Atorvastatin Viatris 20 mg filmsko obložene tablete

Hiperholesterolemija

Zdravilo Atorvastatin Viatris je indicirano kot dodatek k dieti za znižanje povečane koncentracije celotnega holesterola (celotni-H), holesterola LDL (LDL-H), apolipoproteina B in trigliceridov pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 10 let in več s primarno hiperholesterolemijo, vključno s familiarno hiperholesterolemijo (heterozigotna oblika) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (kar ustreza tipoma IIa in IIb po Fredricksonovi klasifikaciji), kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Zdravilo Atorvastatin Viatris je indicirano tudi za znižanje povečane koncentracije celotnega-H in LDL-H pri odraslih s homozigotno obliko familiarne hiperholesterolemije kot dodatek drugim načinom zdravljenja zniževanje lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

Preprečevanje srčnožilnih dogodkov pri odraslih bolnikih, za katere so ocenili, da pri njih obstaja povečano tveganje za prvi srčno-žilni dogodek (glejte poglavje 5.1), kot dodatek k obvladovanju ostalih dejavnikov tveganja.

Odmerjanje

Pred začetkom zdravljenja z atorvastatinom je treba bolniku predpisati standardno dieto za znižanje vrednosti holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Atorvastatin Viatris.

Odmerek je treba določiti posamezno glede na izhodiščno vrednost LDL-H, cilj zdravljenja in bolnikov odziv.

Običajni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Odmerek je treba prilagajati v presledku 4 tednov ali več. Največji odmerek je 80 mg enkrat na dan.

Primarna hiperholesterolemija in kombinirana (mešana) hiperlipidemija

Pri večini bolnikov se stanje uredi z 10 mg zdravila Atorvastatin Viatris enkrat na dan. Terapevtski odziv je opazen že v 2 tednih, največji terapevtski odziv pa je ponavadi dosežen v 4 tednih. Odziv se med kroničnim zdravljenjem ohrani.

Heterozigotna familiarna hiperholesterolemija

Zdravljenje je treba začeti z 10 mg zdravila Atorvastatin Viatris na dan. Odmerke je treba določiti posamezno in jih prilagajati vsake 4 tedne, do odmerka 40 mg na dan. Potem je mogoče bodisi zvečati odmerek do največ 80 mg na dan bodisi atorvastatin v odmerku 40 mg uporabiti v kombinaciji z adsorbentom žolčnih kislin enkrat na dan.

Homozigotna familiarna hiperholesterolemija

Na voljo je le malo podatkov (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje atorvastatina pri bolnikih s homozigotno familiarno hiperholesterolemijo je od 10 do 80 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Atorvastatin je treba pri teh bolnikih uporabiti ali kot dodatek drugim načinom zdravljenja za zmanjšanje vrednosti lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

V preskušanjih primarne preventive je bil uporabljen odmerek 10 mg/dan. Za doseganje ravni LDL-H, kakršne priporočajo trenutne smernice, bodo morda potrebni večji odmerki.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri bolnikih, ki sočasno z atorvastatinom jemljejo elbasvir in grazoprevir, protivirusni učinkovini za zdravljenje hepatitisa C, ali letermovir za profilakso infekcij proti citomegalovirusom, odmerek atorvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Uporaba atorvastatina ni priporočljiva pri bolnikih, ki jemljejo letermovir sočasno s ciklosporinom (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Bolniki z okvaro ledvic

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter je treba zdravilo Atorvastatin Viatris uporabljati previdno (glejte

poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo Atorvastatin Viatris je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Starostniki

Pri bolnikih, starejših od 70 let, sta učinkovitost in varnost zdravila v priporočenih odmerkih podobna vrednostim za splošno populacijo.

Pediatrična populacija Hiperholesterolemija

Pediatrične bolnike smejo zdraviti samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pediatrične hiperlipidemije. Bolnike je treba redno nadzirati za ocenitev napredka.

Za bolnike s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, stare, 10 let ali več, je priporočeni začetni odmerek atorvastatina 10 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Glede na odziv in prenašanje je odmerek mogoče zvečati do 80 mg na dan.

Odmerke je treba določiti individualno glede na priporočeni cilj zdravljenja. Odmerjanje je treba prilagajati v presledku 4 tednov ali več. Prilagajanje odmerka do odmerka 80 mg na dan podpirajo podatki iz študij pri odraslih in omejeni klinični podatki iz študij pri otrocih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Podatki o varnosti in učinkovitosti, pridobljeni v odprtih študijah pri otrocih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, starih od 6 do 10 let, so omejeni. Atorvastatin ni indiciran za zdravljenje bolnikov, mlajših od 10 let. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Za pediatrične bolnike so morda bolj ustrezne druge farmacevtske oblike/jakosti zdravila. Način uporabe

Zdravilo Atorvastatin Viatris se uporablja peroralno. Dnevni odmerek atorvastatina je treba zaužiti

naenkrat, kadarkoli čez dan, s hrano ali brez nje.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenimi trdovratnimi povečanimi vrednostmi serumskih transaminaz, ki presegajo 3-kratno zgornjo normalno mejo.

• Med nosečnostjo, v obdobju dojenja ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6).

• Pri bolnikih, ki se zdravijo z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, protivirusnim zdravilom za zdravljenje hepatitisa C.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo že obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Atorvastatin Viatris prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Učinki na jetra

Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja in jih redno izvajati med zdravljenjem. Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba opraviti, če se med zdravljenjem pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo poškodbo jeter. Bolnike, pri katerih se pojavijo povečane vrednosti transaminaz je treba nadzorovati, dokler nenormalnost(i) ne izgine(jo). Če povečanje vrednosti transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM), vztraja, je priporočljivo zmanjšati odmerek zdravila Atorvastatin Viatris ali zdravilo ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Atorvastatin Viatris je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki čezmerno uživajo alkohol in/ali imajo v anamnezi bolezni jeter.

Študija SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post hoc analiza podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne srčne bolezni (CHD), ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA), je v primerjavi s placebom pokazala večjo incidenco hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom pri vstopu v študijo. Razmerje tveganj in koristi uporabe atorvastatina v odmerku 80 mg pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo in lakunarnim infarktom je negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koencim A (HMG-CoA) reduktaze, lahko tudi atorvastatin v redkih primerih prizadane skletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo – ta je lahko smrtno nevarna, značilni zanjo pa so izrazito povečanje vrednosti kreatinin kinaze (CK) (> 10-kratna zgornja normalna meja) - mioglobinemija in mioglobinurija, ki lahko vodi v odpoved ledvic.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini, pozitivnim protitelesom proti HMG-CoA reduktazi in izboljšanju z imunosupresivnimi učinkovinami ne izzvenita.

Pred zdravljenjem

Atorvastatin je treba previdno dajati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo. Vrednost CK je treba pred začetkom zdravljenja s statini določiti v naslednjih primerih:

• okvare ledvic,

• hipotiroidizma,

• osebne ali družinske anamneze dednih mišičnih bolezni,

• toksični učinki statinov ali fibratov na mišice v anamnezi,

• bolezni jeter in/ali čezmerno uživanje alkohola v anamnezi,

• pri starejših bolnikih (starost > 70 let) je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo.

• V primerih, ko lahko pride do povišanja vrednosti v krvi, kot so medsebojna delovanja (glejte poglavje 4.5) ali posebne populacije, vključno z genetskimi subpopulacijami (glejte

  poglavje 5.2).

  V takšnih okoliščinah je treba tveganje zdravljenja pretehtati v primerjavi z možnimi koristmi; priporočljivo je klinično nadziranje. Če je izhodiščna vrednost CK izrazito povečana ( > 5-kratna zgornja normalna meja), zdravljenja ne začnemo.

  Merjenje kreatin kinaze

  Kreatin kinaze (CK) ne smemo meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje CK, kajti v takšnem primeru je tolmačenje vrednosti težavno. Če je izhodiščna vrednost CK izrazito povečana ( > 5-kratna zgornja normalna meja), je treba za potrditev izvida vrednosti CK ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.

  Med zdravljenjem

• bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika takoj obvestijo o bolečinah v mišicah, krčih ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremljata splošno slabo počutje ali povišana telesna temperatura.

• če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba določiti vrednost CK. Če so vrednosti CK izrazito povečane ( > 5-kratna ZNM), je treba zdravljenje prekiniti.

• če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevno nelagodje, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja, četudi so vrednosti CK ≤ 5-kratna ZNM.

• če simptomi izzvenijo in se vrednosti CK normalizirajo, pretehtamo možnost ponovne uvedbe atorvastatina ali uvedbe kakšnega drugega statina v najmanjšem odmerku in ob skrbnem nadzoru.

• če se pojavi klinično izrazito povečanje vrednosti CK ( > 10-kratna ZNM), če je diagnosticirana rabdomioliza, ali če obstaja sum nanjo, je treba zdravljenje z atorvastatinom prekiniti.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Tveganje za rabdomiolizo je večje, če se atorvastatin daje sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kakršna so močni zaviralci encima CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr.: ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir in zaviralci HIV-proteaze, kot so ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, itd.). Tveganje za miopatijo je lahko večje tudi ob sočasni uporabi gemfibrozila in drugih derivatov fibrinske kisline, protivirusnih zdravil za zdravljenje hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ali ezetimiba. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o zdravljenju z zdravili, pri katerih ni medsebojnih delovanj.

Če je potrebna sočasna uporaba teh zdravil z atorvastatinom, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja takšnega sočasnega zdravljenja. Če bolniki prejemajo zdravila, ki povečujejo koncentracijo atorvastatina v plazmi, je priporočljiva uporaba manjšega največjega odmerka atorvastatina. Dodatno je v primeru močnih zaviralcev CYP3A4 treba premisliti o manjšem začetnem odmerku atorvastatina, priporočljivo pa je tudi ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov (glejte poglavje 4.5).

Atorvastatina ni dovoljeno sočasno uporabljati s sistemskimi formulacijami fusidne kisline ali zdravljenja z atorvastatinom začeti v manj kot sedmih dneh po zaključku zdravljenjenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je med trajanjem zdravljenja s fusidno kislino potrebno prenehanje zdravljenja s statini. Pri sočasni uporabi fusidne kisline in statinov so poročali o nekaterih primerih rabdimiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte

poglavje 4.5). Bolniku je potrebno svetovati naj nemudoma poišče zdravniško pomoč, če se pri njem pojavi katerikoli simptom, ki vključuje mišično oslabelost, bolečino ali občutljivost mišic.

Zdravljenje s statini je mogoče začeti sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih primerih, kjer je potrebna podaljšana sistemska uporaba fusidne kisline, npr. zdravljenje hudih okužb, se morebitno potrebo po sočasni uporabi zdravila atorvastatin in fusidne kisline ovrednoti od primera do primera in pod skrbnikm zdravniškim nadzorom.

Intersticijska bolezen pljuč

Pri zdravljenju z nekaterimi statini so poročali o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Intersticijska pljučna bolezen se lahko kaže z znaki kot so dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, izgubljanje telesne mase in povišana telesna temperatura). Če sumimo, da se je pri bolniku razvila intersticijska pljučna bolezen, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini kot terapevtska skupina zvišujejo vrednosti glukoze in lahko pri pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za pojav sladkorne bolezni, zvišajo vrednosti glukoze do vrednosti, pri katerih je primerno formalno zdravljenje sladkorne bolezni. Omenjeno tveganje zdravljenja s statini odtehta korist zmanjšanja žilnega tveganja, zato ni razloga za ukinitev zdravljenja. Bolnike s prisotnim tveganjem (koncentracija glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/L,

ITM > 30 kg/m², zvišane vrednosti trigliceridov, hipertenzija) je potrebno skladno z nacionalnimi smernicami nadzirati klinično in biokemično.

Pediatrična populacija

V 3-letni študiji, na podlagi ocene splošne zrelosti in razvoja, ocene stopnje po Tannerju ter meritve višine in telesne mase, niso opazili nobenega klinično pomembnega učinka na rast in spolno dozorevanje (glejte poglavje 4.8).

Pomožne snovi

Zdravilo Atorvastatin Viatris vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaza ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni ''brez natrija''.

Učinek sočasno uporabljenih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja preko citokroma P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za jetrne prenašalce, organski anionski prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1 – organic anion-transporting polypeptide 1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za izločevalne prenašalce P-glikoproteina (P-gp) in beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem (poglavje 5.2). Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin, lahko privede do povečanih plazemskih koncentracij atorvastatina in povečanega tveganja za miopatijo. Tveganje lahko poveča tudi sočasna uporaba atorvastatina z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo miopatijo, denimo derivati fibrinske kisline in ezetimib (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Ugotovili so, da močni zaviralci CYP3A4 privedejo do znatnega povečanja koncentracij atorvastatina (glejte Preglednico 1 in specifične informacije o tem, spodaj). Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekaterih protivirusnih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) in zaviralcev HIV-proteaze, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.) se je treba, če je le mogoče, izogibati. V primerih, ko se sočasni uporabi teh zdravil z atorvastatinom ne moremo izogniti, je treba razmisliti o zmanjšanju začetnih in največjih odmerkov atorvastatina, priporočeno pa je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika (glejte Preglednico 1).

Zmerno močni zaviralci CYP3A4

(npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo plazemske koncentracije atorvastatina (glejte Preglednico 1). Pri uporabi eritromicina v kombinaciji s statini so opazili povečano tveganje za miopatijo. Študij o medsebojnem delovanju zdravil, ki bi ovrednotile učinke amiodarona ali verapamila na atorvastatin, ni. Znano je, da tako amiodaron kot verapamil zavirata delovanje CYP3A4 in tako bi njuna sočasna uporaba z atorvastatinom lahko privedla do povečane izpostavljenosti atorvastatinu. Zato je, kadar atorvastatin uporabljamo skupaj z zmerno močnimi zaviralci CYP3A4, treba razmisliti o manjšem največjem odmerku atorvastatina, priporočljivo pa je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika. Bolnika je priporočljivo ustrezno klinično spremljati po uvedbi zaviralca ali po prilagoditvi njegovih odmerkov.

CYP3A4 induktorji

Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A (npr. efavirenza, rifampina, šentjanževke) lahko privede do spremenljivih zmanjšanj plazemske koncentracije atorvastatina. Zaradi dvojnega mehanizma delovanja rifampina (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje privzema prenašalca OATP1B1 v hepatocitih) je priporočljiva istočasna uporaba atorvastatina z rifampinom, saj je po dajanju atorvastatina z zamikom, ki je sledilo dajanju rifampina, prišlo do znatnega zmanjšanja plazemskih koncentracij atorvastatina. Vendar pa je učinek rifampina na koncentracije atorvastatina v hepatocitih neznan, tako da je potrebno bolnike, kadar se sočasni uporabi ne moremo izogniti, skrbno spremljati glede učinkovitosti.

Zaviralci prenašalcev

Zaviralci prenašalnih beljakovin lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte Preglednico 1). Ciklosporin in letermovir sta oba zaviralca prenašalcev, ki so vključeni v izločanje atorvastatina, kot so OATP1B1/1B3, P-gp in BCRP, kar vodi do povečane sistemske izpostavljenosti atorvastatinu. Učinek zaviranja prenašalca jetrnega privzema na koncentracije atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je priporočljivo zmanjšanje odmerka in klinično spremljanje glede učinkovitosti (glejte Preglednico 1).

Uporaba atorvastatina ni priporočljiva pri bolnikih, ki jemljejo letermovir sočasno s ciklosporinom (glejte poglavje 4.4).

Gemfibrozil / derivati fibrinske kisline

Uporaba fibratov brez drugih zdravil je občasno povezana z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov se lahko pri sočasni uporabi derivatov fibrinske kisline in atorvastatina poveča. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je za doseg cilja zdravljenja treba uporabiti najmanjši odmerek atorvastatina, takšne bolnike pa je potrebno ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Uporaba samega ezetimiba je povezana z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov se lahko pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina poveča. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov.

Holestipol

Plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov so bile manjše (razmerje koncentracije atorvastatina: 0,74), kadar so holestipol uporabljali sočasno z atorvastatinom. Vendar pa je bilo delovanje na lipide pri sočasni uporabi atorvastatina in holestipola večje v primerjavi z dajanjem enega ali drugega zdravila samega.

Fusidna kislina

Pri sočasnem dajanju fusidne kisline za sistemsko uporabo in statinov se lahko poveča tveganje za pojav miopatije, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem medsebojenga delovanja ni znan (ali gre za farmakodinamično ali farmakokinetično interakcijo, oziroma kombinacijo obeh). Pri bolnikih, ki so prejemali omenjeno kombinacijo učinkovin so poročali o rabdomiolizi (vključno z nakaterimi smrtnimi primeri).

Če je zdravljenje s fusidno kislino za sistemsko uporabo nujno, je potrebno med trajanjem zdravljenja s fusidno kislino začasno prekiniti zdravljenje z atorvastatinom (glejte poglavje 4.4).

Kolhicin

Študij o medsebojnem delovanju atorvastatina in kolhicina niso izvedli. Pri sočasnem dajanju atorvastina in kolhicina so poročali o primerih miopatije, zato je pri predpisovanju kombinacije atorvastatina in kolhicina potrebna previdnost.

Učinek atorvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Digoksin

Pri bolnikih, ki so sočasno prejeli večkratne odmerke digoksina in 10 mg atorvastatina, so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja rahlo povečale. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba atorvastatina in peroralnih kontraceptivov, je zvečala koncentracijo noretindrona in etilnilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji z bolniki, ki so prejemali kronično terapijo z varfarinom, je imela sočasna uporaba 80 mg atorvastatina na dan v prvih štirih dneh uporabe za posledico majhno zmanjšanje

protrombinskega časa, za približno 1,7 sekunde, ki se je po 15 dneh zdravljenja z atorvastatinom povrnil na normalno vrednost. Čeprav so v le zelo redkih primerih poročali o klinično pomembnem antikoagulantnem medsebojnem delovanju, je treba bolnikom, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, določiti protrombinski čas pred začetkom uporabe atorvastatina, nato pa to dovolj pogosto ponoviti še v zgodnjem obdobju zdravljenja, da se prepričamo, da ni prišlo do pomembne spremembe protrombinskega časa. Ko smo dokumentirali stabilen protrombinski čas, lahko protrombinski čas spremljamo v časovnih presledkih, ki so tudi sicer priporočeni za bolnike, zdravljene s kumarinskimi antikoagulanti. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali atorvastatin ukinemo, je treba celoten postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki se zdravijo z atorvastatinom, vendar pa ne jemljejo antikoagulantov, niso opazili krvavitev ali sprememb protrombinskega časa.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja zdravil so bile opravljene samo pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan. Za pediatrično populacijo je treba upoštevati zgoraj omenjena medsebojna delovanja pri odraslih ter opozorila in previdnostne ukrepe v poglavju 4.4.

Medsebojna delovanja z drugimi zdravili

Preglednica 1: Medsebojno delovanje sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

&

Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljano zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

#

Za klinični pomen glejte poglavji 4.4 in 4.5.

*

Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavira CYP3A4 in lahko poveča plazemsko koncentracijo zdravil, ki se

presnavljajo s CYP3A4. Vnos enega 240 ml kozarca grenivkinega soka je povzročil tudi 20,4 % zmanjšanje AUC aktivnega ortohidroksi presnovka. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l v 5 dneh) so povečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnih (atorvastatina in presnovkov)

zaviralcev reduktaze HMG CoA za 1,3-krat.

** Razmerje na podlagi enega vzorca, odvzetega 8–16 ur po odmerku.

Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil

• noretindron 1 mg

• etinlestradiol 35 μg

&

Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljano zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

*

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona je na očistek fenazona vplivala malo ali nič.

Nosečnost

Zdravilo Atorvastatin Viatris je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Varnost zdravila med nosečnostjo ni ugotovljena. Nadzorovanih kliničnih študij pri nosečnicah niso izvedli. Redko so poročali o prirojenih anomalijah po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem HMG-CoA reduktaze. Izsledki študij na živalih so pokazali vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnic z atorvastatinom lahko zmanjša raven mevalonata, ki je predhodnik biosinteze holesterola, pri plodu. Ateroskleroza je kronični proces in običajno ima prekinitev zdravljenja z zdravili za zmanjšanje koncentracije lipidov med nosečnostjo le malo vpliva na dolgoročno tveganje povezano s primarno hiperholesterolemijo.

Zaradi teh razlogov se zdravilo Atorvastatin Viatris ne sme uporabljati pri nosečnicah, ženskah, ki poskušajo zanositi ali sumijo, da so noseče. Zdravljenje z zdravilom Atorvastatin Viatris je potrebno v času nosečnosti ali dokler nosečnost ni potrjena, (glejte poglavje 4.3) začasno prekiniti.

Dojenje

Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki pri ljudeh izločajo preko materinega mleka. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnosti za pojav resnih neželenih učinkov, ženske, ki jemljejo zdravilo Atorvastatin Viatris, ne smejo dojiti svojih otrok (glejte poglavje 4.3). Atorvastatin je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Študije na živalih so pokazale, da atorvastatin ni vplival na plodnost samcev in samic (glejte poglavje 5.3).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati ustrezno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).

Atorvastatin ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Analiza podatkovne baze s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj atorvastatina pri 16.066 bolnikih (8.755 zdravljenih z atorvastatinom in 7.311 s placebom), zdravljenih povprečno 53 tednov, je pokazala, da je zaradi neželenih učinkov, zdravljenje z atorvastatinom prekinilo 5,2 % bolnikov v primerjavi s 4,0 % bolnikov, ki so jemali placebo.

Naslednja tabela prikazuje profil neželenih učinkov zdravila atorvastatin na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj v obdobju trženja.

Ocenjene pogostnosti neželenih učinkov so po dogovoru razvrščene, kot sledi:

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (<1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Tako kot pri drugih zaviralcih HMG CoA reduktaze so tudi pri bolnikih, zdravljenih z atorvastatinom, poročali o povečanju vrednosti serumskih transaminaz. Te spremembe so ponavadi blage in prehodne ter zdravljenja zaradi njih ni treba prekiniti. Klinično pomembno povečanje vrednosti (> 3-kratna zgornja normalna meja) serumskih transaminaz se je pojavilo pri 0,8 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin. Povečanja so bila povezana z velikostjo odmerka in reverzibilna pri vseh bolnikih.

Povečanje vrednosti kreatin kinaze (CK), ki je presegalo 3-kratno zgornjo normalno mejo se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin, kar je podobno kot v kliničnih raziskavah z drugimi zaviralci HMG CoA reduktaze. Povečanje nad 10-kratno zgornjo normalno mejo se je pojavilo pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom (glejte poglavje 4.4).

Učinki statinov kot skupine

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• spolna disfunkcija

• depresija

• izjemni primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4)

• sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (koncentracija glukoze na tešče > 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišane vrednosti trigliceridov, anamneza hipertenzije v preteklosti).

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, ki so prejemali atorvastatin, je bil profil neželenih učinkov na splošno podoben tistemu pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Najpogostejši neželeni učinki, ki so jih opazili pri obeh skupinah, ne glede na oceno vzročnosti, so bile okužbe. V 3-letni študiji, na podlagi ocene splošne zrelosti in razvoja, ocene stopnje po Tannerju ter meritve višine in telesne mase, niso opazili nobenega klinično pomembnega učinka na rast in spolno dozorevanje. Pri pediatričnih bolnikih je bil varnostni profil in profil prenašanja zdravila podoben poznanemu varnostnemu profilu atorvastatina pri odraslih bolnikih.

Klinična podatkovna baza o varnosti zdravila vključuje podatke o varnosti za 520 pediatričnih bolnikov, ki so prejemali atorvastatin. Od tega je bilo 7 bolnikov mlajših od 6 let, 121 bolnikov je bilo starih od 6 do 9 let in 392 bolnikov od 10 do 17 let. Na podlagi razpoložljivih podatkov so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih podobni kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje atorvastatina ni. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti podporne ukrepe, kot je potrebno. Narediti je treba laboratorijske preiskave delovanja jeter in nadzorovati serumske vrednosti CK. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno povečala očistek atorvastatina.