METADONIJEV KLORID ALKALOID-INT 10 mg/ml peroralna raztopina

• Med detoksikacijo za preprečitev pojava odtegnitvenega sindroma ter lajšanje fizioloških in psiholoških posledic pri odvisnikih od heroina ali drugih opioidnih drog;

• vzdrževalno substitucijsko zdravljenje odvisnosti od heroina in drugih opioidnih drog.

Odmerjanje

Odrasli

Detoksikacija

Začetni odmerek metadona za stabiliziranje po prenehanju uporabe ilegalnih opioidov ali za detoksikacijo je tolikšen, da prepreči odtegnitvene simptome. Za stabilizacijo (odsotnost izrazitih odtegnitvenih simptomov) ponavadi zadošča dnevni odmerek od 40 do 60 mg, včasih pa tudi večji. Ko je bolnikovo stanje več dni stabilno, se lahko začne odmerek metadona postopno zmanjševati, bodisi vsak dan bodisi vsak drugi dan, dokler njegova uporaba ni več potrebna. Pri hospitaliziranih bolnikih se dnevni odmerek ponavadi zmanjša za 20 odstotkov, pri ambulantno zdravljenih bolnikih pa mora biti zmanjševanje bolj postopno.

Vzdrževalni programi

Odmerjanje je individualno in mora biti zaradi specifičnih farmakokinetičnih lastnosti metadona

prilagojeno bolnikovemu odzivu.

Na začetku vzdrževalnega zdravljenja prejme močno odvisen uživalec opioidnih agonistov ponavadi najprej 30 mg metadona, nato pa po potrebi čez 3 do 8 ur še 10 mg. Največji skupni odmerek prvega dne znaša 40 mg, razen če je v bolnikovi zdravstveni dokumentaciji zabeleženo, da tolikšen odmerek v

preteklosti ni zavrl odtegnitvenih simptomov. Če bolnik nekaj dni pred začetkom metadonskega zdravljenja ni jemal opioidnih agonistov ali če ni hudo odvisen od teh učinkovin, lahko prejme samo polovico omenjenega odmerka.

Postopek začetka zdravljenja je strnjeno predstavljen v spodnji preglednici:

Za stabilizacijo ponavadi zadošča vzdrževalni dnevni odmerek od 40 do 100 mg, včasih pa tudi več. Odmerke, večje od 150 mg dnevno, mora za vsakega bolnika dovoliti strokovni organ Ministrstva za zdravje (Svet koordinacije centrov za preprečevanje in zdravljenje odvisnosti od prepovedanih drog). Vzdrževalno odmerjanje je treba redno ocenjevati in ga, kadar je to potrebno, zmanjšati.

Na vsake tri mesece je treba v timu oceniti napredek zdravljenja in skupaj z bolnikom napraviti načrt nadaljnjega zdravljenja. Z morebitno detoksikacijo se začne šele po vzpostavitvi trdne abstinence. Bolnika se pred tem ne vzpodbuja, da bi zmanjševal odmerek metadona.

Pri vseh bolnikih iz vzdrževalnega programa je treba razmisliti o prenehanju metadonskega

zdravljenja, še posebej tedaj, ko jemljejo na dan od 10 do 20 mg metadona.

Opomba

Odmerek metadona za detoksikacijo ali vzdrževalno zdravljenje je treba prilagoditi tako, da so

odtegnitveni simptomi nadzorovani, vendar se ne pojavita respiratorna depresija ali izrazita sedacija. Medtem ko se za detoksikacijo uporabljajo postopno vse manjši odmerki metadona, se pri vzdrževalnem zdravljenju uporabljajo sorazmerno stabilni nadomestni odmerki metadona, cilj v obeh primerih pa je prenehanje uporabe zdravila.

Vzdrževalni metadonski programi morajo poleg uporabe metadona obsegati vse možne medicinske in rehabilitacijske ukrepe s psihosocialnim svetovanjem.

Prehod s peroralne uporabe na parenteralno

Peroralna uporaba metadona je priporočljiva za detoksikacijo in obvezna pri vzdrževalnem zdravljenju. Če kadar koli med detoksikacijo ali vzdrževalnim zdravljenjem bolnik peroralnega jemanja metadona zaradi slabosti ali bruhanja, povezanega z akutnim zapletom bolezni, ne prenaša, ga je treba hospitalizirati in mu metadon dajati parenteralno. Odmerek metadona je treba zmanjšati za polovico in ga pozneje po potrebi prilagoditi. Bolnik prejema na dan po dve injekciji, in sicer subkutano ali intramuskularno; vsak odmerek znaša približno četrtino skupnega dnevnega peroralnega odmerka.

Pediatrična populacija

Detoksikacija

Zdravilo Metadonijev klorid Alkaloid-INT ni primerno za mlajše od 16 let.

Vzdrževalni programi

Zdravilo Metadonijev klorid Alkaloid-INT ni primerno za mlajše od 16 let.

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba presledke med odmerki metadona podaljšati. Bolniki z blago okvaro ledvic (glomerulna filtracija od 60 ml/min (1 ml/s) do 89 ml/min (1,48 ml/s)) smejo metadon dobiti na vsakih šest ur, bolniki z zmerno okvaro ledvic (glomerulna filtracija od 30 ml/min (0,5 ml/s) do 59 ml/min (0,99 ml/s)) na osem ur, bolniki s hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija od 15 ml/min (0,25 ml/s) do 29 ml/min (0,49 ml/s)) pa na vsakih 8 do 12 ur.

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter

Bolnikom s stabilno kronično boleznijo jeter, natančneje s cirozo, vzdrževalnega odmerka metadona ni potrebno spreminjati.

V primeru nenadnih sprememb stanja jeter se lahko razpoložljivost metadona bistveno spremeni, zaradi česar je treba po potrebi njegov odmerek prilagoditi.

Odmerjanje pri starejših

Razpolovna doba metadona je dolga, zato se lahko začne po ponavljajočem odmerjanju kopičiti, še

posebej pri starejših ali oslabelih bolnikih.

Starejši bolniki naj dobivajo najmanjši možni odmerek metadona.

Način uporabe

za peroralno uporabo

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• respiratorna depresija, obstruktivna bolezen dihal, akutni napad astme, poškodbe glave ali povišan intrakranialni tlak, pankreatitis, nejasen akutni abdomen, akutna intermitentna porfirija, pa tudi nevralgija, migrena in kašelj, ki se jih lahko zdravi tudi z drugimi zdravili, pri katerih obstaja manjša možnost razvoja odvisnosti;

• sočasna uporaba zaviralcev MAO ali 15-dnevno obdobje po koncu njihove uporabe (glejte poglavje 4.5);

• sočasna uporaba naltreksona (glejte poglavje 4.5).

Metadon se uporablja previdno pri bolnikih v šoku, z oslabljeno dihalno funkcijo, astmo, hipotenzijo, miastenijo gravis, hipertrofijo prostate, obstruktivno ali vnetno črevesno boleznijo, boleznimi žolčnih poti in konvulzivnimi motnjami.

Učinek metadona je lahko močnejši in/ali traja dlje časa pri bolnikih, ki imajo hipotirozo, miksedem, kronični nefritis, odpoved jeter, okvaro delovanja nadledvične žleze, hipertrofijo prostate, krče ali sladkorno bolezen in pri nosečnicah.

Metadon stabilizira membrano, podobno kot dekstropropoksifen, in lahko blokira prevajanje po živcih. Po več dneh se lahko zaradi kopičenja metadona pojavijo zapleti v obliki srčnih aritmij ali kardiovaskularnega kolapsa.

Med zdravljenjem z metadonom, posebej z velikimi odmerki (> 100 mg/dan), so poročali o primerih podaljšanja intervala QT in motnjah srčnega ritma tipa torsade de pointes. Metadon je potrebno

uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za podaljšanje intervala QT. Previdnost je potrebna pri bolnikih:

• z motnjami srčnega prevajanja, tudi v preteklosti,

• z napredovano boleznijo srca ali z ishemično boleznijo srca,

• z boleznijo jeter,

• s podatki o nenadni smrti v družini,

• z elektrolitskimi nenormalnostmi, kot sta hipokaliemija, hipomagneziemija,

• ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki podaljšajo interval QT,

• ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki lahko povzročijo elektrolitske nenormalnosti,

• ki se sočasno zdravijo z zaviralci citokroma P450 3A4 (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT ali v primeru sočasnega zdravljenja z zdravili, ki imajo potencial za podaljšanje interval QT, se priporoča EKG snemanje pred zdravljenjem z metadonom in po stabilizaciji odmerka. EKG snemanje se priporoča tudi pri bolnikih brez znanih dejavnikov tveganja za podaljšanje intervala QT, in sicer pred titriranjem odmerka na več kot 100 mg/dan in 7 dni po titraciji.

Metadon lahko izzove ortostatsko hipotenzijo, zato je treba iz ležečega ali sedečega položaja vstajati počasi.

Za preprečitev dodatnega seštevalnega depresivnega delovanja je treba zmanjšati odmerke metadona in ga uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo tudi druge depresorje osrednjega živčnega sistema.

S spanjem povezane motnje dihanja

Opioidi lahko povzročijo s spanjem povezane motnje dihanja, vključno s centralno spalno apnejo (CSA – central sleep apnoea) in s spanjem povezano hipoksemijo. Uporaba opioidov poveča tveganje za CSA v odvisnosti od odmerka. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi CSA, je treba razmisliti o zmanjšanju celokupnega odmerka opioidov.

Tveganje pri sočasnem jemanju sedativnih zdravil, kot so benzodiazepini ali podobna zdravila Sočasno jemanje zdravila Metadonijev klorid Alkaloid-INT in sedativnih zdravil, kot so benzodiazepini ali podobna zdravila, lahko povzroči sedacijo, respiratorno depresijo, komo in smrt. Zaradi teh tveganj mora biti sočasno predpisovanje sedativnih zdravil omejeno le na bolnike, pri katerih alternativne možnosti zdravljenja niso mogoče. Če je sprejeta odločitev za sočasno predpisovanje zdravila Metadonijev klorid Alkaloid-INT in sedativnih zdravil, je potrebno uporabiti najmanjši še učinkovit odmerek, trajanje zdravljenja pa mora biti čim krajše.

Bolnike je treba pozorno spremljati glede pojava znakov in simptomov respiratorne depresije in sedacije. S tega vidika se močno priporoča seznanitev bolnikov in njihovih skrbnikov s temi simptomi (glejte poglavje 4.5).

Indikacija za prvo predpisovanje metadona pri zdravljenju odvisnosti od opioidov se postavi le timsko v centrih za preprečevanje in zdravljenje odvisnosti od drog in le v skladu z veljavno doktrino zdravljenja odvisnosti z metadonom. V timu mora obvezno sodelovati psihiater.

Za zdravljenje odvisnosti od opioidov se uporabljata naslednji farmacevtski obliki: peroralne kapljice, raztopina in peroralna raztopina, ki se ne smeta injicirati. Odmerki, ki jih bolnik dobi v roke, naj bodo pakirani v posebnih stekleničkah z varovalnim pokrovom, jasno označeni in jih je potrebno hraniti izven dosega otrok.

Iz varnostnih razlogov je priporočljivo, da se bolnikom v vzdrževalnem metadonskem zdravljenju daje metadon pod vsakodnevnim nadzorom in to v pripravljeni raztopini, ki zadošča za kratek čas. Prav tako je priporočljivo, da se zaradi možnosti zlorabe (injiciranje metadona) vsak odmerek razredči z vodo (ali drugo primerno tekočino, na primer gostim pomarančnim sokom).

Motnja uporabe opioidov (zloraba in odvisnost)

Metadon je opioidni analgetik in sam po sebi povzroča močno zasvojenost. Zaradi dolge razpolovne dobe se lahko začne kopičiti. Enkratni odmerek, ki olajša simptome, lahko v primeru vsakodnevne uporabe povzroči kopičenje in celo smrt.

Kot pri drugih opioidih se po večkratni uporabi metadona lahko razvijejo toleranca, fizična in/ali psihološka odvisnost. Toleranca se pri dolgotrajnem zdravljenju lahko razvije zaradi avtoindukcije jetrnih mikrosomskih encimov in posledične okrepitve presnove metadona. Po prenehanju uživanja metadona lahko hitro pride do zmanjševanja tolerance za odmerek, ki ga je bolnik dotlej prenašal, in posledičnega predoziranja. Nevarnost za predoziranje z metadonom se lahko zmanjša tako, da se pred začetkom vzdrževalnih metadonskih programov opravijo testi delovanja jeter in preiskave seča ter tako ugotovi navzočnost drog in zmanjša začetni odmerek metadona. Zaradi istih razlogov se metadona med njegovo podaljšano uporabo ne sme uporabljati več kot dvakrat na dan.

Po hitrem ali nenadnem prenehanju uporabe metadona se lahko pojavi odtegnitveni sindrom. Da se izognemo odtegnitvenemu sindromu, odmerke metadona po dolgotrajnem zdravljenju zmanjšujemo postopno.

Zloraba ali namerna napačna uporaba zdravila Metadonijev klorid Alkaloid-INT lahko povzročita

preveliko odmerjanje in/ali smrt.

Tveganje za pojav motnje uporabe opioidov (OUD – opioid use disorder) je povečano pri bolnikih z osebno ali družinsko anamnezo (pri starših ali sorojencih) motnje uporabe substanc (vključno z motnjo uporabe alkohola), pri trenutnih uporabnikih tobaka ali pri bolnikih z osebno anamnezo drugih motenj duševnega zdravja (npr. hujša depresija, anksioznost in osebnostne motnje), zato je treba tem bolnikom metadon dajati še posebej previdno.

Bolnike je treba spremljati glede znakov vedenja, ki kažejo na zlorabo zdravila (npr. prezgodnje prošnje za ponovno izdajo zdravila). To vključuje pregled sočasno uporabljenih opioidov in psihoaktivnih zdravil (npr. benzodiazepinov). Pri bolnikih z znaki in simptomi OUD je treba razmisliti o posvetovanju s strokovnjakom za zasvojenost.

Dopinške kontrole

Športniki ne smejo uporabljati metadona, saj je le-ta na listi prepovedanih snovi, njegova prisotnost pa

se ugotavlja pri dopinških kontrolah.

Adrenalna insuficienca

Opioidni analgetiki lahko povzročijo reverzibilno adrenalno insuficienco, zaradi česar je potrebno spremljanje in nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi. Simptomi adrenalne insuficience lahko vključujejo slabost, bruhanje, izgubo apetita, utrujenost, šibkost, omotico ali nizek krvni tlak.

Zmanjšanje spolnih hormonov in povečanje ravni prolaktina

Dolgotrajna uporaba opioidnih analgetikov je lahko povezana z znižanjem ravni spolnih hormonov in povišanjem ravni prolaktina. Simptomi vključujejo zmanjšan libido, impotenco ali amenorejo.

Hipoglikemija

O hipoglikemiji so poročali v povezavi s prekomernim odmerjanjem ali povečanim odmerjanjem metadona. Redno spremljanje ravni krvnega sladkorja se priporoča med večanjem odmerka metadona (glejte poglavji 4.8 in 4.9).

Zdravilo Metadonijev klorid Alkaloid-INT vsebuje pomožno snov tekoči (nekristalizirajoči) sorbitol (E420). Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano. Količina sorbitola v zdravilih za peroralno uporabo lahko vpliva na biološko uporabnost drugih zdravil za peroralno uporabo, ki se jemljejo sočasno. Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo vzeti tega zdravila.

Zdravilo Metadonijev klorid Alkaloid-INT vsebuje tudi pomožno snov natrijev benzoat (E211). Čeprav to zdravilo ni namenjeno uporabi pri novorojenčkih, je pomembno vedeti, da povečanje

bilirubinemije, ki je posledica sprostitve bilirubina z albumina zaradi prisotnosti benzoata, lahko poveča neonatalno zlatenico, ki se lahko razvije v bilirubinsko encefalopatijo (kopičenje nekonjugiranega bilirubina v možganskem tkivu).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija v 1 ml peroralne raztopine, kar v bistvu pomeni

»brez natrija«.

Pediatrična populacija

Otrokom se sme metadon dati samo v izjemnih primerih, kot sta npr. detoksikacija in vzdrževalno zdravljenje pri mladostnikih, starih 16 let in več. V takem primeru se priporoča, da se v zdravljenje vključi svojce ali skrbnike.

Farmakodinamične interakcije

Sočasna uporaba metadona z zaviralci MAO ali v 15-dnevnem obdobju po koncu njihove uporabe je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba naltreksona in opioidov je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odvisnike, ki prejemajo metadon namesto drugih narkotikov, je treba pred uporabo naltreksona detoksicirati in se tako izogniti pojavu akutnega odtegnitvenega sindroma v prvih petih minutah po uporabi zdravila. Bolniki pred začetkom zdravljenja z naltreksonom vsaj 7 do 10 dni ne smejo jemati opioidov. Bolnikom, ki bi v primeru prezgodnjega jemanja naltreksona sami želeli odpraviti odtegnitvene težave, zaradi možnega predoziranja z opiati grozi smrtna nevarnost.

Buprenorfin lahko (tako kot drugi opioidni agonisti-antagonisti) pospeši pojav odtegnitvenih simptomov pri telesno odvisnih bolnikih, ki kronično prejemajo metadon.

Metadon je treba uporabljati zelo previdno, poleg tega pa je treba njegove odmerke tudi zmanjšati pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druge depresorje osrednjega živčnega sistema, na primer druge opioidne analgetike, splošne anestetike, fenotiazine, druge trankvilizante, sedative-hipnotike, triciklične antidepresive ali metoheksital, in se tako izogniti zvečanemu depresivnemu učinku.

Sedativna zdravila, kot so benzodiazepini ali podobna zdravila

Sočasno jemanje opioidov s sedativnimi zdravili, kot so benzodiazepini ali podobna zdravila, poveča tveganje za sedacijo, respiratorno depresijo, komo in smrt zaradi aditivnega zaviralnega učinka na osrednji živčni sistem. Odmerjanje in trajanje sočasnega zdravljenja morata biti omejena (glejte poglavje 4.4).

Gabapentinoidi

Sočasna uporaba opioidov in gabapentinoidov (gabapentina in pregabalina) poveča tveganje

prevelikega odmerjanja opioidov, respiratorno depresijo in smrt.

Serotonergična zdravila

Serotonergični sindrom se lahko pojavi pri sočasnem jemanju metadona s petidinom, zaviralci monoaminske oksidaze (MAO) (glejte poglavje 4.3) in serotoninskimi učinkovinami, kot so selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (SSRI), neselektivni zaviralec privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) in triciklični antidepresivi (TCA). Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe psihičnega stanja, avtonomno nestabilnost, nevromuskularne motnje in/ali gastrointestinalne simptome.

Farmakokinetične interakcije

Zdravila, ki povzročijo kislost ali alkalnost seča, lahko vplivajo na izločanje metadona, saj se telesni očistek zveča, kadar je pH kisel (nevarnost pojava odtegnitvenih simptomov), in zmanjša, kadar je pH alkalen (nevarnost zastrupitve).

Zaradi sočasne uporabe zdravil, ki povzročajo presnovo metadona s pomočjo citokroma P450 3A4 (na primer abakavir, karbamazepin, nevirapin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin, ritonavir, efavirenz), se lahko zmanjša učinkovitost metadona in zveča nevarnost pojava odtegnitvenih simptomov.

Sočasna uporaba metadona z metamizolom, ki inducira presnovne encime, vključno s CYP2B6 in CYP3A4, lahko povzroči znižanje plazemskih koncentracij metadona z možnim zmanjšanjem klinične učinkovitosti. Zato je pri sočasni uporabi metamizola in metadona potrebna previdnost. Klinični odziv in/ali ravni zdravil je treba ustrezno spremljati.

SSRI (fluvoksamin, fluoksetin) zavirajo presnovo metadona preko citokroma P450 3A4 in lahko

zvišajo raven metadona (nevarnost zastrupitve).

Kanabidiol: Sočasna uporaba kanabidiola lahko povzroči povečane koncentracije metadona v plazmi. Metadon lahko zveča plazemsko koncentracijo zidovudina, zaradi česar se zveča nevarnost toksičnega

delovanja zidovudina (letargija, utrujenost, anemija).

Med sočasno uporabo didanozina in metadona se zmanjša serumska koncentracija didanozina.

Sočasna uporaba cimetidina in metadona lahko vodi do povečanega opioidnega delovanja zaradi izpodrivanja metadona iz proteinskih vezavnih mest.

Interakcije z alkoholom

Posledica hkratne uporabe metadona in etanola je sinergijska (seštevalna) depresija osrednjega živčnega sistema. Bolnikom, ki prejemajo metadon, je treba svetovati, naj ne uživajo etanola in naj bodo previdni pri dejavnostih, ki zahtevajo motorične spretnosti.

Sadni sokovi

Grenivkin sok lahko okrepi učinke metadona. Nekateri to pripisujejo inhibitornemu učinku

grenivkinega soka na specifične jetrne encime. Pomarančni sok nima tega učinka.

Vitamini

Veliki odmerki vitamina C povzročijo bolj kisel urin, ki zavira resorpcijo metadona v ledvicah. To lahko zmanjša razpolovno dobo in serumski nivo metadona.

Nosečnost

Metadon prehaja skozi posteljico. Čeprav je dolgotrajna uporaba metadona ali uporaba velikih odmerkov med porodom nedvomno povezana z večjo ogroženostjo ploda, utegne terapevtska korist za mater pri odločitvi pretehtati.

Pri novorojenčkih mater, ki so med nosečnostjo jemale od 10 do 160 mg metadona na dan, se lahko v 3 do 24 urah po rojstvu pojavi odtegnitveni sindrom. Simptomi trajajo povprečno 7 do 10 dni. Za preprečitev pojava hudih odtegnitvenih simptomov pri novorojenčku je potrebna posebna previdnost. Detoksikacija z metadonom med nosečnostjo ni priporočljiva, je pa priporočljiva vključitev teh nosečnic v vzdrževalni metadonski program. Nosečnice, odvisne od opioidnih drog, je smiselno motivirati in jim dati prednost pri vključitvi v vzdrževalni program zaradi ogroženosti obeh – matere in otroka. Včasih je med nosečnostjo treba uporabiti velike odmerke metadona in tako vzdrževati uravnoteženo zdravljenje. Nosečnico je treba opozoriti na nevarnost zanjo in za njen plod, ki jo povzroča uporaba prepovedanih drog in prenehanje uporabe metadona med vzdrževalnim zdravljenjem ali pa morebitna detoksikacija, ki se je v času nosečnosti ne priporoča in ki lahko v zgodnji nosečnosti pogosto pripelje do spontanega splava oziroma do prezgodnjega poroda ali do intrauterine smrti ploda.

Uporaba metadona za analgezijo v porodništvu ni priporočljiva, saj je zaradi njegovega dolgega

delovanja zvečana nevarnost respiratorne depresije pri novorojenčku.

Dojenje

Metadon se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Pri odločanju o tem, ali je dojenje priporočljivo, je treba upoštevati nasvet kliničnega specialista in vzeti v obzir materino prejemanje stabilnega vzdrževalnega odmerka metadona in vsakršno stalno uporabo prepovedanih snovi. Če dojenje pride v poštev, mora biti odmerek metadona čim manjši. Predpisovalci morajo doječim materam svetovati, naj opazujejo otroka glede zmanjšanja zavesti zaradi delovanja zdravila in oteženega dihanja, ter jim naročiti, naj v primeru tovrstnih opažanj takoj poiščejo zdravniško pomoč. Čeprav količina metadona, ki se izloči v materino mleko, ni zadostna, da bi popolnoma zavrla simptome odtegnitve pri dojenih otrocih, lahko zmanjša resnost neonatalnega odtegnitvenega sindroma. Če je potrebna prekinitev dojenja, naj bo ta postopna, saj lahko nenadna odstavitev okrepi simptome odtegnitve pri otroku.

Zdravilo Metadonijev klorid Alkaloid-INT lahko povzroči vrtoglavico in zmanjša sposobnost hitrega

reagiranja ter lahko pomembno vpliva na psihofizične sposobnosti.

Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Metadonijev klorid Alkaloid-INT, naj ne upravljajo strojev ali vozil.

Pri bolnikih, ki prejemajo metadon, se lahko, tako kot pri tistih, ki jemljejo druge opioidne agoniste,

razvijejo toleranca ter psihološka in telesna odvisnost.

Neželeni učinki metadona so običajno prehodni. Veliko simptomov izgine zaradi tolerance za metadon, ki se razvije med vzdrževalnim zdravljenjem. Drugi, bolj vztrajni neželeni učinki izginejo ponavadi po prenehanju zdravljenja z metadonom.

Neželeni učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem z zdravilom Metadonijev klorid Alkaloid-INT, so v nadaljevanju razvrščeni po organskih sistemih. Ocena njihove pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni možna.

Bolezni endokrinega sistema

Hiperprolaktinemija (pri dolgotrajnem zdravljenju), hipoadrenalizem pri kroničnih odvisnikih od metadona (primarni, zaradi zmanjšane funkcije skorje nadledvičnice, in sekundarni, zaradi zmanjšane produkcije ACTH).

Presnovne in prehranske motnje

Hipoglikemija.

Psihiatrične motnje

Odvisnost.

Zmedenost (posebej na začetku zdravljenja).

Redko so poročali o spremembah razpoloženja in blodnjah.

Nespečnost, agitacija, nemir, zmanjšan libido. Pri zdravljenju z visokimi odmerki so pri tolerantnih

osebah poročali o evforiji.

Bolezni živčevja

Zaspanost, sedacija, omotica in glavobol. Metadon ima potencial, da poviša intrakranialni tlak, še posebej tedaj, ko je ta že povišan.

Pri 25-letnem moškem, ki je 2 leti med vzdrževalnim zdravljenjem prejemal metadonijev klorid

(45–60 mg/dan), so poročali o horeatičnih gibih zgornjih udov, trupa in govornih mehanizmov.

Prekinitev zdravljenja z metadonom je povzročila popolno prekinitev nenormalnih gibov brez

ponovitve za dobo osmih mesecev.

Očesne bolezni

Mioza, suhe oči, spremenjena vidna zaznava.

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Vrtoglavica.

Srčne bolezni

Bradikardija, palpitacije.

Redko so poročali o primerih podaljšanja intervala QT, torsade de pointes in srčnega zastoja.

Poročali so, da je nekaj heroinskih odvisnikov umrlo v nekaj dneh po vključitvi v metadonski vzdrževalni program. Pri 10 heroinskih odvisnikih, ki so umrli v 2–6 dneh po začetku zdravljenja z metadonom, so odkrili dokaz o kroničnem perzistentnem hepatitisu. Povprečni predpisan odmerek metadona v času smrti je znašal 60 mg. Smatra se, da so te smrti lahko nastale zaradi kopičenja metadona skozi nekaj dni in posledičnih komplikacij, kot so srčne aritmije in kardiovaskularni kolaps. Metadon ima namreč, podobno kot dekstropropoksifen, membrane stabilizirajočo aktivnost in lahko blokira prevajanje po živcih.

Zaradi možnosti zmanjšanega očistka in povečanja plazemskih koncentracij metadona se pred vzdrževalnim zdravljenjem z metadonom priporočajo testi delovanja jeter in preiskave urina ter manjši začetni odmerki metadona.

Žilne bolezni

Hipotenzija (zaradi sproščanja histamina), ortostatska hipotenzija, rdečica obraza.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Poslabšanje astme (zaradi sproščanja histamina), izsušen nos, respiratorna depresija, sindrom centralne spalne apneje.

Bolezni prebavil

Navzea in bruhanje (posebej na začetku zdravljenja), neješčnost, zaprtje, suha usta.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Spazem žolčnih izvodil.

Bolezni kože in podkožja

Izpuščaji, prekomerno znojenje (pri dolgotrajnem zdravljenju) in srbenje, srbeča koprivnica ter edem zaradi sproščanja histamina.

Bolezni sečil

Disurija, retenca urina.

Metadon lahko povzroči spazem ledvičnih poti in ima antidiuretične lastnosti.

Motnje reprodukcije in dojk

Poslabšana spolna funkcija, zmanjšana serumska koncentracija testosterona, galaktoreja, dismenoreja in amenoreja.

Funkcija sekundarnih spolnih organov je bila v raziskavi pri 29 moških udeležencih metadonskega vzdrževalnega programa izrazito okvarjena.

Pri dolgotrajni uporabi metadona pri moških so poročali o razvoju ginekomastije in zmanjšani

plodnosti.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Hipotermija.

Delna toleranca se razvije za navzealne, anoreksične, miotične, sedativne, respiratorno depresivne in kardiovaskularne učinke metadona po ponavljajočih se dnevnih odmerjanjih, toleranca za zaprtje pa se ponavadi ne razvije.

Preiskave

Limfocitoza, hiperprolaktinemija, hiperalbuminemija in zvečanje vrednosti globulinov v krvi. Nenormalni rezultati laboratorijskih preiskav, ki so povezani z metadonskim zdravljenjem, so na splošno klinično nepomembni in ne kažejo na fiziološko okvaro. Veliko nenormalnih vrednosti je posledica fizične okvare, povezane s posameznikovo zlorabo droge, ki jo ima iz preteklosti.

Odtegnitvene reakcije

Nenadna odtegnitev opioidov osebam, ki so nanje fizično odvisne, povzroči odtegnitveni sindrom. Odtegnitveni simptomi pri na opioide odvisnih osebah lahko nastopijo tudi po uporabi opioidnega antagonista, kot je nalokson, ali mešanega agonista in antagonista, kot je pentazocin. Neonatalen odtegnitveni sindrom se lahko pojavi pri otrocih mater, odvisnih od opioidov, in ti otroci ob rojstvu trpijo zaradi odtegnitvenih simptomov.

Hitra ali nenadna prekinitev uporabe metadona povzroči odtegnitveni sindrom. Zaradi kumulativnih učinkov metadona so odtegnitveni simptomi po prekinitvi njegove uporabe, v primerjavi z drugimi opioidnimi agonisti, manj intenzivni in trajajo dlje časa. Simptomi so nespečnost, generalizirane bolečine, izcedek iz nosu, napadi kihanja, solzenje, neješčnost in driska. Odtegnitveni znaki se ponavadi pojavijo od 24 do 48 ur po prekinitvi uporabe zdravila in lahko brez ustreznega zdravljenja ob zmanjševanju jakosti trajajo do tri tedne.

Odtegnitvene simptome se lahko prekine z uporabo ustreznega odmerka istega ali njemu sorodnega opioida.

Toleranca se zmanjša hitro po odtegnitvi metadona, zato je lahko odmerek, ki ga je bolnik dotlej prenašal, usoden.

Dolgotrajni učinki

Dolgotrajni učinki uporabe metadona (psihološki vpliv, fiziološke okvare in vpliv na kognitivne funkcije) še niso popolnoma določeni. Med vzdrževalnim zdravljenjem z metadonom večina neželenih učinkov po nekaj tednih izgine, le zaprtje in čezmerno znojenje ponavadi ne.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Večina primerov zastrupitve z metadonom je pri ljudeh, ki niso na vzdrževalnem zdravljenju, pri njihovih otrocih ali drugih družinskih članih. Metadon je zelo strupen za vsakogar, ki ne prenaša opioidov. Za odrasle, ki ne prenašajo opioidov, je smrtno nevaren odmerek od 50 do 100 mg, odmerek 10 mg pa lahko povzroči hudo zastrupitev in je lahko usoden za majhne otroke.

Simptomi

Simptomi, ki se pojavijo po predoziranju, so podobni tistim po zastrupitvi z morfinom. Pojavijo se lahko z zamudo, trajajo pa od 12 ur do več dni.

Znaki zastrupitve z metadonom so izrazita depresija osrednjega živčnega sistema in/ali upočasnjeno ali oteženo dihanje ter upočasnjeno bitje srca. Drugi pogosti pojavi so še hladna in vlažna koža, zmedenost, huda vrtoglavica, krči, izrazita zaspanost, hipotenzija, živčnost in nemir, mioza, huda slabost in nezavest. Poročali so tudi o hipoglikemiji. Pri prevelikem odmerjanju metadona so opazili toksično levkoencefalopatijo. Nekardiogeni pljučni edem je pogost vzrok smrti med zasvojenci.

Zdravljenje

Zdravljenje obsega uporabo aktivnega oglja, izpiranje želodca, intravensko uporabo naloksona, ki se ga lahko po potrebi ponovi. Po potrebi lahko bolnik dobi kontinuirano infuzijo naloksona. Vse bolnike je treba skrbno spremljati, saj je opioidni antagonist kratko delujoča snov (od ene do tri ure). Bolnike je treba opazovati najmanj 6 ur po zadnjem odmerku naloksona.

V primeru nekardiogenega pljučnega edema je potrebna uporaba naloksona in kisika ter po potrebi mehanska ventilacija.

Znižan krvni tlak se lahko zviša z intravensko infuzijo 0,9-odstotnega NaCl, dopamina ali noradrenalina. V primeru pojava krčev se za popravo hipoksije intravensko uporabijo benzodiazepini/barbiturati.