Zdravilo Mofetilmikofenolat Teva je indicirano skupaj s ciklosporinom in kortikosteroidi za preprečevanje akutnih zavrnitvenih reakcij pri odraslih in pediatričnih bolnikih (starih od 1 do 18 let) z alogenim ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom.

Zdravljenje mora vpeljati in voditi ustrezen specialist za presaditve. Odmerjanje

Odrasli

Presaditev ledvic

Zdravljenje je treba uvesti v 72 urah po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih z ledvičnim presadkom je

1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g).

Presaditev srca

Zdravljenje je treba uvesti v 5 dneh po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih s srčnim presadkom je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g).

Presaditev jeter

Prve 4 dni po presaditvi jeter je treba dajati mofetilmikofenolat intravensko, takoj ko je bolnik sposoben požirati, pa nadaljujemo s peroralno obliko mofetilmikofenolata. Priporočeni peroralni odmerek pri bolnikih z jetrnim presadkom je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g).

Pediatrični bolniki (stari od 1 do 18 let)

Informacije o odmerjanju pri pediatričnih bolnikih v tem poglavju veljajo za vse peroralne oblike zdravil z mofetilmikofenolatom, kot je ustrezno. Različnih peroralnih oblik se medsebojno ne sme zamenjati brez kliničnega nadzora.

Priporočeni začetni odmerek mofetilmikofenolata za pediatrične bolnike z ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom je 600 mg/m² (telesne površine), vzetih peroralno dvakrat na dan (začetni skupni dnevni odmerek ne sme preseči 2 g ali 10 ml peroralne suspenzije (1 g/5 ml)).

Odmerek in obliko zdravila je treba izbrati za vsakega bolnika posebej na osnovi klinične ocene. Če pediatrični bolniki s srčnim ali jetrnim presadkom priporočeni začetni odmerek dobro prenašajo, vendar ne dosežejo klinično ustrezne imunosupresije, lahko odmerek povečamo na 900 mg/m² telesne površine dvakrat na dan (največji skupni dnevni odmerek 3 g ali 15 ml peroralne suspenzije (1 g/5 ml)). Priporočeni vzdrževalni odmerek za pediatrične bolnike z ledvičnim presadkom ostaja 600 mg/m² dvakrat na dan (največji skupni dnevni odmerek 2 g ali 10 ml peroralne suspenzije (1 g/5 ml)).

Mofetilmikofenolat v obliki praška za peroralno suspenzijo (1 g/5 ml) naj uporabljajo bolniki, ki ne morejo pogoltniti kapsul ali tablet in/ali če je njihova telesna površina manjša od 1,25 m², ker pri njih obstaja večje tveganje zadušitve. Bolnikom s telesno površino med 1,25 in 1,5 m² predpišemo kapsule mofetilmikofenolata v odmerku 750 mg dvakrat na dan (dnevni odmerek 1,5 g). Bolnikom s telesno površino nad 1,5 m² predpišemo kapsule ali tablete mofetilmikofenolata v odmerku 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g). V tej starostni skupini se v primerjavi z odraslimi bolniki nekateri neželeni učinki pojavljajo pogosteje (glejte poglavje 4.8), zato bo morda treba zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje. Pri tem je treba upoštevati ustrezne klinične dejavnike vključno z resnostjo neželenega učinka.

Uporaba pri posebnih populacijah

Starejši bolniki

Priporočeni odmerek za starejše bolnike je 1 g dvakrat na dan za bolnike z ledvičnim presadkom in 1,5 g dvakrat

na dan za starejše bolnike s srčnim ali jetrnim presadkom.

Ledvična okvara

Bolnikom s hudo kronično ledvično okvaro (glomerulna filtracija < 25 ml/min/1,73 m²) izven obdobja neposredno po presaditvi ne dajemo odmerkov, večjih od 1 g dvakrat na dan. Te bolnike moramo še posebej skrbno nadzorovati. Bolnikom, pri katerih se je po operaciji primerno ledvično delovanje presadka vzpostavilo z zakasnitvijo, prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Za bolnike s srčnim ali jetrnim presadkom in hudo ledvično okvaro podatki niso znani.

Huda jetrna okvara

Bolnikom z ledvičnim presadkom in hudo boleznijo jetrnega parenhima ni treba prilagajati odmerkov. Za bolnike s srčnim presadkom in hudo boleznijo jetrnega parenhima podatki niso znani.

Zdravljenje med zavrnitveno reakcijo

Odrasli

Aktivni presnovek mofetilmikofenolata je mikofenolna kislina. Zavrnitev ledvičnega presadka ne spremeni farmakokinetike mikofenolne kisline, zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja ni potrebna. Pri zavrnitvi srčnega presadka prilagajanje odmerka ni potrebno. Farmakokinetični podatki med zavrnitvijo jetrnega presadka niso znani.

Pediatrična populacija

Za otroke s presadkom ni na voljo podatkov o zdravljenju prve ali ponovne zavrnitve.

Način uporabe

Za peroralno uporabo

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Ker ima mofetilmikofenolat dokazane teratogene učinke pri podganah in kuncih, kapsul ne smemo odpreti ali drobiti, da se izognemo vdihavanju ali neposrednemu stiku praška v kapsulah s kožo ali sluznico. Če pride do stika s praškom, je potrebno temeljito izpiranje z vodo in milom, oči izpiramo le z vodo.

Zdravila Mofetilmikofenolat Teva ne smejo prejemati bolniki s preobčutljivostjo na mofetilmikofenolat, mikofenolno kislino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Opazili so preobčutljivostne reakcije na to zdravilo (glejte poglavje 4.8).

Zdravljenja ne smejo prejemati ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo zelo učinkovitih kontracepcijskih metod

(glejte poglavje 4.6).

Zdravljenja ne smejo uvesti pri ženskah v rodni dobi, ne da bi se pred tem opravil test nosečnosti, da se izključi

nenamerno uporabo zdravila med nosečnostjo (glejte poglavje 4.6).

Zdravljenja ne smejo prejemati nosečnice, razen če ni na voljo primernega alternativnega zdravljenja za preprečitev zavrnitve presadka (glejte poglavje 4.6).

Zdravljenja ne smejo prejemati bolnice, ki dojijo (glejte poglavje 4.6).

Novotvorbe

Bolniki, ki prejemajo kombinacije imunosupresivnih zdravil, vključno z zdravilom Mofetilmikofenolat Teva , so izpostavljeni povečanem tveganju nastanka limfomov in drugih malignih sprememb, zlasti kožnih (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je tveganje bolj odvisno od intenzivnosti in trajanja imunosupresije kot od specifičnosti učinkovin. Splošen nasvet za zmanjšanje tveganja nastanka kožnega raka je, da se bolniki ne izpostavljajo soncu in UV-svetlobi brez uporabe zaščitne obleke in sončne kreme z visokim zaščitnim faktorjem.

Okužbe

Bolniki, ki se zdravijo z imunosupresivi, vključno z mofetilmikofenolatom, imajo povečano tveganje za oportunistične okužbe (bakterijske, glivične, virusne in protozojske), smrtne okužbe in sepso (glejte

poglavje 4.8). Take okužbe vključujejo latentno virusno reaktivacijo, kot je reaktivacija virusa hepatitisa B ali hepatitisa C in okužbe, povzročene s poliomavirusi (nefropatijo, povezano z virusom BK, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), povezano z virusom JC). O primerih hepatitisa zaradi reaktivacije hepatitisa B ali C so poročali pri bolnikih nosilcih, ki so se zdravili z imunosupresivi. Te okužbe so pogosto povezane z visokim imunosupresivnim bremenom in lahko vodijo v resna ali smrtna stanja. Zdravniki naj pomislijo nanje pri ugotavljanju diagnoze pri imunosuprimiranih bolnikih, pri katerih se slabša delovanje ledvic ali so prisotni nevrološki simptomi. Mikofenolna kislina ima citostatični učinek na limfocite B in T, kar lahko poveča možnost za resnejši potek bolezni COVID-19, zato je treba razmisliti o ustreznem kliničnem ukrepanju.

Poročali so o primerih hipogamaglobulinemije v povezavi s ponavljajočimi se okužbami pri bolnikih, ki so prejemali mofetilmikofenolat v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. V nekaj od teh primerov so se vrednosti serumskih IgG po zamenjavi mofetilmikofenolata z drugim imunosupresivom vrnile na normalo. Bolnikom, ki prejemajo mofetilmikofenolat in se jim okužbe ponavljajo, je treba določiti raven imunoglobulinov v serumu. V

primerih trajne klinično pomembne hipogamaglobulinemije je treba razmisliti o primernem kliničnem ukrepu, upoštevajoč močan citostatični učinek, ki ga ima mikofenolna kislina na limfocite T in B.

Objavljeni so bili primeri bronhiektazije pri odraslih in otrocih, ki so prejeli mofetilmikofenolat v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. V nekaj od teh primerov je zamenjava mofetilmikofenolata z drugim imunosupresivom povzročila izboljšanje respiratornih simptomov. Tveganje za bronhiektazijo je lahko povezano s hipogamaglobulinemijo ali z neposrednim učinkom na pljuča. Poročali so tudi o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni in pulmonalne fibroze, nekateri od teh so bili smrtni (glejte poglavje 4.8). Bolnike, pri katerih pulmonalni simptomi, kot sta kašelj in dispneja, vztrajajo, je priporočljivo pregledati.

Krvni in imunski sistem

Bolnike, ki prejemajo mofetilmikofenolat, je treba skrbno nadzorovati zaradi nevtropenije, ki je lahko posledica samega zdravljenja, sočasno uporabljenih zdravil, virusnih okužb ali nekaterih kombinacij teh vzrokov. Med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom moramo napraviti preiskave celotne krvne slike enkrat na teden prvi mesec, dvakrat mesečno v drugem in tretjem mesecu in nato enkrat mesečno v prvem letu. Če se pojavi nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev < 1,3 x 10³/µl), je treba zdravljenje z mofetilmikofenolatom prekiniti ali opustiti.

Pri zdravljenju z mofetilmikofenolatom v kombinaciji z drugimi imunosupresivi so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA – pure red cell aplasia). Mehanizem z mofetilmikofenolatom sprožene PRCA ni znan. PRCA je lahko reverzibilna z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja z mofetilmikofenolatom. Pri bolnikih s presadki se zaradi zmanjšanja tveganja za zavrnitev presadka spremembe v zdravljenju z mofetilmikofenolatom lahko uvaja le pod ustreznim nadzorom (glejte poglavje 4.8).

Bolnikom, ki prejemajo mofetilmikofenolat, je treba naročiti, da morajo takoj poročati o kakršnem koli znaku okužbe, nepričakovani modrici, krvavitvi ali drugih znakih odpovedi kostnega mozga.

Bolnike, ki prejemajo mofetilmikofenolat, moramo opozoriti, da so lahko cepiva manj učinkovita, uporabi živih cepiv pa se morajo izogibati (glejte poglavje 4.5). Cepiva proti gripi so lahko koristna. Predpisovalci se morajo ravnati po nacionalnih navodilih za cepljenje proti gripi.

Prebavila

Pri bolnikih, ki so prejemali mofetilmikofenolat, so opazili povišano incidenco neželenih učinkov v prebavilih, vključno z redkimi primeri razjed v prebavnem traktu, krvavitvami in perforacijami črevesa. Zdravljenje je treba izvajati previdno pri bolnikih z aktivno resno boleznijo prebavil.

Mikofenolat je zaviralec inozin-monofosfat-dehidrogenaze (IMPDH), zato ga ne dajemo bolnikom z redkim dednim pomanjkanjem hipoksantin-gvanin-fosforiboziltransferaze (HGPRT), kot sta Lesch-Nyhlanov in Kelley- Seegmillerjev sindrom.

Medsebojno delovanje

Pri prehodu s kombiniranega zdravljenja s shemo z imunosupresivi, ki ovirajo enterohepatični obtok mikofenolne kisline (npr. ciklosporin) na druge, ki nimajo takega učinka (npr. takrolimus, sirolimus, belatacept), ali obratno, je potrebna previdnost, saj to lahko vodi k spremembam izpostavljenosti mikofenolni kislini.

Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline (npr. holestiramin, antibiotiki), je treba uporabljati previdno, saj lahko zmanjšajo plazemske koncentracije mikofenolata in njegovo učinkovitost (glejte tudi poglavje 4.5).

Ne priporočamo sočasnega dajanja mofetilmikofenolata in azatioprina, ker kombiniranega jemanja teh zdravil

niso proučevali.

Razmerja med tveganjem in koristnostjo mofetilmikofenolata v kombinaciji s sirolimusom še niso raziskali (glejte tudi poglavje 4.5).

Spremljanje terapevtskih koncentracij

Pri zamenjavi kombiniranega zdravljenja (npr. s ciklosporina na takrolimus ali obratno) ali za zagotovitev ustrezne imunosupresije pri bolnikih z visokim imunološkim tveganjem (npr. tveganjem zavrnitve, zdravljenjem z antibiotiki, dodanim ali ukinjenim zdravilom z medsebojnim delovanjem) je primerno spremljanje terapevtskih koncentracij mikofenolne kisline.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Podatkov iz obdobja po prihodu zdravila na trg je zelo malo in kažejo na večjo pogostnost naslednjih neželenih

učinkov pri bolnikih, mlajših od 6 let, v primerjavi s starejšimi bolniki:

• limfomi in druge maligne bolezni, zlasti limfoproliferativne bolezni po presaditvi pri bolnikih s srčnim

  presadkom;

• bolezni krvi in limfatičnega sistema, vključno z anemijo in nevtropenijo, pri bolnikih s srčnim presadkom. To velja za otroke, mlajše od 6 let, v primerjavi s starejšimi bolniki in v primerjavi s pediatričnimi bolniki z jetrnim/ledvičnim presadkom;

  Pri bolnikih, ki prejemajo mofetilmikofenolat, je treba v prvem mesecu zdravljenja narediti popolno krvno sliko enkrat tedensko, drugi in tretji mesec zdravljenja dvakrat mesečno, nato pa enkrat mesečno do prvega leta. Če se pojavi nevtropenija, bo morda primerno prekiniti ali ukiniti zdravljenje z mofetilmikofenolatom;

• gastrointestinalne motnje, vključno z drisko in bruhanjem.

Bolnike z aktivno resno boleznijo prebavil je treba zdraviti previdno.

Starejša populacija

Pri starejših bolnikih je v primerjavi z mlajšimi posamezniki možno povečano tveganje za neželene učinke, kot so določene okužbe (vključno z invazivno okužbo tkiva s citomegalovirusom) in krvavitve iz prebavil ter pljučni edem (glejte poglavje 4.8).

Teratogeni učinki

Mofetilmikofenolat je močan humani teratogen. Po izpostavljenosti mofetilmikofenolatu med nosečnostjo so poročali o spontanem splavu (ocenjeni delež 45 % do 49 %) in kongenitalnih malformacijah (ocenjeni delež

23 % do 27 %). Zato je zdravljenje med nosečnostjo kontraindicirano, razen če za preprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernih alternativnih zdravljenj. Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati tveganj in upoštevati priporočila iz poglavja 4.6 (npr. glede kontracepcijskih metod, preverjanja nosečnosti) pred, med in po zdravljenju z mofetilmikofenolatom. Zdravniki morajo zagotoviti, da bolnice, ki jemljejo mofetilmikofenolat, razumejo tveganje za škodo otroku, nujnost uporabe učinkovite kontracepcije in nujnost, da se nemudoma posvetujejo z zdravnikom, če obstaja možnost, da je prišlo do zanositve.

Kontracepcija (glejte poglavje 4.6)

Zaradi zanesljivih kliničnih dokazov, ki kažejo na visoko tveganje za splav in kongenitalne malformacije, če se mofetilmikofenolat uporablja v nosečnosti, je treba poskrbeti za ukrepe, da se izognemo nosečnosti med zdravljenjem. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z mofetilmikofenolatom uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije, razen če niso izbrale metode vzdržnosti (glejte poglavje 4.3). Za zmanjšanje možnega nedelovanja kontraceptiva in

nenamerne nosečnosti na najmanjšo možno mero je priporočljivo hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije.

Za nasvete o kontracepciji za moške glejte poglavje 4.6. Izobraževalna gradiva

Imetnik dovoljenja za promet bo v pomoč bolnicam pri preprečevanju izpostavitve ploda mofetilmikofenolatu in za zagotovitev dodatnih pomembnih podatkov o varnosti zdravila zdravstvenim delavcem predal izobraževalno gradivo. Izobraževalno gradivo bo okrepilo opozorila o teratogenosti mofetilmikofenolata, zagotovilo nasvet glede kontracepcije pred začetkom zdravljenja in dalo navodila glede potrebe po testiranju nosečnosti. Zdravnik mora dati bolnicam v rodni dobi in, če je to primerno, tudi bolnikom, popolne informacije za bolnike o teratogenem tveganju in ukrepih za preprečevanje nosečnosti.

Dodatni previdnostni ukrepi

Bolnice in bolniki med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in vsaj še 6 tednov po njegovi ukinitvi ne smejo darovati krvi. Bolniki med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in vsaj še 90 dni po njegovi ukinitvi ne smejo darovati sperme.

Pomožna snov

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Aciklovir

Pri sočasni uporabi aciklovirja in mofetilmikofenolata so opazili zvečane koncentracije mikofenolglukuronida in aciklovirja v plazmi v primerjavi s samostojnim jemanjem učinkovin. Spremembe v farmakokinetiki mikofenolglukuronida (ki ga je za 8 % več) so bile minimalne in niso klinično pomembne. Ker so pri ledvični okvari koncentracije mikofenolglukuronida in aciklovirja v plazmi povečane, obstaja možnost, da med mofetilmikofenolatom in aciklovirjem ali njegovim predzdravilom, npr. valaciklovirjem, prihaja do kompeticije pri tubularni sekreciji in do možnih nadaljnjih povečanj koncentracij obeh učinkovin.

Antacidi in zaviralci protonske črpalke

Pri dajanju antacidov, kot so magnezijevi in aluminijevi hidroksidi, in zaviralcev protonske črpalke, vključno z lanzoprazolom in pantroprazolom, skupaj z mofetilmikofenolatom, so opazili zmanjšano izpostavljenost mikofenolni kislini. Pri primerjavi deležev zavrnitve presadka ali deležev izgube presadka med bolniki, ki so prejemali mofetilmikofenolat in zaviralce protonske črpalke, ter bolniki, ki so prejemali mofetilmikofenolat brez zaviralcev protonske črpalke, niso opazili značilnih razlik. Ti podatki podpirajo ekstrapolacijo teh ugotovitev na vse antacide, saj je zmanjšanje izpostavljenosti pri sočasnem jemanju mofetilmikofenolata z magnezijevimi in aluminijevi hidroksidi občutno manjše v primerjavi s sočasno uporabo mofetilmikofenolata in zaviralcev protonske črpalke.

Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok (npr. holestiramin, ciklosporin A, antibiotiki)

Pri uporabi zdravil, ki vplivajo na enterohepatični obtok, je potrebna previdnost, saj lahko zmanjšajo učinkovitost mofetilmikofenolata.

Holestiramin

Če dajemo holestiramin 4 dni v odmerku 4 g trikrat na dan, ta zmanjša AUC mikofenolne kisline po enkratnem peroralnem vnosu 1,5 g mofetilmikofenolata za približno 40 % (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost, saj je lahko učinkovitost mofetilmikofenolata zmanjšana.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne vpliva na farmakokinetiko ciklosporina A. Če pa sočasno zdravljenje s ciklosporinom prekinemo, lahko pričakujemo povečanje AUC mikofenolne kisline za približno 30 %. Ciklosporin A vpliva na enterohepatični obtok mikofenolne kisline in s tem zmanjša izpostavljenost mikofenolni kislini za 30 – 50 % pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki so bili zdravljeni z mofetilmikofenolatom in ciklosporinom A, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali sirolimus ali belatacept in podobne odmerke mofetilmikofenolata (glejte tudi

poglavje 4.4). Nasprotno je pri prehodu z zdravljenja s ciklosporinom A na enega od imunosupresivov, ki ne vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline, treba pričakovati spremembe izpostavljenosti mikofenolni kislini.

Antibiotiki, ki uničujejo bakterije v črevesu, ki proizvajajo β-glukuronidazo (npr. aminoglikozidi, cefalosporini, fluorokinoloni in razredi penicilinskih antibiotikov), lahko motijo enterohepatični obtok mikofenolglukuronida/mikofenolne kisline, kar vodi do zmanjšane sistemske izpostavljenosti mikofenolni kislini. Na voljo so podatki v povezavi z naslednjimi antibiotiki:

Ciprofloksacin ali amoksicilin s klavulansko kislino

Pri bolnikih z ledvičnim presadkom so v dneh, ki so sledili začetku zdravljenja s peroralnim ciprofloksacinom ali amoksicilinom s klavulansko kislino, poročali o zmanjšanju najnižje koncentracije mikofenolne kisline pred naslednjim odmerkom za približno 50 %. Ta učinek je pojemal z nadaljnjo uporabo antibiotikov in prenehal v nekaj dneh po ukinitvi antibiotikov. Spremembe koncentracije pred naslednjim odmerkom morda niso točen pokazatelj sprememb v celokupni izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zato v odsotnosti kliničnih znakov slabega delovanja presadka odmerka mofetilmikofenolata ponavadi ni potrebno spreminjati. Vendar pa je med jemanjem te kombinacije zdravil in kratek čas po prenehanju jemanja antibiotikov potreben pazljiv klinični nadzor.

Norfloksacin in metronidazol

Pri dajanju mofetilmikofenolata skupaj z norfloksacinom ali metronidazolom zdravim prostovoljcem pomembnega medsebojnega delovanja niso opazili.Kombinacija norfloksacina in metronidazola pa je zmanjšala izpostavljenost mikofenolni kislini za približno 30 % po enkratnem odmerku mofetilmikofenolata.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Vplivov na biološko uporabnost mikofenolne kisline niso opazili. Zdravila, ki vplivajo na glukuronidacijo (npr. izavukonazol, telmisartan)

Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na glukuronidacijo mikofenolne kisline, lahko spremeni izpostavljenost mikofenolni kislini. Zato je pri sočasni uporabi teh zdravil z mofetilmikofenolatom potrebna previdnost.

Izavukonazol

Pri sočasni uporabi izavukonazola so opazili povečanje izpostavljenosti mikofenolni kislini (AUC^0-∞) za 35 %.

Telmisartan

Ob sočasnem jemanju telmisartana in mofetilmikofenolata se je koncentracija mikofenolne kisline zmanjšala za približno 30 %. Telmisartan spreminja izločanje mikofenolne kisline tako, da okrepi izražanje receptorja

PPAR gama (PPAR – peroxisome proliferator-activated receptor), kar posledično okrepi izražanje in aktivnost izooblike encima uridindifosfat-glukuronil-transferaza 1A9 (UGT1A9). Ko so primerjali deleže zavrnitve presadka, deleže izgube presadka ali profile neželenih učinkov med bolniki, zdravljenimi z mofetilmikofenolatom v kombinaciji s telmisartanom ali brez njega, niso opazili nobenih kliničnih posledic farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med zdraviloma.

Ganciklovir:

Na podlagi rezultatov študije enkratnega odmerjanja priporočenih odmerkov peroralne oblike mofetilmikofenolata in intravenske oblike ganciklovirja in znanih učinkov ledvične okvare na farmakokinetiko mofetilmikofenolata (glejte poglavje 4.2) in ganciklovirja, je pričakovati, da bo sočasno dajanje obeh učinkovin, ki tekmujeta v mehanizmih renalne tubularne sekrecije, povzročilo zvišanje koncentracij mikofenolglukuronida in ganciklovirja. Znatnih sprememb v farmakokinetiki mikofenolne kisline ni pričakovati, zato prilagajanje odmerkov mofetilmikofenolata ni potrebno. Bolnike z ledvično okvaro, ki sočasno dobivajo mofetilmikofenolat in ganciklovir oziroma njegova predzdravila, npr. valganciklovir, je treba skrbno nadzorovati in proučiti odmerjanje ganciklovirja.

Peroralni kontraceptivi

Sočasno jemanje mofetilmikofenolata ni vplivalo na farmakodinamiko in farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov v klinično pomembnem obsegu (glejte poglavje 5.2).

Rifampicin

Pri bolnikih, ki ne jemljejo tudi ciklosporina, je sočasno mofetilmikofenolata in rifampicina povzročilo zmanjšanje izpostavljenosti mikofenolni kislini (AUC^0-12h) za 18 do 70 %. Priporočljivo je spremljanje ravni izpostavljenosti mikofenolni kislini in prilagoditev odmerkov mofetilmikofenolata za ohranitev klinične učinkovitosti, kadar sočasno dajemo rifampicin.

Sevelamer

Pri sočasnem dajanju mofetilmikofenolata in sevelamerja so opazili zmanjšanje C^max mikofenolne kisline za 30 % in AUC^0-12h mikofenolne kisline za 25 %, kliničnih posledic (zavrnitve presadka) pa ni bilo. Vseeno je

priporočljivo, da dajemo mofetilmikofenolat vsaj eno uro pred ali tri po dajanju sevelamerja, zato da zmanjšamo vpliv na absorpcijo mikofenolne kisline. Ni podatkov o dajanju mofetilmikofenolata z drugimi vezalci fosfatov, razen sevelamerjem.

Takrolimus

Pri bolnikih z jetrnim presadkom, pri katerih so uvedli mofetilmikofenolat in takrolimus, sprememba AUC in c^max mikofenolne kisline, aktivnega presnovka mofetilmikofenolata, zaradi sočasnega dajanja takrolimusa ni bila pomembna. Nasprotno, po dajanju večkratnih odmerkov mofetilmikofenolata (1,5 g dvakrat na dan, zjutraj in zvečer) bolnikom z jetrnim presadkom, ki so jemali takrolimus, se je AUC takrolimusa povečala za približno

20 %. Pri bolnikih z ledvičnim presadkom pa mofetilmikofenolat ni spremenil koncentracije takrolimusa (glejte tudi poglavje 4.4).

Živa cepiva

Živih cepiv ne smemo dajati bolnikom z oslabelim imunskim odzivom. Tudi odziv protiteles na druga cepiva je lahko zmanjšan (glejte tudi poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Možne interakcije

Sočasno jemanje probenecida in mofetilmikofenolata je pri opicah povzročilo zvišanje AUC mikofenolglukuronida v plazmi za trikrat. Tako druge učinkovine, za katere je znano, da so podvržene renalni tubularni sekreciji, lahko tekmujejo z mikofenolglukuronidom in tako zvišajo koncentracije mikofenolglukuronida v plazmi ali drugih učinkovin, podvrženih renalni tubularni sekreciji.

Bolnice v rodni dobi

V času jemanja mofetilmikofenolata se je treba izogniti nosečnosti. Zato morajo ženske v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.3), razen če niso izbrale metode vzdržnosti. Priporočljivo je hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije.

Nosečnost

Mofetilmikofenolat je med nosečnostjo kontraindiciran, razen če zapreprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernega alternativnega zdravljenja. Zdravljenja se ne sme začeti brez negativnega rezultata testa nosečnosti, da se izključi nenamerno uporabo zdravila med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati, da obstaja večje tveganje za izgubo nosečnosti in kongenitalne malformacije na začetku zdravljenja. Svetovati jim je treba o preprečevanju in načrtovanju nosečnosti.

Da izključimo nenamerno izpostavljenost zarodka mikofenolatu, morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja opraviti dva serumska ali urinska testa nosečnosti z občutljivostjo najmanj 25 mi.e./ml, ki morata biti negativna. Priporočljivo je, da je drugi test opravljen 8–10 dni kasneje. Če pri presaditvah od umrlih darovalcev pred začetkom zdravljenja ni mogoče opraviti dveh testov v razmiku 8–10 dni (zaradi časovnih omejitev organov za presaditev), je treba test nosečnosti opraviti neposredno pred začetkom zdravljenja, naslednji test pa 8–10 dni po prvem. Teste nosečnosti je treba ponavljati, kot je klinično primerno (npr. po kakršni koli vrzeli v kontracepciji). O rezultatih vseh testov nosečnosti se je treba pogovoriti z bolnico. Bolnicam je treba svetovati, naj v primeru zanositve takoj obvestijo svojega zdravnika.

Mikofenolat je močan humani teratogen s povečanim tveganjem za spontani splav in kongenitalne malformacije

v primeru izpostavljenosti med nosečnostjo;

• Pri nosečnicah, izpostavljenih mofetilmikofenolatu, so poročali o spontanih splavih pri 45 do 49 % bolnic v primerjavi z med 12 in 33 % pri bolnicah s presajenim solidnim organom, zdravljenih z drugimi imunosupresivi razen mofetilmikofenolata.

• V literaturnih poročilih so se malformacije pojavljale pri 23 do 27 % živorojenih otrok bolnic, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene mofetilmikofenolatu, (v primerjavi z 2 do 3 % pri živorojenih otrocih v celokupni populaciji ter približno 4 do 5 % pri živorojenih otrocih bolnic s presajenim solidnim organom, zdravljenih z drugimi imunosupresivi razen mofetilmikofenolata).

  Pri otrocih bolnic, ki so se v času nosečnosti zdravile z mikofenolatom v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, so po prihodu zdravila na trg poročali o kongenitalnih malformacijah, vključno z večkratnimi malformacijami. O naslednjih so poročali najpogosteje:

• nenormalna ušesa (npr. nenormalna oblika ali manjkajoče zunanje/srednje uho), atrezija zunanjega

  sluhovoda (srednjega ušesa),

• malformacije obraza, kot so razcep ustnice, razcep neba, mikrognatija in orbitalni hipertelorizem,

• očesne nenormalnosti (npr. kolobom),

• kongenitalna bolezen srca, kot sta atrijski in ventrikularni septum defekt,

• malformacije prstov (npr. polidaktilija, sindaktilija),

• malformacije sapnika in požiralnika (npr. ezofagijska atrezija),

• malformacije živčnega sistema, kot je spina bifida,

• ledvične nenormalnosti.

  Dodatno so zabeležili posamezna poročila o naslednjih malformacijah:

• mikroftalmija,

• kongenitalne ciste horoidnega pleksusa,

• agenezija septuma pelluciduma,

• agenezija olfaktornega živca.

  Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Dojenje

  Omejeni podatki kažejo, da se mikofenolna kislina pri ljudeh izloča v materino mleko. Zaradi možnih resnih neželenih učinkov mikofenolne kisline pri dojenih otrocih je zdravljenje pri doječih materah kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

  Moški bolniki

  Razpoložljivi klinični dokazi, ki pa jih je malo, ne kažejo povečanega tveganja za nastanek malformacij ali splavov, če je mofetilmikofenolatu izpostavljen oče.

  Mofetilmikofenolat je močan teratogen. Ni znano, ali je mofetilmikofenolat prisoten v semenu. Izračuni, ki temeljijo na podatkih na živalih, kažejo, da je največja količina mofetilmikofenolata, ki bi se lahko prenesla na žensko, tako nizka, da ni verjetno, da bi imela učinek. Mofetilmikofenolat je bil v študijah na živalih pri koncentracijah, ki le v majhni meri presegajo terapevtske izpostavljenosti pri človeku, genotoksičen in tako tveganja za genotoksične učinke na spermije ne moremo popolnoma izključiti.

  Zato so priporočljivi naslednji previdnostni ukrepi: priporočljivo je, da med bolnikovim zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in še vsaj 90 dni po prenehanju zdravljenja spolno aktivni bolniki ali njihove partnerke uporabljajo zanesljivo kontracepcijo. Bolniki, ki lahko spočnejo otroka, se morajo zavedati možnih tveganj spočetja med zdravljenjem in se o njih pogovoriti z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

  Plodnost

  Mofetilmikofenolat ni vplival na plodnost podganjih samcev pri peroralnih odmerkih do 20 mg/kg/dan. Sistemska izpostavljenost pri tem odmerku predstavlja 2- do 3-kratnik klinične izpostavljenosti pri priporočenem kliničnem odmerku 2 g na dan pri bolnikih z ledvičnim presadkom in 1,3- do 2-kratnik klinične izpostavljenosti pri priporočenem kliničnem odmerku 3 g na dan pri bolnikih s srčnim presadkom. V študijah plodnosti in vpliva na sposobnost razmnoževanja so peroralni odmerki po 4,5 mg/kg/dan pri podganjih samicah povzročili malformacije (vključno z anoftalmijo, agnatijo in hidrocefalijo) pri prvi generaciji potomcev, pri samicah materah pa škodljivih učinkov ni bilo. Sistemska izpostavljenost pri tem odmerku je bila približno 0,5-krat tolikšna kot klinična izpostavljenost pri priporočenem kliničnem odmerku 2 g na dan pri bolnikih z ledvičnim presadkom in približno 0,3-krat tolikšna kot klinična izpostavljenost pri priporočenem kliničnem odmerku 3 g na dan pri bolnikih s srčnim presadkom. Pri samicah in nadaljnjih generacijah potomcev niso opazili učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja.

Mofetilmikofenolat ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Zdravljenje z njim lahko povzroči zaspanost, zmedenost, omotico, tremor ali hipotenzijo, zato bolnikom

priporočamo previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev.

Povzetek varnostnega profila

Med najpogostejšimi in/ali najbolj resnimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo mofetilmikofenolata v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi, so bili driska (do 52,6 %), levkopenija (do 45,8 %), bakterijske okužbe (do 39,9 %) in bruhanje (do 39,1 %). Zabeležili so tudi višjo incidenco določenih vrst okužb (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in po prihodu zdravila na trg so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih MedDRA in po pogostnosti. Skupine pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000). Zaradi velikih razlik v pogostnosti nekaterih neželenih učinkov pri uporabi za različne indikacije je pogostnost prikazana ločeno za bolnike z ledvičnim, jetrnim in srčnim presadkom.

Opis izbranih neželenih učinkov

Malignosti

Bolniki, ki prejemajo imunosupresivna zdravila, obsegajoč kombinacije zdravil, vključno z mofetilmikofenolatom, imajo zvečano tveganje nastanka limfomov in drugih malignih sprememb, zlasti kožnih (glejte poglavje 4.4).

Triletni podatki o varnosti pri bolnikih z ledvičnim in srčnim presadkom ne kažejo nobenih nepričakovanih sprememb v incidenci malignosti v primerjavi z enoletnimi podatki. Bolnikom z jetrnim presadkom so sledili vsaj 1 leto, vendar pa manj kot 3 leta.

Okužbe

Pri vseh bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, je povečana nevarnost bakterijskih, virusnih in glivičnih okužb (nekatere od teh imajo lahko smrten izid), vključno s tistimi, ki jih povzročajo oportunistični agensi in latentna virusna reaktivacija. Nevarnost narašča z zvečano stopnjo imunosupresije (glejte poglavje 4.4). Najbolj resne okužbe so bile sepsa, peritonitis, meningitis, endokarditis, tuberkuloza in atipična mikobakterijska okužba.

Najpogostejše oportunistične okužbe pri bolnikih z ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom, ki so v nadzorovanih kliničnih preskušanjih prejemali mofetilmikofenolat (2 g ali 3 g na dan) z drugimi imunosupresivi vsaj eno leto, so bile okužbe z glivicami (Candida mucocutaneus), sindrom CMV/viremija in okužbe z virusom herpesa simpleksa. Delež bolnikov s sindromom CMV/viremijo je znašal 13,5 %.Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, vključno z mofetilmikofenolatom, so poročali o primerih nefropatije, povezane z virusom BK, kot tudi progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), povezane z virusom JC..

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Citopenije, vključno z levkopenijo, anemijo, trombocitopenijo in pancitopenijo, so znana tveganja, povezana z mofetilmikofenolatom, in lahko povzročijo ali prispevajo k nastanku okužb in krvavitev (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom, so poročali o primerih aplastične anemije in odpovedi kostnega mozga, nekateri od teh so bili smrtni.

Pri zdravljenju z mofetilmikofenolatom so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA) (glejte

poglavje 4.4).

Pri bolnikih, zdravljenih z mofetilmikofenolatom, so opazili posamezne primere nenormalne morfologije nevtrofilcev, vključno s pridobljeno Pelger-Huëtovo nepravilnostjo jedra granulocitov. Te spremembe niso povezane s slabšo funkcijo nevtrofilcev. Te spremembe lahko pri preiskavah krvi predstavljajo ‘premik v levo’ pri zorenju nevtrofilcev, kar se lahko pri imunosupresiranih bolnikih, kot so ti, ki prejemajo mofetilmikofenolat, napačno razlaga kot znak okužbe.

Bolezni prebavil

Najresnejše bolezni prebavil so bile razjede in krvavitve, ki so znana tveganja, povezana z mofetilmikofenolatom. V ključnih kliničnih preskušanjih so pogosto poročali o razjedah ust, požiralnika, želodca, dvanajstnika in črevesa, katerih pogosti zaplet je bila krvavitev, pa tudi bruhanje krvi, melena ter hemoragične oblike gastritisa in kolitisa. Najpogostejše bolezni prebavil so bile driska, navzea in bruhanje. Endoskopska preiskava bolnikov, pri katerih se je pojavila driska, povezana z mofetilmikofenolatom, je pokazala posamezne primere atrofije črevesnih resic (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivost

Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angionevrotičnim edemom in anafilaktično reakcijo.

Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju

Poročali so o primerih spontanih splavov pri bolnicah izpostavljenih mofetilmikofenolatu, pretežno v prvem

trimesečju, glejte poglavje 4.6.

Kongenitalne okvare

Po prihodu zdravila na trg so pri otrocih bolnikov, ki so bili izpostavljeni mikofenolatu v kombinaciji z drugimi

imunosupresivi, poročali o kongenitalnih malformacijah; glejte poglavje 4.6.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pri bolnikih, ki so prejemali mofetilmikofenolat skupaj z drugimi imunosupresivi, so poročali o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni in pljučne fibroze; nekateri primeri so bili smrtni. Poročali so o primerih bronhiektaze pri otrocih in odraslih.

Bolezni imunskega sistema

O hipogamaglobulinemiji so poročali pri bolnikih, ki so mofetilmikofenolat prejemali v kombinaciji z drugimi imunosupresivi.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

V ključnih preskušanjih so zelo pogosto poročali o edemu, vključno s perifernim in obraznim edemom ter edemom skrotuma. Zelo pogosto so poročali tudi o mišično-skeletnih bolečinah, kot so mialgija ter bolečine v vratu in hrbtu.

Akutni vnetni sindrom, povezan z zaviralci sinteze purinov de novo, so iz izkušenj v obdobju po prihodu zdravila na trg opisali kot paradoksno predvnetno reakcijo, povezano z mofetilmikofenolatom in mikofenolno

kislino, za katero so značilne zvišana telesna temperatura, artralgija, artritis, bolečina v mišicah in zvišani vnetni

označevalci. Primeri iz literature navajajo hitro izboljšanje po prenehanju uporabe zdravila.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Vrsto in pogostnost neželenih učinkov so ocenili v dolgoročnem kliničnem preskušanju, v katerega je bilo vključenih 33 pediatričnih bolnikov z ledvičnim presadkom, starih od 3 do 18 let, ki so prejemali 23 mg/kg mofetilmikofenolata peroralno dvakrat na dan. Na splošno je bil varnostni profil pri teh 33 otrocih in mladostnikih podoben tistemu, ki so ga opazili pri odraslih prejemnikih alogenskega presadka solidnega organa. Podobna so bila opažanja v drugem kliničnem preskušanju, v katerega je bilo vključenih 100 pediatričnih bolnikov z ledvičnim presadkom, starih od 1 do 18 let. Vrsta in pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih, ki so prejemali 600 mg/m² do največ 1 g/m² mofetilmikofenolata peroralno dvakrat na dan, sta bili primerljivi s tistimi pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 1 g mofetilmikofenolata dvakrat na dan. Povzetek pogostejših neželenih učinkov je prikazan v spodnji preglednici 2:

Na podlagi omejenih podatkov podskupine (tj. 33 od 100 bolnikov) je bila pogostnost hude driske (pogosta, 9,1 %) in mukokutane kandide (zelo pogosta, 21,2 %) večja pri otrocih, mlajših od 6 let, v primerjavi s starejšo kohorto pediatričnih bolnikov, v kateri niso poročali o primerih hude driske (0,0 %) in je bila mukokutana kandida pogosta (7,5 %).

Pregled razpoložljive medicinske literature o pediatričnih bolnikih z jetrnim in srčnim presadkom kaže, da sta vrsta in pogostnost poročanih neželenih učinkov skladni s tistimi, ki so jih opazili pri pediatričnih in odraslih bolnikih z ledvičnim presadkom.

Podatkov iz obdobja po prihodu zdravila na trg je zelo malo in kažejo na večjo pogostnost naslednjih neželenih učinkov pri bolnikih, mlajših od 6 let, v primerjavi s starejšimi bolniki (glejte poglavje 4.4):

• limfomi in druge maligne bolezni, zlasti limfoproliferativne motnje po presaditvi pri bolnikih s srčnim

  presadkom,

• bolezni krvi in limfatičnega sistema, vključno z anemijo in nevtropenijo, pri bolnikih s srčnim presadkom, mlajših od 6 let, v primerjavi s starejšimi bolniki in v primerjavi s pediatričnimi bolniki z jetrnim/ledvičnim presadkom,

• gastrointestinalne bolezni, vključno z drisko in bruhanjem.

Pri bolnikih z ledvičnim presadkom, mlajših od 2 let, je lahko tveganje za okužbe in respiratorne dogodke večje kot pri starejših bolnikih. Vendar je treba te podatke razlagati previdno zaradi zelo majhnega števila poročil po prihodu zdravila na trg, ki zadevajo iste bolnike z več okužbami.

V primeru neželenih učinkov je treba razmisliti o začasnem zmanjšanju odmerka ali prekinitvi odmerjanja, kot je

klinično potrebno.

Starejši bolniki

V splošnem je lahko pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) zaradi imunosupresije nevarnost za neželene učinke povečana. Pri starejših bolnikih, ki prejemajo mofetilmikofenolat kot del kombinacije imunosupresivnega režima, je v primerjavi z mlajšimi tveganje za pojav določenih okužb (vključno s citomegalovirusno tkivno invazivno boleznijo), krvavitev v prebavilih in pljučnega edema lahko večje.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

O primerih prevelikega odmerjanja mofetilmikofenolata so poročali v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg. V veliki večini teh primerov o neželenih učinkih niso poročali ali pa so ti sovpadali z znanim varnostnim profilom zdravila in so imeli ugoden izid. Vendar pa so po prihodu zdravila na trg opazili posamezne resne neželene učinke, vključno s smrtnim primerom.

Pričakuje se, da bi preveliko odmerjanje mofetilmikofenolata lahko povzročilo čezmerno supresijo imunskega sistema in povečalo dovzetnost za okužbe in supresijo kostnega mozga (glejte poglavje 4.4).

Ni pričakovati, da bi s hemodializo odstranili klinično pomembne količine mikofenolne kisline ali mikofenolglukuronida. Adsorbenti žolčnih kislin, kot je holestiramin, lahko odstranijo mikofenolno kislino z zmanjšanjem enterohepatičnega obtoka zdravila (glejte poglavje 5.2).