Melanom

Dabrafenib je v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600 (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Adjuvantno zdravljenje melanoma

Dabrafenib je v kombinaciji s trametinibom indiciran za adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov po totalni resekciji melanoma stadija III z mutacijo BRAF V600.

Nedrobnocelični pljučni rak (NDCPR)

Dabrafenib je v kombinaciji s trametinibom indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijo BRAF V600.

Zdravljenje z dabrafenibom mora uvesti in nadzorovati usposobljen zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.

Pred uporabo dabrafeniba mora biti z validirano preiskavo potrjeno, da ima bolnik tumor z mutacijo BRAF V600.

Učinkovitost in varnost dabrafeniba nista ugotovljeni pri bolnikih z melanomom z divjim tipom BRAF in pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom z divjim tipom BRAF (BRAF NDCPR).

Dabrafeniba se pri bolnikih z melanomom z divjim tipom BRAF in pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom z divjim tipom BRAF torej ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek dabrafeniba, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, je 150 mg (dve 75 mg kapsuli) dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 300 mg). Priporočeni odmerek trametiniba, kadar se uporablja v kombinaciji z dabrafenibom, je 2 mg enkrat na dan.

Trajanje zdravljenja

Zdravljenje se mora nadaljevati, dokler bolniku ne koristi več oziroma do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov (glejte preglednico 2). Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je treba bolnike zdraviti 12 mesecev, razen če pride do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Izpuščeni odmerki

Če bolnik pozabi vzeti odmerek dabrafeniba, pozabljenega odmerka ne sme vzeti, če je do naslednjega odmerka po razporedu manj kot šest ur.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek trametiniba in se zdravi z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom, naj ta odmerek trametiniba vzame samo, če je do naslednjega rednega odmerka več kot 12 ur.

Prilagoditev odmerka

Za učinkovito prilagajanje odmerkov sta na voljo dve jakosti kapsul dabrafeniba, 50 mg in 75 mg.

Obvladovanje neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev zdravljenja, znižanje odmerka ali prenehanje zdravljenja (glejte preglednici 1 in 2).

Prilagoditve odmerka ali prekinitve zdravljenja niso priporočljive v primeru neželenih učinkov ploščatoceličnega karcinoma kože ali novega primarnega melanoma (glejte poglavje 4.4).

V primeru uveitisa prilagajanje odmerka ni potrebno, dokler je očesno vnetje mogoče obvladati z učinkovitimi lokalnimi zdravili. Če se uveitis ne odziva na lokalna očesna zdravila, je treba zdravljenje z dabrafenibom prekiniti, dokler očesno vnetje ni odpravljeno, nato pa dabrafenib ponovno uvesti v odmerku, ki je za eno odmerno raven nižji (glejte poglavje 4.4).

Priporočena znižanja odmerka so prikazana v preglednici 1, priporočila za prilagajanje odmerka pa v preglednicah 1 in 2.

Preglednica 1 Priporočena znižanja odmerka

Preglednica 2 Shema prilagoditve odmerka glede na stopnjo katerih koli neželenih učinkov (z izjemo zvišane telesne temperature)

Ko so neželeni učinki učinkovito obvladani, pride v poštev ponovno zvišanje odmerka. Zvišanje je treba pri tem opraviti po enakih stopnjah, kot je bilo opravljeno znižanje. Odmerek dabrafeniba ne sme preseči 150 mg dvakrat na dan.

Zvišana telesna temperatura

Če ima bolnik telesno temperaturo ≥ 38 oC, je treba zdravljenje prekiniti (in sicer dabrafenib, če ga bolnik uporablja v monoterapiji, oziroma dabrafenib in trametinib, če ju bolnik uporablja v kombinaciji). V primeru ponovitve se zdravljenje lahko prekine že ob prvem pojavu zvišane telesne temperature. Bolniku je treba uvesti zdravljenje z antipiretiki, kot sta ibuprofen ali paracetamol. V primerih, ko antipiretiki ne zadoščajo, je treba razmisliti o uporabi peroralnih kortikosteroidov.

Bolnike je treba pregledati glede znakov in simptomov okužbe in jih po potrebi zdraviti v skladu z lokalno prakso (glejte poglavje 4.4). Dabrafenib oziroma dabrafenib in trametinib, kadar gre za uporabo v kombinaciji, je treba ponovno uvesti, ko je bolnik najmanj 24 ur brez simptomov, in sicer bodisi (1) v enakem odmerku ali (2) v odmerku, ki je nižji za eno odmerno raven, če se zvišanje telesne temperature ponavlja in/ali jo spremljajo drugi hudi simptomi, ki vključujejo dehidracijo, hipotenzijo ali odpoved ledvic.

Če pri uporabi dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom pride do toksičnih učinkov zdravljenja, je treba sočasno znižati odmerek obeh zdravil oz. sočasno začasno prekiniti ali dokončno ukiniti obe zdravljenji. Izjeme, pri katerih je treba odmerek prilagajati samo pri enem od obeh zdravil, so navedene v nadaljevanju za primere uveitisa, nekožnih malignomov z mutacijo RAS (zlasti v povezavi z dabrafenibom), zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata (LVEF), zapore mrežnične vene, odstopa mrežničnega pigmentnega epitelija in intersticijske bolezni pljuč (IBP)/pnevmonitisa (zlasti v povezavi s trametinibom).

Izjeme pri prilagajanju odmerka (pri katerih je treba odmerek prilagoditi samo pri enem od obeh zdravil) za izbrane neželene učinke

Uveitis

V primeru uveitisa prilagajanje odmerka ni potrebno, dokler je očesno vnetje mogoče obvladati z učinkovitimi lokalnimi zdravili. Če se uveitis ne odziva na lokalna očesna zdravila, je treba zdravljenje z dabrafenibom prekiniti, dokler očesno vnetje ni odpravljeno, nato pa dabrafenib ponovno uvesti v odmerku, ki je nižji za eno odmerno raven. Odmerka trametiniba ni treba prilagajati, če ga bolnik jemlje v kombinaciji z dabrafenibom (glejte poglavje 4.4).

Nekožni malignomi z mutacijo RAS

Pri bolnikih z nekožnim malignomom z mutacijo RAS je treba pred odločitvijo za nadaljevanje zdravljenja z dabrafenibom pretehtati koristi in tveganja takega zdravljenja. Odmerka trametiniba ni treba prilagajati, če ga bolnik jemlje v kombinaciji z dabrafenibom.

Znižanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF)/disfunkcija levega prekata

Če bolnik jemlje dabrafenib v kombinaciji s trametinibom in se pri njem pojavi asimptomatsko absolutno zmanjšanje LVEF za > 10 % v primerjavi z izhodiščem, iztisni delež pa je pod spodnjo normalno mejo v ustanovi, za prilagajanje odmerka trametiniba glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib (glejte poglavje 4.2). Odmerka dabrafeniba ni treba prilagajati, če ga bolnik jemlje v kombinaciji s trametinibom.

Zapora mrežnične vene (RVO) in odstop mrežničnega pigmentnega epitelija (RPED)

Če se bolniku kadarkoli med zdravljenjem s kombinacijo dabrafeniba in trametiniba pojavijo novonastale motnje vida, na primer poslabšanje centralnega vida, zamegljen vid ali izguba vida, za prilagajanje odmerka trametiniba glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib (glejte poglavje 4.2). Kadar gre za potrjene primere zapore mrežnične vene ali odstopa mrežničnega pigmentnega epitelija, odmerka dabrafeniba ni treba prilagajati, če ga bolnik jemlje v kombinaciji s trametinibom.

Intersticijska bolezen pljuč (IBP)/pnevmonitis

Pri bolnikih, ki jemljejo dabrafenib v kombinaciji s trametinibom in pri katerih obstaja sum na IBP ali pnevmonitis, za navodila o prilagoditvi odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib (glejte poglavje 4.2). To velja tudi za bolnike z novonastalimi ali napredujočimi pljučnimi simptomi ali izvidi, vključno s kašljem, dispnejo, hipoksijo, plevralnim izlivom ali infiltrati, dokler niso opravljene klinične preiskave. V primeru intersticijske bolezni pljuč ali pnevmonitisa odmerka dabrafeniba ni treba prilagajati, če ga bolnik jemlje v kombinaciji s trametinibom.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Kliničnih podatkov za bolnike s hudo okvaro ledvic ni in morebitne potrebe po prilagoditvi odmerka ni mogoče opredeliti (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je treba dabrafenib, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, uporabljati previdno.

Okvara jeter

Bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Kliničnih podatkov za bolnike z zmerno do hudo okvaro jeter ni in morebitne potrebe po prilagoditvi odmerka ni mogoče opredeliti (glejte poglavje 5.2). Presnova v jetrih in izločanje v žolču sta glavni poti izločanja dabrafeniba in njegovih presnovkov, zato je lahko izpostavljenost zdravilu večja pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba dabrafenib, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, uporabljati previdno.

Bolniki, ki niso belci

O varnosti in učinkovitosti dabrafeniba pri bolnikih, ki niso belci, je zbrano malo podatkov. Rezultati populacijske farmakokinetične analize niso pokazali statistično značilnih razlik v farmakokinetiki dabrafeniba med bolniki azijske rase in belci. Pri bolnikih azijske rase ni potrebno prilagajati odmerkov.

Starejši

Bolnikom, starejšim od 65 let, začetnega odmerka ni treba prilagoditi.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost kapsul dabrafeniba pri otrocih in mladostnikih (< 18 let) še nista bili dokazani. Kliničnih podatkov ni na voljo. Študije pri mladih živalih so pokazale neželene učinke dabrafeniba, ki jih pri odraslih živalih niso opažali (glejte poglavje 5.3).

Način uporabe

Zdravilo Tafinlar je namenjeno peroralni uporabi. Kapsule je treba zaužiti cele z vodo. Ne sme se jih zgristi ali odpreti. Zaradi kemične nestabilnosti dabrafeniba se jih ne sme zmešati s hrano ali tekočinami.

Priporočljivo je, da bolnik odmerek dabrafeniba vzame vsak dan ob približno istem času, presledek med odmerkoma pa naj bo približno 12 ur. Pri jemanju dabrafeniba in trametiniba v kombinaciji je treba vzeti dnevni odmerek trametiniba enkrat na dan vsak dan ob istem času skupaj z bodisi jutranjim ali večernim odmerkom dabrafeniba.

Dabrafenib je treba vzeti najmanj eno uro pred oziroma najmanj 2 uri po obroku.

Če bolnik po zaužitju dabrafeniba bruha, odmerka ne sme vzeti ponovno, temveč mora vzeti naslednji odmerek ob običajnem času.

Za informacije o načinu uporabe trametiniba pri jemanju v kombinaciji z dabrafenibom glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Pri dajanju dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom je treba pred začetkom zdravljenja pregledati povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib. Za dodatne informacije o posebnih opozorilih in previdnostnih ukrepih pri zdravljenju s trametinibom glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib.

Testiranje na mutacijo BRAF V600

Učinkovitost in varnost dabrafeniba nista ugotovljeni pri bolnikih z melanomom z divjim tipom BRAF in pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom z divjim tipom BRAF (BRAF NDCPR), zato se dabrafeniba pri bolnikih z melanomom z divjim tipom BRAF in pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom z divjim tipom BRAF ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Dabrafenib v kombinaciji s trametinibom pri bolnikih z melanomom, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem z zaviralcem BRAF

O uporabi dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem BRAF, je na voljo malo podatkov. Ti podatki pa kažejo, da je učinkovitost kombinacije pri teh bolnikih manjša (glejte poglavje 5.1). Pri tej skupini bolnikov,

ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralcem BRAF, je zato pred zdravljenjem z navedeno kombinacijo treba razmisliti tudi o drugih možnostih zdravljenja. V kakšnem zaporedju bi morali uporabljati zdravila po tem, ko je bolezen napredovala ob zdravljenju z zaviralcem BRAF, ni ugotovljeno.

Novi malignomi

Pri uporabi dabrafeniba v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom lahko pride do razvoja novih malignomov, tako kožnih kot nekožnih.

Kožni malignomi

Ploščatocelični karcinom kože

Pri bolnikih, zdravljenih z dabrafenibom v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, so bili opisani primeri ploščatoceličnega karcinoma kože (vključno s primeri keratoakantoma) (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah faze III MEK115306 in MEK116513 je pri bolnikih z inoperabilnim ali metastatskim melanomom do ploščatoceličnega karcinoma kože prišlo pri 10 % (22/211) bolnikov, ki so prejemali dabrafenib v monoterapiji, in pri 18 % (63/349) bolnikov, ki so prejemali vemurafenib v monoterapiji. V skupni varnostni populaciji bolnikov z melanomom ali napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom je do ploščatoceličnega karcinoma kože prišlo pri 2 % (19/1076) bolnikov, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom. V študiji MEK115306 je bila mediana časa do diagnoze prvega pojava ploščatoceličnega karcinoma kože v skupini s kombiniranim zdravljenjem 223 dni (od 56 do 510 dni), v skupini z dabrafenibom v monoterapiji pa 60 dni (od 9 do 653 dni). V študiji faze III BRF115532 (COMBI-AD) adjuvantnega

zdravljenja melanoma je ob času primarne analize prišlo do ploščatoceličnega karcinoma kože pri 1 % bolnikov (6/435), ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, in pri 1 % bolnikov (5/432), ki so prejemali placebo. Med dolgoročnim (do 10 let) spremljanjem brez zdravljenja so o ploščatoceličnem karcinomu kože poročali pri 2 dodatnih bolnikih v vsaki od zdravljenih skupin.

Skupno je bila mediana časa do prvega pojava ploščatoceličnega karcinoma kože v skupini, ki je prejemala kombinirano adjuvantno zdravljenje, približno 21 tednov in v skupini, ki je prejemala placebo, 34 tednov.

Pred uvedbo zdravljenja z dabrafenibom je priporočljivo opraviti pregled kože ter pregled ponavljati vsak mesec med zdravljenjem in še do šest mesecev po zdravljenju ploščatoceličnega karcinoma kože. Spremljanje bolnika se mora nadaljevati še 6 mesecev po prenehanju zdravljenja z dabrafenibom ali do uvedbe drugega antineoplastičnega zdravljenja.

Primere ploščatoceličnega karcinoma kože je treba zdraviti z dermatološko ekscizijo, zdravljenje z dabrafenibom oziroma z obema zdraviloma pri zdravljenju s kombinacijo dabrafeniba in trametiniba pa je treba nadaljevati brez prilagoditve odmerka. Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če se jim pojavi kakšna nova sprememba.

Nov primarni melanom

V kliničnih preskušanjih so bili pri bolnikih, ki so prejemali dabrafenib, opisani novi primarni melanomi. V kliničnih preskušanjih inoperabilnega ali metastatskega melanoma so te primere odkrili v prvih 5 mesecih zdravljenja z dabrafenibom v monoterapiji. V primeru novega primarnega melanoma je bolnika mogoče zdraviti z ekscizijo, spremembe v zdravljenju niso potrebne. Spremljanje kožnih sprememb je treba izvajati, kot je opisano za ploščatocelični karcinom kože.

Nekožni malignomi

V celicah z divjim tipom BRAF in mutacijo RAS, izpostavljenih zaviralcem BRAF, so poskusi in vitro pokazali paradoksno aktivacijo z mitogenom aktivirane protein-kinazne (MAP-kinaza) signalizacije. To lahko poveča tveganje za nekožne malignome med izpostavljenostjo dabrafenibu (glejte poglavje 4.8), kadar so prisotne mutacije RAS. V kliničnih študijah so bili opisani malignomi povezani z RAS, in sicer tako z drugim zaviralcem BRAF (kronična mielomonocitna levkemija in nekožni ploščatocelični karcinom glave in vratu), kot z dabrafenibom v monoterapiji (adenokarcinom pankreasa, adenokarcinom žolčnih vodov) in dabrafenibom v kombinaciji z zaviralcem MEK, trametinibom (kolorektalni rak, rak pankreasa).

Bolnikom je treba pred uvedbo zdravljenja pregledati glavo in vrat (pregled mora obsegati najmanj ogled ustne sluznice in palpacijo bezgavk) in opraviti morajo računalniško tomografsko slikanje (CT) prsnega koša/trebuha. Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati, kot je klinično primerno; to lahko vključuje pregled glave in vratu na 3 mesece in CT-slikanje prsnega koša/trebuha vsakih 6 mesecev. Pred zdravljenjem in na koncu zdravljenja (ter kadar koli je klinično indicirano) sta priporočljiva analni pregled in ginekološki pregled. Opraviti je treba pregled celotne krvne slike in biokemične preiskave krvi, kot je klinično indicirano.

Pred uvedbo dabrafeniba bolnikom s predhodno ali trenutno prisotnim malignomom, ki je povezan z mutacijo RAS, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja takega zdravljenja. Odmerka trametiniba ni treba prilagajati, če ga bolnik jemlje v kombinaciji z dabrafenibom.

Spremljanje nekožnih sekundarnih/ponovnih malignomov se mora nadaljevati še do 6 mesecev po prenehanju zdravljenja z dabrafenibom ali do uvedbe drugega antineoplastičnega zdravljenja.

Nenormalne izsledke je treba obravnavati v skladu s klinično prakso. Krvavitev

Pri bolnikih, ki so jemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, je prihajalo do krvavitev, med katerimi so bile tudi večje krvavitve in krvavitve, zaradi katerih so bolniki umrli (glejte poglavje 4.8). Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib (glejte poglavje 4.4).

Okvara vida

V kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali dabrafenib v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, opisovali oftalmološke reakcije, vključno z uveitisom, iridociklitisom in iritisom. Bolnike je treba med zdravljenjem redno spremljati glede znakov in simptomov s strani vida (npr. sprememb vida, fotofobije in bolečin v očesu).

Prilagajanje odmerka ni potrebno, dokler je očesno vnetje mogoče obvladati z učinkovitimi lokalnimi zdravili. Če se uveitis ne odziva na lokalna očesna zdravila, je treba zdravljenje z dabrafenibom prekiniti, dokler očesno vnetje ni odpravljeno, nato pa dabrafenib ponovno uvesti v odmerku, ki je za eno odmerno raven nižji. Pri diagnozi uveitisa odmerka trametiniba ni treba spreminjati, če ga bolnik jemlje v kombinaciji z dabrafenibom.

Pri bolnikih, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, so poročali o primerih biokularnega panuveitisa ali biokularnega iridociklitisa, ki spominjajo na Vogt-Koyanagi-Haradov sindrom. Prekinite zdravljenje z dabrafenibom dokler očesno vnetje ni odpravljeno in razmislite o posvetu z oftalmologom. Mogoče bo potrebno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi.

Pri zdravljenju z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom lahko pride do odstopa mrežničnega pigmentnega epitelija (RPED) ali zapore mrežnične vene (RVO). Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib (glejte poglavje 4.4). Pri diagnozi RVO ali RPED odmerka dabrafeniba ni treba spreminjati, če ga bolnik jemlje v kombinaciji s trametinibom.

Zvišana telesna temperatura

V kliničnih študijah z dabrafenibom, ki so ga uporabljali bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, so poročali o zvišanju telesne temperature (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah z dabrafenibom v monoterapiji, so pri 1 % bolnikov ugotovili resne neinfekcijske febrilne pojave (opredeljene kot zvišana telesna temperatura s hudo mrzlico, dehidracijo, hipotenzijo in/ali akutno ledvično insuficienco predledvičnega izvora pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ob izhodišču) (glejte poglavje 4.8). Ti resni neinfekcijski febrilni pojavi so se praviloma začeli v prvem mesecu zdravljenja z dabrafenibom v monoterapiji. Bolniki z resnimi neinfekcijskimi febrilnimi pojavi so se dobro odzvali na prekinitev uporabe in/ali znižanje odmerka ter podporno oskrbo.

Pri kombiniranem zdravljenju sta pogostnost in izraženost zvišane telesne temperature večji. V študiji MEK115306 pri bolnikih z inoperabilnim ali metastatskim melanomom so v skupini bolnikov, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, o zvišanju telesne temperature poročali pri 57 % (119/209) bolnikov, pri 7 % bolnikov je šlo za 3. stopnjo izraženosti, v primerjavi s skupino bolnikov, ki je prejemala dabrafenib v monoterapiji, pri kateri so o zvišanju telesne temperature poročali pri 33 % (69/211) bolnikov, pri čemer so o 3. stopnji izraženosti poročali pri 2 % bolnikov. V študiji faze II BRF113928 pri bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom sta bili pogostnost in izraženost zvišane telesne temperature nekoliko večji pri uporabi dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom (48 %, pri 3 % s 3. stopnjo izraženosti) v primerjavi z uporabo dabrafeniba v monoterapiji (39 %, pri 2 % s 3. stopnjo izraženosti). V študiji faze III BRF115532 adjuvantnega zdravljenja melanoma sta bili pogostnost in izraženost zvišane telesne temperature večji pri uporabi dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom (67 %, pri 6 % s 3. oz. 4. stopnjo izraženosti) v primerjavi z uporabo placeba (15 %, pri < 1 % s 3. stopnjo izraženosti).

Pri bolnikih z inoperabilnim ali metastatskim melanomom, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom in pri katerih je prišlo do zvišane telesne temperature, je v približno polovici primerov do prvega pojava zvišanja telesne temperature prišlo v prvem mesecu zdravljenja, pri približno eni tretjini bolnikov pa je prišlo do 3 ali več tovrstnih dogodkov.

Zdravljenje je treba prekiniti (in sicer dabrafenib, če ga bolnik uporablja v monoterapiji, oziroma dabrafenib in trametinib, če ju bolnik uporablja v kombinaciji), če ima bolnik telesno temperaturo

≥ 38 ^oC (glejte poglavje 5.1). V primeru ponovitve se zdravljenje lahko prekine že ob prvem pojavu zvišane telesne temperature. Bolniku je treba uvesti zdravljenje z antipiretiki, kot sta ibuprofen ali paracetamol. V primerih, ko antipiretiki ne zadoščajo, je treba razmisliti o uporabi peroralnih kortikosteroidov. Bolnike je treba pregledati glede znakov in simptomov okužbe. Ko se telesna temperatura normalizira, se lahko zdravljenje ponovno uvede. Če zvišano telesno temperaturo spremljajo drugi hudi znaki ali simptomi, se lahko, ko se telesna temperatura normalizira, zdravljenje ponovno uvede v odmerku, ki je nižji za eno odmerno raven in kot je klinično primerno (glejte poglavje 4.2).

Zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF)/disfunkcija levega prekata

Poročali so, da dabrafenib v kombinaciji s trametinibom zmanjša LVEF (glejte poglavje 4.8). Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib (glejte poglavje 4.4). Odmerka dabrafeniba ni treba spreminjati, če ga bolnik jemlje v kombinaciji s trametinibom.

Odpoved ledvic

Odpoved ledvic so ugotovili pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali samo dabrafenib, in pri ≤ 1 % bolnikov, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom. Opaženi primeri so bili na splošno povezani z zvišano telesno temperaturo in dehidracijo ter so se dobro odzvali na prekinitev odmerjanja in splošne podporne ukrepe. Poročali so o granulomatoznem nefritisu (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba med zdravljenjem rutinsko določati vrednost kreatinina v serumu. Če se vrednost kreatinina zviša, je morda treba začasno prekiniti uporabo dabrafeniba, če je to klinično primerno. Uporabe dabrafeniba niso preučili pri bolnikih z insuficienco ledvic (opredeljeno z vrednostjo kreatinina, ki presega 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti), zato ga je treba v takšnih okoliščinah uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

Jetrni dogodki

V kliničnih preskušanjih z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom so poročali o neželenih učinkih na jetrih (glejte poglavje 4.8). Bolnikom, ki prejemajo dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, je prvih 6 mesecev po začetku zdravljenja s trametinibom priporočljivo na štiri tedne spremljati delovanje jeter. Spremljanje delovanja jeter se lahko nadaljuje, kot je klinično indicirano. Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib.

Hipertenzija

V povezavi z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom so bila opisana zvišanja krvnega tlaka tako pri bolnikih, ki so že prej imeli hipertenzijo, kot pri tistih, ki je prej niso imeli (glejte poglavje 4.8). Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib.

Intersticijska bolezen pljuč (IBP)/pnevmonitis

V kliničnih študijah z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom so poročali o primerih pnevmonitisa in IBP. Za več informacij glejte poglavje 4.4 v povzetku glavnih značilnosti zdravila za trametinib. Če bolnik uporablja dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, je mogoče zdravljenje z dabrafenibom nadaljevati z nespremenjenim odmerkom.

Izpuščaj

V kliničnih študijah so pri uporabi dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom izpuščaj opažali pri približno 24 % bolnikov (glejte poglavje 4.8). Večina teh primerov je bila 1. ali 2. stopnje in niso zahtevali prekinitve uporabe ali znižanja odmerka. Za več informacij glejte poglavje 4.4 v povzetku glavnih značilnosti zdravila za trametinib.

Rabdomioliza

Pri bolnikih, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, so poročali o rabdomiolizi (glejte poglavje 4.8). Za več informacij glejte poglavje 4.4 v povzetku glavnih značilnosti zdravila za trametinib.

Pankreatitis

Pankreatitis je bil opisan pri < 1 % bolnikov, zdravljenih z dabrafenibom bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom v kliničnih študijah z inoperabilnim ali metastatskim melanomom in pri približno 4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom v klinični študiji z nedrobnoceličnim pljučnim rakom. En primer se je pojavil prvi dan uporabe dabrafeniba pri bolniku z metastatskim melanomom in se je ponovil po ponovni uvedbi zdravljenja z znižanim odmerkom. V preskušanju adjuvantnega zdravljenja melanoma so o pankreatitisu poročali pri < 1% bolnikov (1/435), ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom in pri nobenem bolniku, ki je prejemal placebo. Nepojasnjene bolečine v trebuhu je treba nemudoma raziskati, vključno z meritvijo amilaze in lipaze v serumu. Ob ponovnem začetku uporabe dabrafeniba po pankreatitisu je treba bolnike skrbno spremljati.

Globoka venska tromboza/pljučna embolija

Pri bolnikih, ki jemljejo dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, lahko pride do pljučne embolije ali globoke venske tromboze. Če se pri bolniku pojavijo znaki pljučne embolije ali globoke venske tromboze, kot so zadihanost, bolečine v prsnem košu ali zatekanje rok ali nog, mora takoj poiskati zdravniško pomoč. Če gre za življenjsko nevarno pljučno embolijo, je treba bolniku dokončno ukiniti zdravljenje s trametinibom in dabrafenibom.

Hude kožne neželene reakcije

Pri bolnikih so v času zdravljenja s kombinacijo dabrafeniba in trametiniba poročali o pojavljanju primerov hudih kožnih neželenih reakcij (SCARs - severe cutaneous adverse reactions), med drugim o Stevens-Johnsonovem sindromu in reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), ki so lahko življenjsko nevarni oziroma smrtni. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike opozoriti na znake in simptome kožnih reakcij in jih skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki lahko pomenijo, da gre za hudo kožno neželeno reakcijo, mora bolnik prekiniti zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom.

Bolezni prebavil

Pri bolnikih, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, so poročali o kolitisu in perforaciji prebavil, vključno s primeri, ki so se končali s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib (glejte poglavje 4.4).

Sarkoidoza

Pri bolnikih, zdravljenih z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom, so poročali o primerih sarkoidoze, ki je večinoma zajemala kožo, pljuča, oči in bezgavke. V večini primerov se je zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom nadaljevalo. Ob diagnozi sarkoidoze je treba razmisliti o ustreznem zdravljenju. Pomembno je, da se sarkoidoza ne interpretira kot napredovanje bolezni.

Hemofagocitna limfohistiocitoza

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, zdravljenih z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom, opazili hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH). Pri uporabi dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom je potrebna previdnost. Če je hemofagocitna limfohistiocitoza potrjena, je treba zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom prekiniti in uvesti zdravljenje HLH.

Sindrom tumorske lize

Z uporabo dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom je bil povezan pojav sindroma tumorske lize, ki je lahko smrten (glejte poglavje 4.8). Dejavniki tveganja za sindrom tumorske lize vključujejo veliko tumorsko breme, obstoječo kronično ledvično insuficienco, oligurijo, dehidracijo, hipotenzijo in kisel urin. Bolnike z dejavniki tveganja za sindrom tumorske lize je treba skrbno spremljati in razmisliti o profilaktični hidraciji. Sindrom tumorske lize je treba zdraviti takoj, kot je klinično indicirano.

Vpliv drugih zdravil na dabrafenib

Dabrafenib je substrat CYP2C8 in CYP3A4. Če je mogoče, se je treba izogniti uporabi močnih induktorjev teh encimov, ker lahko zmanjšajo učinkovitost dabrafeniba (glejte poglavje 4.5).

Vpliv dabrafeniba na druga zdravila

Dabrafenib inducira presnovne encime. To lahko povzroči izgubo učinkovitosti številnih pogosto uporabljanih zdravil (glejte primere v poglavju 4.5). Ob uvedbi zdravljenja z dabrafenibom je zato nujno opraviti pregled uporabljenih zdravil. Sočasni uporabi dabrafeniba in zdravil, ki so občutljivi substrati določenih presnovnih encimov ali prenašalcev (glejte poglavje 4.5), se je treba na splošno izogniti, če ni možnosti za spremljanje učinkovitosti in prilagoditev odmerka.

Sočasna uporaba dabrafeniba in varfarina zmanjša izpostavljenost varfarinu. Potrebna je previdnost.

Med sočasno uporabo dabrafeniba in varfarina ter v primeru prekinitve dabrafeniba (glejte poglavje 4.5) je priporočljivo dodatno spremljanje mednarodnega normaliziranega razmerja (INR - International Normalised Ratio).

Sočasna uporaba dabrafeniba in digoksina lahko zmanjša izpostavljenost digoksinu. Potrebna je previdnost. Med sočasno uporabo digoksina (ki je substrat prenašalca) in dabrafeniba ter v primeru prekinitve dabrafeniba je priporočljivo dodatno spremljanje koncentracije digoksina (glejte poglavje 4.5).

Vpliv drugih zdravil na dabrafenib

Dabrafenib je substrat presnovnih encimov CYP2C8 in CYP3A4, aktivna presnovka hidroksidabrafenib in dezmetildabrafenib pa sta substrata CYP3A4. Zato je verjetno, da zdravila, ki

močno zavirajo ali inducirajo CYP2C8 ali CYP3A4, povečajo oziroma zmanjšajo koncentracijo dabrafeniba. Če je mogoče, je treba med uporabo dabrafeniba uporabiti druga zdravila. V primeru sočasne uporabe dabrafeniba z močnimi zaviralci (npr. ketokonazolom, gemfibrozilom, nefazodonom, klaritromicinom, ritonavirjem, sakvinavirjem, telitromicinom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, atazanavirjem) je pri uporabi dabrafeniba potrebna previdnost. Sočasni uporabi dabrafeniba z močnimi induktorji (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ali šentjanževko (Hypericum perforatum)) CYP2C8 ali CYP3A4 se je treba izogniti.

Uporaba ketokonazola (zaviralec CYP3A4) v odmerku 400 mg enkrat dnevno skupaj z dabrafenibom v odmerku 75 mg dvakrat dnevno je povzročila 71 % povečanje AUC dabrafeniba in 33 % povečanje Cmax dabrafeniba v primerjavi z uporabo samega dabrafeniba v odmerku 75 mg dvakrat dnevno. Pri sočasni uporabi se je povečala AUC hidroksidabrafeniba za 82 % in AUC dezmetildabrafeniba za

68 %. AUC karboksidabrafeniba se je zmanjšala za 16 %.

Uporaba gemfibrozila (zaviralec CYP2C8) v odmerku 600 mg dvakrat dnevno skupaj z dabrafenibom v odmerku 75 mg dvakrat dnevno je povzročila 47 % povečanje AUC dabrafeniba, vendar ni povzročila spremembe Cmax dabrafeniba v primerjavi z uporabo samega dabrafeniba v odmerku 75 mg dvakrat dnevno. Gemfibrozil ni imel klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost metabolitom dabrafeniba (≤ 13 %).

Uporaba rifampicina (induktorja CYP3A4/CYP2C8) v odmerku 600 mg enkrat dnevno z dabrafenibom v odmerku 150 mg dvakrat dnevno je povzročila zmanjšanje Cmax (27 %) in AUC

(34 %) dabrafeniba pri ponavljajočih odmerkih. Pomembnejših sprememb AUC hidroksidabrafeniba niso opazili. Povečal pa se je AUC karboksidabrafeniba in sicer za 73 % in zmanjšal AUC dezmetildabrafeniba za 30 %.

Sočasna uporaba ponavljajočih odmerkov dabrafeniba 150 mg dvakrat dnevno in učinkovine rabeprazol, ki zvišuje pH, v odmerku 40 mg enkrat dnevno, je povzročila 3 % povečanje AUC in 12 % zmanjšanje Cmax dabrafeniba. Te spremembe AUC in Cmax dabrafeniba ne veljajo za klinično pomembne. Ne pričakuje se, da bi zdravila, ki spreminjajo pH zgornjega gastrointestinalnega trakta (npr. zaviralci protonske črpalke, antagonisti histaminskih receptorjev H2, antacidi), zmanjšala biološko uporabnost dabrafeniba.

Vpliv dabrafeniba na druga zdravila

Dabrafenib je induktor encimov in poveča sintezo encimov, ki presnavljajo zdravila, med njimi CYP3A4, CYP2C in CYP2B6, in lahko poveča sintezo prenašalcev. Posledica je manjša plazemska koncentracija zdravil, ki se presnavljajo s temi encimi; prizadeta so lahko tudi nekatera zdravila, ki se vežejo na prenašalce. Znižanje plazemske koncentracije lahko povzroči izgubo ali zmanjšanje kliničnega učinka teh zdravil. Obstaja tudi tveganje za večje nastajanje aktivnih presnovkov teh zdravil. Med encimi, ki so lahko inducirani, so CYP3A v jetrih in črevesu, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in UGT-ji (encimi, ki konjugirajo glukuronide). Induciran je lahko tudi transportni protein P-gp, pa tudi drugi prenašalci, npr. MRP-2. Glede na opažanja v klinični študiji z rosuvastatinom indukcija OATP1B1/1B3 in BCRP ni verjetna.

In vitro je dabrafenib povzročil od odmerka odvisen porast CYP2B6 in CYP3A4. V klinični študiji ^{medsebojnega delovanja zdravil se je med uporabo ponavljajočih se odmerkov dabrafeniba C}max peroralnega midazolama (substrata CYP3A4) zmanjšala za 47 % in AUC za 65 %.

Uporaba dabrafeniba v odmerku 150 mg dvakrat dnevno skupaj z varfarinom je povzročila zmanjšanje ^{AUC S-varfarina za 37 % in R-varfarina za 33 % v primerjavi z uporabo samega varfarina. C}max

S-varfarina se je povečala za 18 % in R-varfarina za 19 %.

Pričakovati je mogoče medsebojna delovanja s številnimi zdravili, ki se izločajo s presnavljanjem ali aktivnim transportom. Če je njihov terapevtski učinek za bolnika zelo pomemben in če odmerka ni mogoče zlahka prilagoditi glede na spremljanje učinkovitosti ali koncentracije v plazmi, se je tem

zdravilom treba izogniti ali jih je treba uporabljati previdno. Tveganje za okvaro jeter po uporabi paracetamola je domnevno večje pri bolnikih, ki sočasno prejemajo induktorje encimov.

Pričakovati je, da to zadeva številna zdravila, a velikost medsebojnega delovanja se razlikuje. To lahko velja za, vendar ni omejeno na, spodaj naštete skupine zdravil:

• analgetiki (npr. fentanil, metadon)

• antibiotiki (npr. klaritromicin, doksiciklin)

• zdravila proti raku (npr. kabazitaksel)

• antikoagulansi (npr. acenokumarol, varfarin, glejte poglavje 4.4)

• antiepileptiki (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valprojska kislina)

• antipsihotiki (npr. haloperidol)

• zaviralci kalcijevih kanalčkov (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

• srčni glikozidi (npr. digoksin, glejte poglavje 4.4)

• kortikosteroidi (npr. deksametazon, metilprednizolon)

• protivirusna zdravila proti HIV (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)

• hormonski kontraceptivi (glejte poglavje 4.6)

• hipnotiki (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)

• imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)

• statini, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin)

Pojav indukcije je verjeten po 3 dneh ponavljajočega se odmerjanja dabrafeniba. Po prenehanju uporabe dabrafeniba indukcija mine postopoma. Koncentracije občutljivih CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19, UDP glukuronozil-transferaze (UGT) in substratov prenašalcev (npr. P-gp ali MRP-2) se lahko povečajo in bolnike je treba spremljati glede toksičnih učinkov; potrebna je lahko prilagoditev odmerkov teh zdravil.

In vitro je dabrafenib na mehanizmu temelječ zaviralec CYP3A4. Zato se lahko v prvih nekaj dneh zdravljenja pojavi prehodno zavrtje CYP3A4.

Vplivi dabrafeniba na transportne sisteme snovi

Dabrafenib in vitro zavira humani polipeptidni prenašalec organskih anionov (OATP – organic anion transporting polypeptide) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 in BCRP. Pri sočasni uporabi enkratnega odmerka rosuvastatina (substrata OATP1B1, OATP1B3 in BCRP) s ponavljajočimi odmerki ^{dabrafeniba 150 mg dvakrat dnevno pri 16 bolnikih, se je C}max ^{rosuvastatina povečala za 2,6-krat, medtem ko se je AUC spremenila le minimalno (7% povečanje). Povečanje vrednosti C}max rosuvastatina verjetno ni klinično pomembno.

Kombinacija s trametinibom

Sočasno odmerjanje večkratnih odmerkov trametiniba 2 mg enkrat na dan in dabrafeniba 150 mg dvakrat na dan ni povzročilo klinično pomembnih sprememb Cmax ali AUC trametiniba ali dabrafeniba, je pa prišlo do zvišanja Cmax dabrafeniba za 16 % in do povečanja AUC dabrafeniba za 23 %. Po podatkih populacijske farmakokinetične analize so ocenili, da pri odmerjanju trametiniba v kombinaciji z dabrafenibom, ki je induktor CYP3A4, pride do majhnega zmanjšanja biološke uporabnosti trametiniba, ki se ujema z zmanjšanjem njegove AUC za 12 %.

Za interakcije z zdravili pri uporabi dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom glejte poglavji 4.4 in 4.5 v povzetku glavnih značilnosti zdravila za dabrafenib oziroma trametinib.

Vpliv hrane na dabrafenib

Bolniki morajo dabrafenib, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, vzeti vsaj eno uro pred ali vsaj dve uri po obroku, ker hrana vpliva na absorpcijo dabrafeniba (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 2 tedna po prenehanju zdravljenja z dabrafenibom in še 16 tednov po zadnjem odmerku trametiniba, če ga uporabljajo v kombinaciji z dabrafenibom. Dabrafenib lahko zmanjša učinkovitost peroralnih oziroma katerihkoli sistemskih hormonskih kontraceptivov zato je treba uporabiti drug učinkovit način kontracepcije (glejte poglavje 4.5).

Nosečnost

Podatkov o uporabi dabrafeniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja in embriofetalno razvojno toksičnost, vključno s teratogenimi učinki (glejte

poglavje 5.3). Dabrafeniba se ne sme dajati nosečnicam, razen če možna korist za mater odtehta možno tveganje za plod. Če bolnica med zdravljenjem z dabrafenibom zanosi, jo je treba seznaniti z možnimi nevarnostmi za plod. Pri uporabi v kombinaciji s trametinibom glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib (glejte poglavje 4.6).

Dojenje

Ni znano, ali se dabrafenib pri človeku izloča v materinem mleku. Ker se v materinem mleku pri človeku izločajo številna zdravila, tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z dabrafenibom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Podatkov glede zdravljenja z dabrafenibom, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, pri človeku ni. Dabrafenib lahko prizadene plodnost moških in žensk, pri živalih so namreč ugotovili neželene učinke na reproduktivne organe samcev in samic (glejte poglavje 5.3). Moške bolnike, ki jemljejo dabrafenib, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, je treba seznaniti z možnim tveganjem za motnje spermatogeneze, ki so lahko ireverzibilne. Prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti trametiniba (glejte poglavje 4.6) pri uporabi v kombinaciji s trametinibom.

Dabrafenib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri ocenjevanju bolnikove zmožnosti za izvajanje opravil, ki zahtevajo presojo in motorične ali kognitivne sposobnosti, je treba upoštevati njegovo klinično stanje in profil neželenih učinkov dabrafeniba. Bolnika je treba seznaniti z možnostjo za utrujenost in težave z očmi, ki lahko vplivajo na takšne dejavnosti.

Povzetek varnostnih značilnosti

Varnost uporabe dabrafeniba v monoterapiji temelji na podatkih skupine bolnikov za vrednotenje varnosti zdravila iz petih kliničnih študij, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 in BRF112680, ki so zajemale 578 bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600, ki so prejemali dabrafenib 150 mg dvakrat na dan. Najpogostejši neželeni učinki (s pogostnostjo ≥ 15 %), opisani z dabrafenibom, so bili hiperkeratoza, glavobol, povišana telesna temperatura, artralgija, utrujenost, navzea, papilom, alopecija, izpuščaj in bruhanje.

Varnost uporabe dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom so ocenjevali v skupini za vrednotenje varnosti zdravila pri 1076 bolnikih z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600, z melanomom stadija III z mutacijo BRAF V600 po totalni resekciji (adjuvantno zdravljenje) ali z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijo BRAF V600, ki so prejemali dabrafenib 150 mg dvakrat na dan in trametinib 2 mg enkrat na dan. Od teh bolnikov jih je bilo 559 zdravljenih s kombinacijo zaradi melanoma z mutacijo BRAF V600 v dveh randomiziranih kliničnih študijah faze III z oznakama MEK115306 (COMBI-d) in MEK116513 (COMBI-v), 435 je bilo zdravljenih s kombinacijo v okviru adjuvantnega zdravljenja zaradi melanoma stadija III z mutacijo BRAF V600 po totalni resekciji v randomizirani študiji faze III z oznako BRF115532 (COMBI-AD), 82 bolnikov pa je bilo zdravljenih s kombinacijo zaradi nedrobnoceličnega pljučnega raka z mutacijo BRAF V600 v nerandomizirani študiji faze II z več kohortami z oznako BRF113928 (glejte

poglavje 5.1).

Najpogostejši neželeni učinki (s pogostnostjo ≥ 20 %) zdravljenja z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom so bili: zvišana telesna temperatura, utrujenost, navzea, mrzlica, glavobol, diareja, bruhanje, artralgija in izpuščaj.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, povezani z dabrafenibom, ki so se pokazali v kliničnih študijah in pri spremljanju v obdobju trženja, so prikazani v preglednicah v nadaljevanju, in sicer za monoterapijo z dabrafenibom (preglednica 3) in za dabrafenib v kombinaciji s trametinibom (preglednica 4). Neželeni učinki so navedeni glede na organski sistem po MedDRA klasifikaciji in so razvrščeni po pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3 Neželeni učinki pri monoterapiji z dabrafenibom

Preglednica 4 Neželeni učinki pri zdravljenju z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom

Opis izbranih neželenih učinkov

Ploščatocelični karcinom kože

Pri uporabi dabrafeniba v monoterapiji v študiji MEK115306 so se ploščatocelični karcinomi kože (vključno s spremembami, prepoznanimi kot keratoakantom ali mešani keratoakantomski podtip) pojavili pri 10 % bolnikov, pri čemer se je približno 70 % dogodkov pojavilo v prvih 12 tednih zdravljenja, mediana časa nastanka je bila 8 tednov. V skupini za vrednotenje varnosti zdravila pri bolnikih, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, so se ploščatocelični karcinomi kože razvili v 2 %, tovrstni dogodki pa so se pojavili kasneje kot pri uporabi dabrafeniba v monoterapiji z mediano časa do nastanka 18-31 tednov. Vsi bolniki, ki so prejemali dabrafenib v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom in ki se jim je pojavil ploščatocelični karcinom kože, so nadaljevali zdravljenje brez prilagoditve odmerka.

Nov primarni melanom

V kliničnih preskušanjih pri melanomu z uporabo dabrafeniba v monoterapiji in v kombinaciji s trametinibom so bili opisani novi primarni melanomi. Zdravili so jih z ekscizijo in niso zahtevali prilagoditve zdravljenja (glejte poglavje 4.4). V študiji faze II pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (BRF113928) niso poročali o nobenem primeru novega primarnega melanoma.

Nekožni malignomi

Aktiviranje MAP-kinaznega signaliziranja v celicah z divjim tipom BRAF, izpostavljenih zaviralcem BRAF, lahko poveča tveganje za nekožne malignome, vključno s tistimi, ki imajo mutacije RAS (glejte poglavje 4.4). O nekožnih malignomih so poročali pri 1 % (6/586) bolnikov v skupini za vrednotenje varnosti zdravila, ki je prejemala dabrafenib v monoterapiji, in pri manj kot 1 % (8/1076) bolnikov v skupini za vrednotenje varnosti zdravila, ki je prejemala dabrafenib v kombinaciji s trametinibom. V študiji faze III BRF115532 (COMBI-AD) adjuvantnega zdravljenja melanoma so se nekožni malignomi pojavili pri 1 % (5/435) bolnikov, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, v primerjavi z manj kot 1 % (3/432) bolnikov, ki so prejemali placebo. Med dolgoročnim (do 10 let) spremljanjem brez zdravljenja so o nekožnih malignomih poročali pri

9 dodatnih bolnikih v skupini s kombiniranim zdravljenjem in pri 4 bolnikih v skupini s placebom. Med uporabo dabrafeniba tako v monoterapiji kot v kombinaciji s trametinibom so opazili primere malignomov pod vplivom RAS. Bolnike je treba spremljati, kot je klinično primerno.

Krvavitev

Pri bolnikih, ki so jemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom, je prihajalo do krvavitev, med katerimi so bile tudi večje krvavitve in krvavitve, zaradi katerih so bolniki umrli. Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib.

Zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF)/disfunkcija levega prekata

Zmanjšanje LVEF je bilo opisano pri 6 % (65/1076) bolnikov v skupini za vrednotenje varnosti zdravila, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom. Večina primerov je bila asimptomatskih in reverzibilnih. Bolniki, ki so imeli LVEF manjši od institucionalne spodnje meje normalne vrednosti, niso bili vključeni v klinična preskušanja dabrafeniba. Dabrafenib v kombinaciji s trametinibom je treba uporabljati previdno pri bolnikih z motnjami, ki bi lahko poslabšale delovanje levega prekata. Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib.

Zvišana telesna temperatura

V kliničnih študijah z dabrafenibom, ki so ga uporabljali bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, so poročali o zvišanju telesne temperature. Pri kombiniranem zdravljenju sta pogostnost in izraženost zvišane telesne temperature večji (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so prejemali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom in pri katerih je prišlo do zvišane telesne temperature, je v približno polovici primerov do prvega pojava zvišanja telesne temperature prišlo v prvem mesecu zdravljenja, pri približno eni tretjini bolnikov pa je prišlo do 3 ali več tovrstnih dogodkov. V skupini za vrednotenje varnosti zdravila so pri 1 % bolnikov, ki so prejemali dabrafenib v monoterapiji, ugotovili resne neinfekcijske febrilne pojave, opredeljene kot zvišana telesna temperatura s hudo mrzlico, dehidracijo, hipotenzijo in/ali akutno ledvično insuficienco predledvičnega izvora pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ob izhodišču. Ti resni neinfekcijski febrilni pojavi so se praviloma začeli v prvem mesecu zdravljenja. Bolniki z resnimi neinfekcijskimi febrilnimi pojavi so se dobro odzvali na prekinitev uporabe in/ali znižanje odmerka ter podporno oskrbo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Jetrni dogodki

V kliničnih preskušanjih z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom so poročali o jetrnih neželenih dogodkih. Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za trametinib.

Hipertenzija

V povezavi z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom so bila opisana zvišanja krvnega tlaka tako pri bolnikih, ki so že prej imeli hipertenzijo, kot pri tistih, ki je prej niso imeli. Krvni tlak je treba izmeriti izhodiščno in ga spremljati med zdravljenjem; hipertenzijo je treba obvladovati s standardnim zdravljenjem, kot je ustrezno.

Artralgija

O artralgiji so zelo pogosto poročali v skupini za vrednotenje varnosti zdravila pri uporabi dabrafeniba v monoterapiji (25 %) oziroma pri uporabi dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom (25 %), a izrazitost je bila v glavnem 1. in 2. stopnje; izrazitost 3. stopnje se je pojavila občasno (< 1 %),

4. stopnje pa niso zabeležili.

Hipofosfatemija

Hipofosfatemija je bila zabeležena pogosto v skupini za vrednotenje varnosti zdravila pri uporabi dabrafeniba v monoterapiji (7 %) in pri uporabi dabrafeniba v kombinaciji s trametinibom (4 %). Omeniti je treba, da je do 3. stopnje izraženosti prišlo v približno polovici primerov pri uporabi dabrafeniba v monoterapiji (4 %) in pri 1 % bolnikov, ki so uporabljali dabrafenib v kombinaciji s trametinibom.

Pankreatitis

Med zdravljenjem z dabrafenibom, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s trametinibom, je bil opisan pankreatitis. Nepojasnjene bolečine v trebuhu je treba nemudoma raziskati, vključno z meritvijo amilaze in lipaze v serumu. Ob ponovnem začetku uporabe dabrafeniba po pankreatitisu je treba bolnike skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Odpoved ledvic

Ledvična odpoved zaradi predledvične azotemije zaradi pireksije ali granulomatoznega nefritisa je bila občasna, vendar pa dabrafenib ni raziskan pri bolnikih, ki so imeli ledvično insuficienco (definirano kot kreatinin > 1,5 x ZNM). V takšnih okoliščinah je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Od celotnega števila bolnikov v skupini za vrednotenje varnosti zdravila pri uporabi dabrafeniba v monoterapiji (n = 578) je bilo 22 % starih 65 let ali več in 6 % 75 let ali več. V primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let) je imelo več bolnikov, starih ≥ 65 let, takšne neželene učinke, ki so povzročili znižanje odmerka preskušanega zdravila (22 % v primerjavi z 12 %) ali prekinitev zdravljenja (39 % v primerjavi s 27 %). Poleg tega so imeli starejši bolniki več resnih neželenih učinkov kot mlajši (41 % v primerjavi z 22 %). V celoti se učinkovitost med temi bolniki in mlajšimi bolniki ni razlikovala.

V skupini za vrednotenje varnosti zdravila je bilo pri bolnikih, zdravljenih z dabrafenibom v kombinaciji s trametinibom (n = 1076) 265 bolnikov (25 %) starih najmanj 65 let; 62 bolnikov (6 %) pa je bilo starih najmanj 75 let. Deleži bolnikov z neželenimi dogodki so bili v vseh kliničnih študijah pri tistih, ki so bili stari manj kot 65 let, približno enaki kot pri tistih, ki so bili stari najmanj 65 let. Pri bolnikih, ki so bili stari najmanj 65 let, je obstajala nekoliko večja verjetnost za resne neželene dogodke in tiste neželene dogodke, zaradi katerih so jim morali dokončno ukiniti zdravilo, znižati odmerjanje ali začasno prekiniti zdravljenje v primerjavi s tistimi, ki so imeli manj kot 65 let.

Dabrafenib v kombinaciji s trametinibom pri bolnikih z metastazami v možganih

Varnost in učinkovitost kombinacije dabrafeniba in trametiniba so ocenili v odprti študiji faze II z več kohortami pri bolnikih z melanomom z mutacijo BRAF V600, ki je metastaziral v možgane. Varnostni profil, ki je bil opažen pri teh bolnikih, je skladen s celostnim varnostnim profilom kombinacije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Za preveliko odmerjanje dabrafeniba ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti podporno in ga ustrezno spremljati, kot je potrebno.