračun z vrednostjo ½ × LLOQ (tj. 10). Izhodiščni rezultati za vse udeležence v tej populaciji so po definiciji pod LLOQ.

b Primerjava GMT je izvedena med posameznima skupinama otrok (starih od 2 do 5 let, od 6 do 11 let in skupno) in skupino odraslih. Povprečna razlika je ocenjena na logaritemski lestvici z uporabo testa Student-t, s prilagoditvijo po Satterthwaitu, uporabljeni za rezultate titra nevtralizirajočih protiteles, transformiranih z logaritmom log10. Ta povprečna razlika je nato s potenciranjem pretvorjena nazaj v prvotno lestvico, na podlagi česar je določeno razmerje za zaključek testiranja hipoteze.

V sekundarni analizi za serokonverzijo nevtralizirajočih protiteles, specifičnih za vakcinijo, je imelo serokonverzijo 2 tedna po drugem cepljenju 100 % udeležencev v vsaki od 2 skupin otrok v primerjavi s 97,3 % odraslih udeležencev.

Izjemne okoliščine

Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v "izjemnih okoliščinah".

To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Navedba smiselno ni potrebna.

trometamol natrijev klorid voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta pri –20 °C +/–5 °C 5 leta pri –50 °C +/–10 °C 9 let pri –80 °C +/–10 °C

Odtaljeno cepivo se lahko shrani pri temperaturi med 2 °C in 8 °C v temnem prostoru do 2 meseca pred uporabo, znotraj odobrenega roka uporabnosti.

Odtaljenih vial ne zamrzujte ponovno.

Shranjujte v zamrzovalniku (pri –20 °C +/–5 °C ali –50 °C +/–10 °C ali –80 °C +/–10 °C). Rok uporabnosti je odvisen od temperature shranjevanja.

Cepivo se za kratek čas lahko shrani v hladilniku pri temperaturi med 2 °C in 8 °C do 2 meseca pred uporabo, znotraj odobrenega roka uporabnosti. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

0,5 ml suspenzije v viali (steklo tipa I) z zamaškom (bromobutilna guma).

Velikosti pakiranja so 1 viala z enim odmerkom, 10 vial z enim odmerkom ali 20 vial s po enim odmerkom.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Pred uporabo počakajte, da viala doseže temperaturo med 8 °C in 25 °C. Vialo pred uporabo nežno obračajte vsaj 30 sekund.

Po odmrzovanju je cepivo IMVANEX svetlo rumena do bledo bela, bistra do mlečna suspenzija. Lahko vsebuje svetlo rumene do bledo bele kosme.

Vizualno preglejte suspenzijo, ali so v njej tuji delci in ali je obarvana. Če opazite kakršne koli poškodbe viale, če v cepivu opazite vidne tuje delce in/ali drugo odstopanje od pričakovanega fizičnega izgleda, cepivo zavrzite.

Odmerek 0,5 ml se izvleče v injekcijsko brizgo za injiciranje. Ena viala je za enkratno uporabo.

Neuporabljeno cepivo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.