Cigenta 136 mmol/l raztopina za infundiranje

Zdravilo Cigenta se uporablja za regionalno citratno antikoagulacijo (RCA - Regional Citrate Anticoagulation) pri kontinuirani venovenski hemodializi (CVVHD - Continuous VenoVenous HaemoDialysis), kontinuirani venovenski hemodiafiltraciji (CVVHDF- Continuous VenoVenous HaemodiaFiltration), podaljšani (dnevni) dializi z majhno učinkovitostjo odstranjevanja topljencev (SLEDD - Sustained Low Efficiency (Daily) Dialysis) in pri terapevtski plazmaferezi (TPE - Therapeutic Plasma Exchange) s separacijo plazme skozi membrano.

Zdravilo Cigenta je indicirano pri odraslih in otrocih vseh starostnih skupin (razen pri nedonošenčkih).

Uporabo zdravila Cigenta sme predpisati le zdravnik, ki je ustrezno usposobljen za uporabo RCA pri zdravljenju s specifičnimi metodami CVVHD, CVVHDF, SLEDD in/ali TPE. Pri pediatrični populaciji

smejo zdravilo Cigenta predpisovati in spremljati njegovo uporabo le zdravniki, ki so usposobljeni za izvajanje zgoraj omenjenih metod zdravljenja pri otrocih.

Odmerjanje

Odrasli

Hitrost infundiranja zdravila Cigenta pred filtracijo se titrira sorazmerno s pretokom krvi v izventelesnem krogu, da se tekom filtracije doseže zadostna supresija ioniziranega kalcija v krvi, kot je določeno v uporabljenem protokolu RCA. Na splošno je ciljna koncentracija ioniziranega kalcija za filtrom pod 0,3 mmol/l - 0,35 mmol/l, kar običajno dosežemo z odmerkom 4 mmol - 5 mmol citrata na liter obdelane krvi. Ustrezni pretok zdravila Cigenta (v ml/min) lahko izračunate tako, da predvideno odmerjanje citrata pomnožite s pretokom krvi (v ml/min) in delite s 136 mmol/l (tj. s koncentracijo citrata v zdravilu Cigenta). Bolnikovo koncentracijo sistemskega ioniziranega kalcija se vzdržuje v normalnem fiziološkem območju, kar običajno zahteva dodajanje kalcija.

Pri odraslih bolnikih volumen odmerjanja zdravila Cigenta ne sme preseči 10,4 l/dan. Izventelesni pretok krvi mora biti zadosten za doseganje ciljev zdravljenja, vendar pa mora biti hkrati dovolj majhen, da se izognemo nepotrebnemu infundiranju citrata in spodbudimo izločanje citrata znotraj uporabljenega filtra. To zmanjša tveganje za preobremenitev s citratom in njegovo kopičenje (glejte poglavje 4.4). Večji krvni pretok v kombinaciji z manjšim odmerkom zdravila Cigenta lahko po nepotrebnem zmanjša prepustnost filtra. Najbolje je, da se pri sestavi dializnih in nadomestnih tekočin v okviru protokola zdravljenja upošteva uporaba raztopin brez kalcija, z nizko vsebnostjo natrija in hidrokarbonata. To je priporočljivo zaradi doprinosa natrija in pufra izhajajočega iz uporabe zdravila Cigenta po uporabljenem protokolu.

Pri kontinuiranih zdravljenjih je potrebno posebej razmisliti o uporabi dializnih raztopin brez kalcija. O uporabi dializne raztopine s kalcijem lahko razmislimo pri SLEDD, ko primerne raztopine brez kalcija ni na voljo. V tem primeru je lahko sprejemljiva večja koncentracija ioniziranega kalcija za filtrom, glede na to, da je trajanje zdravljenja relativno kratko, alternativno pa lahko zdravilo Cigenta odmerimo v večji koncentraciji na liter obdelane krvi. Večja koncentracija ioniziranega kalcija za filtrom je sprejemljiva tudi pri TPE, še posebno, če nadomestna tekočina vsebuje citrat (glejte poglavje 4.4). V tem primeru se zmanjša odmerek zdravila Cigenta na liter obdelane krvi.

Pri uporabi zdravila Cigenta v kombinaciji z dializno raztopino brez kalcija za CVVHD ali CVVHDF z vsebnostjo natrija 133 mmol/l in hidrogenkarbonata 20 mmol/l je ciljna količina citrata, ki se doda krvi pred vstopom v dializni filter, 3 mmol/l do 5 mmol/l krvi pri CVVHD oziroma 3 mmol/l do 5,5 mmol/l krvi pri CVVHDF metodi zdravljenja. Podobno odmerjanje je lahko primerno tudi za druge protokole zdravljenja.

Posebne populacije

Bolniki z okvarjeno presnovo citratov

Zdravilo Cigenta se lahko uporablja pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje, da imajo oslabljeno presnovo citratov (npr. šok s hudo laktoacidozo, huda odpoved jeter).

Zdravljenje se prične z dovolj majhnim odmerkom citrata.

Pri zdravljenju s CVVHD ali CVVHDF pri krvnem pretoku, ki ne presega 100 ml/min – 120 ml/min, je na splošno obremenitev s citratom dovolj majhna. Po protokolu se odmerjanje citrata lahko prične pri 4

mmol/l – 5 mmol/l krvi, zmanjšati pa ga bo morda treba le ob očitnih znakih kopičenja citrata (glejte poglavje 4.4).

Pri zdravljenju s SLEDD pri krvnem pretoku, ki ne presega 150 ml/min – 200 ml/min, in vsaj enakim pretokom dializata ter trajanjem zdravljenja do 12 ur, je obremenitev bolnika s citratom na splošno dovolj majhna. Ko se uporablja dializat, ki vsebuje kalcij, se lahko po protokolu začne odmerjanje citrata pri največ 6 mmol/l – 7 mmol/l krvi, zmanjšati pa ga bo morda treba le ob očitnih znakih kopičenja citrata (glejte poglavje 4.4).

Pri TPE je očistek filtriranega citrata na splošno majhen in sorazmerno manjši od največjih sprejemljivih filtracijskih frakcij. Izpostavljenost citratom se lahko dodatno poveča z uporabo sveže zamrznjene plazme (FFP - Fresh Frozen Plasma) za izmenjavo. Pri izmenjavi s FFP je priporočljiv krvni pretok, ki ne presega 100 ml/min – 120 ml/min. Po protokolu se odmerjanje citrata lahko prične pri 3 mmol/l – 4 mmol/l krvi, zmanjšati pa ga bo morda treba le ob očitnih znakih kopičenja citrata (glejte poglavje 4.4).

Pri vseh teh zdravljenjih je priporočljivo intenzivno spremljanje, da se prepreči kopičenje citrata (glejte poglavje 4.4).

Starejša populacija

Pri starejših bolnikih obstaja tveganje, da imajo okvarjeno presnovo citratov. Zmanjšanje odmerka ni potrebno. Priporočljivo je pogosto spremljanje za ugotavljanje kopičenja citrata (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Cigenta pri nedonošenčkih še nista bili dokazani. Na voljo je premalo podatkov (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Cigenta se sme uporabljati pri otrocih vseh starostnih skupin (od donošenih novorojenčkov do mladostnikov), kadar je obremenitev bolnika s citratom še vedno dovolj majhna. Za najmlajše bolnike so na voljo le redki podatki. Uporabljena oprema mora podpirati pediatrično uporabo za dano telesno maso, vključno z zahtevanimi nizkimi pretoki krvi.

Smernice za krvni pretok in odmerek citrata glede na starostno kategorijo

• Novorojenčki in malčki (od 0 do 23 mesecev): če je potreben pretok krvi 7 ml/kg/min – 8 ml/kg/min (ali več), glede na uporabljeno opremo, se prične z uporabo citrata s koncentracijo približno 3 mmol/l krvi.

• Otroci (od 2 do 11 let): pretok krvi ne sme preseči 5 – 6 ml/kg/min, po protokolu morate začeti z uporabo citrata s koncentracijo približno 4 mmol/l krvi.

• Mladostniki (od 12 do 17 let): pretok krvi mora zadostovati za dosego ciljev zdravljenja in na splošno ne sme presegati hitrosti pretokov krvi pri odraslih s podobno telesno maso. Po protokolu morate začeti z uporabo citrata s koncentracijo približno 4 mmol/l krvi.

Odmerjanje citrata bo mogoče potrebno zmanjšati ob očitnih znakih kopičenja citrata (glejte poglavje 4.4). Pri zdravljenju s CVVHD ali CVVHDF je priporočljivo doseči koncentracijo ioniziranega kalcija po filtriranju pod 0,3 mmol/l - 0,35 mmol/l, vendar je ta cilj odvisen od izvedljivega odmerjanja citrata.

Pri novorojenčkih in malčkih je potrebno intenzivnejše spremljanje, da preprečite razvoj preobremenitve s citratom in kopičenje citrata (glejte poglavje 4.4), pri otrocih in mladostnikih pa je tako spremljanje priporočljivo.

Nadalje upoštevajte zgoraj navedena priporočila glede odmerjanja pri bolnikih z moteno presnovo citratov. Kadar je indicirana izmenjava s svežo zamrznjeno plazmo je za zmanjšanje obremenitve bolnika s citratom potrebna majhna stopnja izmenjave, vzporedno pa je priporočljivo nadomeščanje kalcija za vzdrževanje normalne sistemske koncentracije ioniziranega kalcija.

Največji volumni infundiranja, glede na spodaj specificirano telesno maso donošenih novorojenčkov do mladostnikov, so navedeni v spodnji preglednici.

Običajno aplicirani dnevni volumni pa so izrazito pod mejami navedenimi v spodnji preglednici, in sicer zaradi uporabe zmernih hitrosti pretoka krvi, kot je opisano zgoraj.

Način uporabe

Izventelesna uporaba. Samo za infundiranje v izventelesni krvni obtok.

Infundiranje se lahko izvaja samo skozi črpalko vgrajeno v napravi za izventelesno čiščenje krvi (ki je po deklaraciji proizvajalca namenjena infundiranju koncentrirane raztopine citrata), in sicer skozi segment pred črpalko, v sistemu cevk za dostop ("linija za dostop do krvi"), da se zmanjša tveganje za nenamerno preveliko odmerjanje (glejte poglavje 4.9). Naprava mora tudi odstraniti volumen, ki izhaja iz zdravila Cigenta, v iztok, da se prepreči preobremenitev s tekočino (glejte poglavje 4.8).

Upoštevajte posebna opozorila in previdnostne ukrepe v poglavju 4.4, predvsem v zvezi s spremljanjem in potrebo po dodatnih nadomestkih.

Dodatno:

• Zdravilo Cigenta se mora uporabljati le v skladu z ustreznim protokolom za RCA. Uporabljati ga smejo le zdravnik, usposobljen za izvedbo RCA, in zdravstveni delavci, ki so ustrezno usposobljeni za izvajanje omenjenih zdravljenj in uporabo zdravil, ki se uporabljajo pri teh zdravljenjih.

• Upoštevajte proizvajalčeva navodila za uporabo naprave za izventelesno čiščenje krvi in sistema cevk.

• Zdravilo Cigenta se lahko uporablja za RCA v enoti za intenzivno nego ali v podobnih pogojih, kjer se mora uporabljati pod stalnim in strogim zdravniškim nadzorom.

  Za navodila o ravnanju z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino.

• Znana huda okvara presnove citratov (glejte poglavje 4.4 Kopičenje citrata zaradi motnje presnove).

Opozorila

Pogostost spremljanja serumskih vrednosti, na katere ima zdravljenje vpliv, pri bolnikih

Navedena zdravljenja zahtevajo natančno spremljanje bolnikovega hemodinamskega stanja, ravnovesja tekočine, koncentracije glukoze, elektrolitskega in kislinsko-bazičnega ravnovesja pred in med zdravljenjem. Pogostost je odvisna od bolnikovega stanja in od tega, kako hitro lahko zdravljenje povzroči spremembo volumna in sestave krvi bolnika: na primer pri TPE lahko do teh sprememb pride hitreje kot pri CVVHD. To se mora predvideti v protokolu zdravljenja in RCA.

Pri uporabi zdravila Cigenta so lahko v protokol vključene naslednje pogostosti spremljanja in podrobnosti:

• Glede na klinične potrebe se mora pri bolniku izmeriti koncentracijo ioniziranega kalcija, pH, koncentracijo hidrogenkarbonata, natrija in laktata na začetku ali vsaj v 1 uri po začetku zdravljenja. Nadaljni primeri pogostosti meritev so na 1 uro za TPE, na 3 – 4 ure za SLEDD, na do 6 – 8 ur za CVVHD in CVVHDF.

• Ko se uporabijo raztopine za ravnovesje, bodo lahko zadostovale meritve magnezija in celokupnega kalcija pred in po končanem zdravljenju (TPE, SLEDD) ali dnevne meritve (CVVHD, CVVHDF).

• Intenzivnejše spremljanje običajno zahteva 2 do 4 krat večjo pogostost spremljanja.

• Analizator plinov v krvi mora biti neposredno dostopen.

• Za mesto vzorčenja je zaželen ločen arterijski dostop. Pogosto je na voljo priključek za vzorčenje v cevki za dostop, vendar lahko njegova uporaba privede do napačnih rezultatov meritev, če pride do recirkulacije na konici katetra.

Če je spremljanje ioniziranega kalcija v obtoku del RCA protokola, je potreben ustrezen priključek za vzorčenje. Po RCA protokolu je lahko zahtevana izvedba prve meritve v 20 – 30 minutah po začetku zdravljenja, da potrdite pravilno nastavitev obtoka in naslednje meritve po vsakem prilagajanju odmerka zdravila Cigenta (po prilagoditvi odmerka počakajte > 5 minut preden vzamete vzorec za določitev nove koncentracije ioniziranega kalcija).

Kopičenje citrata zaradi motnje presnove

Pri otrocih in odraslih bolnikih z zmanjšano presnovo citrata, kot na primer pri bolnikih z zmanjšano jetrno funkcijo, hipoksijo (hipoksemijo) ali motnjo presnove kisika, lahko RCA povzroči kopičenje citrata. Znaki so ionizirana hipokalciemija, povečana potreba po nadomestitvi kalcija, razmerje med celokupnim in ioniziranim kalcijem je nad 2,25 in/ali metabolična acidoza. Zgodnji znaki lahko vključujejo zmanjšan očistek laktata med zdravljenjem. Morda bo potrebno povečati pretok dializata, zmanjšati pretok krvi, zmanjšati odmerjanje citrata ali ustaviti uporabo zdravila Cigenta za antikoagulacijo. Priporočljivo je intenzivno spremljanje.

Preobremenitev s citratom

Zdravilo Cigenta je hipernatremično in po presnovi predstavlja vir hidrogenkarbonata. Pri odločanju o sestavi drugih raztopin v okviru RCA protokola so zaželene majhne koncentracije natrija in hidrogenkarbonata (glejte poglavje 4.2 Odmerjanje in način uporabe). Kljub temu pa se lahko razvijeta iatrogena metabolična alkaloza in hipernatriemija, ki ju je mogoče obvladati z zmanjšanjem hitrosti pretoka krvi ali s povečanjem hitrosti pretoka dializata, če je to zajeto v uporabljenem protokolu RCA. Takšni posegi zmanjšajo obremenitev bolnika z natrijevim citratom. Metabolično alkalozo lahko nadalje obvladamo tudi z nadzorovano infuzijo npr. 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida. Podobno za hipernatriemijo lahko uporabite nadzorovano infuzijo npr. 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze. V obeh primerih mora lečeči zdravnik upoštevati dodatno volumsko obremenitev.

Druga možnost je, da zamašen filter (tj. zmanjšana prepustnost filtra) lahko povzroči preobremenitev s citratom. Zamašen filter lahko zmanjša odstranitev kalcija, citrata, natrija in drugih snovi ter tako povzroči hiperkalciemijo, metabolično alkalozo, hipernatriemijo in druga odstopanja od pričakovanega učinka zdravljenja. V takšnem primeru verjetno ne bo več možno odpraviti teh nepravilnosti z zgoraj omenjenimi posegi. Potrebno bo menjati filter.

Za nenamerno preveliko odmerjanje zdravila glejte poglavje 4.9.

Nezadostna obremenitev s citratom

Če druge raztopine, uporabljene v protokolu RCA, prekomerno izravnajo količino natrija in hidrogenkarbonatnega pufra, ki izhajata iz uporabe zdravila Cigenta, se lahko razvijeta iatrogena metabolična acidoza in hiponatriemija. Ta serumska neravnovesja lahko uredite s povečanjem pretoka krvi ali, če je predvideno v veljavnem RCA protokolu, z zmanjšanjem pretoka dializata. Takšni posegi povečajo obremenitev bolnika z natrijevim citratom. Nadalje lahko vztrajajočo metabolično acidozo in hiponatriemijo obvladate z nadzorovano infuzijo raztopine natrijevega hidrogenkarbonata.

Dolgotrajna imobilizacija bolnika

Med RCA se lahko zgodnji znak ionizirane hiperkalciemije prikrije, če se zmanjšuje hitrost infundiranja kalcija. Zlasti bolniki v dolgotrajnem negibnem položaju so lahko podvrženi remodeliranju/deminaralizaciji kosti, kar povzroči sproščanje kalcija iz kosti. To lahko vodi do zlomov kosti. Pri bolnikih, ki so neprekinjeno izpostavljeni zdravljenju z RCA več kot 2 tedna ali pri katerih se hitrost infundiranja kalcija postopoma zmanjšuje, se mora skrbno spremljati markerje kostne premene.

Zgodnje strjevanje kljub RCA

Zgodnje strjevanje krvi se lahko pojavi kljub ustreznemu zdravljenju z RCA pri bolnikih, ki imajo (pri katerih obstaja sum na) hiperkoagulacijsko stanje (npr. s heparinom povzročena trombocitopenija tipa II). V takih primerih bo morda potrebno izbrati ustrezen sistemski antikoagulant. Dodatno se lahko uporabi RCA za izboljšanje prepustnosti filtra.

Previdnostni ukrepi

Zastrupitve, ki povzročijo motnje delovanja mitohondrijev

Bolnike z znano hudo motnjo delovanja mitohondrijev (npr. zastrupitve s paracetamolom in metforminom) bo lahko najbolje zdraviti v skladu z alternativnim antikoagulantnim protokolom, da se zmanjša tveganje za kopičenje citrata (glejte poglavje 4.4 zgoraj). Če se zdravljenje z zdravilom Cigenta prične, se mora upoštevati odmerjanje za posebne populacije v poglavju 4.2.

Že obstoječa hipokalciemija

Kritično bolni bolniki imajo lahko hipokalciemijo. Pri RCA lahko v prvih urah zdravljenja pride do zmanjšanja koncentracije sistemskega ioniziranega kalcija, ki pa se nato popravi. Zato je že obstoječo hipokalciemijo najbolje zdraviti pred začetkom postopka, da se zmanjša tveganje za nastanek katerekoli klinično pomembne hipokalciemije po začetku zdravljenja.

Kompleksiranje in odstranjevanje kalcija in magnezija

Citrat kelira kalcijeve in magnezijeve ione, ki se izločijo skozi filter, in lahko posledično povzroči hipokalciemijo (glejte poglavji 4.8 in 4.9) in/ali hipomagneziemijo (glejte poglavje 4.8). Infuzija kalcija, ki nadomesti izgubo, je pogosto standardna praksa, morda pa bo potrebno tudi dodajanje magnezija. Potreba po nadomestitvi mora biti del protokola RCA.

Nadomeščanje krvnih pripravkov (TPE)

Pripravki iz krvne plazme, ki vsebujejo citrat, npr. sveža zamrznjena plazma, so redni del protokola izmenjave za TPE pri kritično bolnih bolnikih. Poleg tega, da vsebujejo citrat, so lahko krvni pripravki tudi hipernatremični. Zato se poveča tveganje za kopičenje citratov in preobremenitev s citrati (glejte zgoraj). Obvladovanje mora biti del protokola RCA.

Specifične interakcije

Za sestavine zdravila Cigenta ni pričakovati farmakodinamičnih interakcij. Interakcije bi lahko pričakovali le pri neustrezni ali nepravilni terapevtski uporabi raztopine (glejte poglavji 4.4 in 4.9).

Študije medsebojnega delovanja ali združljivosti z drugimi zdravili niso izvedli. Tako zdravilu Cigenta ne smete dodajati nobene druge snovi ali raztopine (glejte tudi poglavje 6.2).

Raztopine s kalcijem, ki se dajejo na ravni filtra (npr. dializna tekočina) ali pred filtrom, lahko zmanjšajo učinek zdravila Cigenta.

Možne so interakcije z zdravili, obogatenimi z natrijem, ki lahko povečajo tveganje za hipernatriemijo (glejte poglavje 4.8). Podobno lahko zdravila, ki vsebujejo hidrogenkarbonat (ali prekurzorje, ki po presnovi tvorijo hidrogenkarbonat, npr. acetat), povečajo tveganje za veliko koncentracijo hidrogenkarbonata v krvi (metabolična alkaloza, glejte poglavje 4.8). Podobno lahko zdravila, ki vsebujejo citrat, povečajo tveganje za večjo koncentracijo citrata v krvi (hipokalciemija, metabolična acidoza, glejte poglavje 4.8) in povečajo tveganje za veliko koncentracijo hidrogenkarbonata v krvi (metabolična alkaloza, glejte poglavje 4.8).

Nosečnost in dojenje

Podatkov o uporabi zdravila Cigenta pri nosečnicah in doječih ženskah ni.

Študije na živalih so nezadostne glede toksičnega vpliva na sposobnost razmnoževanja.

Zdravilo Cigenta se ne sme uporabljati med nosečnostjo in dojenjem, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z RCA.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu natrija in citrata na plodnost ljudi.

Podatek ni potreben.

Neželeni učinki so lahko posledica raztopine zdravila Cigenta ali dializnega zdravljenja. Neželeni učinki so po pogostnosti razvrščeni, kot sledi:

*zaradi (hudega) neravnovesja elektrolitov (npr. hipokalciemija, hipernatriemija, hipomagneziemija) ali metabolične alkaloze

#potencialno smrtno nevarno

Neželeni dogodki so lahko tudi posledica opreme in drugih raztopin, ki se uporabijo pri zdravljenju. Glejte veljavno navodilo za uporabo teh zdravil.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

Nenamerno dajanje prevelike količine zdravila Cigenta lahko povzroči preveliko odmerjanje, kar lahko življenjsko ogrozi bolnika.

Neustrezna infuzija prevelike količine citrata povzroči akutno hipokalciemijo (in metabolno alkalozo, hipernatriemijo) ter lahko tako bolnika izpostavi nevrološkim in srčnim zapletom. V takem primeru takoj ustavite/zmanjšajte količino raztopine zdravila Cigenta in intravensko dodajte kalcij.