Estradiol Besins 0,75 mg/potisk transdermalni gel

Zdravilo Estradiol Besins je indicirano za ženske po menopavzi:

• Kot hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) simptomov pomanjkanja estrogena pri ženskah,

  pri katerih je od zadnje menstruacije minilo vsaj 6 mesecev.

• Za preprečevanje osteoporoze pri ženskah po menopavzi z velikim tveganjem za zlome kosti, ki ne prenašajo drugih zdravil, odobrenih za preprečevanje osteoporoze, ali so ta pri njih kontraindicirana (glejte tudi poglavje 4.4).

  Z zdravljenjem žensk, starejših od 65 let, ni veliko izkušenj.

Odmerjanje

Zdravilo Estradiol Besins je zdravilo, ki vsebuje samo estrogen. Je gel za transdermalno uporabo. Pomenopavzni simptomi:

En dostavljeni odmerek (to je vsak potisk na črpalko) iz odmernika vsebuje odmerek 1,25 g zdravila Estradiol Besins (0,75 mg estradiola).

Običajni začetni odmerek je en potisk (1,25 g transdermalnega gela, ki vsebuje 0,75 mg estradiola) enkrat na dan, vendar se začetni odmerek lahko določi glede na resnost simptomov. Pri večini žensk ta odmerek uspešno ublaži simptome menopavze. Po potrebi se lahko odmerek po dveh do treh ciklih zdravljenja prilagodi glede na klinične simptome.

Za začetek in nadaljevanje zdravljenja pomenopavznih simptomov je treba uporabiti najmanjši še učinkovit odmerek in najkrajše trajanje zdravljenja (glejte tudi poglavje 4.4). Najmanjši odmerek zdravila Estradiol Besins, ki je na voljo, je en potisk (1,25 g transdermalnega gela, ki vsebuje 0,75 mg estradiola).

Preprečevanje osteoporoze:

Najmanjši odmerek zdravila Estradiol Besins, ki je na voljo, je en potisk (1,25 g transdermalnega gela, ki vsebuje 0,75 mg estradiola). Najmanjši učinkoviti odmerek za preprečevanje osteoporoze ni znan.

Ženske brez maternice:

Zdravilo Estradiol Besins je treba nanašati vsak dan, brez prekinitve. Če ni predhodne diagnoze endometrioze, dodatek progestogena pri histerektomiranih ženskah ni priporočljiv.

Ženske z maternico:

Za zdravljenje pomenopavznih simptomov je treba običajno 21 dni (3 tedne) na mesec uporabljati najmanjši učinkoviti odmerek 1,25 gela na dan (0,75 mg estradiola), ki mu sledi 7-dnevno (1-tedensko) obdobje brez zdravljenja.

Pri ženskah z nepoškodovano maternico je treba zdravilo Estradiol Besins kombinirati z ustreznim odmerkom progestogena za dovolj dolgo trajanje zdravljenja; vsaj 12–14 zaporednih dni na mesec/28- dnevni cikel, da se prepreči z estrogenom stimulirana hiperplazija in karcinom endometrija (glejte poglavje 4.4, Hiperplazija in karcinom endometrija). Priporočiti se sme samo progestogene, odobrene za dopolnitev estrogenskega zdravljenja.

Pri ženskah, ki naredijo prehod z neprekinjenega kombiniranega HNZ z estrogenom in progestogenom, se lahko zdravljenje z zdravilom Estradiol Besins uvede na kateri koli dan cikla.

Pri ženskah z nepoškodovano maternico, ki naredijo prehod z drugega cikličnega ali neprekinjenega zaporednega HNZ, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Estradiol Besins zaključiti terapevtsko zaporedje.

Način uporabe

Novo pakiranje s črpalko je treba pred uporabo pripraviti: Prvi odmerek gela je treba zavreči.

Gel mora nanesti bolnica sama in ne druga oseba. Eno uro po nanosu ne smejo drugi odrasli in otroci priti v stik s predelom kože, ki je bil namazan.

Ustrezni odmerek gela je treba sprostiti in nanesti na čiste, suhe, nepoškodovane predele kože.

Tanko plast gela nanesite na celotno notranjo stran roke in zunanjost od zapestja do rame ali največjo mogočo površino nepoškodovane kože. Površina nanosa mora biti čim večja. (Glejte sliko 1)

Običajno je treba na ramo in/ali roko (in/ali notranjo stran stegna) nanesti en potisk iz odmernika.

Površine nanosa:

Roke od zapestja do rame Notranje strani stegen

Zdravilo Estradiol Besins se mora sušiti 5 minut, preden se koža pokrije s tkanino.

Bolnice je treba obvestiti, da otroci ne smejo priti v stik s predelom telesa, na katerega je bilo nanešeno zdravilo Estradiol Besins (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Estradiol Besins se NE sme nanesti na dojke ali blizu njih ali na predel vulve.

Bolnici je treba svetovati temeljito umivanje rok z milom in vodo po nanosu gela. Še najmanj eno uro po nanosu zdravila Estradiol Besins se odsvetujeta umivanje zdravljene kože ali nanos drugih izdelkov za kožo. Kot posledica pasivnega prenosa po stiku kože s kožo se lahko potencialno pojavi sekundarna izpostavljenost estradiolu.

Če bolnica pozabi nanesti odmerek in je do naslednjega odmerka še več kot 12 ur, je treba izpuščeni odmerek nanesti in normalno odmerjanje nadaljevati naslednji dan. Če je do naslednjega odmerka manj kot 12 ur, je najbolje počakati in naslednji odmerek nanesti kot običajno.

Bolnicam je treba odsvetovati hkraten nanos dveh odmerkov.

Izpuščen odmerek lahko poveča verjetnost vmesne krvavitve in krvavega izcedka (angl. spotting).

Bolnici je treba svetovati, da si v primeru nenamernega stika z drugo osebo in zdravljenim kožnim predelom bolnice, ki ni bilo umito ali pokrito z oblačili, druga oseba predel stika s kožo čim prej umije z milom in vodo.

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Estradiol Besins pri pediatrični populaciji ni primerna.

• Znana preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Obstoječi ali preboleli rak dojk ali sum na raka dojk.

• Znani maligni tumorji, odvisni od estrogena (npr. rak endometrija), ali sum nanje.

• Nepojasnjena genitalna krvavitev.

• Nezdravljena hiperplazija endometrija.

• predhodna ali obstoječa venska tromboza (globoka venska tromboza, pljučna embolija)

• Znane trombofilne bolezni (npr. pomanjkanje beljakovine C, beljakovine S ali antitrombina, glejte poglavje 4.4.).

• Aktivna ali nedavna arterijska trombembolična bolezen (npr. angina, miokardni infarkt, možganska kap).

• Akutna bolezen jeter ali bolezen jeter v anamnezi, dokler se izvidi preiskav delovanja jeter ne vrnejo v območje normalnih vrednosti.

• Porfirija.

To zdravilo je namenjeno izključno za zunanjo uporabo in se zato ne sme zaužiti. Ne nanašajte na poškodovano kožo.

• Za zdravljenje pomenopavznih simptomov je treba HNZ uvesti samo, če simptomi negativno

  vplivajo na kakovost življenja. V vseh primerih je treba vsaj enkrat letno natančno oceniti koristi in tveganja ter zdravljenje s HNZ nadaljevati, dokler so koristi večje od tveganj.

• Dokazi o tveganjih, povezanih z uporabo HNZ pri zdravljenju prezgodnje menopavze, so omejeni. Zaradi majhnega absolutnega tveganja pri mlajših ženskah je lahko razmerje med koristmi in tveganji pri teh ženskah ugodnejše kot pri starejših ženskah.

  Zdravniški pregled in spremljanje:

  Pred uvedbo ali ponovno uvedbo HNZ je treba pridobiti popolno osebno in družinsko zdravstveno anamnezo. Telesni pregled (vključno s pregledom medenice in dojk) naj bo opravljen skladno z anamnezo ter po kontraindikacijah in opozorilih za uporabo. Med zdravljenjem so priporočeni redni kontrolni pregledi, katerih pogostost in narava naj bosta prilagojeni posameznici. Ženske je treba

  poučiti, katere spremembe dojk morajo sporočiti zdravniku ali medicinski sestri (glejte poglavje »Rak dojk« spodaj). Preiskave, vključno z ustreznimi metodami slikanja, npr. mamografijo, je treba opravljati skladno s trenutno sprejetimi presejalnimi praksami, prilagojenimi kliničnim potrebam posameznice.

  Stanja, ki jih je treba nadzorovati:

  Če je prisotno katero koli od naslednjih stanj ali se je pojavilo v preteklosti in/ali močno poslabšalo v nosečnosti ali med prejšnjim hormonskim zdravljenjem, je treba bolnico skrbno nadzorovati.

  Upoštevati je treba, da se lahko te bolezni ob zdravljenju z zdravilom Estradiol Besins ponovijo ali

  poslabšajo, zlasti:

  • leiomiom (maternični fibroidi) ali endometrioza;

  • dejavniki tveganja za trombembolične motnje (glejte spodaj);

  • dejavniki tveganja za tumorje, odvisne od estrogena (npr. dedovanje v prvem kolenu pri raku dojk);

  • hipertenzija;

  • bolezni jeter (npr. adenom jeter);

  • sladkorna bolezen s prizadetostjo ožilja ali brez nje;

  • holelitiaza;

  • migrena ali (hud) glavobol;

  • sistemski eritematozni lupus;

  • hiperplazija endometrija v anamnezi (glejte spodaj);

  • epilepsija;

  • astma;

  • otoskleroza.

    Razlogi za takojšnjo prenehanje zdravljenja

    Zdravljenje je treba prekiniti v primeru odkritja kontraindikacije in v naslednjih primerih:

  • zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter;

  • znatno povišanje krvnega tlaka;

  • nov pojav glavobola migrenske vrste;

  • nosečnost.

  Hiperplazija in karcinom endometrija:

  • Pri ženskah z nepoškodovano maternico se tveganje za hiperplazijo in karcinom endometrija poveča pri dolgotrajnem dajanju samih estrogenov. Tveganja za raka endometrija, o katerem poročajo pri uporabnicah samih estrogenov, je od 2- do 12-krat večje v primerjavi z neuporabnicami, odvisno od trajanja zdravljenja in odmerka estrogena (glejte poglavje 4.8).

    Po prenehanju zdravljenja lahko tveganje ostane povečano še najmanj 10 let.

    Odmerek je en potisk (1,25 g transdermalnega gela, ki vsebuje 0,75 mg estradiola) enkrat na dan.

  • Ciklično dodajanje progestogena najmanj 12 do 14 dni na mesečni cikel pri

    nehisterektomiranih ženskah preprečuje čezmerno tveganje, povezano s HNZ s samimi

    estrogeni.

  • Varnost dodajanja progestogenov za endometrij ni dokazana.

  • V prvem mesecu zdravljenja se lahko pojavita prebojna krvavitev in krvavi izcedek. Če se po

    določenem času zdravljenja pojavi prebojna krvavitev ali krvavi izcedek ali če se to nadaljuje po ukinitvi zdravljenja, je treba odkriti vzrok, kar lahko vključuje biopsijo endometrija za izključitev raka endometrija.

  • Nezavirana stimulacija z estrogenom lahko povzroči predrakavo ali rakavo preobrazbo v

  rezidualnih žariščih endometrioze. Dodatek progestogena nadomestnemu zdravljenju z estrogenom pride torej v poštev pri ženskah, pri katerih je bila opravljena histerektomija zaradi endometrioze, če je znano, da imajo rezidualna žarišča endometrioze.

  Rak dojk:

  Splošni dokazi kažejo povečano tveganje za raka dojk pri ženskah, ki jemljejo kombinirani estrogenski-progestogenski ali samo estrogenski HNZ, ki je odvisno od trajanja jemanja HNZ.

  Kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje

  Randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje, študija Women’s Health Initiative (WHI), in metaanaliza prospektivnih epidemioloških študij so skladno pokazale povečano tveganje za raka dojk pri ženskah, ki v okviru HNZ jemljejo kombinacijo estrogena in progestogena, ki se pokaže po približno 3 (1–4) letih (glejte poglavje 4.8).

  Samo estrogensko zdravljenje

  Preskušanje WHI ni pokazalo večjega tveganja za raka dojk pri histerektomiranih ženskah, ki so uporabljale samo estrogenski HNZ. V opazovalnih študijah so večinoma poročali o majhnem povečanju tveganja za diagnozo raka dojk, ki je manjše kot pri uporabnicah estrogensko-progestogenskih kombinacij (glejte poglavje 4.8).

  Rezultati velike metaanalize so pokazali, da se po prekinitvi zdravljenja povečano tveganje sčasoma

  zmanjša, čas, potreben za vrnitev na izhodiščno stanje, pa je odvisen od trajanja predhodne uporabe HNZ. Če se je ženska HNZ uporabljala več kot pet let, lahko tveganje obstaja še 10 let ali več.

  HNZ, natančneje estrogensko-progestogensko kombinirano zdravljenje, poveča gostoto mamografskih slik, kar lahko negativno vpliva na radiološko prepoznavanje raka dojk.

  Rak jajčnikov:

  Rak jajčnikov je bistveno redkejši od raka dojk. Epidemiološki dokazi obširne metaanalize kažejo rahlo povečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogenski ali kombinacijo estrogensko-

  progestogenskega HNZ, kar postane očitno po 5 letih uporabe in se po prenehanju sčasoma zmanjša.

  Nekatere druge študije, vključno s preskušanjem WHI, kažejo, da je uporaba kombiniranih HNZ lahko povezana s podobnim ali rahlo manjšim tveganjem (glejte poglavje 4.8).

  Venska trombembolija:

  Sistemski HNZ je povezan z 1,3–3-krat večjim tveganjem nastanka venske trombembolije (VTE), tj.

  globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Pojav takega dogodka je verjetnejši v prvem letu HNZ kot

  pozneje (glejte poglavje 4.8).

  Bolnice z znanimi trombofiličnimi nepravilnostmi so izpostavljene povečanemu tveganju za VTE in HNZ

  lahko prispeva k temu tveganju. HNZ je zato pri teh bolnicah kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

  Splošno priznani dejavniki tveganja za VTE vključujejo uporabo estrogenov, višjo starost, večjo operacijo, dolgotrajno imobilizacijo, debelost (ITM > 30 kg/m²), nosečnost/poporodno obdobje, sistemski eritematozni lupus (SLE) in raka. O morebitni vlogi krčnih žil pri VTE ni soglasja.

  Tako kot pri vseh bolnikih po operaciji so po operaciji potrebni profilaktični ukrepi za preprečevanje VTE. Če bo elektivni operaciji sledila dolgotrajna imobilizacija, je 4 do 6 tednov pred tem priporočljivo

  začasno prekiniti HNZ. Zdravljenje se ne sme ponovno začeti, dokler ni ženska popolnoma mobilizirana.

  Pri ženskah, ki nimajo VTE v osebni anamnezi, vendar imajo sorodnika v prvem kolenu z anamnezo tromboze v mladosti, se lahko bolnicam ponudi presejanje po natančni poučitvi o njegovih omejitvah (s presejanjem se ugotovi samo določen delež trombofiličnih okvar).

  Če se ugotovi trombofilična okvara, ki se pri družinskih članih povezuje s trombozo, ali če je okvara »huda« (npr. pomanjkanje antitrombina, beljakovine S ali beljakovine C ali kombinacija okvar), je HNZ kontraindiciran.

  Pri ženskah, ki so na kroničnem zdravljenju z antikoagulantnimi zdravili, je treba skrbno razmisliti o razmerju med koristjo in tveganjem pri uporabi HNZ.

  Če se pojavi VTE po začetku zdravljenja, je treba zdravilo ukiniti. Bolnicam je treba povedati, naj se ob pojavu potencialnega trombemboličnega simptoma (npr. bolečega otekanja noge, nenadne bolečine v prsnem košu, dispneje) takoj obrnejo na zdravnika.

  Bolezen koronarnih arterij (BKA)

  Iz randomiziranih nadzorovanih preskušanj ni dokazov o zaščiti žensk z BKA ali brez nje, ki so prejemale kombinirani estrogensko-progestogenski ali samo estrogenski HNZ, pred miokardnim infarktom.

  Kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje

  Relativno tveganje za BKA je pri uporabi kombiniranega estrogensko-progestogenskega HNZ rahlo

  povečano. Ker je izhodiščno absolutno tveganje za bolezen koronarnih arterij zelo odvisno od starosti, je število dodatnih primerov BKA zaradi uporabe estrogena + progestogena pri zdravih ženskah blizu menopavze zelo majhno, vendar se s starostjo poveča.

  Samo estrogensko zdravljenje

  Randomizirani nadzorovani podatki niso pokazali povečanega tveganja za BKA pri histerektomiranih ženskah, ki so uporabljale samo estrogensko zdravljenje.

  Ishemična kap

  Kombinirano estrogensko-progestogensko in samo estrogensko zdravljenje sta povezana z do 1,5-kratnim povečanjem tveganja za ishemično kap. Relativno tveganje ni odvisno od starosti ali časa od menopavze. Ker pa je izhodiščno tveganje za možgansko kap zelo odvisno od starosti, se splošno tveganje za možgansko kap pri ženskah, ki uporabljajo HNZ, s starostjo povečuje (glejte poglavje 4.8).

  Morebitni prenos estradiola na otroke

  Zdravilo Estradiol Besins se lahko s področja kože, na katerega je bilo zdravilo nanešeno, nenamerno

  prenese na otroke.

  V poročilih po prihodu zdravil na trg so poročali, da je po nenamernem sekundarnem izpostavljanju gelu, ki vsebuje estradiol, pri deklicah pred puberteto prihajalo do povečanja dojk in pojavljanja zatrdlin v njih, pri dečkih pred puberteto pa do prezgodnje pubertete, ginekomastije in pojavljanja zatrdlin v dojkah. V večini primerov se je stanje normaliziralo po prenehanju izpostavljenosti estradiolu.

  Bolnice je treba poučiti, naj:

  • ne dovolijo drugim osebam, še posebej ne otrokom, da bi prišli v stik z izpostavljeno površino kože in naj po potrebi pokrijejo mesto nanosa zdravila z oblačili. V primeru, da pride do stika, je treba otrokovo kožo čim prej umiti z milom in vodo.

  • se posvetujejo z zdravnikom v primeru znakov in simptomov (razvoj dojk ali spremembe drugih spolnih znakov) pri otroku, ki je bil morda nenamerno izpostavljen zdravilu Estradiol Besins.

  Druga stanja:

  Estrogeni lahko povzročijo zastajanje tekočine, zato je treba bolnice s srčno ali ledvično disfunkcijo natančno opazovati.

  Ženske z obstoječo hipertrigliceridemijo je treba med estrogenskim nadomestnim ali hormonskim

  nadomestnim zdravljenjem skrbno spremljati, saj so pri estrogenskem zdravljenju pri tej motnji poročali o

  redkih primerih velikega porasta plazemskih trigliceridov, kar je pripeljalo do pankreatitisa.

  Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega angioedema. Estrogeni zvišujejo raven tiroksin vežočega globulina (TBG – thyroxin binding globulin), kar vodi v

  porast skupne ravni ščitničnih hormonov v obtoku, merjene s PBI (protein-bound iodine, beljakovine

  vežoči jod), ravni T4 (izmerjene s kromatografijo ali radioimunsko analizo) ali ravni T3 (izmerjene z radioimunsko analizo). Privzem T3 s smolami je zmanjšan, kar je posledica zvišane ravni TBG. Ravni prostega T4 in prostega T3 ostaneta nespremenjeni. V serumu so lahko zvišane ravni drugih vežočih beljakovin, npr. kortikoide vežočega globulina (CBG – corticoid binding globulin) ali spolne hormone vežočega globulina (SHBG – sex hormone-binding globulin), kar vodi v zvišanje ravni kortikosteroidov in spolnih steroidov v obtoku. Proste ali biološko aktivne koncentracije hormonov se ne spremenijo.

  Zvišajo se lahko tudi ravni drugih plazemskih beljakovin (substrata angiotenzinogen/renin, alfa-1-antitripsina, ceruloplazmina).

  HNZ ne izboljša kognitivne funkcije. Obstaja nekaj dokazov o večjem tveganju za verjeten razvoj demence pri ženskah, ki začnejo uporabljati stalno kombinirani ali samo estrogenski HNZ po 65. letu starosti.

  Povišane vrednosti ALT:

  Med kliničnimi preskušanji z bolniki, zdravljenimi zaradi okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) s

  kombiniranim režimom zdravljenja z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem in dasabuvirjem z ribavirinom in brez njega, so bila povišanja ALT večja od petkratnika zgornje meje normale (ULN),

  bistveno pogostejša pri ženskah, ki uporabljajo zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so kombinirani hormonski kontraceptivi (CHC). Poleg tega so tudi pri bolnicah, zdravljenih z glecaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem, povišanja ALT opazili pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC.

  Pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo estrogene, ki niso etinilestradiol, na primer estradiol in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, je bila stopnja zvišanja ALT

  podobna kot pri ženskah, ki niso prejemale nobenih estrogenov; vendar je zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale te druge estrogene, potrebna previdnost pri sočasnem zdravljenju s kombiniranim režimom zdravil ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, glecaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir. Glejte poglavje 4.5.

  Previdnostni ukrepi:

  Zdravilo Estradiol Besins vsebuje etanol, ki pomaga pri prodiranju zdravila v kožo, in je vnetljiv. Pri

  nanašanju izdelka se izogibajte virom toplote/odprtemu ognju, dokler se gel ne posuši na koži.

  To zdravilo vsebuje 500 mg alkohola (etanola) v vsakem 1,25-gramskem odmerku, kar je enakovredno 400 mg/g (40 % t/t). Na poškodovani koži lahko povzroči pekoč občutek.

Presnova estrogenov se lahko poveča pri sočasni uporabi snovi, za katere je znano, da inducirajo encime za

presnovo zdravil, natančneje encime citokroma P450, npr. antiepileptiki (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) in protimikrobna zdravil (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir in

nelfinavir sta sicer znana kot močna zaviralca, vendar pri sočasni uporabi s steroidnimi hormoni izkazujeta nasprotne, indukcijske lastnosti. Pripravki rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), lahko povzročijo presnovo estrogenov.

Ob transdermalnem dajanju se učinku prvega prehoda skozi jetra izognemo, zato encimski induktorji na

transdermalno aplicirane estrogene morda delujejo manj učinkovito kot na peroralne hormone.

Klinično lahko povečana presnova estrogenov in progesteronov privede do zmanjšanega učinka in sprememb profila materničnih krvavitev.

Zdravljenje s površinsko aktivnimi snovmi (npr. natrijevim lavrilsulfatom) ali drugimi zdravili, ki spremenijo zgradbo ali funkcijo pregrade, lahko odstrani zdravilo, vezano na kožo, in s tem spremeni transdermalni tok. Bolnicam se zato odsvetuje uporaba močnih čistil in detergentov (npr. izdelkov z

benzalkonijevim ali benzotonijevim kloridom), izdelkov za nego kože z adstringenti z visoko vsebnostjo

alkohola, izdelkov za zaščito pred soncem in keratolitikov (npr. salicilna kislina, mlečna kislina).

Izogibati se je treba uporabi sočasnih zdravil za kožo, ki vplivajo na nastajanje kožnih celic (npr.

citotoksičnih zdravil).

Hormonski kontraceptivi, ki vsebujejo estrogene, pri sočasni uporabi z lamotriginom pomembno zmanjšajo plazemske koncentracije lamotrigina zaradi indukcije glukuronizacije lamotrigina. To lahko zmanjša

nadzor nad epileptičnimi napadi. Čeprav morebitno medsebojno delovanje med hormonskim nadomestnim zdravljenjem in lamotriginom ni bilo raziskano, je pričakovati, da obstaja podobno medsebojno delovanje, kar lahko vodi do zmanjšanja nadzora nad epileptičnimi napadi pri ženskah, ki jemljejo obe zdravili skupaj.

Med kliničnimi preskušanji zdravljenja okužbe s HCV s kombiniranim režimom zdravil ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z rinavirinom in brez njega so bila povišanja ALT večja od 5-kratnika zgornje meje normale (ULN), bistveno pogostejša pri ženskah, ki uporabljajo zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so kombinirani hormonski kontraceptivi (CHC). Pri

ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo estrogene, ki niso etinilestradiol, na primer estradiol in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, je bila pogostost

zvišanja ALT podobna kot pri ženskah, ki niso prejemale nobenih estrogenov; vendar je zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale te druge estrogene, potrebna previdnost pri sočasnem zdravljenju s kombiniranim režimom zdravil ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, z glecaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem (glejte poglavje 4.4).

Pri transdermalnem dajanju zdravila se izognemo učinku prvega prehoda skozi jetra, zato lahko encimski induktorji na HNZ s transdermalno uporabljenimi estrogeni (in progestogeni) vplivajo manj na kot peroralne hormone.

Zdravilo Estradiol Besins v nosečnosti ni indicirano. Pri zanositvi ali sumu na zanositev med

zdravljenjem z zdravilom Estradiol Besins je treba zdravljenje nemudoma prekiniti.

Grozeči splav in supresija dojenja nista indikaciji za estrogensko zdravljenje.

Rezultati večine do zdaj opravljenih epidemioloških raziskav o nenamerni izpostavitvi plodov estrogenom

ne kažejo teratogenih ali fetotoksičnih učinkov.

Zdravilo Estradiol Besins ni indicirano med dojenjem.

Ni podatkov o uporabi estrogela in vplivu na plodnost.

Zdravilo Estradiol Besins nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja

strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki so na splošno blagi in redko zahtevajo ukinitev zdravljenja. Morebitni neželeni učinki se običajno pojavijo v prvih mesecih zdravljenja.

Neželeni učinki, opaženi pri zdravilih za HNZ, ki se uporabljajo po menopavzi, so navedeni v spodnji

preglednici:

Pogostost neželenih učinkov je opredeljena na naslednji način: pogosti (≥ 1/100 do ≤ 1/10), občasni (≥ 1/1000 do ≤ 1/100), redki (≥ 1/10 000 do ≤ 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000).

V zvezi z estrogensko-progestogenskim zdravljenjem so poročali tudi o drugih neželenih učinkih:

• Bolezni žolčnika.

• Bolezni kože in podkožnega tkiva: kloazma, multiformni eritem, žilna purpura.

• Verjetna demenca po 65. letu starosti (glejte poglavje 4.4).

• Pri ženskah, ki so jemale kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje več kot 5 let, so

  poročali o dvakratno povečanem tveganju za diagnozo raka dojk.

• Vsako povečano tveganje za uporabnice samo estrogenskega zdravljenja je manjše kot pri uporabnicah

  kombinacije estrogena in progestogena.

• Raven tveganja je odvisna od trajanja uporabe (glejte poglavje 4.4).

Predstavljene so ocene absolutnega tveganja, ki temeljijo na rezultatih največjega

randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja (študija WHI) in največje metaanalize

prospektivnih epidemioloških študij.

Ženske po menopavzi z maternico

Tveganje za raka endometrija je približno 5 na vsakih 1000 žensk z maternico, ki ne uporabljajo HNZ. Pri ženskah z maternico uporaba HNZ samo z estrogenom ni priporočljiva, saj poveča tveganje za

raka endometrija (glejte poglavje 4.4).

Glede na trajanje uporabe samega estrogena in odmerek estrogena je povečanje tveganja za raka

endometrija v epidemioloških raziskavah variiralo med 5 in 55 dodatnimi primeri, diagnosticiranimi na vsakih 1000 žensk med 50. in 65. letom.

To povečano tveganje se lahko prepreči z dodajanjem progestogena zdravljenju s samim estrogenom za

najmanj 12 dni na cikel. V študiji Million Women Study 5-letna uporaba kombiniranega (zaporednega ali

neprekinjenega) HNZ ni povečala tveganja za raka endometrija (RR 1,0 (0,8–1,2)).

Dolgotrajna uporaba samega estrogena ali kombiniranega estrogensko-progestogenskega HNZ je bila

povezana z rahlo povečanim tveganjem za diagnozo raka jajčnikov (glejte poglavje 4.4).

Metaanaliza 52 epidemioloških študij je pokazala povečano tveganje za raka jajčnikov pri ženskah, ki trenutno uporabljajo HNZ, v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ (RT 1,43, 95-% IZ: 1,31–1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, je 5-letna uporaba HNZ povzročila približno en dodaten primer na 2000 uporabnic. Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki ne jemljejo HNZ, bodo v 5-letnem

obdobju raka jajčnikov diagnosticirali pri 2 ženskah od 2000.

HNZ je povezan z 1,3–3-krat večjim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE), tj. globoko vensko trombozo ali pljučno embolijo. Pojav takega dogodka je verjetnejši v prvem letu HNZ kot pozneje (glejte poglavje 4.4). Spodaj so predstavljeni rezultati študij WHI:

Tveganje za bolezen koronarnih arterij je nekoliko povečano pri uporabnicah kombiniranega estrogensko-progestogenskega HNZ, starejših od 60 let (glejte poglavje 4.4).

Uporaba samo estrogenskega in estrogensko-progestogenskega zdravljenja je povezana z do 1,5-kratnim povečanjem relativnega tveganja za ishemično možgansko kap. Tveganje za hemoragično možgansko kap se med uporabo HNZ ne poveča.

To relativno tveganje ni odvisno od starosti ali trajanja uporabe, ker pa je od starosti močno

odvisno izhodiščno tveganje, se skupno tveganje za možgansko kap pri ženskah, ki uporabljajo HNZ, s starostjo povečuje; glejte poglavje 4.4.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih reakcijah po izdaji dovoljenja za promet z zdravilom je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateri koli domnevni neželeni reakciji na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Bolečina v dojkah ali čezmerna tvorba cervikalne sluzi lahko kaže na prevelik odmerek, o akutnem

prevelikem odmerjanju pa niso poročali in verjetno ne bi povzročilo težav. Preveliko odmerjanje estrogena lahko povzroči navzeo, pojavi se lahko tudi odtegnitvena krvavitev. Ni specifičnih antidotov, zdravljenje pa mora biti simptomatsko.