Anidulafungin Fresenius Kabi 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Anidulafungin 100 mg
Zdravljenje z zdravilom Anidulafungin Fresenius Kabi mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z
obvladovanjem invazivnih glivičnih okužb.
Odmerjanje
Pred zdravljenjem je treba vzeti vzorce za kulturo glivic. Zdravljenje je mogoče uvesti, preden so
znani rezultati kulture, in ga ustrezno prilagoditi, ko so rezultati na voljo.
Prvi dan je treba aplicirati en sam 200 mg polnilni odmerek, potem pa po 100 mg na dan. Trajanje
zdravljenja mora temeljiti na kliničnem odzivu bolnika.
Trajanje zdravljenja
Praviloma je treba antimikotično zdravljenje nadaljevati vsaj še 14 dni po zadnji pozitivni kulturi. Ni dovolj podatkov, ki bi podpirali več kot 35-dnevno zdravljenje z odmerkom 100 mg.
Bolniki z okvaro ledvic ali jeter
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter odmerjanja ni treba prilagoditi. Prilagoditev odmerjanja prav tako ni potrebna pri bolnikih z okvaro ledvic, ne glede na stopnjo okvare, vključno z bolniki na dializi. Zdravilo Anidulafungin Fresenius Kabi lahko apliciramo ne glede na čas hemodialize (glejte poglavje 5.2).
Druge posebne populacije
Odmerjanja pri odraslih bolnikih glede na spol, telesno maso, etnično pripadnost, HIV-pozitivnost ali pri starejših bolnikih ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Anidulafungin Fresenius Kabi pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Samo za intravensko uporabo.
Zdravilo Anidulafungin Fresenius Kabi je treba rekonstituirati z vodo za injekcije do koncentracije 3,33 mg/ml, nato pa ga pred uporabo razredčiti do koncentracije 0,77 mg/ml. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Po rekonstituciji je raztopina videti bistra, brezbarvna do rahlo rumena.
Priporočljivo je, da hitrost infundiranja zdravila Anidulafungin Fresenius Kabi ne preseže
1,1 mg/minuto (kar ustreza 1,4 ml/minuto po rekonstituciji in ustreznem redčenju). Z infundiranjem povezane reakcije so redke, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto (glejte poglavje 4.4).
Zdravila Anidulafungin Fresenius Kabi se ne sme aplicirati v bolusni injekciji.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost
na druga zdravila iz skupine ehinokandinov.
Anidulafungin niso proučevali pri bolnikih z endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom, povzročenimi s Candido.
Učinkovitost anidulafungina je bila ocenjena le pri omejenem številu bolnikov z nevtropenijo (glejte poglavje 5.1).
Učinki na jetra
Pri zdravih preskušancih in bolnikih, zdravljenih z anidulafunginom, so poročali o zvišanih ravneh jetrnih encimov. Klinično pomembne jetrne nenormalnosti so se pojavile pri nekaterih bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi, ki so sočasno z anidulafunginom dobivali več zdravil. Primeri zelo motenega delovanja jeter, hepatitisa in odpovedi jeter so bili v kliničnih preskušanjih občasni. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z anidulafunginom pojavi zvišana raven jetrnih encimov, je treba spremljati glede znakov slabšanja delovanja jeter in pri njih oceniti koristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja z anidulafunginom.
Anafilaktične reakcije
Pri uporabi anidulafungina so poročali o anafilaktičnih reakcijah, vključno s šokom. Če se pojavi
takšna reakcija, je treba z uporabo anidulafungina prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Z infundiranjem povezane reakcije
Pri uporabi anidulafungina so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali izpuščaj, urtikarijo, pordevanje, pruritus, dispnejo, bronhospazem in hipotenzijo. Z infundiranjem povezani neželeni učinku so redki, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto (glejte poglavje 4.8).
V neklinični študiji (na podganah) so zabeležili poslabšanje z infundiranjem povezanih reakcij med sočasno uporabo anestetikov (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen tega ni znan. Kljub temu je med sočasno uporabo anidulafungina in anestetikov potrebna previdnost.
Vsebnost fruktoze
Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo dobiti tega zdravila, razen če je to nujno
potrebno. Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Omeniti pa je treba, da študije in vitro možnih interakcij in vivo ne izključujejo v celoti.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli z anidulafunginom in drugimi zdravili, za katera je sočasna uporaba z njim verjetna. Odmerjanja niti enega niti drugega zdravila ni treba prilagoditi, če je anidulafungin uporabljen sočasno s ciklosporinom, vorikonazolom ali takrolimusom in odmerjanja anidulafungina ni treba prilagoditi, če je uporabljen sočasno z amfotericinom B ali rifampicinom.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi anidulafungina pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na
sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba anidulafungina med nosečnostjo ni priporočljiva, razen če koristi za mater upravičujejo
potencialno tveganje za plod. Dojenje
Ni znano, ali se anidulafungin izloča v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje anidulafungina v mleko.
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja ali prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z anidulafunginom, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.
Plodnost
Pri anidulafunginu v študijah na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnega profila
Pri uporabi anidulafungina v kliničnih preskušanjih so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali izpuščaj, pruritus, dispnejo, bronhospazem, hipotenzijo (pogosti neželeni učinki), pordevanje, vročinske oblive in urtikarijo (občasni neželeni učinki), ter so povzeti v preglednici 1 (glejte poglavje 4.4).
Preglednica neželenih učinkov
Naslednja preglednica vsebuje neželene učinke zaradi vseh vzrokov (MedDRA izrazi) pri 840 preskušancih, ki so prejemali 100 mg anidulafungina, s pogostnostjo: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki
(< 1/10.000), in iz spontanih poročil s pogostnostjo 'neznana' (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih
podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Preglednica neželenih učinkov
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1.000 | Zelo redki< 1/10.000 | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi inlimfatičnegasistema | koagulopatija | |||||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktični šok, anafilaktičnareakcija* | |||||
| Presnovne inprehranske motnje | hipokaliemija | hiperglikemija | ||||
| Bolezni živčevja | konvulzije, glavobol | |||||
| Žilne bolezni | hipotenzija, hipertenzija | pordevanje, vročinski oblivi | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | bronhospazem, dispneja | |||||
| Bolezni prebavil | diareja, navzea | bruhanje | bolečina v zgornjem delu trebuha |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1.000 | Zelo redki< 1/10.000 | Neznana pogostnost |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanje alanin-aminotransfera-ze,zvišanje alkalne fosfataze v krvi, zvišanje aspartat-aminotransfera-ze,zvišanje bilirubina v krvi, holestaza | zvišanje gama-glutamil transferaze | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj,pruritus | urtikarija | ||||
| Bolezni sečil | zvišanje kreatinina v krvi | |||||
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | bolečina na mestu infundiranja |
* Glejte poglavje 4.4.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke,
Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22,
SI-1000 Ljubljana,
tel: +386 (0)8 2000 500,
faks: +386 (0)8 2000 510,
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.
Uporabiti je treba splošne podporne ukrepe, kakor je potrebno, tako kot v vsakem primeru prevelikega odmerjanja. V primeru prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo neželeni učinki, omenjeni v poglavju 4.8.
Med kliničnimi preskušanji je bil kot polnilni odmerek pomotoma uporabljen enkratni 400-mg odmerek anidulafungina. O kliničnih neželenih učinkih niso poročali. V študiji 10 zdravih preskušancev, ki so dobili polnilni odmerek 260 mg, ki mu je sledil odmerek 130 mg na dan, niso opazili toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek. Pri 3 od 10 preskušancev se je pojavilo prehodno, asimptomatsko zvišanje transaminaz (≤ 3-kratna zgornja meja normale - ZMN).
Zdravila Anidulafungin Fresenius Kabi z dializo ni mogoče odstraniti.
Farmakološke lastnosti - Anidulafungin 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, drugi antimikotiki za sistemsko zdravljenje; oznaka ATC: J02AX06
Mehanizem delovanja
Anidulafungin je polsintezni ehinokandin, lipopeptid, sintetiziran iz fermentacijskega produkta
Aspergillus nidulans.
Anidulafungin selektivno zavre 1,3-β-D-glukan-sintazo, encim, ki je prisoten v celicah gliv, ne pa tudi v celicah sesalcev. Posledica je zavrtje nastajanja 1,3-β-D-glukana, nujne sestavine celične stene glivic. Anidulafungin je pokazal fungicidno delovanje proti vrstam Candida ter delovanje proti predelom aktivne celične rasti hif Aspergillus fumigatus.
Delovanje in vitro
Anidulafungin in vitro deluje proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei in C. tropicalis.
Za klinični pomen teh izsledkov glejte poglavje »Klinična učinkovitost in varnost«.
Izolati z mutacijami na žariščnih območjih tarčnega gena so bili povezani s klinično neuspešnostjo ali izbruhi okužbe. Večina kliničnih primerov vključuje zdravljenje s kaspofunginom. Vendar so z eksperimenti na živalih pokazali, da te mutacije povzročijo navzkrižno odpornost na vse tri ehinokandine, zato so take izolate do pridobitve dodatnih kliničnih izkušenj z anidulafunginom razvrstili kot odporne proti ehinookandinom.
In vitro aktivnost anidulafungina proti vrstam Candida ni enotna. Predvsem pri C. parapsilosis so vrednosti MIK za anidulafungin večje kot vrednosti za druge vrste Candida. Stadardizirano tehniko za testiranje občutljivosti vrste Candida na anidulafungin, kot tudi ustrezne mejne vrednosti, je določil Evropski odbor za testiranje občutljivosti na protimikrobna zdravila (EUCAST).
Preglednica 2. Mejne vrednosti po odboru EUCAST
| Vrsta Candida | Mejna vrednost MIK (mg/l) | |
| ≤ S (občutljiv) | > R (odporen) | |
| Candida albicans | 0,03 | 0,03 |
| Candida glabrata | 0,06 | 0,06 |
| Candida tropicalis | 0,06 | 0,06 |
| Candida krusei | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis1 | 0,002 | 4 |
| Druge vrste Candida2 | nezadostni dokazi | |
| 1 C. parapsilosis ima intrinzično spremembo na tarčnem genu, ki je verjetni mehanizem za večje vrednosti MIK kot pri drugih vrstah Candida.V kliničnih preskušanjih se izid za anidulafungin pri C. parapsilosis ni statistično razlikoval od drugih vrst, vendar pa se uporaba ehinokandinov za zdravljenje kandidemije zaradi C.parapsilosis ne more smatrati kot zdravljenje prve izbire.2 Odbor EUCAST ni določil mejnih vrednosti za anidulafungin, neodvisnihod vrste. | ||
Aktivnost in vivo
Pri imunokompetentnih in imunsko oslabelih miših in kuncih je bil parenteralno aplicirani
anidulafungin učinkovit proti vrstam Candida. Zdravljenje z anidulafunginom je podaljšalo preživetje
in zmanjšalo obremenjenost organov z vrstami Candida, ugotavljano v intervalu od 24 do 96 ur po zadnjem zdravljenju.
Med eksperimentalnimi okužbami so bile diseminirana okužba s C. albicans pri nevtropeničnih kuncih, okužba požiralnika/orofarinksa s C. albicans, odporno proti flukonazolu, pri nevtropeničnih kuncih ter diseminirana okužba s C. glabrato, odporno proti flukonazolu, pri nevtropeničnih miših.
Klinična učinkovitost in varnost
Kandidemija in druge oblike invazivne kandidoze
Varnost in učinkovitost anidulafungina so ocenili v ključnem, randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem, multinacionalnem preskušanju 3. faze s predvsem nenevtropeničnimi bolniki s kandidemijo ter omejenim številom bolnikov z okužbami globokih tkiv s Candido ali bolnikov z boleznijo, povezano z nastajanjem abscesov. Iz preskušanja so bili specifično izključeni bolniki z endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom, povzročenim s Candido, in bolniki z okužbo s C. krusei. Bolnike so randomizirali na prejemanje bodisi anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija po 100 mg na dan intravensko) bodisi flukonazola (800 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija po 400 mg na dan intravensko). Bolniki so bili stratificirani po seštevku APACHE II (≤ 20 in > 20) in prisotnosti ali odsotnosti nevtropenije.
Zdravljenje so prejemali vsaj 14 in ne več kot 42 dni. Bolniki v obeh krakih preskušanja so lahko po vsaj 10 dneh intravenskega zdravljenja prešli na peroralni flukonazol pod pogoji, da so prenašali peroralno zdravilo, da so bili vsaj 24 ur afebrilni in da so bile najnovejše hemokulture negativne za vrste Candida.
Bolniki, ki so dobili vsaj en odmerek preskušanega zdravila in so imeli pozitivno kulturo za vrste Candida z normalno sterilnega mesta pred vstopom v preskušanje, so bili vključeni v modificirano populacijo z-namenom-zdravljenja (MITT – Modified Intention To Treat). V primarni analizi učinkovitosti, globalnem odzivu populacij MITT na koncu intravenskega zdravljenja, so anidulafungin primerjali s flukonazolom z vnaprej opredeljeno dvostopenjsko statistično primerjavo (enakovrednosti in zatem superiornosti). Uspešen globalni odziv je zahteval klinično izboljšanje in mikrobiološko izkoreninjenje. Bolnike so spremljali šest tednov po koncu celotnega zdravljenja.
Na zdravljenje so randomizirali 256 bolnikov, starih od 16 do 91 let, ki so prejeli vsaj en odmerek preskušanega zdravila. Najpogosteje izolirane vrste ob izhodišču preskušanja so bile C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), nato pa C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) in C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – od tega je bilo 20, 13 in 15 izolatov zadnjih treh naštetih vrst v skupini z anidulafunginom. Večina bolnikov je imela seštevek Apache II ≤ 20 in zelo redki so bili nevtropenični.
Podatki o učinkovitosti, tako celotni kot po raznih podskupinah, so zajeti v preglednici 3, spodaj.
| Preglednica 3. Globalen uspeh v populaciji MITT: primarni in sekundarni opazovani dogodki | |||
| anidulafungin | flukonazol | razlika med skupinama (95 % IZ) | |
| Konec intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) | 96/127 (75,6 %) | 71/118 (60,2 %) | 15,42 (3,9; 27,0) |
| Samo kandidemija | 88/116 (75,9 %) | 63/103 (61,2 %) | 14,7 (2,5; 26,9) |
| Druga sterilna mestab | 8/11 (72,7 %) | 8/15 (53,3 %) | - |
| Peritonealna tekočina/IAc absces | 6/8 | 5/8 | |
| Drugo | 2/3 | 3/7 | |
| C. albicansd | 60/74 (81,1 %) | 38/61 (62,3 %) | - |
| Vrsta ne-albicans d | 32/45 (71,1 %) | 27/45 (60,0 %) | - |
| Seštevek Apache II ≤ 20 | 82/101 (81,2 %) | 60/98 (61,2 %) | - |
| Seštevek Apache II > 20 | 14/26 (53,8 %) | 11/20 (55,0 %) | - |
| Nenevtropenični (ANC, celic/mm3 > 500) | 94/124 (75,8 %) | 69/114 (60,5 %) | - |
| Nevtropenični (ANC, celic/mm3 ≤ 500) | 2/3 | 2/4 | - |
| Sekundarni opazovani dogodki | |||
| Konec celotnega zdravljenja | 94/127 (74,0 %) | 67/118 (56,8 %) | 17,24 (2,9; 31,6)e |
| Spremljanje po 2 tednih | 82/127 (64,6 %) | 58/118 (49,2 %) | 15,41 (0,4; 30,4)e |
| Spremljanje po 6 tednih | 71/127 (55,9 %) | 52/118 (44,1 %) | 11,84 (-3,4;27,0)e |
a izračunano kot anidulafungin minus flukonazol
b s sočasno kandidemijo ali brez nje
c intraabdominalni
d Prikazani so podatki bolnikov z enim samim patogenom na začetku preskušanja.
e 98,3-odstotni interval zaupanja, prilagojen post hoc za multiple primerjave sekundarnih časovnih točk.
Stopnje umrljivosti v krakih z anidulafunginom in flukonazolom so zajete v preglednici 4, spodaj:
| Preglednica 4. Umrljivost | ||
| anidulafungin | flukonazol | |
| Celotna umrljivost v preskušanju | 29/127 (22,8 %) | 37/118 (31,4 %) |
| Umrljivost med preskušanim zdravljenjem | 10/127 (7,9 %) | 17/118 (14,4 %) |
| Umrljivost, pripisana okužbi s Candido | 2/127 (1,6 %) | 5/118 (4,2 %) |
Dodatni podatki pri nevtropeničnih bolnikih
Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 100 mg intravensko na dan) pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, številom levkocitov ≤ 500 celic/mm3 ali ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične) z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih preskušanj (1 primerjalnega s kaspofunginom in 4 odprtih, neprimerjalnih). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 46 bolnikov. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (84,8 %; 39/46).
Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) in C. glabrata (15,2 %; 7/46). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) je bil 26/46 (56,5 %) in na koncu celotnega zdravljenja 24/46 (52,2 %). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila do konca preskušanja (kontrolni obisk v 6. tednu) 21/46 (45,7 %).
Učinkovitost anidulafungina pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3 ob izhodišču) z invazivno kandidozo so ocenili v prospektivnem, dvojno slepem, randomiziranem, nadzorovanem preskušanju. Primerni bolniki so prejemali anidulafungin (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija po 100 mg intravensko na dan) ali kaspofungin (70 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 50 mg intravensko na dan) (randomizacija 2 : 1). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 10 dneh zdravljenja s preskušanim zdravilom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V preskušanje so vključili skupno 14 nevtropeničnih bolnikov z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) (11 jih je prejemalo anidulafungin, 3 pa kaspofungin). Večina bolnikov je imela samo kandidemijo. Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) in C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika -27,3, 95 % IZ -80,9, 40,3); delež
uspešnega globalnega odziva na koncu celotnega zdravljenja za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika -27,3, 95 % IZ -80,9, 40,3). Umrljivost zaradi vseh razlogov do kontrolnega obiska v 6. tednu je bila 4/11 (36,4 %) za anidulafungin (populacija MITT) in 2/3
(66,7 %) za kaspofungin.
V analizi združenih podatkov iz 4 prospektivnih, odprtih, neprimerjalnih preskušanj s podobnim načrtom so ocenili bolnike z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) in nevtropenijo. Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 100 mg intravensko na dan) so ocenili pri 35 odraslih nevtropeničnih bolnikih, opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, pri 22 bolnikih s številom levkocitov ≤ 500 celic/mm3, in pri 13 bolnikih, ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične. Vse bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (85,7 %). Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (12 bolnikov), C. albicans (7 bolnikov), C. glabrata (7 bolnikov), C. krusei (7 bolnikov) in C. parapsilosis (6 bolnikov). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) je bil 18/35 (51,4 %), na koncu celotnega zdravljenja pa 16/35 (45,7 %). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila do 28. dneva 10/35 (28,6 %). Deleža uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja ter na koncu celotnega zdravljenja pri 13 bolnikih, ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične, sta bila oba 7/13 (53,8 %).
Dodatni podatki pri bolnikih z okužbami globokega tkiva
Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 100 mg intravensko na dan) pri odraslih bolnikih z mikrobiološko potrjeno kandidozo globokega tkiva so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih preskušanj (1 primerjalnega in 4 odprtih).
Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. V 4 odprtih preskušanjih so lahko klinično stabilni bolniki po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 129 bolnikov. Enaindvajset (16,3 %) jih je sočasno imelo kandidemijo. Povprečni seštevek APACHE II je bil 14,9 (razpon 2-44). Najpogostejša mesta okužbe so bila peritonealna votlina (54,3 %; 70 od 129), hepatobiliarni trakt (7,0 %; 9 od 129), plevralna votlina (5,4 %; 7 od 129) in ledvice (3,1 %; 4 od 129). Najpogosteje izolirani patogeni iz globokega tkiva ob izhodišču so bili C. albicans (64,3 %; 83 od 129), C. glabrata (31,0 %; 40 od 129), C. tropicalis (11,6%; 15 od 129) in C. krusei (5,4 %; 7 od 129). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) in na koncu celotnega zdravljenja ter umrljivost zaradi vseh vzrokov do kontrolnega obiska v 6. tednu so prikazani v preglednici 5.
| Preglednica 5. Delež uspešnega globalnega odzivaa in umrljivost zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s kandidozo globokega tkiva – analiza združenih podatkov | |
| Populacija MITT n/N (%) | |
| Uspešnost globalnega odziva ob EOIVTb | |
| Skupno | 102/129 (79.1) |
| Peritonealna votlina | 51/70 (72.9) |
| Hepatobiliarni trakt | 7/9 (77.8) |
| Plevralna votlina | 6/7 (85.7) |
| Ledvice | 3/4 (75.0) |
| Uspešnost globalnega odziva ob EOTb | 94/129 (72.9) |
| Umrljivost zaradi vseh razlogov | 40/129 (31.0) |
a Uspešen globalni odziv so opredelili kot klinično in mikrobiološko uspešnost.
b EOIVT – konec intravenskega zdravljenja (End of Intravenous Treatment); EOT – konec celotnega zdravljenja (End of All Treatment)
Splošne farmakokinetične značilnosti
Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri zdravih osebah, posebnih populacijah in bolnikih. Ugotovili so majhno interindividualno variabilnost v sistemski izpostavljenosti (koeficient variacije
~25 %). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni dnevni vzdrževalni odmerek).
Porazdelitev
Za farmakokinetiko anidulafungina sta značilna kratek razpolovni čas porazdelitve (0,5-1 uro) in volumen porazdelitve 30-50 l, kar je podobno celotnemu volumnu tekočine v telesu. Anidulafungin je v veliki meri (> 99 %) vezan na beljakovine v človeški plazmi. Specifična preskušanja tkivne porazdelitve anidulafungina pri ljudeh niso bila izvedena. Informacij o prehajanju anidulafungina v cerebrospinalni likvor in/ali preko krvno-možganske pregrade zato ni na voljo.
Biotransformacija
Presnove anidulafungina v jetrih niso opazili. Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450. Ni verjetno, da bi anidulafungin klinično pomembno vplival na presnovo zdravil, ki se presnavljajo z izoencimi citokroma P450.
Anidulafungin je pri fiziološki temperaturi in pH podvržen počasni kemični razgradnji v peptid z odprtim obročem, ki nima protiglivičnega delovanja. Razpolovni čas razgradnje anidulafungina v fizioloških razmerah je in vitro približno 24 ur. In vivo se produkt z odprtim obročem nato pretvori v peptidne razgradne produkte in izloči pretežno z žolčem.
Izločanje
Očistek anidulafungina je približno 1 l/h. Anidulafungin ima prevladujoč razpolovni čas izločanja približno 24 ur, ki opredeljuje glavnino profila koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa in terminalni razpolovni čas 40-50 ur, ki opredeljuje terminalno izločevalno fazo tega profila.
V kliničnem preskušanju posamičnega odmerka so zdravim preskušancem dali radioaktivno označen (14C) anidulafungin (~88 mg). Približno 30 % danega radioaktivnega odmerka se je izločilo v blatu v 9 dneh, od tega je bilo manj kot 10 % nespremenjenega zdravila. Manj kot 1 % danega radioaktivnega odmerka se je izločil v urinu, kar kaže na zanemarljiv ledvični očistek. Koncentracija anidulafungina je padla pod spodnjo mejo kvantifikacije 6 dni po odmerku. Osem tednov po odmerku so v krvi, urinu in blatu ugotovili zanemarljive količine radioaktivnosti zaradi zdravila.
Linearnost
Anidulafungin ima linearno farmakokinetiko v širokem razponu odmerkov enkrat na dan (15–130 mg).
Posebne populacije
Bolniki z glivičnimi okužbami
Pri bolnikih z glivičnimi okužbami je farmakokinetika anidulafungina podobna farmakokinetiki pri zdravih preskušancih, ugotovljeni na podlagi analiz populacijske farmakokinetike. Z odmerno shemo 200/100 mg na dan in hitrostjo infundiranja 1,1 mg/min lahko v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax doseže 7 mg/l, najnižja koncentracija (Cmin) pa 3 mg/l, povprečna AUC v stanju dinamičnega ravnovesja pa je približno 110 mg∙h/l.
Telesna masa
Čeprav se je telesna masa izkazala kot vir variabilnosti očistka v analizi populacijske farmakokinetike,
je njen klinični pomen za farmakokinetiko anidulafungina majhen.
Spol
Koncentracija anidulafungina v plazmi zdravih moških in žensk je podobna. V študijah z več odmerki pri bolnikih je bil očistek zdravila pri moških nekoliko večji (za približno 22 %).
Starejši
Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da se mediani očistek rahlo razlikuje med starejšo (bolniki ≥ 65 let, mediani očistek = 1,07 l/h) in nestarejšo skupino (bolniki < 65 let, mediani očistek = 1,22 l/h), toda razpon očistkov je bil podoben.
Etnična pripadnost
Farmakokinetika anidulafungina je pri belcih, črncih, azijcih in hispanih podobna.
HIV-pozitivnost
Prilagoditev odmerjanja pri HIV-pozitivnih bolnikih ni potrebna, ne glede na sočasno
protiretrovirusno zdravljenje.
Poslabšano delovanje jeter
Anidulafungin se ne presnavlja v jetrih. Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri preskušancih z okvaro jeter razredov A, B in C po Child-Pughu. Koncentracije anidulafungina se pri preskušancih niso zvišale pri nobeni stopnji okvare jeter. Čeprav so pri bolnikih z okvaro jeter razreda C po
Child-Pughu opazili rahlo zmanjšanje AUC, je bilo to zmanjšanje v območju populacijskih ocen,
ugotovljenih pri zdravih preskušancih.
Poslabšano delovanje ledvic
Anidulafungin ima zanemarljiv ledvični očistek (< 1 %). V kliničnem preskušanju s preskušanci z blago, zmerno, hudo ali končno (od dialize odvisno) okvaro ledvic je bila farmakokinetika anidulafungina podobna kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic. Anidulafungin se ne dializira in ga je mogoče aplicirati ne glede na čas hemodialize.
Pediatrični bolniki
Farmakokinetiko anidulafungina po vsaj 5 dnevnih odmerkih so raziskali pri 24 imunsko oslabelih, nevtropeničnih otrocih (starost od 2 do 11 let) in mladostnikih (od 12 do 17 let). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni vzdrževalni odmerek), Cmax in AUCss v stanju dinamičnega ravnovesja pa se povečujeta sorazmerno z odmerkom. Sistemska izpostavljenost po dnevnem vzdrževalnem odmerku 0,75 oz. 1,5 mg/kg/dan je bila v tej populaciji primerljiva tisti pri odraslih, ki so dobivali 50 mg oz. 100 mg/dan. Ti bolniki so obe shemi dobro prenašali.
Farmacevtski podatki - Anidulafungin 100 mg
fruktoza manitol polisorbat 80 vinska kislina
natrijev hidroksid (za prilagoditev pH) klorovodikova kislina (za prilagoditev pH)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena/-i v poglavju 6.6.
24 mesecev Rekonstituirana raztopina
Kemična in fizikalna stabilnost rekonstituirane raztopine med uporabo sta dokazani za 24 ur pri
temperaturi 25 ºC. Raztopina za infundiranje
Kemična in fizikalna stabilnost raztopine za infundiranje med uporabo sta dokazani za 48 ur pri
temperaturi 25 ºC. Ne zamrzujte.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj po rekonstituciji ali redčenju. Če se ga ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja do uporabe odgovoren uporabnik in običajno ni daljši kot 24 ur pri 2 °C–8 °C (v hladilniku), razen če sta rekonstitucija in redčenje potekala pod nadzorovanimi in validiranimi aseptičnimi pogoji.
Shranjujte v hladilniku (2 °C-8 °C).
Odkloni temperature za 96 ur do temperature 25 ºC so dovoljeni, prašek pa lahko potem ponovno shranjujete v hladilniku.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
30 ml brezbarvna steklena viala iz stekla tipa 1 z zamaškom iz brombutilne gume prevlečenim s fluoropolimerom in aluminijevim tesnilom s snemljivo zaporko.
škatla z 1 vialo
Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.
Zdravilo Anidulafungin Fresenius Kabi morate rekonstituirati z vodo za injekcije in nato razredčiti SAMO z raztopino 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za infundiranje ali raztopino 50 mg/ml (5 %) glukoze za infundiranje. Združljivost rekonstituiranega zdravila Anidulafungin Fresenius Kabi z intravenskimi snovmi, aditivi ali zdravili, razen 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za infundiranje ali 50 mg/ml (5 %) glukoze za infundiranje, ni ugotovljena.
Rekonstitucija
Aseptično rekonstituirajte vsako vialo s 30 ml vode za injekcije, da dobite koncentracijo 3,33 mg/ml. Čas rekonstitucije je lahko do 2 minuti. Če po nadaljnjem razredčenju ugotovite prisotnost delcev ali obarvanje, morate raztopino zavreči. Po rekonstituciji je raztopina videti bistra, brezbarvna do svetlo rumena.
Razredčenje in infundiranje
Aseptično prenesite vsebino rekonstituirane viale/rekonstituiranih vial v intravensko vrečko (ali steklenico), ki vsebuje bodisi natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje bodisi glukozo 50 mg/ml (5 %) za infundiranje, da boste dobili koncentracijo anidulafungina 0,77 mg/ml. Spodnja preglednica navaja količine, potrebne za vsak odmerek.
Razredčenji za aplikacijo zdravila Anidulafungin Fresenius Kabi
| Odmerek | Številovial s praškom | Celotna rekonstituiranakoličina | Infuzijski volumen A | Celotnakoličina zainfundiranjeB | Hitrost infundiranja | Minimalno trajanje infuzije |
| 100 mg | 1 | 30 ml | 100 ml | 130 ml | 1,4 ml/min | 90 min |
| 200 mg | 2 | 60 ml | 200 ml | 260 ml | 1,4 ml/min | 180 min |
A Bodisi natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje bodisi glukoza 50 mg/ml (5 %) za infundiranje.
B Koncentracija infuzijske raztopine je 0,77 mg/ml.
Hitrost infuzije ne sme presegati 1,1 mg/min (kar ustreza 1,4 ml/min po rekonstituciji in ustreznem
redčenju) (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Raztopino je treba pred uporabo vizualno pregledati, da ne vsebuje delcev in ni obarvana. Če ugotovite prisotnost delcev ali obarvanje, morate raztopino zavreči.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.