Ultomiris 1.100 mg/11 ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ultomiris 1.100 mg/11 ml
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH – paroxysmal nocturnal haemoglobinuria)
Zdravilo Ultomiris je indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov s telesno maso 10 kg ali več s PNH:
-
pri bolnikih s hemolizo in kliničnim(-i) simptomom(-i) zelo aktivne bolezni;
-
pri bolnikih, ki so klinično stabilni, potem ko so se vsaj zadnjih 6 mesecev zdravili z ekulizumabom.
Atipični hemolitični uremični sindrom (aHUS)
Zdravilo Ultomiris je indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov s telesno maso 10 kg ali več z aHUS, ki se še niso zdravili z inhibitorjem komplementa ali so se vsaj 3 mesece zdravili z ekulizumabom in je pri njih dokazan odziv na ekulizumab.
Generalizirana miastenija gravis (gMG)
Zdravilo Ultomiris je indicirano kot dodatek standardnemu zdravljenju za zdravljenje odraslih bolnikov z gMG, ki so pozitivni na protitelesa proti acetilholinskim receptorjem (AChR).
Specifična oblika nevromielitisa vidnega živca (NMOSD – neuromyelitis optica spectrum disorder) Zdravilo Ultomiris je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z NMOSD, ki so pozitivni na protitelesa proti akvaporinu 4 (AQP4 - anti-aquaporin-4) (glejte poglavje 5.1).
Ravulizumab mora aplicirati zdravstveni delavec pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s hematološkimi, ledvičnimi, nevromuskularnimi ali nevroinflamatornimi motnjami.
O infundiranju na domu se lahko razmisli pri bolnikih, ki so dobro prenašali infuzije v zdravstveni ustanovi. O prejemanju infuzij na domu se odloči na podlagi ocene in priporočila lečečega zdravnika. Infuzije na domu mora izvajati usposobljen zdravstveni delavec.
Odmerjanje
Odrasli bolniki s PNH, aHUS, gMG ali NMOSD
Priporočena shema odmerjanja se začne s polnilnim odmerkom, ki mu sledijo vzdrževalni odmerki intravenske infuzije. Odmerki so odvisni od telesne mase bolnika, kot je navedeno v preglednici 1. Vzdrževalne odmerke za odrasle bolnike (≥ 18 let) je treba dajati v intervalu enkrat na 8 tednov, z začetkom 2 tedna po polnilnem odmerku.
Shema odmerjanja sme občasno variirati za ± 7 dni od načrtovanega dne infuzije (razen pri prvem vzdrževalnem odmerku ravulizumaba), vendar je treba naslednji odmerek dati v skladu z originalno shemo.
Preglednica 1: Shema odmerjanja ravulizumaba na podlagi telesne mase za odrasle bolnike s telesno maso 40 kg ali več
| Razpon telesne mase (kg) | Polnilni odmerek (mg) | Vzdrževalni odmerek (mg)* | Interval odmerjanja |
| ≥ 40 do < 60 | 2400 | 3000 | vsakih 8 tednov |
| ≥ 60 do < 100 | 2700 | 3300 | vsakih 8 tednov |
| ≥ 100 | 3000 | 3600 | vsakih 8 tednov |
*Prvi vzdrževalni odmerek se uporabi 2 tedna po polnilnem odmerku.
Navodila za uvedbo zdravljenja pri bolnikih, ki se doslej še niso zdravili z inhibitorji komplementa ali ki prehajajo z zdravljenja z ekulizumabom, kaže preglednica 2.
Preglednica 2: Navodila za uvedbo zdravljenja z ravulizumabom
| Populacija | Polnilni odmerek ravulizumaba na podlagi telesne mase | Čas prvega vzdrževalnega odmerka ravulizumaba na podlagi telesne mase |
| trenutno ni zdravljena z ravulizumabom ali ekulizumabom | v začetku zdravljenja | 2 tedna po polnilnem odmerku ravulizumaba |
| trenutno zdravljena z ekulizumabom | v času naslednjega načrtovanega odmerka ekulizumaba | 2 tedna po polnilnem odmerku ravulizumaba |
Pediatrični bolniki s PNH ali aHUS Pediatrični bolniki s telesno maso ≥ 40 kg
Te bolnike je treba zdraviti skladno s priporočili za odmerjanje za odrasle bolnike (glejte preglednico 1).
Pediatrični bolniki s telesno maso ≥ 10 kg do < 40 kg
Odmerki na podlagi telesne mase in intervali odmerjanja za pediatrične bolnike, ki tehtajo od ≥ 10 kg do < 40 kg, so prikazani v preglednici 3.
Bolnikom, ki prehajajo z ekulizumaba na ravulizumab, je treba dati polnilni odmerek ravulizumaba
2 tedna po zadnji infuziji ekulizumaba. Nato je treba dajati vzdrževalne odmerke po shemi odmerjanja na podlagi telesne mase, kar je prikazano v preglednici 3, z začetkom 2 tedna po polnilnem odmerku.
Preglednica 3: Shema odmerjanja ravulizumaba na podlagi telesne mase pri pediatričnih bolnikih s PNH ali aHUS, ki tehtajo manj kot 40 kg
| Razpon telesne mase (kg) | Polnilni odmerek(mg) | Vzdrževalni odmerek(mg)* | Intervalodmerjanja |
| ≥ 10 do < 20 | 600 | 600 | vsake 4 tedne |
| ≥ 20 do < 30 | 900 | 2100 | vsakih 8 tednov |
| ≥ 30 do < 40 | 1200 | 2700 | vsakih 8 tednov |
*Prvi vzdrževalni odmerek se uporabi 2 tedna po polnilnem odmerku.
Pri pediatričnih bolnikih s PNH, ki tehtajo manj kot 30 kg, ravulizumaba niso proučevali. Priporočeno odmerjanje za te bolnike temelji na odmerjanju, ki se uporablja za pediatrične bolnike z aHUS, na podlagi farmakokinetičnih/farmakodinamičnih (FK/FD) podatkov, ki so na voljo pri bolnikih z aHUS in PNH, zdravljenih z ravulizumabom.
PNH je kronična bolezen, zato je priporočljivo zdravljenje z ravulizumabom nadaljevati vse bolnikovo življenje, razen če je prekinitev zdravljenja z ravulizumabom klinično indicirana (glejte poglavje 4.4).
Pri aHUS mora zdravljenje z ravulizumabom za razrešitev manifestacij trombotične mikroangiopatije (TMA - thrombotic microangiopathy) trajati najmanj 6 mesecev, po tem času pa je treba dolžino zdravljenja presoditi za vsakega bolnika posamično. Pri bolnikih z večjim tveganjem za ponovni pojav TMA, kar določi lečeči zdravnik (ali kot je klinično indicirano), je morda potrebno kronično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Pri odraslih bolnikih z gMG ali NMOSD so zdravljenje z ravulizumabom proučevali le v okviru kronične uporabe (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z gMG, MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) razreda V, ravulizumaba niso proučevali.
Dopolnilno odmerjanje, ki sledi zdravljenju z izmenjavo plazme (PE), plazmaferezo (PP) ali intravenskimi imunoglobulini (i.v. Ig)
Pokazalo se je, da izmenjava plazme (PE), plazmafereza (PP) in intravenski imunoglobulin (i.v. Ig) znižujejo serumske ravni ravulizumaba. V okviru zdravljenja s PE, PP ali i.v. Ig je potreben dopolnilni odmerek ravulizumaba (preglednica 4).
Preglednica 4: Dopolnilni odmerek ravulizumaba po PP, PE ali i.v. Ig
| Razpon telesne mase (kg) | Zadnji odmerek ravulizumaba (mg) | Dopolnilni odmerek (mg), ki sledi vsakemu PE ali PP posegu | Dopolnilni odmerek (mg), ki sledi dokončanju i.v. Ig cikla |
| ≥ 40 do < 60 | 2400 | 1200 | 600 |
| 3000 | 1500 | ||
| ≥ 60 do < 100 | 2700 | 1500 | 600 |
| 3300 | 1800 | ||
| ≥ 100 | 3000 | 1500 | 600 |
| Razpon telesne mase (kg) | Zadnji odmerek ravulizumaba (mg) | Dopolnilni odmerek (mg), ki sledi vsakemu PE ali PP posegu | Dopolnilni odmerek (mg), ki sledi dokončanju i.v. Ig cikla |
| 3600 | 1800 | ||
| Čas za dopolnilni odmerek ravulizumaba | največ 4 ure po vsakem PE ali PP posegu | največ 4 ure po dokončanjui.v. Ig cikla | |
Okrajšave: i.v. Ig = intravenski imunoglobulin, kg = kilogram, PE = izmenjava plazme, PP = plazmafereza.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Za bolnike s PNH, aHUS, gMG ali NMOSD, stare 65 let ali več, prilagajanje odmerka ni potrebno. Ni dokazov, ki bi kazali, da so pri zdravljenju geriatrične populacije potrebni kakšni posebni previdnostni ukrepi – čeprav je izkušenj z ravulizumabom v kliničnih študijah pri starejših bolnikih s PNH, aHUS ali NMOSD malo.
Okvara ledvic
Za bolnike z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Varnosti in učinkovitosti ravulizumaba pri bolnikih z okvaro jeter niso raziskovali; vendar farmakokinetični podatki kažejo, da pri bolnikih z okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno.
Pediatrična populacija
Podatki, ki podpirajo varnost in učinkovitost ravulizumaba pri pediatričnih bolnikih s PNH ali aHUS s telesno maso, manjšo od 10 kg, so omejeni. Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 4.8, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Varnosti in učinkovitosti ravulizumaba pri pediatričnih bolnikih z gMG ali NMOSD niso proučevali. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Samo za intravensko uporabo v obliki infuzije.
To zdravilo se daje skozi 0,2 µm filter in se ne sme dajati kot intravenska hitra ali bolusna injekcija. Po uporabi zdravila Ultomiris celotno linijo sperite z natrijevim kloridom 9 mg/mL (0,9%) raztopina za injiciranje, USP.
Zdravilo Ultomiris koncentrat za raztopino za infundiranje je na voljo v obliki vial po 3 ml in 11 ml in ga je treba razredčiti do končne koncentracije 50 mg/ml. Po redčenju je treba zdravilo Ultomiris aplicirati v obliki intravenske infuzije s pomočjo brizgalne črpalke ali infuzijske črpalke. Infuzija mora trajati najmanj od 0,17 do 1,3 ure (od 10 do 75 minut), odvisno od telesne mase (glejte preglednico 5 in preglednico 6 v nadaljevanju).
Preglednica 5: Hitrost dajanja odmerka za zdravilo Ultomiris
| Razpon telesne mase (kg)a | Polnilni odmerek (mg) | Najkrajše trajanje infuzijev minutah (urah) | Vzdrževalni odmerek (mg) | Najkrajše trajanje infuzijev minutah (urah) |
| ≥ 10 do < 20b | 600 | 45 (0,8) | 600 | 45 (0,8) |
| ≥ 20 do < 30b | 900 | 35 (0,6) | 2100 | 75 (1,3) |
| ≥ 30 do < 40b | 1200 | 31 (0,5) | 2700 | 65 (1,1) |
| ≥ 40 do < 60 | 2400 | 45 (0,8) | 3000 | 55 (0,9) |
| ≥ 60 do < 100 | 2700 | 35 (0,6) | 3300 | 40 (0,7) |
| ≥ 100 | 3000 | 25 (0,4) | 3600 | 30 (0,5) |
a Telesna masa v času zdravljenja.
b Samo za indikaciji PNH in aHUS.
Preglednica 6: Hitrost dajanja odmerka za dopolnilne odmerke zdravila Ultomiris
| Razpon telesne mase (kg)a | Dopolnilni odmerekb (mg) | Najkrajše trajanje infuzije v minutah (urah) |
| ≥ 40 do < 60 | 600 | 15 (0,25) |
| 1200 | 25 (0,42) | |
| 1500 | 30 (0,5) | |
| ≥ 60 do < 100 | 600 | 12 (0,20) |
| 1500 | 22 (0,36) | |
| 1800 | 25 (0,42) | |
| ≥ 100 | 600 | 10 (0,17) |
| 1500 | 15 (0,25) | |
| 1800 | 17 (0,28) |
a Telesna masa v času zdravljenja.
b Za izbiro dopolnilnega odmerka ravulizumaba glejte preglednico 4.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Bolniki z neozdravljeno okužbo z bakterijo Neisseria meningitidis ob uvedbi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
-
Bolniki, ki niso bili nedavno cepljeni proti bakteriji Neisseria meningitidis, razen če prejmejo profilaktično zdravljenje z ustreznimi antibiotiki, ki traja do 2 tedna po cepljenju (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Resna meningokokna okužba
Zaradi svojega mehanizma delovanja uporaba ravulizumaba poveča bolnikovo dovzetnost za meningokokno okužbo/sepso (Neisseria meningitidis). Meningokokno bolezen lahko povzroči katera koli seroskupina (glejte poglavje 4.8). Za zmanjšanje tveganja okužbe je treba vse bolnike cepiti proti meningokoknim okužbam vsaj 2 tedna pred uvedbo ravulizumaba, razen če tveganje odložitve zdravljenja z ravulizumabom odtehta tveganja razvoja meningokokne okužbe. Bolnike, ki se začnejo zdraviti z ravulizumabom prej kot 2 tedna po prejemu meningokoknega cepiva, je treba zdraviti z ustreznimi profilaktičnimi antibiotiki še 2 tedna po cepljenju. Za preprečevanje pogosto patogenih meningokoknih serotipov se priporočajo cepiva proti vsem razpoložljivim seroskupinam, vključno z A, C, Y, W135 in B. Bolnike je treba cepiti z osnovnim ali obnovitvenim odmerkom v skladu z
veljavnimi nacionalnimi smernicami za cepljenje. Če bolnik prehaja iz zdravljenja z ekulizumabom, morajo zdravniki preveriti, ali je cepljenje proti meningokokom glede na nacionalne smernice za uporabo cepiv veljavno.
Cepljenje mogoče ne bo zadostovalo za preprečitev meningokokne okužbe. Upoštevati je treba uradne smernice za pravilno uporabo antibiotikov. Pri bolnikih, zdravljenih z ravulizumabom, in pri bolnikih, zdravljenih z drugimi inhibitorji terminalnega komplementa, so poročali o primerih resnih ali smrtnih meningokoknih okužb/sepse. Vse bolnike je treba spremljati glede zgodnjih znakov meningokokne okužbe in sepse, jih v primeru suma na okužbo nemudoma oceniti in jih zdraviti z ustreznimi antibiotiki. Bolnike je treba obvestiti o teh znakih in simptomih ter zagotoviti, da v tem primeru poiščejo takojšnjo medicinsko pomoč. Zdravniki morajo priskrbeti bolnikom vodnik za bolnike in kartico za bolnika.
Imunizacija
Pred začetkom zdravljenja z ravulizumabom je priporočljivo, da bolniki začnejo imunizacijo v skladu s trenutnimi smernicami o imunizaciji.
Cepljenje lahko še bolj aktivira komplement. Zato se lahko pri bolnikih z boleznimi, ki jih povzroča komplement, pojavijo izrazitejši znaki in simptomi osnovne bolezni. Zato je treba bolnike po priporočenem cepljenju skrbno spremljati glede bolezenskih simptomov.
Bolniki, mlajši od 18 let, morajo biti cepljeni proti Haemophilus influenzae in pnevmokoknim okužbam; dosledno je treba upoštevati nacionalna priporočila za cepljenje za vsako starostno skupino.
Druge sistemske okužbe
Ravulizumab je treba pri bolnikih z aktivnimi sistemskimi okužbami uporabljati previdno. Ravulizumab zavira aktivacijo terminalnega komplementa, zato lahko bolniki postanejo dovzetnejši za okužbe, ki jih povzročajo vrsta Neisseria in inkapsulirane bakterije. Poročali so o resnih okužbah z vrsto Neisseria (poleg bakterije Neisseria meningitidis), vključno z diseminiranimi gonokoknimi okužbami.
Bolnike je treba seznaniti z informacijami iz navodila za uporabo zdravila, da bi povečali njihovo pozornost na možnost pojava resnih okužb ter njihovih znakov in simptomov. Zdravniki morajo bolnikom svetovati glede preprečevanja okužbe z gonorejo.
Reakcije, povezane z infuzijo
Aplikacija ravulizumaba lahko privede do sistemskih reakcij, povezanih z infuzijo, in alergijskih ali preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaksijo (glejte poglavje 4.8)
Če se v primeru sistemskih reakcij, povezanih z infuzijo, pojavijo znaki kardiovaskularne nestabilnosti ali ogroženosti dihanja, je treba dajanje ravulizumaba prekiniti in uvesti ustrezne podporne ukrepe.
Prekinitev zdravljenja pri bolnikih s PNH
Če se bolniki s PNH prenehajo zdraviti z ravulizumabom, jih je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov resne intravaskularne hemolize, ki jo prepoznamo po zvišani ravni LDH (laktat dehidrogenaze), skupaj z nenadnim zmanjšanjem velikosti klona PNH ali hemoglobina, ali ponovnem pojavu simptomov, kot so utrujenost, hemoglobinurija, bolečine v trebuhu, oteženo dihanje (dispneja), pomemben neželen vaskularen dogodek (vključno s trombozo), disfagija ali erektilna disfunkcija.
Vsakega bolnika, ki se preneha zdraviti z ravulizumabom, je treba spremljati najmanj 16 tednov, da odkrijemo hemolizo in druge reakcije. Če se po prenehanju zdravljenja pojavijo znaki in simptomi hemolize, vključno z zvišano LDH, pride v poštev ponoven začetek zdravljenja z ravulizumabom.
Prekinitev zdravljenja pri bolnikih z aHUS
Posebnih podatkov o prenehanju uporabe ravulizumaba ni. V dolgoročni prospektivni opazovalni študiji je prenehanje zdravljenja z zaviralcem komplementa C5 (ekulizumab) povzročilo 13,5-krat večji ponovni pojav TMA in razkrilo trend proti zmanjšanemu delovanju ledvic v primerjavi z bolniki, ki so zdravljenje nadaljevali.
Če je treba zdravljenje z ravulizumabom prekiniti, je treba bolnike skrbno in stalno spremljati glede znakov in simptomov TMA. Vendar pa spremljanje morda ne bo dovolj za napoved ali preprečevanje hudih zapletov TMA.
Zaplete TMA po prekinitvi zdravljenja je mogoče ugotoviti, če se opazi kaj od naslednjega:
- sočasno opažena vsaj 2 od naslednjih laboratorijskih rezultatov: zmanjšanje števila trombocitov za 25 % ali več v primerjavi z izhodiščem ali z najvišjim številom trombocitov med zdravljenjem z ravulizumabom; povečanje serumskega kreatinina za 25 % ali več v primerjavi z izhodiščem ali najnižjo vrednostjo med zdravljenjem z ravulizumabom; ali povečanje serumske LDH za 25 % ali več v primerjavi z izhodiščem ali najnižjo vrednostjo med zdravljenjem z ravulizumabom (rezultate je treba potrditi z drugo meritvijo);
ali
- kateri koli od naslednjih simptomov TMA: sprememba duševnega stanja ali epileptični napadi ali ekstrarenalna manifestacija TMA, vključno s srčno-žilnimi nepravilnostmi, perikarditisom, prebavnimi simptomi/drisko; ali tromboza.
Če se po prekinitvi zdravljenja z ravulizumabom pojavijo zapleti TMA, pride v poštev ponovna uvedba zdravljenja z ravulizumabom, ki ga začnite s polnilnim odmerkom in z vzdrževalnim odmerkom (glejte poglavje 4.2).
Prekinitev zdravljenja pri bolnikih z gMG
Upoštevajoč, da je gMG kronična bolezen, je treba bolnike, ki jim zdravljenje z ravulizumabom koristi in ki zdravljenje prekinejo, spremljati glede simptomov osnovne bolezni. Če se po prekinitvi pojavijo simptomi gMG, razmislite o ponovni uvedbi zdravljenja z ravulizumabom.
Prekinitev zdravljenja pri bolnikih z NMOSD
Upoštevajoč, da je NMOSD kronična bolezen, je treba bolnike, ki jim zdravljenje z ravulizumabom koristi in ki zdravljenje prekinejo, spremljati glede simptomov recidiva NMOSD. Če se po prekinitvi pojavijo simptomi recidiva NMOSD, razmislite o ponovni uvedbi zdravljenja z ravulizumabom.
Prehod z ekulizumaba na ravulizumab
Pri bolnikih z gMG, ki se ne odzivajo na odobreno shemo odmerjanja ekulizumaba, zdravljenje z ravulizumabom ni priporočljivo.
Vsebnost natrija
Po redčenju z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje to zdravilo ob največjem odmerku vsebuje 0,18 g natrija na 72 ml, kar je enako 9,1 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Vsebnost polisorbata 80
To zdravilo vsebuje 1,5 mg polisorbata 80 v eni 3 ml viali in 5,5 mg v eni 11 ml viali, kar je enako 0,53 mg/kg ali manj pri največjem odmerku za odrasle bolnike in pediatrične bolnike s telesno maso več kot 10 kg. Polisorbati lahko povzročajo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Ravulizumab lahko zaradi potencialnega inhibicijskega učinka na citotoksičnost rituksimaba, odvisno od komplementa, zmanjša pričakovane farmakodinamične učinke rituksimaba.
Kronično intravensko zdravljenje s humanim imunoglobulinom (i.v. Ig) lahko moti mehanizem recikliranja endosomalnega neonatalnega Fc-receptorja (FcRn – endosomal neonatal Fc receptor recycling mechanism) monoklonskih protiteles, kot je ravulizumab, in s tem zniža serumske koncentracije ravulizumaba.
Za smernice v primeru sočasnega zdravljenja s PE, PP ali i.v. Ig glejte poglavje 4.2.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije med zdravljenjem in še 8 mesecev po zdravljenju.
Nosečnost
Kliničnih podatkov o uporabi ravulizumaba pri nosečnicah ni.
Predkliničnih reproduktivnih toksikoloških študij z ravulizumabom niso izvedli (glejte poglavje 5.3). Na miših so izvedli reproduktivne toksikološke študije z uporabo mišje nadomestne molekule BB5.1, s katero so ocenili učinek blokade C5 na reproduktivni sistem. V teh študijah niso ugotovili specifične reproduktivne toksičnosti. Znano je, da humani imunoglobulin G (IgG) pri človeku prehaja skozi posteljično pregrado, zato bi lahko ravulizumab povzročal inhibicijo terminalnega komplementa v plodovem krvnem obtoku.
Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pri nosečnicah se uporaba ravulizumaba ocenjuje na podlagi razmerja med tveganjem in koristjo. Dojenje
Ni znano, ali se ravulizumab izloča v materino mleko. V predkliničnih reproduktivnih toksikoloških študijah, izvedenih na miših z mišjo nadomestno molekulo BB5.1, niso ugotovili neželenih učinkov na mišje mladiče, ki bi bili posledica uživanja mleka samic, ki so prejemale zdravilo.
Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti.
Ker se mnogo zdravil in imunoglobulinov izloča v materino mleko in zaradi možnosti resnih neželenih učinkov pri dojenčkih, je treba prenehati z dojenjem med zdravljenjem z ravulizumabom in še
8 mesecev po njem. Plodnost
Posebne predklinične študije o vplivu ravulizumaba na plodnost niso bile izvedene.
V predkliničnih reproduktivnih toksikoloških študijah, izvedenih na miših z mišjo nadomestno molekulo (BB5.1), niso ugotovili neželenih učinkov na plodnost samic ali samcev, ki so prejemali zdravilo.
Zdravilo Ultomiris nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri ravulizumabu so glavobol (30,6 %), okužba zgornjih dihal (21,6 %), nazofaringitis (20,4 %), driska (18,7 %), pireksija (17,7 %), navzea (15 %), artralgija (14,4 %), bolečina v hrbtu (13,6 %), utrujenost (13,3 %), bolečina v trebuhu (12,3 %), omotica (10,7 %) in okužba sečil (10,7 %). Najresnejša neželena učinka sta meningokokna okužba (0,7 %), vključno z meningokokno sepso, meningokoknim meningitisom, meningokoknim encefalitisom in meningokokno okužbo (glejte poglavje 4.4), in diseminirana gonokokna okužba (0,2 %), vključno z razširjeno gonokokno okužbo in gonokokno okužbo.
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 7 so navedeni neželeni učinki, ki so jih ugotovili v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg.
Neželeni učinki so navedeni po organskem sistemu MedDRA (SOC – System Organ Class) in pogostnosti z uporabo naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 7: Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in po prihodu zdravila na trg
| Organski sistem MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti ( ≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni ( ≥ 1/1000 do< 1/100) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba sečila, okužba zgornjih dihal, nazofaringitis | meningokokna okužbab, diseminirana gonokokna okužbac | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivoste | anafilaktična reakcijad | |
| Bolezni živčevja | glavobol, omotica | ||
| Bolezni prebavil | driska, navzea,bolečina v trebuhu | bruhanje, dispepsija | |
| Bolezni kože in podkožja | urtikarija, pruritus, izpuščaj | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija, bolečina v hrbtu | mialgija, mišični spazmi | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija, utrujenost | gripi podobna bolezen, mrzlica,astenija | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | reakcija, povezana z infuzijo |
a Okužba sečil je skupinski izraz, ki vključuje prednostne izraze: okužba sečil, bakterijska okužba sečil, enterokokna okužba sečil in okužba sečil z ešerihijo.
b Meningokokna okužba vključuje prednostne izraze meningokokna okužba, meningokokna sepsa, meningokokni meningitis in meningokokni encefalitis.
c Diseminirana gonokokna okužba vključuje prednostne izraze diseminirana gonokokna okužba in gonokokna okužba.
d Ocenjeno na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg.
e Preobčutljivost je skupinski izraz za prednostni izraz preobčutljivost na zdravilo s povezano vzročnostjo in prednostni izraz preobčutljivost.
Opis izbranih neželenih učinkov
Meningokokne okužbe/sepsa/encefalitis
Cepljenje zmanjša, vendar pa ne odpravi tveganja za pojav meningokoknih okužb. V kliničnih preskušanjih so se med zdravljenjem z ravulizumabom pri < 1 % bolnikov razvile resne meningokokne okužbe; vsi so bili odrasli bolniki s PNH ali NMOSD, ki so bili cepljeni.
Glejte poglavje 4.4 za informacije o preprečevanju in zdravljenju domnevnih meningokoknih okužb. Pri bolnikih, zdravljenih z ravulizumabom, so se meningokokne okužbe začele s klinično sliko meningokokne sepse in meningokoknega encefalitisa. Bolnike je treba poučiti o znakih in simptomih meningokokne okužbe in jim svetovati, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč.
Reakcije, povezane z infuzijo
V kliničnih preskušanjih so bile reakcije, povezane z infuzijo, pogoste (≥ 1 %). Ti dogodki, ki so bili po resnosti blagi do zmerni in prehodni, so vključevali bolečino v križu, bolečino v trebuhu, mišične spazme, padec krvnega tlaka, zvišanje krvnega tlaka, rigor, neugodje v udih, preobčutljivost (alergijska reakcija), disgevzijo (slab okus) in zaspanost. Zaradi teh reakcij ukinitev ravulizumaba ni bila potrebna.
Imunogenost
V študijah odraslih bolnikov s PNH (N = 475), študiji pediatričnih bolnikov s PNH (N = 13), študijah bolnikov z aHUS (N = 89), študiji bolnikov z gMG (N = 86) in študiji bolnikov z NMOSD (N = 58) so poročali o 2 primerih (0,3 %) bolnikov, zdravljenih z ravulizumabom (1 odrasel bolnik s PNH in
1 odrasel bolnik z aHUS), pri katerih so se razvila protitelesa proti zdravilu. Ta protitelesa proti zdravilu so bila prehodne narave z nizkim titrom in niso bila v korelaciji s kliničnim odzivom ali neželenimi dogodki.
Pediatrična populacija
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH)
Pri pediatričnih bolnikih s PNH (N = 13, starih od 9 do 17 let), ki so bili vključeni v pediatrično študijo PNH (ALXN1210-PNH-304), je bil varnostni profil podoben tistemu, ki so ga ugotovili pri odraslih bolnikih s PNH. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih s PNH, so bili bolečine v trebuhu, navzea, nazofaringitis in glavobol, ki so se pojavili pri 3 bolnikih (23,1 %).
Atipični hemolitično-uremični sindrom (aHUS)
Pri pediatričnih bolnikih z znaki aHUS (N = 34, starih od 10 mesecev do manj kot 18 let), ki so bili vključeni v študijo ALXN1210-aHUS-312, je bil varnostni profil ravulizumaba podoben kot tisti, ki so ga opazili pri odraslih bolnikih z znaki aHUS. Varnostni profili pri različnih pediatričnih starostnih podskupinah so bili podobni. Podatki o varnosti za bolnike, mlajše od 2 let, so omejeni na štiri bolnike. Najpogostejši neželeni učinki (> 20 %), o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih, so bili pireksija, bruhanje, driska, glavobol, nazofaringitis, okužba zgornjih dihal in bolečina v trebuhu.
Generalizirana miastenija gravis (gMG)
Pri pediatričnih bolnikih z gMG ravulizumaba niso proučevali.
Specifična oblika nevromielitisa vidnega živca (NMOSD)
Pri pediatričnih bolnikih z NMOSD ravulizumaba niso proučevali. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Ultomiris 1.100 mg/11 ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci komplementa, oznaka ATC: L04AJ02
Mehanizem delovanja
Ravulizumab je monoklonsko protitelo IgG2/4K, ki se specifično veže na beljakovino komplementa C5 in s tem zavira njeno cepitev v C5a (anafilatoksin, ki pospešuje vnetje) in C5b (sprožilno podenoto kompleksa, ki napada membrano [MAC – membrane attack complex ali C5b-9]) in preprečuje nastajanje C5b-9. Ravulizumab ohranja zgodnje komponente aktivacije komplementa, ki so bistvene za opsonizacijo mikroorganizmov in očistek imunskih kompleksov.
Farmakodinamični učinki
Po zdravljenju z ravulizumabom so tako pri odraslih kot pri pediatričnih bolnikih s PNH v študijah
3. faze, ki še niso prejemali inhibitorjev komplementa, in pri bolnikih, ki so že prejemali ekulizumab, ugotovili takojšnjo, popolno in dolgotrajno inhibicijo prostega C5 v serumu (koncentracija
< 0,5 µg/ml) ob koncu prve infuzije, ki je pri vseh bolnikih trajala celotno obdobje 26-tedenskega zdravljenja. Takojšnjo in popolno inhibicijo prostega C5 v serumu so opazili tudi pri odraslih in pediatričnih bolnikih z aHUS, odraslih bolnikih z gMG in odraslih bolnikih z NMOSD ob koncu prve infuzije, ki je trajala celotno obdobje primarnega zdravljenja.
Obseg in trajanje farmakodinamičnega odziva na ravulizumab pri bolnikih s PNH, aHUS, gMG ali NMOSD je bilo odvisno od izpostavljenosti. Proste koncentracije C5, nižje od 0,5 µg/ml, se ujemajo z največjim obvladovanjem intravaskularne hemolize in popolno inhibicijo terminalnega komplementa. Pri gMG je aktivacija terminalnega komplementa povzročila nalaganje MAC v živčno-mišičnem stiku in okvaro živčno-mišičnega prenosa. Pri NMOSD je aktivacija terminalnega komplementa povzročila nastajanje MAC in vnetje, odvisno od C5a, nekrozo astrocitov in poškodbe okolnih glialnih celic in nevronov.
Klinična učinkovitost in varnost
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija
Varnost in učinkovitost ravulizumaba pri odraslih bolnikih s PNH so preučevali v dveh odprtih, randomiziranih, aktivno nadzorovanih preskušanjih 3. faze:
-
študija brez predhodnega zdravljenja z inhibitorji komplementa pri odraslih bolnikih s PNH, ki se še niso zdravili z inhibitorji komplementa,
-
študija s predhodnim zdravljenjem z ekulizumabom pri odraslih bolnikih s PNH, ki so bili klinično stabilni vsaj 6 mesecev po zdravljenju z ekulizumabom.
Odmerki ravulizumaba so bili v skladu s priporočenim odmerjanjem, opisanim v poglavju 4.2
(4 infuzije ravulizumaba v obdobju 26 tednov), odmerki ekulizumaba pa so bili v skladu z odobreno shemo odmerjanja ekulizumaba: 600 mg vsak teden prve 4 tedne in 900 mg vsaka 2 tedna (15 infuzij v obdobju 26 tednov).
Bolniki so bili cepljeni proti meningokokni okužbi pred začetkom ali ob začetku zdravljenja z ravulizumabom ali ekulizumabom ali pa so bili profilaktično zdravljeni z ustreznimi antibiotiki, dokler od cepljenja nista minila 2 tedna.
Med skupinama, ki so ju zdravili z ravulizumabom oziroma ekulizumabom v študijah 3. faze, ni bilo omembe vrednih razlik v demografskih ali izhodiščnih značilnostih. 12-mesečna anamneza transfuzij je bila v skupinah, ki so ju zdravili z ravulizumabom oziroma ekulizumabom, v obeh študijah 3. faze podobna.
Študija pri odraslih bolnikih s PNH, ki se še niso zdravili z inhibitorjem komplementa (ALXN1210-PNH-301)
Študija brez predhodnega zdravljenja z inhibitorji komplementa je bila 26-tedenska multicentrična, odprta, randomizirana, aktivno nadzorovana študija 3. faze, ki so jo izvedli pri 246 bolnikih, ki se pred vključitvijo v študijo še niso zdravili z inhibitorjem komplementa, sledilo ji je dolgoročno obdobje podaljšanja, v katerem so vsi bolniki prejemali ravulizumab. Bolniki, primerni za vključitev v to študijo, so imeli visoko aktivnost bolezni, opredeljeno kot raven LDH ≥ 1,5 × zgornja meja normalnih vrednosti (ZMN) ob presejanju, skupaj s prisotnostjo enega ali več naslednjih znakov ali simptomov, povezanih s PNH, v 3 mesecih po presejanju: utrujenost, hemoglobinurija, bolečine v trebuhu, oteženo dihanje (dispneja), anemija (hemoglobin < 10 g/dl), anamneza pomembnega neželenega vaskularnega dogodka (vključno s trombozo), disfagija ali erektilna disfunkcija; ali anamneza transfuzije koncentriranih eritrocitov (pRBC – packed red blood cell) zaradi PNH.
Več kot 80 % bolnikov v obeh zdravljenih skupinah je imelo anamnezo transfuzije v zadnjih 12 mesecih od vključitve v študijo. Večina populacije študije brez predhodnega zdravljenja z
inhibitorji komplementa je bila ob izhodišču močno hemolitična; 86,2 % vključenih bolnikov je imelo zvišano LDH ≥ 3 × ZMN, ki je direktna mera intravaskularne hemolize, v okviru PNH.
V preglednici 8 so predstavljene izhodiščne značilnosti bolnikov s PNH, vključenih v študijo brez predhodnega zdravljenja z inhibitorji komplementa, brez očitnih klinično pomembnih razlik med zdravljenima skupinama.
Preglednica 8: Izhodiščne značilnosti v študiji brez predhodnega zdravljenja z inhibitorji komplementa
| Parameter | Statistika | Ravulizumab (N = 125) | Ekulizumab (N = 121) |
| Starost (leta) ob postavitvi diagnoze | povprečje | 37,9 (14,90) | 39,6 (16,65) |
| PNH | (SD) | ||
| mediana | 34,0 | 36,5 | |
| min, maks | 15, 81 | 13, 82 | |
| Starost (leta) ob prvi infuziji v študiji | povprečje | 44,8 (15,16) | 46,2 (16,24) |
| (SD) | |||
| mediana | 43,0 | 45,0 | |
| min, maks | 18, 83 | 18, 86 | |
| Spol (n, %) | moški | 65 (52,0) | 69 (57,0) |
| ženski | 60 (48,0) | 52 (43,0) | |
| Raven LDH pred zdravljenjem | povprečje | 1633,5 (778,75) | 1578,3 (727,06) |
| (SD) | |||
| mediana | 1513,5 | 1445,0 | |
| Število bolnikov s transfuzijami koncentriranih eritrocitov (pRBC) v 12 mesecih pred prvim odmerkom | n (%) | 103 (82,4) | 100 (82,6) |
| Enote pRBC, transfundirane v | skupaj | 925 | 861 |
| 12 mesecih pred prvim odmerkom | povprečje | 9,0 (7,74) | 8,6 (7,90) |
| (SD) | |||
| mediana | 6,0 | 6,0 | |
| Skupna velikost klona RBC PNH | mediana | 33,6 | 34,2 |
| Skupna velikost klona granulocitov PNH | mediana | 93,8 | 92,4 |
| Parameter | Statistika | Ravulizumab (N = 125) | Ekulizumab (N = 121) |
| Bolniki s katerim koli stanjema PNH | n (%) | 121 (96,8) | 120 (99,2) |
| pred obveščenim soglasjem | |||
| anemija | 103 (82,4) | 105 (86,8) | |
| hematurija ali hemoglobinurija | 81 (64,8) | 75 (62,0) | |
| aplastična anemija | 41 (32,8) | 38 (31,4) | |
| odpoved ledvic | 19 (15,2) | 11 (9,1) | |
| mielodisplastični sindrom | 7 (5,6) | 6 (5,0) | |
| komplikacija nosečnosti | 3 (2,4) | 4 (3,3) | |
| drugob | 27 (21,6) | 13 (10,7) |
a Na podlagi anamneze.
b “Drugo”, kot je bilo specificirano v poročilu o primeru, vključuje trombocitopenijo, kronično bolezen ledvic in pancitopenijo, pa tudi več drugih stanj.
Primarna opazovana dogodka sta bila odsotnost potrebe za transfuzijo in hemoliza, neposredno izmerjena z normalizacijo ravni LDH (ravni LDH ≤ 1 × ZMN; ZMN za LDH je 246 e/l). Ključni sekundarni opazovani dogodki so vključevali odstotno spremembo ravni LDH od izhodišča, spremembo v kakovosti življenja (FACIT-utru]jenost), delež bolnikov s prekinitveno hemolizo in delež bolnikov s stabiliziranim hemoglobinom.
Ravulizumab je primerljiv z ekulizumabom za oba primarna opazovana dogodka, odsotnost potrebe po transfuziji pRBC po smernicah, določenih v protokolu, in normalizacijo LDH od 29. do 183. dne, in za vse 4 ključne sekundarne opazovane dogodke (slika 1).
Slika 1: Analiza primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov – celotna skupina bolnikov za analizo (študija brez predhodnega zdravljenja z inhibitorji komplementa)
Ravulizumab (N=125)
Ekulizumab (N=121)
Razlika (95-% IZ)
Brez transfuzije (%) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1)
Normalizacija LDH
razmerje verjetnosti (95-% IZ)
(razmerje obetov) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77)
| razlika (95-% IZ) | |||
| Sprememba LDH od izhodišča | -76,8 | -76,0 | 0,8 (-3,6; 5,2) |
| (%) | |||
| Sprememba v rezultatu testa FACIT-utrujenost | 7,1 | 6,4 | 0,7 (-1,2; 2,6) |
| Prekinitvena hemoliza (%) | 4,0 | 10,7 | 6,7 (-0,2; 14,2) |
| Stabilizacija hemoglobina (%) | 68,0 | 64,5 | 2,9 (-8,8; 14,6) |
Opomba: črni trikotnik kaže na meje primerljivosti, sive pike pa kažejo na točkovne ocene.
Opomba: LDH = laktat dehidrogenaza, IZ = interval zaupanja, FACIT = funkcionalna ocena zdravljenja kronične bolezni.
Končna analiza učinkovitosti za študijo je vključevala vse bolnike, ki so bili kdaj zdravljeni z ravulizumabom (n = 244), mediano trajanje zdravljenja je bilo 1423 dni. Končna analiza je potrdila, da so se odzivi na zdravljenje z ravulizumabom, ki so jih ugotovili v začetnem ocenjevalnem obdobju, ohranili ves čas trajanja študije.
Študija pri odraslih bolnikih s PNH, ki so se predhodno zdravili z ekulizumabom (ALXN1210-PNH-302)
Študija s predhodnim zdravljenjem z ekulizumabom je bila 26-tedenska multicentrična, odprta, randomizirana, aktivno nadzorovana študija 3. faze, ki so jo opravili pri 195 bolnikih s PNH, ki so bili
po zdravljenju z ekulizumabom najmanj zadnjih 6 mesecev klinično stabilni (LDH ≤ 1,5 × ZMN), sledilo ji je dolgoročno obdobje podaljšanja, v katerem so vsi bolniki prejemali ravulizumab.
Anamneza PNH je bila v skupinah, zdravljenih z ravulizumabom in ekulizumabom, podobna.
12-mesečna anamneza transfuzij je bila v skupinah, zdravljenih z ravulizumabom in ekulizumabom, podobna in več kot 87 % bolnikov v obeh zdravljenih skupinah v 12 mesecih po vključitvi v študijo ni prejelo transfuzije. Povprečna skupna velikost klona RBC PNH je bila 60,05 %, povprečna skupna velikost klona granulocitov PNH je bila 83,30 %, povprečna skupna velikost klona monocitov PNH pa je bila 85,86 %.
V preglednici 9 so predstavljene izhodiščne značilnosti bolnikov s PNH, vključenih v študijo s predhodnim zdravljenjem z ekulizumabom, brez očitnih klinično pomembnih razlik med zdravljenima skupinama.
Preglednica 9: Izhodiščne značilnosti v študiji s predhodnim zdravljenjem z ekulizumabom
| Parameter | Statistika | Ravulizumab(N = 97) | Ekulizumab(N = 98) |
| Starost (leta) ob postavitvi | povprečje (SD) | 34,1 (14,41) | 36,8 (14,14) |
| diagnoze PNH | mediana | 32,0 | 35,0 |
| min, maks | 6, 73 | 11, 74 | |
| Starost (leta) ob prvi infuziji v | povprečje (SD) | 46,6 (14,41) | 48,8 (13,97) |
| študiji | mediana | 45,0 | 49,0 |
| min, maks | 18, 79 | 23, 77 | |
| Spol (n, %) | moški | 50 (51,5) | 48 (49,0) |
| ženski | 47 (48,5) | 50 (51,0) | |
| Raven LDH pred zdravljenjem | povprečje (SD) | 228,0 (48,71) | 235,2 (49,71) |
| mediana | 224,0 | 234,0 | |
| Število bolnikov s transfuzijami koncentriranih eritrocitov(pRBC)/cele krvi v 12 mesecih pred prvim odmerkom | n (%) | 13 (13,4) | 12 (12,2) |
| Enote pRBC/cele krvi, | skupaj | 103 | 50 |
| transfundirane v 12 mesecih pred | povprečje (SD) | 7,9 (8,78) | 4,2 (3,83) |
| prvim odmerkom | mediana | 4,0 | 2,5 |
| Bolniki s katerim koli stanjema | n (%) | 90 (92,8) | 96 (98,0) |
| PNH pred obveščenim soglasjem | |||
| anemija | 64 (66,0) | 67 (68,4) | |
| hematurija ali hemoglobinurija | 47 (48,5) | 48 (49,0) | |
| aplastična anemija | 34 (35,1) | 39 (39,8) | |
| odpoved ledvic | 11 (11,3) | 7 (7,1) | |
| mielodisplastični sindrom | 3 (3,1) | 6 (6,1) | |
| komplikacija nosečnosti | 4 (4,1) | 9 (9,2) | |
| Drugob | 14 (14,4) | 14 (14,3) |
a Na podlagi anamneze.
b Kategorija “Drugo” vključuje nevtropenijo, disfunkcijo ledvic in trombocitopenijo, pa tudi več drugih stanj.
Primarni opazovani dogodek je bila hemoliza, izmerjena z odstotno spremembo LDH od izhodišča. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali delež bolnikov s prekinitveno hemolizo, kakovostjo življenja (FACIT-utrujenost), odsotnost potrebe za transfuzijo (TA – transfusion avoidance) in delež bolnikov s stabiliziranim hemoglobinom.
Ravulizumab je bil primerljiv z ekulizumabom glede na primarni opazovani dogodek, odstotno spremembo LDH od izhodišča do 183. dne in za vse štiri ključne sekundarne opazovane dogodke (slika 2).
Slika 2: Analiza primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov – celotna skupina bolnikov za analizo (študija s predhodnim zdravljenjem z ekulizumabom)
Ravulizumab (N=97)
Ekulizumab (N=98)
Razlika (95-% IZ)
Sprememba LDH od izhodišča (%)
-0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8)
| Prekinitvena hemoliza (%) | 0 | 5,1 | 5,1 (-8,9; 19,0) |
| Spremembe rezultata FACIT-utrujenost | 2,0 | 0,5 | 1,5 (-0,2; 3,2) |
| Brez transfuzije (%) | 87,6 | 82,7 | 5,5 (-4,3; 15,7) |
| Stabilizacija hemoglobina (%) | 76,3 | 75,5 | 1,4 (-10,4; 13,3) |
Opomba: črni trikotnik kaže meje primerljivosti, sive pike pa so točkovne ocene. Opomba: LDH = laktat dehidrogenaza; IZ = interval zaupanja.
Končna analiza učinkovitosti za študijo je vključila vse bolnike, ki so se kdaj zdravili z ravulizumabom (n = 192), pri čemer je bilo mediano trajanje zdravljenja 968 dni. Končna analiza je potrdila, da so se odzivi na zdravljenje z ravulizumabom, ki so jih ugotovili v začetnem ocenjevalnem obdobju, ohranili ves čas trajanja študije.
Atipični hemolitično-uremični sindrom (aHUS)
Študija pri odraslih bolnikih z aHUS (ALXN1210-aHUS-311)
Multicentrična študija 3. faze z eno skupino je bila izvedena pri odraslih bolnikih s potrjenim aHUS, ki se pred vključitvijo v študijo še niso zdravili s zaviralcem komplementa in so imeli dokazano trombotično mikroangiopatijo (TMA). Študija je bila sestavljena iz 26-tedenskega začetnega ocenjevalnega obdobja, bolnikom pa je bilo dovoljeno sodelovanje v podaljšanju študije do 4,5 leta.
Vključenih je bilo skupaj 58 bolnikov s potrjenim aHUS. Vključitveni kriteriji so izključevali bolnike, ki so imeli TMA zaradi pomankanja encima ADAMTS13 (disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), hemolitično-uremičnega sindroma, povezanega z Escherichia coli, ki izloča Shiga toksin (STEC-HUS), in genetske okvare v presnovi kobalamina C. Dva bolnika sta bila izključena iz celotne skupine bolnikov za analizo zaradi potrjene diagnoze STEC-HUS. Pri triindevetdesetih odstotkih bolnikov so bili ob izhodišču prisotni ekstrarenalni znaki (srčno-žilni, pljučni znaki, znaki centralnega živčnega sistema, prebavil, kože, skeletnih mišic) ali simptomi aHUS.
V preglednici 10 so predstavljene demografske in izhodiščne značilnosti 56 odraslih bolnikov, vključenih v študijo ALXN1210-aHUS-311, ki je predstavljala celotno skupino bolnikov za analizo.
Preglednica 10: Izhodiščne značilnosti študije pri odraslih
| Parameter | Statistika | Ravulizumab (N = 56) |
| Starost v času prvega infundiranja (leta) | povprečje (SD) min, maks | 42,2 (14,98)19,5; 76,6 |
| Spol moški | n (%) | 19 (33,9) |
| Rasa Azijci belcineznano/drugo | n (%) | 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4) |
| Transplantacija v anamnezi | n (%) | 8 (14,3) |
| Trombociti (109/l) v krvi | n mediana (min,maks) | 5695,25 (18, 473) |
| Hemoglobin (g/l) v krvi | n mediana (min,maks) | 5685,00 (60,5; 140) |
| LDH (e/L) v serumu | n mediana (min,maks) | 56508,00 (229,5; 3249) |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | n (%)mediana (min, maks) | 5510,00 (4; 80) |
| Bolniki na dializi | N (%) | 29 (51,8) |
| Bolnice po porodu | N (%) | 8 (14,3) |
Opomba: odstotki temeljijo na skupnem številu bolnikov.
Okrajšave: eGFR = ocenjena hitrost glomerulne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimalno; min = minimalno.
Primarni opazovani dogodek je bil popolni TMA odgovor med 26-tedenskim začetnim ocenjevalnim obdobjem, kot dokazuje normalizacija hematoloških parametrov (število trombocitov ≥ 150 × 109/l in LDH ≤ 246 e/l) in ≥ 25-% izboljšanje kreatinina v serumu od izhodišča. Bolniki so morali izpolnjevati vsa merila za popolni TMA odgovor pri 2 ločenih ocenah, ki sta bili pridobljeni v najmanj
4-tedenskem (28-dnevnem) razmiku, in med vsako vmesno meritvijo.
Popolni TMA odgovor so med 26-tedenskim začetnim ocenjevalnim obdobjem opazili pri 30 od 56 bolnikov (53,6 %), kot je prikazano v preglednici 11.
Preglednica 11: Popolni TMA odgovor in analiza komponent popolnega TMA odgovora za 26-tedensko začetno ocenjevalno obdobje (ALXN1210-aHUS-311)
| Skupaj | Odzivni bolniki | ||
| n | Delež (95-% IZ)a | ||
| Popolni TMA odgovor | 56 | 30 | 0,536 (0,396; 0,675) |
| Komponente popolnega TMA odgovoraNormalizacija števila trombocitov Normalizacija LDH≥ 25-% izboljšanje kreatinina v serumu od izhodišča | 565656 | 474333 | 0,839 (0,734; 0,944)0,768 (0,648; 0,887)0,589 (0,452; 0,727) |
| Hematološka normalizacija | 56 | 41 | 0,732 (0,607; 0,857) |
a 95-% IZ za delež so temeljili na asimptotični Gaussovi metodi aproksimacije s popravkom kontinuitete. Okrajšave: IZ = interval zaupanja; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotična mikroangiopatija.
Popolni TMA odgovor so ugotovili pri šestih dodatnih bolnikih med obdobjem podaljšanja na 169., 302., 401.,407., 1247. in 1359. dan, kar je imelo za posledico skupen popoln TMA odgovor pri 36 od 56 bolnikov (64,3 %; 95-% IZ: 50,8 %, 77,7 %) do konca študije. Posamezne komponente odziva so se povečale na 48 (85,7 %; 95-% IZ: 75,7 %, 95,8 %) bolnikov za normalizacijo števila trombocitov,
49 (87,5 %; 95-% IZ: 77,9 %, 97,1 %) bolnikov za normalizacijo LDH, in 37 (66,1 %; 95-% IZ: 52,8 %, 79,4 %) bolnikov za izboljšanje delovanja ledvic.
Mediani čas do popolnega TMA odgovora je bil 86 dni (7 do 1359 dni). Po uvedbi ravulizumaba so opazili hitro povečanje povprečnega števila trombocitov, in sicer se je povečalo s 118,52 × 109/l ob izhodišču na 243,54 × 109/l na 8. dan ter ostalo nad 227 × 109/l pri vseh naslednjih obiskih v začetnem ocenjevalnem obdobju (26 tednov). Podobno se je povprečna vrednost LDH zmanjšala od izhodišča med prvima 2 mesecema zdravljenja in se je vzdrževala ves čas trajanja začetnega ocenjevalnega obdobja (26 tednov).
Več kot dve tretjini populacije bolnikov, ki so imeli v izhodišču večinoma stadij kronične ledvične bolezni (KLB) 4 ali 5, se je do 743. dneva študije stanje izboljšalo za 1 ali več stadijev KLB. Izboljšanje delovanja ledvic, izmerjeno z eGFR, je bilo do konca študije še naprej stabilno. Stopnja kronične ledvične bolezni se je še naprej izboljševala za številne bolnike (19/30) po doseženem popolnem TMA odgovoru med 26-tedenskim začetnim ocenjevalnim obdobjem.
Od 27 bolnikov, ki ob vstopu v študijo niso potrebovali dialize, je 19 bolnikov ostalo brez dialize med celotnim obdobjem študije, 8 bolnikov je med študijo začelo z dializo, 2 od teh bolnikov pa sta med študijo prekinila z dializo. Eden od bolnikov, ki je prekinil z dializo med obdobjem podaljšanja študije, je nato spet začel z dializo in nadaljeval z njo do dokončanja študije.
Preglednica 12: Sekundarni izid učinkovitosti za 26-tedensko začetno ocenjevalno obdobje študije ALXN1210-aHUS-311
| Parametri | Študija ALXN1210-aHUS-311 (N = 56) | |
| Hematološki parametri TMA, 183. dan Trombociti (109/l) v krviPovprečje (SD) MedianaLDH (e/l) v serumu Povprečje (SD)Mediana | Opazovana vrednost (n = 48) | Sprememba od izhodišča |
| (n = 48) | ||
| 237,96 (73,528) | 114,79 (105,568) | |
| 232,00 | 125,00 | |
| 194,46 (58,099) | -519,83 (572,467) | |
| 176,50 | -310,75 | |
| Povečanje hemoglobina za ≥ 20 g/l od | ||
| izhodišča s potrditvenimi rezultati do | ||
| konca začetnega ocenjevalnega obdobja | ||
| n/m | 40/56 | |
| delež (95-% IZ)* | 0,714 (0,587; 0,842) | |
| premik stopnje KLB od izhodišča,183. dan Izboljšanjean/mDelež (95-% IZ)* Poslabšanjebn/mDelež (95-% IZ)* | 32/47 | |
| 0,681 (0,529; 0,809) | ||
| 2/13 | ||
| 0,154 (0,019; 0,454) | ||
| eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. dan | Opazovana vrednost (n = 48) | Sprememba od izhodišča |
| (n = 47) | ||
| Povprečje (SD) | 51,83 (39,162) | 34,80 (35,454) |
| Mediana | 40,00 | 29,00 |
Opomba: n pomeni število bolnikov, pri katerih so na voljo podatki za specifično oceno ob obisku na 183. dan. m pomeni število bolnikov, ki izpolnjujejo specifično merilo. Stopnja kronične ledvične bolezni (KLB) je razvrščena po stopnjah kronične ledvične bolezni nacionalnega združenja za ledvice (National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage). 5. stopnja je pri tem najslabša kategorija, medtem ko je 1. stopnja najboljša kategorija. Izhodišče je izpeljano na podlagi zadnje razpoložljive vrednosti eGFR pred začetkom zdravljenja. Izboljšanje/poslabšanje: v primerjavi s stopnjo KLB ob izhodišču. *95-% intervali zaupanja (95-% IZ) temeljijo na natančnih mejah zaupanja po metodi Clopper-Pearson. aIzključeni so tisti bolniki s 1. stopnjo KLB ob izhodišču, saj se stopnja ne more izboljšati. bIzključuje bolnike s 5. stopnjo ob izhodišču, saj se stopnja ne more poslabšati.
Okrajšave: eGFR = ocenjena hitrost glomerulne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotična mikroangiopatija.
Končna analiza učinkovitosti za študijo z vsemi bolniki, zdravljenimi z ravulizumabom v obdobju medianega trajanja zdravljenja 130,36 tednov, je potrdila, da so se odgovori na zdravljenje z ravulizumabom, ki so jih ugotovili med obdobjem primarnega ocenjevanja, ohranili ves čas trajanja študije.
Generalizirana miastenija gravis (gMG) Študija odraslih bolnikov z gMG
Učinkovitost in varnost ravulizumaba pri odraslih bolnikih z gMG so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani multicentrični študiji 3. faze (ALXN1210-MG-306). Bolnikom, ki so sodelovali v tej študiji, je bilo pozneje dovoljeno vključiti se v odprto podaljšano obdobje, med katerim so vsi bolniki prejemali ravulizumab.
Bolnike z gMG (diagnosticirano najmanj 6 mesecev) s pozitivnim serološkim testom na protitelesa proti acetilholinskim receptorjem (AChR), s klinično klasifikacijo razred II do IV po MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America - Ameriška fundacija za miastenijo gravis) in preostalo simptomatiko, dokazano s skupnim rezultatom ≥ 6 aktivnosti vsakdanjega življenja pri miasteniji gravis (MG-ADL – Myasthenia Gravis Activities of Daily Living) so randomizirali na prejemanje bodisi ravulizumaba (N = 86) bodisi placeba (N = 89). Bolnikom, ki se zdravijo z imunosupresivi (kortikosteroidi, azatioprin, ciklofosfamid, ciklosporin, metotreksat, mofetilmikofenolat ali takrolimus), je bilo dovoljeno nadaljevati z zdravljenjem ves čas študije. Poleg tega je bilo dovoljeno rešilno zdravljenje (vključno z velikimi odmerki kortikosteroida, PE/PP ali i.v. Ig), če se je pri bolniku pokazalo klinično poslabšanje, kot je bilo opredeljeno s protokolom študije.
Skupno 162 (92,6 %) bolnikov je dokončalo 26-tedensko randomizirano-kontrolirano obdobje študije ALXN1210-MG-306. Izhodiščne značilnosti bolnikov so navedene v preglednici 13. Večino (97 %) bolnikov, vključenih v študijo, so zadnji dve leti pred vključitvijo v študijo zdravili z najmanj enim imunomodulacijskim zdravljenjem, vključno z imunosupresivnim zdravljenjem, PE/PP ali i.v. Ig.
Preglednica 13: Izhodiščne značilnosti bolezni v študiji ALXN1210-MG-306
| Parameter | Statistika | Placebo (N = 89) | Ravulizumab (N = 86) |
| Spolmoški ženski | n (%) | 44 (49,4)45 (50,6) | 42 (48,8)44 (51,2) |
| Starost pri prvem odmerku zdravila v klinični študiji (leta) | povprečje (SD) (min, maks) | 53,3 (16,05)(20, 82) | 58,0 (13,82)(19, 79) |
| Starejši bolniki (≥ 65 let starosti) ob vključitvi v študijo | n (%) | 24 (27,0) | 30 (34,9) |
| Trajanje MG od diagnoze (leta) | povprečje (SD) (min, maks) mediana | 10,0 (8,90)(0,5, 36,1)7,6 | 9,8 (9,68)(0,5, 39,5)5,7 |
| Izhodiščni rezultat MG-ADL | povprečje (SD)(min, maks) mediana | 8,9 (2,30)(6,0, 15,0)9,0 | 9,1 (2,62)(6,0, 24,0)9,0 |
| Izhodiščni rezultat QMG | povprečje (SD) (min, maks) mediana | 14,5 (5,26)(2,0, 27,0)14,0 | 14,8 (5,21)(6,0, 39,0)15,0 |
| Izhodiščna razvrstitev po MGFArazred II (blaga šibkost) razred III (zmerna šibkost) razred IV (huda šibkost) | n (%) | 39 (44)45 (51)5 (6) | 39 (45)41 (48)6 (7) |
| Morebitna prejšnja intubacija po diagnozi (razred V po MGFA) | n (%) | 9 (10,1) | 8 (9,3) |
| Število bolnikov s predhodno MG krizo po diagnozia | n (%) | 17 (19,1) | 21 (24,4) |
| Število stabilnih imunosupresivnih terapijb ob vključitvi v študijo01≥ 2 | n (%) | 8 (9,0)34 (38,2)47 (52,8) | 10 (11,6)40 (46,5)36 (41,9) |
a Informacije o prejšnjih MG krizah so zbrali kot del medicinske anamneze in jih niso ovrednotili po definiciji kliničnega protokola.
b Imunosupresivne terapije so vključevale kortikosteroide, azatioprin, ciklofosfamid, ciklosporin, metotreksat, mofetilmikofenolat in takrolimus.
Okrajšave: maks = maksimum; min = minimum; MG = miastenija gravis; MG-ADL = aktivnosti vsakdanjega življenja pri miasteniji gravis; MGFA = Ameriška fundacija za miastenijo gravis; QMG = kvantitativna miastenija gravis; SD = standardna deviacija.
Primarni opazovani dogodek je bila sprememba skupnega rezultata MG-ADL od izhodišča do
26. tedna.
Sekundarni opazovani dogodki, katerih spremembe so tudi ocenili od izhodišča do 26. tedna, so vključevali spremembo v skupnem kvantitativnem rezultatu miastenije gravis (Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) total score), delež bolnikov z izboljšanji vsaj 5 oziroma 3 točk v skupnih rezultatih QMG oziroma MG-ADL, pa tudi spremembe ocen kakovosti življenja.
Ravulizumab je pokazal statistično značilno spremembo skupnega rezultata MG-ADL v primerjavi s placebom. Rezultati primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov so navedeni v preglednici 14.
Preglednica 14: Analiza primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti
| Opazovani dogodki učinkovitosti v26. tednu | Placebo (N = 89)povprečje po metodi najmanjših kvadratov(SEM) | Ravulizumab (N = 86)povprečje po metodi najmanjših kvadratov(SEM) | Statistika za primerjavo | Učinek zdravljenja (95-% IZ) | Vrednost p (uporabljen mešan model ponavljajočih se meritev) |
| MG-ADL | -1,4 (0,37) | -3,1 (0,38) | razlika v spremembiod izhodišča | -1,6 (-2,6, -0,7) | 0,0009 |
| QMG | -0,8 (0,45) | -2,8 (0,46) | razlika v spremembi od izhodišča | -2,0 (-3,2, -0,8) | 0,0009 |
| MG-QoL15r | -1,6 (0,70) | -3,3 (0,71) | razlika vspremembi od izhodišča | -1,7 (-3,4, 0,1) | 0,0636 |
| Neuro-QoL-fatigue | -4,8 (1,87) | -7,0 (1,92) | razlika v spremembi od izhodišča | -2,2 (-6,9, 2,6) | 0,3734 a |
a Kriterija niso formalno preskusili glede statistične značilnosti; poročali so o nominalni vrednosti p. Okrajšave: IZ = interval zaupanja; MG-ADL = aktivnosti vsakdanjega življenja pri miasteniji gravis;
MG-QoL15r = revidirana lestvica kakovosti življenja pri miasteniji gravis s 15 točkami; Neuro-QoL-fatigue = nevrološka kakovost življenja - utrujenost; QMG = kvantitativna miastenija gravis; SEM = standardna napaka povprečja (standard error of mean).
V študiji ALXN1210-MG-306 je bil bolnik, ki se je klinično pomembno odzval na zdravljenje v skupnem rezultatu MG-ADL, opredeljen kot bolnik, ki je imel izboljšanje za vsaj 3 točke. Delež bolnikov, ki so se klinično pomembno odzvali na zdravljenje v 26. tednu, je bil 56,7 % na ravulizumabu v primerjavi s 34,1 % na placebu (nominalna p = 0,0049). Bolnik, ki se je klinično pomembno odzval na zdravljenje v skupnem rezultatu QMG, je bil opredeljen kot bolnik, ki je imel izboljšanje za vsaj 5 točk. Delež bolnikov, ki so se klinično pomembno odzvali na zdravljenje v
26. tednu, je bil 30,0 % na ravulizumabu v primerjavi z 11,3 % na placebu (p = 0,0052).
Preglednica 15 kaže pregled bolnikov s kliničnim poslabšanjem in bolnikov, pri katerih je bilo potrebno rešilno zdravljenje v 26-tedenskem randomiziranem-kontroliranem obdobju.
Preglednica 15: Klinično poslabšanje in rešilno zdravljenje
| Spremenljivka | Statistika | Placebo (N = 89) | Ravulizumab (N = 86) |
| Skupno število bolnikov s kliničnim poslabšanjem | n (%) | 15 (16,9) | 8 (9,3) |
| Skupno število bolnikov, pri katerih je bilo potrebno rešilno zdravljenjea | n (%) | 14 (15,7) | 8 (9,3) |
a Rešilno zdravljenje je vključevalo kortikosteroid v velikem odmerku, izmenjavo plazme/plazmaferezo ali intravenski imunoglobulin.
Pri bolnikih, ki so v začetku prejeli zdravilo Ultomiris med randomiziranim-kontroliranim obdobjem in so nato še naprej prejemali zdravilo Ultomiris do 164 tednov odprtega podaljšanega obdobja, se je učinek zdravljenja še naprej ohranil (slika 3). Pri bolnikih, ki so v začetku prejemali placebo med
26-tedenskim randomiziranim-kontroliranim obdobjem in so začeli zdravljenje z zdravilom Ultomiris med odprtim podaljšanim obdobjem, so ugotovili hiter odziv na zdravljenje, ki se je ohranil, pri vseh opazovanih dogodkih, vključno z MG-ADL in QMG (slika 3), v medianem obdobju zdravljenja, ki je bilo približno 2 leti.
Slika 3: Sprememba skupnega rezultata MG-ADL (A) in skupnega rezultata QMG (B) od izhodišča randomiziranega-kontroliranega obdobja do 164. tedna (povprečje in 95-% IZ)
Opomba: številke za randomizirano-kontrolirano obdobje temeljijo na podatkih 175 bolnikov. Številke za odprto podaljšano obdobje temeljijo na podatkih 161 bolnikov.
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; MG-ADL = aktivnosti vsakdanjega življenja pri miasteniji gravis; QMG = kvantitativna miastenija gravis.
V odprtem podaljšanem obdobju študije so imeli klinični zdravniki možnost prilagoditi imunosupresivno zdravljenje. Na koncu odprtega podaljšanega obdobja (mediano trajanje zdravljenja z zdravilom Ultomiris med obema obdobjema, randomiziranim-kontroliranim obdobjem in odprtim podaljšanjem, je bilo 759 dni) je 30,1 % bolnikov zmanjšalo svoj dnevni odmerek kortikosteroidov, 12,4 % bolnikov pa je prenehalo zdravljenje s kortikosteroidi. Najpogostnejši razlog za spremembo zdravljenja s kortikosteroidi je bilo izboljšanje simptomov MG med zdravljenjem z ravulizumabom.
Specifična oblika nevromielitisa vidnega živca (NMOSD) Študija odraslih bolnikov z NMOSD
Učinkovitost ravulizumaba pri odraslih bolnikih z NMOSD, pozitivnih na protitelesa proti AQP4, so ocenili v globalni odprti klinični študiji (ALXN1210-NMO-307).
V študijo ALXN1210-NMO-307 so vključili 58 odraslih bolnikov z NMOSD, ki so imeli pozitiven serološki test za protitelesa proti AQP4, vsaj en recidiv v zadnjih 12 mesecih pred obdobjem presejanja in rezultat razširjene lestvice stopnje prizadetosti (EDSS – expanded disability status scale)
≤ 7. Predhodno zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili (IST – immunosuppressant therapies) ni bilo potrebno za vključitev in 53,4 % bolnikov je bilo na monoterapiji z ravulizumabom. Bolnikom z izbranimi IST (tj. kortikosteroidi, azatioprin, mikofenolat mofetil, takrolimus) je bilo dovoljeno nadaljevati z zdravljenjem v kombinaciji z ravulizumabom, z zahtevo po stabilnem odmerjanju, dokler niso dosegli 106. tedna študije. Poleg tega je bilo dovoljeno zdravljenje recidiva z akutnim zdravljenjem (vključno z velikimi odmerki kortikosteroidov, PE/PP in i.v. Ig), če se je pri bolniku pojavil recidiv med študijo.
Bolniki, vključeni v študijo, so bili stari povprečno 47,4 leta (razpon od 18 do 74 let), večina je bila žensk (90 %). Mediana starost v času začetne klinične slike NMOSD je bila 42,5 leta, razpon je od 16 do 73 let. Izhodiščne značilnosti bolezni kaže preglednica 16.
Preglednica 16: Anamneza bolezni in izhodiščne značilnosti bolnikov v študiji ALXN1210-NMO-307
| Spremenljivka | Statistika | ALXN1210-NMO-307ravulizumab (N = 58) |
| Čas od začetnega kliničnega pojava NMOSD do prvega odmerka raziskovanega zdravila (leta) | povprečje (SD) | 5,2 (6,38) |
| mediana | 2,0 | |
| min, maks | 0,19; 24,49 | |
| ARR v anamnezi v 24 mesecih pred presejanjem | povprečje (SD) | 1,87 (1,59) |
| mediana | 1,44 | |
| min, maks | 0,5; 6,9 | |
| Izhodiščni rezultat HAI | povprečje (SD) | 1,2 (1,42) |
| mediana | 1,0 | |
| min, maks | 0, 7 | |
| Izhodiščni rezultat EDSS | povprečje (SD) | 3,30 (1,58) |
| mediana | 3,25 | |
| min, maks | 0,0; 7,0 | |
| Morebitna uporaba rituksimaba v anamnezi | n (%) | 21 (36,2) |
| Število bolnikov, ki so ob vključitvi v študijoprejemali samo stabilne kortikosteroide | n (%) | 11 (19,0) |
| Število bolnikov, ki ob vključitvi v študijo nisoprejemali IST | n (%) | 31 (53,4) |
Okrajšave: ARR = pogostnost recidivov, preračunana na koledarsko leto; EDSS = razširjena lestvica stopnje prizadetosti; HAI = Hauserjev indeks hoje; IST = imunosupresivno zdravljenje; maks = maksimum; min = minimum; NMOSD = specifična oblika nevromielitisa vidnega živca; SD = standardna deviacija.
Primarni opazovani dogodek študije ALXN1210-NMO-307 je bil čas do prvega recidiva po strokovni presoji med preskušanjem, ki ga je določil neodvisen odbor za presojo. Pri bolnikih, zdravljenih z ravulizumabom, med primarnim obdobjem zdravljenja niso po strokovni presoji ugotovili nobenega recidiva med preskušanjem. Med medianim obdobjem spremljanja 90,93 tedna se pri nobenem od bolnikov, zdravljenih z ravulizumabom, ni pojavil recidiv. Pri bolnikih, zdravljenih z ravulizumabom, je bil rezultat primarnega opazovanega dogodka brez recidiva dosleden, s spremljajočim zdravljenjem z IST ali brez njega.
V končni analizi učinkovitosti z medianim časom spremljanja 170,29 tedna pri bolnikih, zdravljenih z ravulizumabom ni bilo opaziti nobenih potrjenih recidivov bolezni med preskušanjem. Odzivi na zdravljenje z ravulizumabom, ki so jih opazili med primarnim obdobjem ocenjevanja, so se ohranili ves čas trajanja študije. Poleg tega je med 27 bolniki, ki so se ob izhodišču zdravili z IST, 17 bolnikov (63 %) med zdravljenjem z ravulizumabom zmanjšalo ali prekinilo vsaj eno terapijo z IST.
Ravulizumaba niso raziskovali za akutno zdravljenje recidivov pri bolnikih z NMOSD. Pediatrična populacija
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH)
Študija pediatričnih bolnikov s PNH (ALXN1210-PNH-304)
Pediatrična študija (ALXN1210-PNH-304) je multicentrična odprta študija 3. faze, opravljena pri pediatričnih bolnikih s PNH, ki so predhodno že prejemali ekulizumab, in pediatričnih bolnikih s PNH, ki predhodno še niso prejemali inhibitorjev komplementa. Vmesni rezultati so pokazali, da je 13 pediatričnih bolnikov s PNH dokončalo zdravljenje z ravulizumabom v primarnem ocenjevalnem
obdobju (26 tednov) študije ALXN1210-PNH-304. Pet od teh 13 bolnikov še nikoli ni bilo zdravljenih z inhibitorjem komplementa, 8 bolnikov pa je pred vključitvijo v študijo prejemalo zdravljenje z ekulizumabom.
Večina bolnikov je bila ob prejemu prve infuzije stara med 12 in 17 leti (povprečje: 14,4 leta),
2 bolnika sta bila mlajša od 12 let (11 let oziroma 9 let). Osem od 13 bolnikov je bilo ženskega spola. Povprečna telesna masa ob izhodišču je bila 56 kg, razpon pa od 37 do 72 kg. V preglednici 17 so prikazane izhodiščne anamneze bolezni in značilnosti pediatričnih bolnikov, vključenih v študijo ALXN1210-PNH-304.
Preglednica 17: Anamneza bolezni in izhodiščne značilnosti (celotna skupina bolnikov za analizo)
| Spremenljivka | Bolniki, ki še niso prejemali inhibitorjev komplementa(N = 5) | Bolniki, ki so že prejemali ekulizumab (N = 8) |
| Skupna velikost klona PNH RBC (%) | (N = 4) | (N = 6) |
| mediana (min, maks) | 40,05 (6,9; 68,1) | 71,15 (21,2; 85,4) |
| Skupna velikost klona PNH granulocitov (%) mediana (min, maks) | 78,30 (36,8; 99,0) | 91,60 (20,3; 97,6) |
| Število bolnikov s transfuzijami pRBC/cele krvi v 12 mesecih pred prvim odmerkom, n (%) | 2 (40,0) | 2 (25,0) |
| Število transfuzij pRBC/cele krvi v 12 mesecih pred | ||
| prvim odmerkom | ||
| skupaj | 10 | 2 |
| mediana (min, maks) | 5,0 (4; 6) | 1,0 (1; 1) |
| Enote pRBC/cele krvi, transfundirane v 12 mesecih | ||
| pred prvim odmerkom | ||
| skupaj | 14 | 2 |
| mediana (min, maks) | 7,0 (3; 11) | 2,0 (2; 2) |
| Bolniki s katerokoli boleznijo, povezano s PNH, pred | 5 (100) | 8 (100) |
| informiranim soglasjem, n (%) | ||
| anemija | 2 (40,0) | 5 (62,5) |
| hematurija ali hemoglobinurija | 2 (40,0) | 5 (62,5) |
| aplastična anemija | 3 (60,0) | 1 (12,5) |
| odpoved ledvic | 2 (40,0) | 2 (25,0) |
| drugoa | 0 | 1 (12,5) |
| Raven LDH (e/L) pred zdravljenjem mediana (min, maks) | 588,50 (444; 2269,7) | 251,50 (140,5; 487) |
a O drugih boleznih, povezanih s PNH, so poročali kot o “infarktih ledvic in vranice” in “multiplih lezijah, ki zadevajo embolični proces”.
Opozorilo: odstotni deleži temeljijo na skupnem številu bolnikov v vsaki kohorti.
Okrajšave: LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimum; min = minimum; PNH = paroksizmalna nočna hemoglobinurija; pRBC = koncentrirane rdeče krvničke; RBC = rdeča krvnička.
Na podlagi telesne mase so bolniki 1. dne prejeli polnilni odmerek ravulizumaba, ki mu je sledilo vzdrževalno zdravljenje 15. dne in nato enkrat vsakih 8 tednov (q8w) za bolnike, ki so tehtali ≥ 20 kg, ali enkrat vsake 4 tedne (q4w) za bolnike, ki so tehtali < 20 kg. Za bolnike, ki so bili ob vključitvi v študijo zdravljeni z ekulizumabom, so 1. dan zdravljenja v okviru študije načrtovali 2 tedna od bolnikovega zadnjega odmerka ekulizumaba.
Shema odmerjanja ravulizumaba na podlagi telesne mase je imela za posledico takojšnjo, popolno in dolgotrajno inhibicijo terminalnega komplementa v 26-tedenskem primarnem ocenjevalnem obdobju ne glede na predhodne izkušnje z ekulizumabom. Po uvedbi zdravljenja z ravulizumabom so bile terapevtske serumske koncentracije ravulizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene takoj po prvem odmerku in so bile ohranjene v celotnem 26-tedenskem primarnem ocenjevalnem obdobju v obeh kohortah. V študiji ni bilo dogodkov prekinitvene hemolize in noben bolnik ni imel ravni prostega C5 po izhodišču nad 0,5 µg/ml.
Med 26-tedenskim primarnim ocenjevalnim obdobjem je bila povprečna odstotna sprememba LDH od izhodišča 183. dne -47,91 % v kohorti, ki še ni prejemala inhibitorjev komplementa, in ostala stabilna v kohorti, ki je predhodno prejemala ekulizumab. Šestdeset odstotkov (3/5) bolnikov, ki predhodno niso prejemali inhibitorjev komplementa, in 75 % (6/8) bolnikov, ki so predhodno prejemali
ekulizumab, je do 26. tedna doseglo stabilizacijo hemoglobina. Odsotnost potrebe po transfuziji je v 26-tedenskem primarnem ocenjevalnem obdobju doseglo 84,6 % (11/13) bolnikov.
Ti vmesni rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 18 v nadaljevanju.
Preglednica 18: Izidi učinkovitosti iz pediatrične študije pri bolnikih s PNH (ALXN1210-PNH-304) – 26-tedensko primarno ocenjevalno obdobje
| Opazovani dogodek | Ravulizumab(še niso prejemali, N = 5) | Ravulizumab (prehod, N = 8) |
| LDH- odstotna sprememba od izhodiščapovprečje (SD) | -47,91 (52,716) | 4,65 (44,702) |
| Odsotnost potrebe po transfuziji odstotni delež (95-% IZ) | 60,0 (14,66; 94,73) | 100,0 (63,06; 100,00) |
| Stabilizacija hemoglobina odstotni delež (95-% IZ) | 60,0 (14,66; 94,73) | 75 (34,91; 96,81) |
| Prekinitvena hemoliza (%) | 0 | 0 |
Okrajšava: LDH = laktat dehidrogenaza
Dolgoročni rezultati učinkovitosti do konca študije pri medianem trajanju zdravljenja 915 dni so pokazali trajen odziv na zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s PNH.
Na podlagi teh vmesnih rezultatov je učinkovitost ravulizumaba pri pediatričnih bolnikih s PNH podobna tisti, ki so jo ugotovili pri odraslih bolnikih s PNH.
Atipični hemolitično-uremični sindrom (aHUS)
Uporabo zdravila Ultomiris pri pediatričnih bolnikih za zdravljenje aHUS podpirajo dokazi iz ene pediatrične klinične študije (vključenih je bilo skupno 31 bolnikov s potrjenim aHUS. 28 bolnikov, starih od 10 mesecev do 17 let, je bilo vključenih v celotno skupino bolnikov za analizo).
Študija pri pediatričnih bolnikih z aHUS (ALXN1210-aHUS-312)
Pediatrična študija je bila 26-tedenska, multicentrična, enoskupinska študija 3. faze, opravljena pri pediatričnih bolnikih, bolniki pa so smeli vstopiti v obdobje podaljšanja, ki je trajalo do 4,5 leta.
Vključenih je bilo skupno 24 bolnikov, ki predhodno niso bili zdravljeni z ekulizumabom, s potrjeno diagnozo aHUS in dokazi TMA, med katerimi jih je bilo 20 vključenih v celotno skupino bolnikov za analizo. Merila za vključitev so izključevala bolnike, ki so imeli TMA zaradi pomanjkanja ADAMTS13, STEC-HUS in genetske okvare v presnovi kobalamina C. Štirje bolniki so dobili 1 ali 2 odmerka, vendar so nato prekinili sodelovanje in so bili izključeni iz celotne skupine bolnikov za analizo, saj primernost vključitvenih kriterijev aHUS ni bila potrjena. Celokupna povprečna telesna masa ob izhodišču je bila 21,2 kg; večina bolnikov je bila ob izhodišču v kategoriji telesne mase ≥ 10 do < 20 kg. Večina bolnikov (70,0 %) je imela pred zdravljenjem ekstrarenalne znake (srčno-žilne, pljučne znake, znake centralnega živčnega sistema, prebavil, kože, skeletnih mišic) ali simptome aHUS ob izhodišču. Ob izhodišču je imelo 35,0 % (n = 7) bolnikov KLB 5. stopnje.
Skupno je bilo vključenih 10 bolnikov, ki so prešli z ekulizumaba na ravulizumab, in so imeli potrjeno diagnozo aHUS in dokaze TMA. Pred vključitvijo so bolniki morali imeti klinični odziv na ekulizumab (tj. LDH < 1,5 × ULN in število trombocitov ≥ 150 000/μl, in eGFR
> 30 ml/min/1,73 m2). Posledično ni podatkov o uporabi ravulizumaba pri bolnikih, ki so odporni na ekulizumab.
V preglednici 19 so predstavljene izhodiščne značilnosti pediatričnih bolnikov, vključenih v študijo ALXN1210-aHUS-312.
Preglednica 19: Demografske in izhodiščne značilnosti za študijo ALXN1210-aHUS-312
| Parameter | Statistika | Ravulizumab (predhodnonezdravljeni, N = 20) | Ravulizumab (prehod,N = 10) |
| Starostna kategorija v času prvega infundiranja (leta)od rojstva do < 2 let od 2 do < 6 letod 6 do < 12 letod 12 do < 18 let | n (%) | 4 (20,0)9 (45,0)5 (25,0)2 (10,0) | 1 (10,0)1 (10,0)1 (10,0)7 (70,0) |
| Spolmoški | n (%) | 8 (40,0) | 9 (90,0) |
| Rasaaameriški Indijanci ali domorodci z Aljaske Azijcičrnci ali Afroameričani belcineznano | n (%) | 1 (5,0)5 (25,0)3 (15,0)11 (55,0)1 (5,0) | 0 (0,0)4 (40,0)1 (10,0)5 (50,0)0 (0,0) |
| Transplantacija v anamnezi | n (%) | 1 (5,6) | 1 (10,0) |
| Trombociti (109/l) v krvi | mediana (min, maks) | 51,25 (14, 125) | 281,75 (207,415,5) |
| Hemoglobin (g/l) | mediana (min, maks) | 74,25 (32, 106) | 132,0 (114,5;148) |
| LDH (e/l) | mediana (min, maks) | 1963,0 (772,4985) | 206,5 (138,5;356) |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | mediana (min, maks) | 22,0 (10, 84) | 99,75 (54,136,5) |
| Ob izhodišču potrebna dializa | n (%) | 7 (35,0) | 0 (0,0) |
Opomba: odstotki temeljijo na skupnem številu bolnikov.
a Bolniki lahko izberejo več ras.
Okrajšave: eGFR = ocenjena hitrost glomerulne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimalno; min = minimalno.
Primarni opazovani dogodek je bil popolni TMA odgovor med 26-tedenskim začetnim ocenjevalnim obdobjem, kot dokazuje normalizacija hematoloških parametrov (trombocitov ≥ 150 × 109/l in LDH
≤ 246 e/l) in ≥ 25-% izboljšanje kreatinina v serumu od izhodišča pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni z ekulizumabom. Bolniki so morali izpolnjevati vsa merila za popolni TMA odgovor pri
2 ločenih ocenah, ki sta bili pridobljeni v najmanj 4-tedenskem (28-dnevnem) razmiku, in med vsako vmesno meritvijo.
Popolni TMA odgovor so med 26-tedenskim začetnim ocenjevalnim obdobjem opazili pri 15 od 20 predhodno nezdravljenih bolnikih (75,0 %), kot je prikazano v preglednici 20.
Preglednica 20: Popolni TMA odgovor in analiza komponent popolnega TMA odgovora med 26-tedenskim začetnim ocenjevalnim obdobjem
(ALXN1210-aHUS-312)
| Skupaj | Odzivni bolniki | ||
| n | Delež (95-% IZ)a | ||
| Popolni TMA odgovor | 20 | 15 | 0,750 (0,509; 0,913) |
| Komponente popolnega TMA odgovora Normalizacija števila trombocitov Normalizacija LDH≥ 25-% izboljšanje kreatinina v serumu od izhodišča | 202020 | 191816 | 0,950 (0,751; 0,999)0,900 (0,683; 0,988)0,800 (0,563; 0,943) |
| Hematološka normalizacija | 20 | 18 | 0,900 (0,683; 0,988) |
a 95-% IZ za delež so temeljili na asimptotični Gaussovi metodi aproksimacije s popravkom kontinuitete. Okrajšave: IZ = interval zaupanja; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotična mikroangiopatija.
Popolni TMA odgovor v začetnem ocenjevalnem obdobju je bil dosežen v mediani časa 30 dni (od 15 do 99 dni). Pri vseh bolnikih s popolnim TMA odgovorom se je ta ohranil do konca začetnega
ocenjevalnega obdobja s stalnimi izboljšanji delovanja ledvic. Povečanje povprečnega števila trombocitov so opazili hitro po uvedbi ravulizumaba, in se je povečalo od 71,70 × 109/l ob izhodišču na 302,41 × 109/l na 8. dan ter ostalo nad 304 × 109/l pri vseh naslednjih obiskih po 22. dnevu v obdobju začetnega ocenjevanja (26 tednov).
Popolni TMA odgovor so ugotovili pri treh dodatnih bolnikih v obdobju podaljšanja, v 295. dnevu za 2 bolnika in 351. dnevu za 1 bolnika, zaradi česar je do konca študije doseglo popolni TMA odgovor 18 od 20 pediatričnih bolnikov (90 %; 95 % IZ: 68,3 %; 98,8 %). Posamezne komponente odziva so se
zvečale na 19 od 20 (95,0 %; 95 % IZ: 75,1 %; 99,9 %) bolnikov za normalizacijo števila trombocitov,
19 od 20 (95,0 %; 95 % IZ: 75,1 %; 99,9 %) bolnikov za normalizacijo LDH, in 18 od 20 (90,0 %; 95 % IZ: 68,3 %; 98,8 %) bolnikov za izboljšanje delovanja ledvic.
Vseh 7 bolnikov, ki so potrebovali dializo ob vstopu v študijo, je lahko dializo prekinilo; 6 jih je to naredilo že do 36. dneva. Med študijo ni noben bolnik začel ali ponovno začel z dializo. Od
16 bolnikov, za katere so bili na voljo podatki v izhodišču in 52. tednu (351. dan), se je 16 bolnikom izboljšala stopnja kronične ledvične bolezni (KLB) v primerjavi z izhodiščem. Bolniki, za katere so bili na voljo podatki do konca študije, se je stopnja KLB še naprej izboljševala ali se ni spreminjala. Izboljšanje ledvične funkcije, merjeno z eGFR, je bilo še naprej stabilno do konca študije. V preglednici 21 so povzeti sekundarni rezultati učinkovitosti za študijo ALXN1210-aHUS-312.
Preglednica 21: Sekundarni izid učinkovitosti za 26-tedensko začetno ocenjevalno obdobje za študijo ALXN1210-aHUS-312
| Parametri | Študija ALXN1210-aHUS-312(N = 20) | |
| Hematološki parametri TMA, 183. dan Trombociti (109/l) v krviPovprečje (SD) MedianaLDH (e/l) v serumu Povprečje (SD) Mediana | Opazovana vrednost (n = 17) | Sprememba od izhodišča |
| (n = 17) | ||
| 304,94 (75,711) | 245,59 (91,827) | |
| 318,00 | 247,00 | |
| 262,41 (59,995) | -2044,13 (1328,059) | |
| 247,00 | -1851,50 | |
| Povečanje hemoglobina za ≥ 20 g/l od | ||
| izhodišča s potrditvenimi rezultati do | ||
| konca začetnega ocenjevalnega obdobja | ||
| n/m | 17/20 | |
| delež (95-% IZ)* | 0,850 (0,621; 0,968) | |
| Premik stopnje KLB od izhodišča,183. dan Izboljšanjean/mdelež (95-% IZ)* Poslabšanjebn/mdelež (95-% IZ)* | 15/17 | |
| 0,882 (0,636; 0,985) | ||
| 0/11 | ||
| 0,000 (0,000; 0,285) | ||
| eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. dan | Opazovana vrednost (n = 17) | Sprememba od izhodišča |
| (n = 17) | ||
| Povprečje (SD) | 108,5 (56,87) | 85,4 (54,33) |
| Mediana | 108,0 | 80,0 |
Opomba: n pomeni število bolnikov, pri katerih so na voljo podatki za specifično oceno ob obisku na 183. dan. M pomeni število bolnikov, ki izpolnjujejo specifično merilo. Stopnja kronične ledvične bolezni (KLB) je razvrščena po stopnjah kronične ledvične bolezni nacionalnega združenja za ledvice (National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage). 1. stopnja je pri tem najboljša kategorija, medtem ko je 5. stopnja najslabša kategorija. Izhodišče je izpeljano na podlagi zadnje razpoložljive vrednosti eGFR pred začetkom zdravljenja. Izboljšanje/poslabšanje: v primerjavi s stopnjo KLB ob izhodišču.
*95-% intervali zaupanja (95-% IZ) temeljijo na natančnih mejah zaupanja po metodi Clopper-Pearson.
aIzključeni so tisti bolniki s 1. stopnjo KLB ob izhodišču, saj se stopnja ne more izboljšati. bIzključuje bolnike s
5. stopnjo ob izhodišču, saj se stopnja ne more poslabšati.
Okrajšave: eGFR = ocenjena hitrost glomerulne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotična mikroangiopatija.
Pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z ekulizumabom, se je s prehodom na ravulizumab ohranil nadzor nad boleznijo, kar dokazujejo stabilni hematološki in ledvični parametri, brez očitnega vpliva na varnost.
Učinkovitost ravulizumaba za zdravljenje aHUS se zdi podobna pri pediatričnih in odraslih bolnikih. Končna analiza učinkovitosti za študijo pri vseh pediatričnih bolnikih, zdravljenih z ravulizumabom z medianim trajanjem zdravljenja 130,60 tedna, je potrdila, da so se odzivi na zdravljenje z ravulizumabom, ki so jih ugotovili v začetnem ocenjevalnem obdobju, ohranili ves čas trajanja študije.
Generalizirana miastenija gravis (gMG)
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Ultomiris za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje miastenije gravis. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Specifična oblika nevromielitisa vidnega živca (NMOSD)
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Ultomiris za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje NMOSD. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Absorpcija
Ker je pot uporabe intravenska infuzija in je farmacevtska oblika raztopina, se smatra, da je biološko razpoložljivega 100 % danega odmerka ravulizumaba. Pričakovani čas najvišje ugotovljene koncentracije (tmax) je ob koncu infuzije (EOI – end of infusion) ali kratek čas po EOI. Terapevtske koncentracije zdravila v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene po prvem odmerku.
Porazdelitev
Povprečni (standardna deviacija [SD]) centralni volumen in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja za odrasle in pediatrične bolnike s PNH ali aHUS ter odrasle bolnike z gMG ali NMOSD sta predstavljena v preglednici 22.
Biotransformacija in izločanje
Ravulizumab je monoklonsko protitelo vrste imunoglobulin gama (IgG), zato je pričakovano, da se bo presnavljal in izločal na enak način kot drugi endogeni IgG (razgraditev v majhne peptide in aminokisline po kataboličnih poteh). Ravulizumab vsebuje samo aminokisline, ki se pojavljajo v naravi, in nima znanih aktivnih presnovkov. Povprečne (SD) vrednosti končnega razpolovnega časa izločanja in očistka ravulizumaba pri odraslih in pediatričnih bolnikih s PNH, odraslih in pediatričnih bolnikih z aHUS in odraslih bolnikih z gMG ali NMOSD so predstavljene v preglednici 22.
Preglednica 22: Ocenjeni parametri centralnega volumna, porazdelitve, biotransformacije in izločanja po dajanju ravulizumaba
| Odrasli in pediatrični bolniki s PNH | Odrasli in pediatrični bolniki z aHUS | Odrasli bolniki z gMG | Odrasli bolniki z NMOSD | |
| Ocenjeni centralni volumen (litri) povprečje (SD) | odrasli: 3,44 (0,66)pediatrični: 2,87(0,60) | odrasli: 3,25 (0,61)pediatrični: 1,14(0,51) | 3,42 (0,756) | 2,91 (0,571) |
| Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega | 5,30 (0,9) | 5,22 (1,85) | 5,74 (1,16) | 4,77 (0,819) |
| ravnovesja (litri) povprečje (SD) | ||||
| Končni razpolovni časizločanja (dnevi) povprečje (SD) | 49,6 (9,1) | 51,8 (16,2) | 56,6 (8,36) | 64,3 (11,0) |
| Očistek (litri/dan)povprečje (SD) | 0,08 (0,022) | 0,08 (0,04) | 0,08 (0,02) | 0,05 (0,016) |
Okrajšave: aHUS = atipični hemolitični uremični sindrom; gMG = generalizirana miastenija gravis; NMOSD = specifična oblika nevromielitisa vidnega živca; PNH = paroksizmalna nočna hemoglobinurija; SD = standardna deviacija.
Linearnost/nelinearnost
V raziskanem razponu odmerkov in shem kaže ravulizumab farmakokinetiko (FK), ki je proporcionalna odmerku in linearna v času.
Posebne skupine bolnikov
Telesna masa
Telesna masa je značilna sospremenljivka pri bolnikih s PNH, aHUS, gMG ali NMOSD, ki povzroči manjše izpostavljenosti pri težjih bolnikih. Predlagano odmerjanje na podlagi telesne mase kažejo preglednica 1, preglednica 3 in preglednica 4 v poglavju 4.2.
Formalnih preskušanj vpliva spola, rase, starosti (starejši), okvare jeter ali ledvic na farmakokinetiko ravulizumaba niso izvedli. Vendar na podlagi ocene populacijske FK pri raziskanih zdravih prostovoljcih in bolnikih s PNH, aHUS, gMG ali NMOSD niso ugotovili nikakršnega vpliva spola, starosti, rase in funkcije jeter ali ledvic na farmakokinetiko ravulizumaba, zato prilagajanje odmerjanja ni potrebno.
Farmakokinetiko ravulizumaba so preučevali pri bolnikih z aHUS s številnimi ledvičnimi okvarami, vključno z bolniki na dializi. V teh podskupinah bolnikov, vključno pri bolnikih s proteinurijo, niso opazili razlik v farmakokinetičnih parametrih.
Farmacevtski podatki - Ultomiris 1.100 mg/11 ml
natrijev hidrogenfosfat heptahidrat (E 339) natrijev dihidrogenfosfat monohidrat (E 339)
polisorbat 80 (E 433) arginin
saharoza
voda za injekcije
Tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. Kot vehikel za redčenje smemo uporabljati samo 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.
18 mesecev
Po redčenju je treba zdravilo uporabiti takoj. Vendar pa so dokazali kemijsko in fizikalno stabilnost razredčenega zdravila za največ 24 ur pri 2 °C–8 °C in za največ 4 ure pri sobni temperaturi.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Velikost pakiranja: ena viala.
Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat za raztopino za infundiranje
3 ml sterilnega koncentrata v viali (steklo tipa I) z zamaškom in zaporko. Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrat za raztopino za infundiranje
11 ml sterilnega koncentrata v viali (steklo tipa I) z zamaškom in zaporko.
Ena viala je namenjena samo za enkratno uporabo.
To zdravilo je treba razredčiti do končne koncentracije 50 mg/ml. Uporabljena naj bo aseptična tehnika.
Zdravilo Ultomiris koncentrat za raztopino za infundiranje pripravite po sledečih navodilih:
-
Število vial, ki jih boste razredčili, je odvisno od telesne mase posameznega bolnika in predpisanega odmerka; glejte poglavje 4.2.
-
Pred redčenjem je treba raztopino v vialah pregledati; raztopina mora biti brez vidnih delcev ali oborine. Če vidite znake vidnih delcev ali oborine, raztopine ne uporabite.
-
Izračunani volumen zdravila odvzemite iz ustreznega števila vial in ga razredčite v infuzijski vrečki z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje kot vehiklom za redčenje. Glejte referenčni preglednici za uporabo v nadaljevanju. Zdravilo rahlo premešajte. Ne smete ga stresati.
-
Po redčenju je končna koncentracija raztopine, pripravljene za infundiranje, 50 mg/ml.
-
Pripravljeno raztopino je treba uporabiti takoj po pripravi, razen če je shranjena pri 2 °C–8 °C. Če je shranjena pri 2 °C–8 °C, pustite, da se razredčena raztopina pred uporabo ogreje na sobno temperaturo. Zdravila ne smete dajati z intravensko hitro ali bolusno injekcijo. Glejte preglednico 5 in preglednico 6 za najkrajši čas infuzije. Zdravilo se mora infundirati skozi
0,2 µm filter. Po uporabi zdravila Ultomiris celotno linijo sperite z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopina za injiciranje, USP.
-
Če zdravila ne uporabite takoj po redčenju, čas shranjevanja ne sme preseči 24 ur pri 2 °C–8 °C ali 4 ure pri sobni temperaturi, pri čemer morate upoštevati pričakovano trajanje infuzije.
Preglednica 23: Referenčna preglednica za dajanje polnilnega odmerka zdravila Ultomiris
Razpon telesne mase (kg)a Polnilni odmerek (mg) Volumen zdravila Ultomiris (ml) Volumen vehikla za redčenje z NaClb (ml) Skupni volumen (ml) ≥ 10 do < 20c 600 6 6 12 ≥ 20 do < 30c 900 9 9 18 ≥ 30 do < 40c 1200 12 12 24 ≥ 40 do < 60 2400 24 24 48 ≥ 60 do < 100 2700 27 27 54 ≥ 100 3000 30 30 60 a Telesna masa v času zdravljenja.
b Zdravilo Ultomiris se sme razredčiti samo z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.
c Samo za indikaciji PNH in aHUS.
Preglednica 24: Referenčna preglednica za dajanje vzdrževalnega odmerka zdravila Ultomiris
Razpon telesne mase (kg)a Vzdrževalni odmerek (mg) Volumen zdravila Ultomiris (ml) Volumen vehikla za redčenje z NaClb (ml) Skupni volumen (ml) ≥ 10 do < 20c 600 6 6 12 ≥ 20 do < 30c 2100 21 21 42 ≥ 30 do < 40c 2700 27 27 54 ≥ 40 do < 60 3000 30 30 60 ≥ 60 do < 100 3300 33 33 66 ≥ 100 3600 36 36 72 a Telesna masa v času zdravljenja.
b Zdravilo Ultomiris se sme razredčiti samo z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.
c Samo za indikaciji PNH in aHUS.
Preglednica 25: Referenčna preglednica za dajanje dopolnilnega odmerka zdravila Ultomiris
Razpon telesne mase (kg)a Dopolnilni odmerek (mg) Volumenzdravila Ultomiris (ml) Volumen vehiklaza redčenje z NaClb (ml) Skupni volumen (ml) ≥ 40 do < 60 600 6 6 12 1200 12 12 24 1500 15 15 30 ≥ 60 do < 100 600 6 6 12 1500 15 15 30 1800 18 18 36 ≥ 100 600 6 6 12 1500 15 15 30 1800 18 18 36 a Telesna masa v času zdravljenja.
b Zdravilo Ultomiris se sme razredčiti samo z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.