LITAK 2 mg/ml raztopina za injiciranje

Zdravilo LITAK je indicirano za zdravljenje dlakavocelične levkemije.

Zdravljenje z zdravilom LITAK naj uvede usposobljeni zdravnik z izkušnjami pri kemoterapiji raka. Odmerjanje

Priporočeni odmerek za zdravljenje dlakavocelične levkemije je enkratni cikel zdravila LITAK,

danega s podkožnim bolusnim injiciranjem v dnevnem odmerku 0,14 mg/kg telesne mase 5 zaporednih dni.

Odstopanja od zgoraj navedenega odmerjanja niso priporočljiva.

Starejši bolniki

Izkušnje pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejene. Starejše bolnike je treba zdraviti po individualni oceni in s skrbnim spremljanjem krvne slike ter delovanja ledvic in jeter. Tveganje zahteva oceno na podlagi posameznega primera (glejte poglavje 4.4).

Okvarjeno delovanje ledvic in jeter

Podatkov o uporabi zdravila LITAK pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter ni. Zdravilo

LITAK je pri bolnikih z zmerno do hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina

≤ 50 ml/min) ali z zmerno do hudo okvarjenim delovanjem jeter (število točk po Child-Pughu ≥ 6) kontraindiciran (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila LITAK je pri bolnikih, mlajših od 18 let, kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Način uporabe

Zdravilo LITAK je na voljo v obliki raztopine za injiciranje, pripravljene za uporabo. Priporočeni odmerek neposredno odvzamemo z injekcijsko brizgo in injiciramo v obliki podkožne bolusne injekcije brez redčenja. Zdravilo LITAK pred dajanjem vizualno preglejte, če vsebuje delce ali če je raztopina obarvana. Zdravilo LITAK pred dajanjem ogrejete na sobno temperaturo.

Samodajanje bolnika

Zdravilo LITAK si lahko bolnik da sam. Bolniku je treba dati ustrezna navodila in ga izuriti. Podrobna navodila za dajanje so v navodilu za uporabo zdravila.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nosečnost in dojenje.

Bolniki mlajši od 18 let.

Zmerno do hudo okvarjeno delovanje ledvic (očistek kreatinina ≤ 50 ml/min) ali zmerno do hudo okvarjeno delovanje jeter (število točk po Child-Pughu ≥ 6) (glej tudi poglavje 4.4).

Sočasna uporaba drugih mielosupresivnih zdravil.

Kladribin je antineoplastična in imunosupresivna učinkovina, ki lahko povzroči znatne toksične neželene učinke, kot so mielo- in imunosupresija, dolgotrajna limfocitopenija in oportunistične okužbe. Bolnike, ki jih zdravimo s kladribinom, moramo skrbno spremljati za primer pojava znakov hematoloških in nehematoloških toksičnosti.

Priporočamo posebno previdnost in skrbno vrednotenje tveganj/koristi, če razmišljamo o dajanju kladribina bolnikom s povečanim tveganjem za okužbo, očitno odpovedjo ali infiltracijo kostnega mozga, predhodnimi mielosupresivnimi zdravljenji, in tudi pri bolnikih s sumom na popuščanje delovanja ledvic in jeter ali očitnim popuščanjem delovanja ledvic in jeter. Bolnike z aktivno okužbo je treba pred prejemanjem zdravljenja s kladribinom zdraviti za predhodno okužbo. Čeprav anti- infektivne profilakse v splošnem ne priporočamo, je lahko koristna za bolnike, imunsko kompromitirane pred zdravljenjem s kladribinom, ali za bolnike s predhodno agranulocitozo.

Če se pojavi huda toksičnost, naj zdravnik razmisli o odložitvi ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom, dokler resni zapleti niso razrešeni. V primeru okužb je treba po potrebi uvesti antibiotično zdravljenje.

Priporočamo, da bolniki, ki prejemajo kladribin, dobivajo obsevane celične krvne sestavine/izdelke, da preprečimo s transfuzijo povezano graft-versus-host bolezen (Ta-GVHD-transfusion associated graft- versus-host disease).

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

Pri zdravljenju s kladribinom so poročali o primerih PML, vključno s primeri, ki so se končali s smrtjo. O PML so poročali od šest mesecev do več let po zdravljenju s kladribinom. V več primerih so poročali o povezavi z dolgotrajno limfopenijo. Zdravniki naj pri bolnikih z novimi ali poslabšanimi nevrološkimi, kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi razmislijo o diferencialni diagnostiki PML.

Predlagana diagnostika za PML vključuje nevrološko posvetovanje, magnetnoresonančno slikanje možganov in analizo cerebrospinalnega likvorja za DNA virusa JC (JCV) z verižno reakcijo s polimerazo (PCR-polymerase chain reaction) ali biopsijo možganov s preiskavo za JCV. Za JCV negativen izvid PCR ne izključuje PML. Če ni mogoče postaviti alternativne diagnoze, sta upravičena dodatno spremljanje in diagnostika. Bolniki s sumom na PML ne smejo prejemati nadaljnjega zdravljenja s kladribinom.

Sekundarna maligna obolenja

Kot pri drugih nukleozidnih analogih, je tudi zdravljenje s kladribinom povezano z mielosupresijo ter globoko in podaljšano imunosupresijo. Zdravljenje s temi učinkovinami je povezano s pojavom sekundarnih malignomov. Pojav sekundarnih malignomov pri bolnikih z dlakavocelično levkemijo pričakujemo. Njihova pogostnost je zelo različna, v razponu od 2 % do 21 %. Tveganje je najvišje po preteku 2 let od diagnoze z mediano med 40 in 66 meseci. Kumulativne pogostnosti sekundarnih malignomov so 5 %, 10–12 % in 13–14 % po 5, 10 oziroma 15 letih po diagnozi dlakavocelične levkemije. Po kladribinu je pojavnost sekundarnih malignomov v razponu od 0 % do 9,5 % po medianem obdobju opazovanja 2,8 do 8,5 let. Pogostnost sekundarnih malignomov po zdravljenju z zdravilom LITAK je bila 3,4 % pri vseh 232 bolnikih z dlakavocelično levkemijo, zdravljenih v

10-letnem obdobju. Najvišja pojavnost sekundarnih malignomov pri zdravilu LITAK je bila 6,5 % po medianem sledenju 8,4 let. Torej je treba bolnike, zdravljene s kladribinom, redno spremljati.

Hematološka toksičnost

V prvem mesecu po zdravljenju je zavrtje delovanja kostnega mozga najbolj opazno, morda bodo potrebne celo transfuzije eritrocitov ali trombocitov. Bolnike s simptomi zavrtja delovanja kostnega mozga je treba zdraviti previdno, ker moramo predvideti nadaljnje zavrtje delovanja kostnega mozga. Tveganja in koristi zdravljenja je treba skrbno ovrednotiti pri bolnikih z aktivnimi okužbami ali s sumom na okužbo. Tveganje hude mielotoksičnosti in dolgotrajne imunosupresije je povečano pri bolnikih z infiltracijo kostnega mozga, povezano z boleznijo, ali predhodnim mielosupresivnim zdravljenjem. V takih primerih je potrebno znižanje odmerka in redno spremljanje bolnika.

Pancitopenija je običajno obrnljiva, jakost aplazije kostnega mozga pa je odvisna od odmerka. Med zdravljenjem in 6 mesecev po zdravljenju s kladribinom pričakujemo povišano pojavnost oportunističnih okužb. Za odkrivanje možnih neželenih učinkov in posledičnih zapletov (anemija, nevtropenija, trombocitopenija, okužbe, hemoliza ali krvavitve) ter za nadzor hematološkega okrevanja je nujno skrbno in redno spremljanje koncentracij krvnih celic periferne krvi med zdravljenjem s kladribinom in 2 do 4 mesece po njem. Zvišana telesna temperatura neznanega izvora se pogosto pojavlja pri bolnikih, zdravljenih zaradi dlakavocelične levkemije, in se kaže predvsem v prvih 4 tednih zdravljenja. Izvor febrilnih dogodkov je treba raziskati z ustreznimi laboratorijskimi in radiološkimi preiskavami. Manj kot tretjina febrilnih dogodkov je povezanih z dokumentirano okužbo. V primeru zvišane telesne temperature, povezane z okužbami ali agranulocitozo, je indicirano antibiotično zdravljenje.

Okvara delovanja ledvic in jeter

O uporabi zdravila LITAK pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter ni podatkov. Klinične izkušnje so zelo omejene, varnost zdravila LITAK pri teh bolnikih ni zadostno ugotovljena (glejte poglavji 4.3 in 5.2). Za vse bolnike, zdravljene z zdravilom LITAK, se priporoča periodično ocenjevanje delovanja ledvic in jeter, kot je klinično indicirano.

Starejši bolniki

Starejše bolnike je treba zdraviti po individualni oceni in s skrbnim spremljanjem krvne slike ter delovanja ledvic in jeter. Tveganje zahteva oceno na podlagi posameznega primera (glejte poglavje 4.2).

Preprečevanje sindroma tumorskega razpada

Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom moramo uvesti preventivno zdravljenje z alopurinolom za nadzor serumskih koncentracij sečne kisline, skupaj z zadostno ali povečano hidracijo, 24 ur pred začetkom kemoterapije. Priporočamo dnevni peroralni odmerek 100 mg alopurinola za obdobje

2 tednov. V primeru kopičenja serumske sečne kisline nad normalnim razponom lahko odmerek

alopurinola zvišamo na 300 mg/dan.

Plodnost

Moškim, zdravljenim s kladribinom, je treba odsvetovati spočetje otroka do 6 mesecev po zdravljenju. Priporočeno je, da si poiščejo svetovanje o kriokonservaciji sperme pred zdravljenjem zaradi možnosti neplodnosti kot posledice zdravljenja s kladribinom (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Zaradi možnega povečanja hematološke toksičnosti in zaviranja delovanja kostnega mozga kladribina ne smemo uporabljati sočasno z drugimi mielosupresivnimi zdravili. Vpliva kladribina na aktivnost drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe niso opažali in vitro (npr. doksorubicin, vinkristin, citarabin, ciklofosfamid) ter in vivo. Vendar pa je in vitro študija pokazala navzkrižno odpornost med kladribinom in nitroiperitom (klormetinom); za citarabin je en avtor opisal in vivo navzkrižno reakcijo brez izgube aktivnosti.

Zaradi podobne znotrajcelične presnove se lahko pojavi navzkrižna odpornost z drugimi nukleozidnimi analogi, kot sta fludarabin ali 2’-deoksikoformicin. Zato ne priporočamo sočasnega dajanja nukleozidnih analogov s kladribinom.

Za kortikosteroide so pokazali, da povečajo tveganje za hude okužbe, če jih uporabljamo v kombinaciji s kladribinom in jih ne smemo dajati sočasno s kladribinom.

Ker lahko pričakujemo medsebojna delovanja z zdravili, ki so podvržena znotrajcelični fosforilaciji, kot so protivirusne učinkovine, ali z zaviralci privzema adenozina, njihova sočasna uporaba s kladribinom ni priporočena.

Nosečnost

Kladribin povzroča resne okvare ploda, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih ter in vitro študije s humanimi celičnimi linijami so pokazale teratogenost in mutagenost kladribina. Kladribin je v nosečnosti kontraindiciran.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem s kladribinom in še šest mesecev po zadnjem odmerku kladribina. V primeru zanositve v času zdravljenja s kladribinom moramo žensko obvestiti o možnem tveganju za plod.

Dojenje

Omejeni podatki iz poročil o primerih so pokazali, da se kladribin izloča v materino mleko. Količina še ni natančno določena. Zaradi možnosti za resne neželene učinke pri dojenčkih je dojenje v času zdravljenja s kladribinom in še šest mesecev po zadnjem odmerku kladribina kontraindicirano.

Plodnost

Učinkov kladribina na plodnost pri živalih niso preučevali. Vendar pa je študija toksičnosti pri opicah Cynomolgus pokazala, da kladribin zavira dozorevanje hitro nastajajočih celic, vključujoč testikularne celice. Učinek na plodnost pri človeku ni znan. Za zdravila z delovanjem na novotvorbe, kot je kladribin, ki motijo tvorbo DNA, RNA in beljakovin, bi lahko pričakovali, da imajo neželene učinke na gametogenezo pri človeku (glejte poglavje 5.3).

Moškim, zdravljenim s kladribinom, je treba odsvetovati spočetje otroka do 6 mesecev po zdravljenju. Priporočeno je, da si poiščejo svetovanje o kriokonservaciji sperme pred zdravljenjem zaradi možnosti neplodnosti kot posledice zdravljenja s kladribinom (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo LITAK ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. V primeru, da se pojavijo nekateri neželeni učinki z možnim vplivom na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (npr. zelo pogosta omotičnost ali zaspanost, ki se lahko pojavi zaradi anemije, kar je zelo pogosto), je treba bolnikom svetovati, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev.

Povzetek varnostnega profila

Zelo pogosti neželeni učinki, opažani v treh najpomembnejših kliničnih preskušanjih s kladribinom pri 279 bolnikih, zdravljenih za različne indikacije, ter pri 62 bolnikih z dlakavocelično levkemijo (DCL), so bili mielosupresija, posebno huda nevtropenija (41 % (113/279), DCL 98 % (61/62)), huda trombocitopenija (21 % (58/279), DCL 50 % (31/62)) in huda anemija (14 % (21/150), DCL 55 % (34/62)), pa tudi huda imunosupresija/limfopenija (63 % (176/279), DCL 95 % (59/62)), okužbe

(39 % (110/279), DCL 58 % (36/62)) ter zvišana telesna temperatura (do 64 %).

Zvišana telesna temperatura z negativnimi kulturami po zdravljenju s kladribinom se pojavlja pri 10– 40 % bolnikov z dlakavocelično levkemijo in jo le redko opažamo pri bolnikih z drugimi neoplastičnimi motnjami. Kožne izpuščaje (2–31 %) opisujejo predvsem pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga zdravila, za katera je znano, da povzročajo izpuščaj (antibiotiki oziroma alopurinol). Med zdravljenjem s kladribinom so poročali o neželenih učinkih v prebavilih, kot so slabost (5–28 %), bruhanje (1–13 %) in diareja (3–12 %), pa tudi utrujenost (2–48 %), glavobol (1–23 %) in zmanjšan apetit (1–22 %). Ni verjetno, da bi kladribin povzročil izpadanje las. Blago in prehodno izpadanje las za nekaj dni so med zdravljenjem opažali pri 4/523 bolnikov, vendar tega niso mogli jasno povezati s kladribinom.

Povzetek neželenih učiknov v preglednici

Neželeni učinki, o katerih so poročali, so našteti v spodnji preglednici in razvrščeni po pogostnosti in

organskih razredih. Pogostnosti so določene kot sledi: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100 do

< 1/10), občasni (> 1/1000 do < 1/100), redki (> 1/10 000 do <1/1000), zelo redki (< 1/10 000),

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Za resnost glejte besedilo pod preglednico.

* glej opisno poglavje spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov

Nehematološki neželeni učinki

Nehematološki neželeni učinki so v splošnem blagi do zmerni. Zdravljenje slabosti z antiemetiki običajno ni potrebno. Neželeni učinki, povezani s kožo in podkožjem, so večinoma blagi do zmerni in prehodni, običajno izzvenijo v cikličnem intervalu 30 dni.

Krvna slika

Ker imajo bolniki ob odkritju aktivne dlakavocelične levkemije večinoma nizke koncentracije krvnih celic, posebno nevtrofilcev, ima več kot 90 % primerov prehodne hude nevtropenije (< 1,0 x 10⁹/l). Uporaba hematopoetskih rastnih faktorjev ne izboljša popravljanja koncentracij nevtrofilcev niti ne zniža pojavnosti zvišane telesne temperature. Pri približno 20 % do 30 % vseh bolnikov opažamo hude trombocitopenije (< 50 x 10⁹/l). Pričakujemo limfocitopenijo, trajajočo več mesecev, in imunosupresijo s povečanim tveganjem za okužbe. Popravljanje koncentracij citotoksičnih T- limfocitov in naravnih celic ubijalk se pojavi v 3 do 12 mesecih. Popolna poprava T celic-pomagalk in B-limfocitov je odložena do 2 leti. Kladribin povzroči hudo in podaljšano znižanje koncentracij CD4+ in CD8+ T-limfocitov. Trenutno ni izkušenj v zvezi z možnimi dolgotrajnimi posledicami te imunosupresije.

Okužbe

Poročali so o redkih hudih dolgotrajnih limfocitopenijah, ki pa jih ne moremo povezovati s poznimi zapleti zaradi okužbe. Zelo pogosti hudi zapleti, v nekaterih primerih s smrtnim izidom, so oportunistične okužbe (npr. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, herpes virusi, citomegalovirus in atipična mikobakterija). Pri štiridesetih odstotkih bolnikov, zdravljenih z zdravilom LITAK v odmerku 0,7 mg/kg telesne mase na cikel, so se pojavile okužbe. Te so bile v povprečju hujše kot okužbe pri 27 % vseh bolnikov, ki so prejemali znižani odmerek 0,5 mg/kg telesne mase na cikel. Triinštirideset odstotkov bolnikov z dlakavocelično levkemijo je imelo ob standardnem režimu odmerjanja zaplete zaradi okužbe. Eno tretjino teh okužb so predstavljale hude okužbe (npr. septikemija, pljučnica). Poročali so o vsaj o 10 primerih akutne avtoimune hemolitične anemije. Vse bolnike so uspešno zdravili s kortikosteroidi.

Redki resni neželeni učinki

Resni neželeni učinki, kot je ileus, hudo odpovedovanje jeter, odpoved ledvic, odpoved srca, atrijska fibrilacija, dekompenzacija srca, apopleksija, nevrološke motnje govora in požiranja, sindrom tumorskega razpada z akutno ledvično odpovedjo, s transfuzijo povezana bolezen graft-versus-host, Stevens-Johnsonov sindrom/Lyellov sindrom (toksična epidermalna nekroliza), hemolitična anemija, hipereozinofilija (z eritematoznim izpuščajem kože, srbenjem in edemom obraza) so redki.

Smrtni izid

Večina smrti, povezanih z zdravilom, je posledica zapletov zaradi okužbe. Nadaljnji redki primeri s smrtnim izidom, o katerih so poročali v povezavi s kemoterapijo z zdravilom LITAK, so bili sekundarni malignomi, cerebro- in kardiovaskularni infarkti, bolezen graft-versus-host, povzročena z večkratnimi transfuzijami neobsevane krvi, kot tudi sindrom tumorskega razpada s hiperurikemijo, presnovno acidozo ter akutna ledvična odpoved.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pogosto opaženi simptomi prevelikega odmerjanja so siljenje na bruhanje, bruhanje, diareja, hudo zavrtje delovanja kostnega mozga (vključujoč anemijo, trombocitopenijo, levkopenijo in agranulocitozo), akutna ledvična odpoved, pa tudi ireverzibilna nevrološka toksičnost (paraparezo/kvadriparezo), Guillain-Barréjev sindrom in Brown-Séquardov sindrom. Pri posameznih bolnikih, zdravljenih v odmerku, ki je bil ≥ 4-krat višji kot priporočeni režim zdravljenja za dlakavocelično levkemijo, so opisovali akutno, ireverzibilno nevro- in nefrotoksičnost.

Specifičnega antidota ni. Indicirano zdravljenje za preveliko odmerjanje kladribina so takojšnja prekinitev zdravljenja, skrbno opazovanje in uvedba ustreznih podpornih ukrepov (transfuzije krvi, dializa, hemofiltracija, zdravljenje proti okužbi, itd.). Bolnike, ki so prejeli preveliki odmerek kladribina, je treba hematološko spremljati vsaj štiri tedne.