Zdravilo PREZISTA je v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje bolnikov okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1).

Zdravilo PREZISTA je v kombinaciji s kobicistatom in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje odraslih in mladostnikov (starih 12 let ali več in s telesno maso najmanj 40 kg), okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1) (glejte poglavje 4.2).

PREZISTA 400 mg in 800 mg tablete se lahko uporabljajo za zagotavljanje ustreznega odmerjanja za zdravljenje okužbe s HIV-1 pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 3 leta in več in s telesno maso najmanj 40 kg:

• ki nimajo izkušenj s protiretrovirusnim zdravljenjem (ART - antiretroviral treatment) (glejte poglavje 4.2).

• z izkušnjami z ART, ki nimajo z rezistenco za darunavir povezanih mutacij (DRV-RAM) in imajo plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK < 100 000 kopij/ml in število CD4+ celic ≥ 100 celic x 10⁶/l. Pri odločanju za uvedbo zdravljenja z zdravilom PREZISTA pri bolnikih z izkušnjami z ART je treba upoštevati rezultate testiranja genotipa (glejte poglavja 4.2, 4.3, 4.4 in 5.1).

Terapijo sme uvesti samo zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem okužbe s HIV. Bolnike je treba poučiti, da med zdravljenjem brez predhodnega posveta z zdravnikom, ne smejo spreminjati odmerka, farmacevtske oblike ali prekiniti zdravljenja.

Profil medsebojnega delovanja darunavirja je odvisen od tega ali je farmakokinetični ojačevalec ritonavir ali kobicistat. Darunavir ima zato lahko različne kontraindikacije in priporočila za sočasno uporabo z drugimi zdravili, odvisno od tega ali je okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).

Odmerjanje

Zdravilo PREZISTA je treba vedno dajati peroralno skupaj s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja kot zdravilnima učinkovinama za farmakokinetično okrepitev in v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Pred uvedbo terapije z zdravilom PREZISTA morate zato prebrati tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat ali ritonavir. Kobicistat ni indiciran za uporabo dvakrat na dan ali za uporabo pri pediatrični populaciji bolnikov, ki so stari manj kot 12 let in imajo telesno maso manj kot 40 kg.

Zdravilo PREZISTA je na voljo tudi v obliki peroralne suspenzije in se uporablja pri bolnikih, ki tablet zdravila PREZISTA ne morejo pogoltniti (glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila PREZISTA peroralna suspenzija).

Odrasli bolniki, ki še nimajo izkušenj z ART

Priporočeni režim odmerjanja zdravila PREZISTA je 800 mg enkrat na dan, skupaj s 150 mg kobicistata enkrat na dan ali s 100 mg ritonavirja enkrat na dan, s hrano. PREZISTA 400 mg in 800 mg tablete lahko uporabljate samo za doseganje odmerka 800 mg pri režimu jemanja enkrat na dan.

Odrasli bolniki, ki imajo izkušnje z ART

Priporočena sta režima odmerjanja:

• pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki nimajo z rezistenco na darunavir povezanih mutacij (DRV-RAM)*, in imajo v plazmi < 100 000 kopij/ml HIV-1 RNK in število CD4+ celic

  ≥ 100 celic x 10⁶/l (glejte poglavje 4.1), lahko uporabljate odmerjanje 800 mg darunavirja na dan, skupaj s 150 mg kobicistata enkrat na dan ali s 100 mg ritonavirja enkrat na dan, s hrano. PREZISTA 400 mg in 800 mg tablete lahko uporabljate samo za doseganje odmerka 800 mg pri režimu jemanja enkrat na dan.

• Pri vseh drugih bolnikih z izkušnjami z ART, pri katerih ni rezultatov testiranja genotipa je priporočeno odmerjanje 600 mg darunavirja dvakrat na dan, skupaj s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan, s hrano. Glejte povzetke glavnih značilnosti zdravil PREZISTA 100 mg/ml peroralna suspenzija, 75 mg, 150 mg ali 600 mg tablete.

  * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V in L89V.

  Pediatrični bolniki, ki nimajo izkušenj z ART (stari 3 do 17 let in s telesno maso najmanj 40 kg) Priporočeno je odmerjanje 800 mg darunavirja enkrat na dan, skupaj s 100 mg ritonavirja enkrat na dan, s hrano ali 800 mg enkrat na dan skupaj 150 mg kobicistata enkrat na dan skupaj s hrano (pri adolescentnih bolnikih, starih 12 let ali več). Za doseganje odmerka 800 mg pri režimu jemanja enkrat na dan lahko uporabljate tablete PREZISTA 400 mg in 800 mg. Odmerka kobicistata za uporabo z zdravilom PREZISTA pri otrocih, mlajših od 12 let, niso določili.

  Pediatrični bolniki, ki imajo izkušnje z ART (stari 3 do 17 let in s telesno maso najmanj 40 kg) Odmerka kobicistata za uporabo z zdravilom PREZISTA pri otrocih, mlajših od 12 let niso določili.

  Priporočeno je odmerjanje:

• pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki nimajo DRV-RAM*, in imajo v plazmi < 100 000 kopij/ml HIV-1 RNK in število CD4+ celic ≥ 100 celic x 10⁶/l (glejte poglavje 4.1), lahko uporabljate odmerjanje 800 mg darunavirja enkrat na dan, skupaj s 100 mg ritonavirja enkrat na dan, s

  hrano ali 800 mg enkrat na dan skupaj s 150 mg kobicistata enkrat na dan skupaj s hrano (pri adolescentnih bolnikih, starih 12 let ali več). PREZISTA 400 mg in 800 mg tablete lahko uporabljate samo za doseganje odmerka 800 mg pri režimu jemanja enkrat na dan. Odmerka kobicistata za uporabo z zdravilom PREZISTA pri otrocih, mlajših od 12 let, niso določili.

• Pri vseh drugih bolnikih z izkušnjami z ART ali pri bolnikih, pri katerih ni rezultatov testiranja genotipa je priporočeno odmerjanje opisano v Povzetkih glavnih značilnosti zdravil PREZISTA 100 mg/ml peroralna suspenzija, PREZISTA 75 mg, 150 mg in 600 mg tablete.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V in L89V.

Navodilo v primeru izpuščenega odmerka

Če je bil enkrat dnevni odmerek zdravila PREZISTA in/ali kobicistata ali ritonavirja izpuščen in je bilo to opaženo v 12 urah od časa, ko je ponavadi zaužit, je treba bolniku svetovati, naj čimprej vzame predpisani odmerek zdravila PREZISTA in kobicistata ali ritonavirja s hrano. Če je bilo to opaženo več kot 12 ur od časa, ko je odmerek ponavadi zaužit, izpuščenega odmerka ne sme zaužiti in nadaljuje z naslednjim odmerkom po običajnem režimu odmerjanja.

To navodilo temelji na razpolovnem času darunavirja v prisotnosti kobicistata ali ritonavirja in priporočenem režimu odmerjanja na približno 24 ur.

Če bolnik bruha v roku 4 ur od zaužitja zdravila, naj čimprej vzame dodaten odmerek zdravila PREZISTA skupaj s kobicistatom ali ritonavirjem in skupaj s hrano. Če bolnik bruha po več kot 4 urah od takrat, ko je vzel zdravilo, mu ni treba vzeti novega odmerka zdravila PREZISTA skupaj s kobicistatom ali ritonavirjem, dokler ni čas za naslednji redni odmerek.

Posebne populacije bolnikov

Starostniki

Podatki pri tej populaciji so omejeni, zato je pri uporabi zdravila PREZISTA v tej skupini potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Darunavir se presnavlja v jetrih. Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici) ali zmerno (razred B po Child-Pughovi lestvici) okvaro jeter ni potrebno prilagajati odmerka, vseeno pa je potrebna previdnost pri uporabi zdravila PREZISTA pri teh bolnikih. Ni podatkov o farmakokinetiki zdravila PREZISTA pri bolnikih z okvaro jeter. Pri hudi okvari jeter se lahko izpostavljenost darunavirju zveča in poslabša njegov varnostni profil. Zato se zdravila PREZISTA pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) ne sme uporabljati (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka zdravil darunavir/ritonavir ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, kobicistata niso preučevali, zato priporočil za uporabo zdravil darunavir/kobicistat pri teh bolnikih ni mogoče podati.

Kobicistat zavira tubularno sekrecijo kreatinina in lahko povzroči zmerno zvišanje serumskega kreatinina ter zmerno zmanjšanje očistka kreatinina. Zato je uporaba očistka kreatinina za oceno obsega izločanja preko ledvic lahko zavajujoča. Kobicistata kot farmakokinetičnega ojačevalca darunavirja se ne sme uvesti bolnikom z očistkom kreatinina manj kot 70 ml/min, če je treba za eno ali več sočasno danih učinkovin odmerek prilagajati na osnovi očistka kreatinina (npr. emtricitabin, lamivudin, dizoproksiltenofovirat (v obliki fumarata, fosfata ali sukcinata) ali adefovirdipivoksilat).

Za podatke o kobicistatu glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.

Pediatrična populacija

Zdravila PREZISTA se ne sme uporabljati pri otrocih, ki

• so mlajši od 3 let, zaradi zadržkov glede varnosti (glejte poglavji 4.4 in 5.3) ali,

• pri bolnikih s telesno maso manjšo od 15 kg, ker odmerjanja pri tej populaciji ni bilo mogoče določiti pri zadostnem številu bolnikov (glejte poglavje 5.1).

Zdravila PREZISTA skupaj s kobicistatom se ne sme uporabljati pri otrocih, ki so stari od 3 do 11 let in imajo telesno maso manjšo od 40 kg, ker niso določili odmerka kobicistata, ki ga je treba uporabljati pri teh otrocih (glejte poglavji 4.4 in 5.3).

Za to populacijo bolnikov 400 mg in 800 mg tablete zdravila PREZISTA niso primerne. Za njih so na voljo druge jakosti in oblike. Glejte Povzetke glavnih značilnosti zdravil PREZISTA 75 mg, 150 mg, 600 mg tablete in 100 mg/ml peroralna suspenzija.

Nosečnost in obdobje po porodu

Med nosečnostjo in v obdobju po porodu prilagajanje odmerka darunavir/ritonavir ni potrebno. Kombinacijo zdravil PREZISTA/ritonavir se lahko uporablja med nosečnostjo le, če možna korist pretehta morebitno tveganje (glejte poglavja 4.4, 4.6 in 5.2).

Zdravljenje s kombinacijo zdravil darunavir/kobicistat 800/150 mg med nosečnostjo zmanjša izpostavljenost darunavirju (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zato se zdravljenja s kombinacijo PREZISTA/kobicistat ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem s to kombinacijo zanosijo, je treba preiti na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 4.6). Kot alternativno zdravljenje se lahko uporabi kombinacija PREZISTA/ritonavir.

Način uporabe

Bolnike je treba poučiti, da najkasneje v 30 minutah po obroku vzamejo zdravilo PREZISTA skupaj s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja. Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost darunavirju (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

Preobčutljivost za učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici).

Sočasno zdravljenje s katerim koli od naslednjih zdravil zaradi pričakovanega znižanja plazemskih koncentracij darunavirja, ritonavirja in kobicistata ter možne izgube terapevtskega učinka (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom:

• Kombinacija zdravil lopinavir/ritonavir (glejte poglavje 4.5).

• Močni induktorji CYP3A, kot so rifampicin in zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum). Pri sočasnem dajanju je pričakovati znižanje plazemske koncentracije darunavirja, ritonavirja in kobicistata, kar lahko vodi v izgubo terapevtskega učinka in razvoj odpornosti (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

  Darunavir okrepljen s kobicistatom (ne velja za darunavir okrepljen z ritonavirjem):

• Darunavir okrepljen s kobicistatom je bolj občutljiv za indukcijo s CYP3A kot darunavir okrepljen z ritonavirjem. Sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A je kontraindicirana, ker lahko le ti zmanjšajo izpostavljenost kobicistatu in darunavirju in povzročijo izgubo terapevtskega učinka. Močni induktorji CYP3A vključujejo npr. karbamazepin, fenobarbital in fenitoin (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

  Darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom zavira izločanje zdravilnih učinkovin, pri katerih je očistek v veliki meri odvisen od CYP3A, kar povzroči zvečano izpostavljenost sočasno uporabljenim zdravilom. Zato je sočasna uporaba zdravil, pri katerih so zvišane plazemske koncentracije povezane z resnimi in/ali življenje ogrožujočimi dogodki, kontraindicirana (velja za darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom). Med te zdravilne učinkovine sodijo npr.:

• alfuzosin

• amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin,

• astemizol, terfenadin

• kolhicin, kadar se uporablja pri bolnikih z okvaro ledvic/jeter (glejte poglavje 4.5)

• alkaloidi ergot (npr. dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin in metilergonovin)

• elbasvir/grazoprevir

• cisaprid

• dapoksetin

• domperidon

• naloksegol

• lurazidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (glejte poglavje 4.5)

• triazolam, midazolam s peroralnim odmerjanjem (za opozorila pri peroralnem odmerjanju midazolama glejte poglavje 4.5)

• sildenafil - kadar se uporablja za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, avanafil

• simvastatin, lovastatin in lomitapid (glejte poglavje 4.5)

• tikagrelor (glejte poglavje 4.5)

Priporočljivo je redno spremljanje virološkega odziva. V primeru premajhnega virološkega odziva ali neodziva je treba izvesti testiranje odpornosti na darunavir.

Zdravilo PREZISTA 400 mg ali 800 mg se mora vedno uporabljati peroralno s farmakokinetičnima ojačevalcema, s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja, in v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.2). Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom PREZISTA morate prebrati Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat oziroma ritonavir.

Zvečanje odmerka ritonavirja, nad vrednost priporočeno v poglavju 4.2, ni pomembno vplivalo na koncentracijo darunavirja. Odmerka kobicistata ali ritonavirja ni priporočljivo spreminjati.

Darunavir se veže predvsem na plazemski alfa1- kisli glikoprotein. Ta vezava na protein je odvisna od koncentracije in kaže na nasičenje vezavnih mest. Zato ne moremo izključiti izpodrivanja z drugimi zdravili, ki se z veliko afiniteto vežejo na alfa1- kisli glikoprotein (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z izkušnjami z ART – odmerjanje enkrat na dan

Pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki imajo eno ali več z rezistenco na darunavir povezanih mutacij (DRV-RAM) ali imajo v plazmi ≥ 100 000 kopij/ml HIV-1 RNK ali število CD4+ celic

< 100 celic x 10⁶/l (glejte poglavje 4.2), ne smete uporabljati režima odmerjanja zdravila PREZISTA v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja enkrat na dan. Pri tej populaciji so preučevali samo kombinacije z optimirano osnovno shemo (OBR) z ≥ 2 NRTIji. Podatkov o zdravljenju bolnikov z drugimi podtipi virusa HIV-1 (razen pod-tipa B) je malo (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila PREZISTA pri pediatričnih bolnikih mlajših od 3 let ali s telesno maso manjšo od 15 kg ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.3).

Nosečnost

Kombinacijo zdravil PREZISTA/ritonavir se lahko uporablja med nosečnostjo le, če možna korist pretehta morebitno tveganje.

Pri nosečnicah, ki sočasno jemljejo zdravila, katera lahko dodatno zmanjšajo izpostavljenost darunavirju, je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Pokazalo se je, da zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg enkrat na dan, v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti povzroča zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju z znižanjem vrednosti Cmin za približno 90% (glejte poglavje 5.2). Koncentracija kobicistata je nižja in obstaja možnost, da ne zagotavlja zadostne okrepitve. Precejšnje zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju je lahko vzrok za virološki neuspeh in poveča tveganje za prenos okužbe z virusom HIV z matere na otroka. Zato se zdravljenja s kombinacijo PREZISTA/kobicistat ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem s to kombinacijo zanosijo, pa je treba razmisliti o prehodu na drug režim

zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.6). Kot alternativno zdravljenje se lahko uporabi zdravilo PREZISTA z majhnim odmerkom ritonavirja.

Starostniki

Ker so podatki o uporabi zdravila PREZISTA pri bolnikih starih 65 let ali več omejeni, je pri teh bolnikih potrebna previdnost, saj je pri njih pogosteje prisotno zmanjšanje jetrne funkcije, imajo pogosteje še druge sočasne bolezni in pogosteje potrebujejo še druga zdravila (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Hude kožne reakcije

V kliničnem preskušanju darunavirja/ritonavirja (n=3063) se je pri 0,4% bolnikov pojavil hud kožni izpuščaj, ki ga je lahko spremljala zvišana telesna temperatura in/ali zvišane koncentracije transaminaz. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms-kožni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi) in Stevens-Johnsonov sindrom sta se pojavila redko (< 0,1%). Pri spremljanju zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet so poročali o toksični epidermalni nekrolizi in akutni generalizirani eksantemski pustulozi. Če se pojavijo znaki ali simptomi hudih kožnih reakcij, je treba zdravljenje z zdravilom PREZISTA takoj prekiniti. Znaki in simptomi hudih kožnih reakcij lahko med drugimi vključujejo hud izpuščaj ali izpuščaj in zvišanje telesne temperature, slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurjaste izpuščaje, razjede v ustih, konjunktivitis, hepatitis in/ali eozinofilijo.

Pri bolnikih z izkušnjami s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki so prejemali režime PREZISTA/ritonavir + raltegravir se je izpuščaj pojavljal pogosteje, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali režim PREZISTA/ritonavir brez raltegravirja ali raltegravir brez zdravila PREZISTA (glejte poglavje 4.8).

Darunavir vsebuje sulfonamidno skupino. Pri uporabi zdravila PREZISTA pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na sulfonamide je potrebna previdnost.

Hepatotoksičnost

Pri uporabi zdravila PREZISTA se je pojavil hepatitis, povezan z zdravilom (akutni hepatitis, citolitični hepatitis). V kliničnem preskušanju zdravil darunavir/ritonavir (n=3063) se je hepatitis pojavil pri 0,5% bolnikov, ki so prejemali kombinirano protiretrovitusno zdravljenje PREZISTA/ritonavir. Pri bolnikih z obstoječimi boleznimi jeter, vključno z aktivnim kroničnim hepatitisom B ali C, je tveganje za motnje delovanja jeter, vključno z resnimi in potencialno smrtnimi jetrnimi neželenimi učinki zvečano. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C, upoštevajte tudi navodila za uporabo teh zdravil.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom PREZISTA v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja je treba opraviti ustrezne laboratorijske teste in spremljati bolnika med zdravljenjem. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom, cirozo in pri bolnikih, ki imajo pred zdravljenjem zvišane koncentracije transaminaz, je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju koncentracij AST/ALT, kar še posebej velja v prvih mesecih zdravljenja z zdravilom PREZISTA v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja.

Če pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom PREZISTA v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja, opazite znake o novih ali o poslabšanju obstoječih motenj v delovanju jeter (vključno s klinično pomembnim zvišanjem koncentracije jetrnih encimov in/ali simptomi kot so utrujenost, anoreksija, navzea, zlatenica, temen urin, boleča jetra, hepatomegalija), je nemudoma treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja.

Bolniki z drugimi boleznimi ali motnjami

Okvara jeter

Pri bolnikih s sočasno hudo okvaro jeter niso dokazali varnosti in učinkovitosti zdravila PREZISTA, zato je zdravilo PREZISTA pri bolnikih s hudo okvaro jeter kontraindicirano. Zaradi povišanja

plazemske koncentracije nevezanega darunavirja, je treba pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter zdravilo PREZISTA uporabljati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic posebna opozorila ali prilagoditve odmerjanja kombinacije zdravil darunavir/ritonavir niso potrebna. Ker se darunavir in ritonavir v veliki meri vežeta na plazemske beljakovine, je malo verjetno, da bi ju lahko v večji meri odstranili s hemodializo ali peritonealno dializo. Zato pri teh bolnikih posebna opozorila ali prilagoditve odmerka niso potrebna (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Kobicistata niso preučevali pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, zato priporočil za uporabo kombinacije darunavir/kobicistat pri teh bolnikih ni mogoče podati (glejte poglavje 4.2).

Kobicistat zavira tubularno sekrecijo kreatinina in s tem zmanjšuje ocenjeni očistek kreatinina. To je treba upoštevati, če se darunavir v kombinaciji s kobicistatom odmerja bolnikom, pri katerih se ocenjeni očistek kreatinina uporablja pri prilagajanju odmerjanja sočasno uporabljenih zdravil (glejte poglavje 4.2 in Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat).

Zaenkrat ni na voljo zadosti podatkov, da bi lahko ugotovili, ali je sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in kobicistata povezana z večjim tveganjem za ledvične neželene učinke kot režimi, ki vključujejo dizoproksiltenofovirat brez kobicistata.

Bolniki s hemofilijo

Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaz, so poročali o zvečanih krvavitvah, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozo. Nekaterim bolnikom so dali dodatne količine faktorja VIII. Pri več kot polovici prijavljenih primerov so z zdravljenjem z zaviralci proteaz nadaljevali ali so le-tega ponovno uvedli, če je bilo ukinjeno. Predpostavlja se, da gre za vzročno povezavo, vendar mehanizem delovanja ni pojasnjen. Bolniki s hemofilijo se morajo zavedati možnosti zvečanih krvavitev.

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Osteonekroza

Kljub temu, da so ocenili, da je vzrokov več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, večjim indeksom telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (CART - Combination Antiretroviral Therapy). Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniški nasvet če, se pojavijo bolečine v sklepih, okorelost sklepov ali težave pri gibanju.

Vnetni sindrom imunske obnove

Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo ob uvedbi kombinirane protiretrovirusne terapije (CART - Combination Antiretroviral Therapy), se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali prikrite oportunistične okužbe in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Značilno so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku CART. Sem sodijo citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne mikobakterijske okužbe in pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (prej znana kot Pneumocystis carinii). Vse simptome okužbe je treba ovrednotiti in če je potrebno, uvesti primerno zdravljenje. V kliničnih preskušanjih z zdravilom PREZISTA in z majhnim odmerkom ritonavirja so opazili tudi reaktivacijo virusov herpes simplex in herpes zoster.

Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Izvedli so več interakcijskih študij z odmerki darunavirja, manjšimi od priporočenih. Učinki sočasne uporabe zdravil so lahko podcenjeni in potrebno je klinično spremljanje varnosti zdravila. Popolne informacije o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili so opisane v poglavju 4.5.

Farmakokinetični ojačevalec in sočasna zdravila

Darunavir ima različen profil medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, ki je odvisen od tega ali je učinkovina okrepljena z ritonavirjem ali s kobicistatom:

• Darunavir, okrepljen s kobicistatom, je bolj občutljiv za indukcijo s CYP3A: sočasna uporaba učinkovin darunavir/kobicistat in močnih induktorjev CYP3A je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3); sočasna uporaba s šibkimi ali zmernimi induktorji CYP3A ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba učinkovin darunavir/ritonavir in darunavir/kobicistat z močnimi induktorji CYP3A, kot so lopinavir/ritonavir, rifampicin in zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).

• Za razliko od darunavirja kobicistat nima indukcijskega učinka na encime ali prenašalce proteinov (glejte poglavje 4.5). Pri zamenjavi farmakokinetičnega ojačevalca ritonavirja s kobicistatom je prva dva tedna zdravljenja s kombinacijo učinkovin darunavir/kobicistat potrebna previdnost, še posebno, če so bili odmerki katerega koli sočasno uporabljenega zdravila med uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega ojačevalca titrirani ali prilagojeni. V takšnih primerih bo morda potrebno zmanjšati odmerek sočasno uporabljenega zdravila.

Pri uporabi kombinacije zdravil efavirenz in okrepljenega zdravila PREZISTA se Cmin darunavirja lahko zniža pod optimalno vrednost. Če je potrebno kombinirati efavirenz in zdravilo PREZISTA, je treba uporabljati režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan. Glejte Povzetke glavnih značilnosti zdravil PREZISTA 75 mg, 150 mg in 600 mg tablete (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kolhicinom in močnimi zaviralci CYP3A in P-glikoproteinom (P-gp; glejte poglavji 4.3 in 4.5) so poročali o življenje ogrožujočih medsebojnih delovanjih zdravil ter smrtnih primerih.

Zdravilo PREZISTA 400 mg tablete vsebujejo barvilo sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijsko reakcijo.

Zdravili PREZISTA 400 mg in 800 mg tablete vsebujejo manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Interakcije darunavirja se razlikujejo in so odvisne od tega ali je farmakokinetični ojačevalec ritonavir ali kobicistat, zato so tudi priporočila za sočasno uporabo darunavirja z drugimi zdravili lahko različna, odvisno od tega ali je darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom (glejte

poglavji 4.3 in 4.4). Na začetku zdravljenja je pri zamenjavi farmakokinetičnega ojačevalca ritonavirja s kobicistatom potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost darunavirju (farmakokinetični ojačevalec je ritonavir) Darunavir in ritonavir se presnavljata s CYP3A. Zdravila, ki inducirajo delovanje CYP3A pričakovano zvečajo očistek darunavirja in ritonavirja ter znižajo plazemske koncentracije teh učinkovin in darunavirja, kar vodi v izgubo terapevtskega učinka in razvoja odpornosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Kontraindicirani induktorji CYP3A vključujejo npr. rifampicin, šentjanževko in lopinavir.

Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja z drugimi zdravili, ki zavirajo CYP3A lahko zmanjša očistek darunavirja in ritonavirja ter povzroči zvišanje njunih plazemskih koncentracij. Sočasna

uporaba z močnimi zaviralci CYP3A ni priporočljiva, potrebna je previdnost. Te interakcije so opisane v spodnji preglednici (npr. indinavir, protiglivični azoli kot je klotrimazol).

Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost darunavirju (farmakokinetični ojačevalec je kobicistat) Darunavir in kobicistat se presnavljata s CYP3A in sočasna uporaba z induktorji CYP3A lahko povzroči, da je izpostavljenost darunavirju v plazmi nižja od terapevtske. Darunavir, okrepljen s kobicistatom, je bolj občutljiv na indukcijo s CYP3A od darunavirja, okrepljenega z ritonavirjem: sočasna uporaba učinkovin darunavir/kobicistat z zdravili, ki so močni induktorji CYP3A (npr. šentjanževka, rifampicin, karbamazipin, fenobarbital in fenitoin), je kontraindicirana (glejte

poglavje 4.3). Sočasna uporaba učinkovin darunavir/kobicistat s šibkimi do zmernimi induktorji CYP3A (npr. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon in bosentan) ni priporočljiva (glejte spodnjo preglednico interakcij).

Za sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A4 veljajo enaka priporočila, ne glede na to ali je darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom (glejte poglavje zgoraj).

Zdravila na katera lahko vpliva darunavir, okrepljen z ritonavirjem

Darunavir in ritonavir sta zaviralca CYP3A, CYP2D6 in P-gp. Sočasna uporaba učinkovin darunavir/ritonavir z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A in/ali CYP2D6 ali jih prenaša P- gp, lahko povzroči zvečano sistemsko izpostavljenost takšnim zdravilom, kar bi lahko zvečalo ali podaljšalo njihov terapevtski učinek in neželene učinke.

Darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja ne smete sočasno uporabljati z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in pri katerih je zvečana sistemska izpostavljenost povezana z resnimi in/ali življenjsko nevarnimi neželenimi učinki (majhna terapevtska širina) (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z zdravili z aktivnim presnovkom (aktivnimi presnovki), ki jih tvori CYP3A lahko zmanjša plazemske koncentracije tega aktivnega presnovka (aktivnih presnovkov) in potencialno vodi v izgubo terapevtskega učinka (glejte Preglednico medsebojnih delovanj z drugimi zdravili spodaj).

Celokupni učinek farmakokinetične okrepitve z ritonavirjem je privedel do približno 14-kratnega zvečanja sistemske izpostavljenosti darunavirju pri peroralni uporabi enkratnega odmerka 600 mg darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem v odmerku 100 mg dvakrat na dan. Darunavir smete torej uporabljati samo v kombinaciji s farmakokinetičnim ojačevalcem (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Klinična študija v kateri so uporabljali mešanico zdravilnih učinkovin, ki se presnavljajo s citokromi CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6 je v prisotnosti učinkovin darunavir/ritonavir pokazala zvečanje aktivnosti CYP2C9 in CYP2C19 ter zmanjšanje aktivnosti CYP2D6, kar lahko pripišemo prisotnosti majhnega odmerka ritonavirja. Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP2D6 (flekainid, propafenon, metoprolol), lahko povzroči zvečanje plazemskih koncentracij teh zdravil, kar lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke.

Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja skupaj z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP2C9 (varfarin) in CYP2C19 (metadon), lahko povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti tem zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.

Kljub temu, da so učinke na CYP2C8 preskušali samo in vitro, lahko sočasna uporaba darunavirja, ritonavirja in zdravil, ki se presnavljajo predvsem s CYP2C8 (paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid), povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti tem zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.

Ritonavir zavira prenašalce P-glikoproteina, OATP1B1 in OATP1B3. Sočasna uporaba s substrati teh prenašalcev lahko povzroči zvišanje plazemskih koncentracij teh učinkovin (npr. dabigatraneteksilat, digoksin, statini in bosentan; glejte spodnjo preglednico interakcij).

Učinkovine na katere lahko vpliva darunavir, okrepljenim s kobicistatom

Za substrate CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 in OATP1B3 so priporočila podobna, kot za darunavir, okrepljen z ritonavirjem (glejte kontraindikacije in priporočila, navedena v prejšnjih odstavkih). Pri uporabi 150 mg kobicistata z 800 mg darunavirja enkrat na dan je zvečanje farmakokinetičnih parametrov primerljivo z ritonavirjem (glejte poglavje 5.2).

Za razliko od ritonavirja, kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in UGT1A1. Za dodatne podatke o kobicistatu glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.

Preglednica medsebojnih delovanj z drugimi zdravili

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

Številne interakcijske študije (označene z ^# v spodnji preglednici) so bile izvedene pri odmerkih darunavirja, ki so bili nižji od priporočenega ali z različnimi režimi odmerjanja (glejte poglavje 4.2 Odmerjanje). Zato so lahko učinki sočasne uporabe zdravil podcenjeni in je potrebno spremljanje varnosti zdravila.

Interakcije darunavirja se razlikujejo in so odvisne od tega ali je farmakokinetični ojačevalec ritonavir ali kobicistat, zato so tudi priporočila za sočasno uporabo darunavirja z drugimi zdravili lahko različna, odvisno od tega ali je darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom.V preglednici ni navedenih interakcijskih študij, opravljenih z darunavirjem okrepljenim s kobicistatom. Če ni navedeno drugače, veljajo enaka priporočila. Za dodatne podatke o kobicistatu glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.

Interakcije med darunavirjem/ritonavirjem in drugimi protiretrovirusnimi in ne-protiretrovirusnimi zdravili so navedene v spodnji preglednici. Smer puščice je za vsak farmakokinetični parameter določena na osnovi 90% intervala zaupanja geometričnega povprečnega razmerja, ki je znotraj (↔), pod (↓) ali nad (↑) območjem 80-125% spremembe (ni podatka je prikazano z “ND”).

Če se priporočila razlikujejo, je v spodnji preglednici naveden farmakokinetični ojačevalec. Če so priporočila za uporabo zdravila PREZISTA ob uporabi majhnega odmerka ritonavirja in kobicistata enaka, uporabljamo izraz “okrepljeno zdravilo PREZISTA”.

Seznam primerov medsebojnega delovanja med posameznimi učinkovinami v spodnji preglednici ni popoln, zato je treba za vsako zdravilo, ki se jemlje sočasno z zdravilom PREZISTA, pregledati podatke o poti presnove, interakcijah, morebitnih tveganjih in posebnih ukrepih ob sočasni uporabi.

# Izvedene so bile študije z odmerki darunavirja, manjšimi od priporočenih ali z drugačnim režimom odmerjanja (glejte poglavje 4.2 Odmerjanje).

† Učinkovitost in varnost sočasne uporabe zdravila PREZISTA skupaj s 100 mg ritonavirja in drugimi PI (npr.

(fos)amprenavir in tipranavir) pri bolnikih s HIV nista bili ugotovljeni. Skladno s trenutno veljavnimi smernicami, sočasno zdravljenje z dvema zaviralcema proteaze večinoma ni priporočljivo.

‡ Izvedena je bila študija s 300 mg dizoproksiltenofovirat fumarata enkrat na dan.

Nosečnost

Kadar se odločamo za uporabo protiretrovirusnih zdravil za zdravljenje okužbe s HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa okužbe s HIV na novorojenčka, moramo v splošnem upoštevati podatke iz študij na živalih in klinične izkušnje pri nosečnicah.

Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro nadzorovanih preskušanj z darunavirjem na izid nosečnosti. Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo PREZISTA z majhnim odmerkom ritonavirja smemo uporabljati med nosečnostjo le, če morebitna korist odtehta možno tveganje.

Zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg med nosečnostjo zmanjša izpostavljenost darunavirju (glejte poglavje 5.2), kar je lahko povezano s povečanim tveganjem za neuspešnost zdravljenja in s povečanim tveganjem za prenos virusa HIV na otroka. Zato se zdravljenja s kombinacijo PREZISTA/kobicistat ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem s to kombinacijo zanosijo, pa je treba razmisliti o prehodu na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se darunavir izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se darunavir izloča v mleko in pri visokih koncentracijah (1000 mg/kg/dan) povzroča toksične učinke pri potomcih.

Zaradi možnosti za neželene učinke pri dojenčkih je treba ženskam naročiti, naj ne dojijo, če jemljejo zdravilo PREZISTA.

Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo.

Plodnost

O učinkih darunavirja na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Pri dajanju darunavirja podganam ni bilo učinkov na parjenje ali plodnost (glejte poglavje 5.3).

V kombinaciji s kobicistatom ali z ritonavirjem, zdravilo PREZISTA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so poročali o omotici med zdravljenjem s shemami, ki so vključevale zdravilo PREZISTA s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja. To je treba upoštevati pri oceni bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnosti zdravila

Med kliničnim preskušanjem zdravila (n=2613 preiskovancev, z izkušnjami s protiretrovirusno terapijo, ki so se začeli zdraviti z zdraviloma PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan) se je pri 51,3% preiskovancev pojavil najmanj en neželen učinek. Celokupni povprečni čas zdravljenja je bil 95,3 tednov. V kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih so najpogosteje poročali o driski, navzei, izpuščaju, glavobolu in bruhanju. Najpogostejši resni neželeni učinki so akutna ledvična odpoved, miokardni infarkt, sindrom obnove imunskega odgovora, trombocitopenija, osteonekroza, driska, hepatitis in zvišana telesna temperatura.

Pri analizi podatkov po 96 tednih zdravljenja je bila varnost zdravil PREZISTA/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili,

podobna, kot varnost zdravil PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili. Izjema je navzea, ki se pogosteje pojavlja pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili. Poročali so predvsem o blagi navzei. Pri analizi podatkov po 192 tednih zdravljenja pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, niso odkrili novih neželenih učinkov. Povprečno je zdravljenje z zdravilom PREZISTA/ ritonavir

800/100 mg enkrat na dan trajalo 162,5 tednov.

V kliničnem preskušanju faze III (GS-US-216-130) s kombinacijo darunavir/kobicistat (N=313 bolnikov, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili) je imelo 66,5% preiskovancev vsaj en neželen učinek. Povprečno je zdravljenje trajalo 58,4 tedne. Najpogosteje poročani neželeni učinki so

bili diareja (28%), navzea (23%) in izpuščaj (16%). Resni neželeni učinki so diabetes melitus, preobčutljivost (na učinkovino), sindrom obnove imunskega odgovora, izpuščaj in bruhanje.

Za podatke o kobicistatu preberite Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat. Povzetek neželenih učinkov zdravila v preglednici

Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih (OS) in po kategoriji pogostnosti. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki darunavirja/ritonavirja opaženi v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila

Neželeni učinki darunavirja/kobicistata opaženi pri odraslih bolnikih

* v kliničnih preskušanjih darunavirja/kobicistata o teh neželenih učinkih niso poročali, vendar so jih opazili pri zdravljenju s kombinacijo darunavir/ritonavir in so pričakovani tudi pri uporabi kombinacije darunavir/kobicistat.

§ Neželeni učinek je bil ugotovljen v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila. V skladu z navodili za Povzetek glavnih značilnosti zdravila (revizija 2, september 2009) so pogostnost tega neželenega učinka v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila ugotavljali s pomočjo "pravila trikratnika" ("Rule of 3").

Opis izbranih neželenih učinkov

Izpuščaj

V kliničnih preskušanjih se je pojavljal blag do zmeren izpuščaj. Najpogosteje se je pojavljal v prvih štirih tednih zdravljenja in ob nadaljevanju zdravljenja izzvenel. V primeru resnih kožnih reakcij glejte opozorila v poglavju 4.4. V študiji z eno samo skupino preiskovancev, v kateri so preskušali 800 mg darunavirja enkrat na dan v kombinaciji s 150 mg kobicistata enkrat na dan in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, je 2,2% bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi izpuščaja.

Med kliničnim razvojem raltegravirja pri bolnikih z izkušnjami s protiretrovirusnim zdravljenjem se je izpuščaj, ne glede na vzrok, pojavljal pogosteje pri shemi odmerjanja zdravila PREZISTA/ritonavir skupaj z raltegravirjem v primerjavi s shemo odmerjanja, ki je vsebovala samo zdravilo PREZISTA/ritonavir ali samo raltegravir. Pojavnost izpuščaja, ki je bil po oceni raziskovalca povezan z zdravilom, je bila podobna. Stopnje izpostavljenosti izpuščaju (vse vzročnosti) so bile 10,9; 4,2 in 3,8 na 100 bolnikov let (PYR-patient years) oziroma 2,4; 1,1 in 2,3 na 100 bolnikov let pri izpuščaju, povezanem z zdravilom. Izpuščaji, ki so se pojavljali v kliničnih preskušanjih so bili blagi do zmerni in niso vodili v prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Mišično-skeletni neželeni učinki

Pri uporabi zaviralcev proteaz, še posebej pri kombiniranju z NRTI, so poročali o zvišanih vrednostih CPK, mialgiji, miozitisu in redko rabdomiolizi.

Poročali so o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (CART). Pogostnost osteonekroze ni znana (glejte poglavje 4.4).

Sindrom obnove imunskega odgovora

Pri bolnikih okuženih s HIV, ki imajo ob uvedbi kombinirane protiretrovirusne terapije (CART) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis), vendar je čas do njihovega nastanka različen in se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Krvavitve pri hemofilikih

Obstajajo poročila o zvečanju spontanih krvavitev pri bolnikih s hemofilijo, ki prejemajo zaviralce retrovirusnih proteaz (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Ocena varnosti pri pediatričnih bolnikih temelji na analizi podatkov o varnosti uporabe zdravila PREZISTA skupaj z ritonavirjem po 48 tednih iz treh preskušanj faze II. Ocenili so naslednje populacije bolnikov (glejte poglavje 5.1):

• 80 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikov, starih 6 do 17 let in s telesno maso najmanj 20 kg, z izkušnjami z ART, ki so prejemali zdravilo PREZISTA skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja dvakrat na dan in drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

• 21 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikov, starih 3 do < 6 let in s telesno maso 10 kg do

  < 20 kg (16 preiskovancev s telesno maso 15 kg do < 20 kg), z izkušnjami z ART, ki so prejemali zdravilo PREZISTA peroralna suspenzija skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja dvakrat na dan in drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

• 12 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikov, ki nimajo izkušenj z ART, starih 12 do 17 let in s telesno maso najmanj 40 kg, ki so prejemali zdravilo PREZISTA filmsko obložene tablete skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja enkrat na dan in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.1).

Celokupno je bil varnostni profil zdravila pri teh pediatričnih bolnikih podoben kot v odrasli populaciji.

Varnost uporabe zdravila PREZISTA skupaj s kobicistatom pri pediatričnih bolnikih so ocenjevali pri mladostnikih, starih 12 do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg, v okviru kliničnega preskušanja GS-US-216-0128 (z bolniki, ki so bili že zdravljeni in pri katerih je prišlo do virološke supresije, N=7). Pri analizi varnostnih podatkov iz te študije z mladostniki niso odkrili nobenih novih tveganj glede varnosti v primerjavi z že znanim varnostnim profilom darunavirja in kobicistata pri odraslih.

Druge posebne populacije

Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C

Med 1968 bolniki, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so prejemali zdravilo PREZISTA skupaj z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), jih je bilo 236 okuženih tudi s hepatitisom B ali C. Pri bolnikih s sočasno okužbo je povišanje koncentracij jetrnih transaminaz bolj verjetno (pred zdravljenjem in kot posledica zdravljenja), kot pri bolnikih, ki nimajo kroničnega virusnega hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila PREZISTA skupaj s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja pri ljudeh so omejene. Zdravim prostovoljcem so dajali enkratne odmerke do 3200 mg peroralne raztopine samega darunavirja in do 1600 mg darunavirja v tabletah, v kombinaciji z ritonavirjem brez kakršnihkoli škodljivih simptomatičnih učinkov.

Za preveliko odmerjanje zdravila PREZISTA ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila PREZISTA sestoji iz splošnih podpornih ukrepov, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem kliničnega stanja bolnika.

Ker je darunavir v velikem odstotku vezan na beljakovine, je malo verjetno, da bi lahko s hemodializo odstranili pomembno količino učinkovine.