Angeliq 1 mg/2 mg filmsko obložene tablete

• hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) za lajšanje simptomov pomanjkanja estrogenov pri

  ženskah, vsaj eno leto po menopavzi

• preprečevanje osteoporoze pri pomenopavznih ženskah, pri katerih obstaja povečano tveganje za zlome, in ki ne prenašajo drugih zdravil za preprečevanje osteoporoze, ali imajo kontraindikacije zanje (glejte tudi poglavje 4.4)

  Izkušenj z zdravljenjem žensk, starejših od 65 let, je malo.

Ženske, ki ne uporabljajo hormonskega nadomestnega zdravljenja (HNZ) ali ženske, ki prehajajo z drugega neprekinjenega kombiniranega zdravljenja, lahko začnejo zdravljenje z zdravilom Angeliq kadar koli. Ženske, ki prehajajo s cikličnega, sekvenčnega kombiniranega HNZ, naj začnejo zdravljenje z zdravilom Angeliq na dan, ki sledi dnevu, ko so končale predhodno zdravljenje.

Odmerjanje

Vzame se ena tableta na dan. En pretisni omot zadostuje za 28 dni zdravljenja.

Način uporabe

Tablete je treba pogoltniti cele z nekaj tekočine ne glede na vnos hrane. Zdravljenje je neprekinjeno, kar pomeni, da je treba takoj, ko bolnica porabi eno škatlo tablet brez presledka nadaljevati z jemanjem tablet iz nove škatle. Tablete je najbolje jemati vsak dan ob isti uri. Če bolnica pozabi vzeti tableto, mora pozabljeno tableto vzeti takoj, ko je mogoče. Če je minilo že več kot 24 ur, bolnici ni treba vzeti dodatne tablete. Če bolnica pozabi vzeti več tablet, se lahko pojavijo krvavitve iz nožnice.

Zdravljenje pomenopavznih simptomov je treba začeti in nadaljevati z najmanjšim učinkovitim odmerkom.Zdravljenje naj traja čim krajši čas (glejte tudi poglavje 4.4).

Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Zdravilo Angeliq ni namenjeno za uporabo pri otrocih in mladostnicah.

Starejše bolnice

Na voljo ni podatkov, ki bi kazali na potrebo po prilagajanju odmerkov pri starejših bolnicah.

Bolnice z okvaro jeter

Ženske z blago do zmerno okvaro jeter dobro prenašajo drospirenon (glejte poglavje 5.2). Zdravilo Angeliq je kontraindicirano pri ženskah s hudo boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3). Ženske z okvarjenim delovanjem jeter je treba skrbno spremljati in v primeru poslabšanja izvidov jetrnih testov uporabo HNZ prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Bolnice z okvaro ledvic

Pri ženskah z blago do zmerno okvaro ledvic so opazili rahlo povečanje izpostavljenosti drospirenonu vendar ni pričakovati, da bi bilo klinično pomembno (glejte poglavje 5.2). Zdravilo Angeliq je kontraindicirano pri ženskah s hudo boleznijo ledvic (glejte poglavje 4.3).

• diagnostično neopredeljena krvavitev iz spolovil

• obstoječi rak dojke, sum nanj ali anamneza o njem

• znani ali domnevni, od estrogenov odvisni maligni tumorji, npr. rak endometrija

• nezdravljena hiperplazija endometrija

• predhodna ali obstoječa venska trombembolija (globoka venska tromboza, pljučna embolija)

• obstoječa ali pred kratkim prebolela arterijska trombembolična bolezen (npr. angina pektoris,

  miokardni infarkt)

• akutna bolezen jeter ali bolezen jeter v anamnezi, dokler se kazalci delovanja jeter ne normalizirajo

• znane trombofilične motnje (npr. pomanjkanje proteina C, proteina S ali antitrombina, glejte poglavje 4.4)

• huda okvara ledvic ali akutna odpoved ledvic

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• porfirija

Za zdravljenje pomenopavznih simptomov se HNZ uvede samo za simptome, ki negativno vplivajo na kakovost življenja. Vsaj enkrat na leto je treba pri vseh, ki uporabljajo HNZ, natančno oceniti razmerje tveganja in koristi, HNZ pa nadaljevati le, dokler so koristi zdravljenja večje od tveganja.

Dokazov o tveganjih, povezanih s HNZ, pri zdravljenju prezgodnje menopavze, je malo. Ker je absolutno tveganje pri mlajših ženskah manjše, je lahko razmerje koristi in tveganj pri njih bolj ugodno kot pri starejših.

Zdravniški pregled/kontrolni pregled

Pred začetkom ali ponovno uvedbo HNZ je treba opraviti celotno osebno in družinsko zdravstveno anamnezo. Pri kliničnem pregledu (vključno z ginekološkim pregledom in pregledom dojk) je treba upoštevati anamnezo, kontraindikacije, posebna opozorila in previdnostne ukrepe za uporabo zdravila. Med zdravljenjem so priporočljivi občasni pregledi, katerih pogostnost in vrsta morata biti prilagojena

posameznici. Ženskam je treba svetovati, o katerih spremembah v dojkah morajo takoj obvestiti zdravnika ali medicinsko sestro. Preiskave, tudi ustrezne slikovne preiskave npr. mamografijo, je treba izvajati v skladu z veljavno presejalno prakso in jih prilagoditi kliničnim potrebam posameznice.

Stanja, ki jih je treba spremljati

Če ima bolnica prisotno ali že prebolelo katero od spodaj naštetih stanj, oziroma če se je poslabšalo med nosečnostjo ali predhodnim hormonskim zdravljenjem, jo je treba natančno spremljati.

Upoštevati je treba, da se lahko med zdravljenjem z zdravilom Angeliq ponovijo ali poslabšajo

predvsem naslednje bolezni:

• leiomiomi (maternični miomi) ali endometrioza

• dejavniki tveganja za trombembolične motnje (glejte spodaj)

• dejavniki tveganja za pojav od estrogenov odvisnih tumorjev, npr. dedna nagnjenost za raka dojke v prvem družinskem kolenu

• hipertenzija

• bolezni jeter (npr. adenom jeter)

• sladkorna bolezen s prizadetostjo žil ali brez nje

• holelitiaza

• migrena ali (hud) glavobol

• sistemski eritematozni lupus

• anamneza hiperplazije endometrija (glejte spodaj)

• epilepsija

• astma

• otoskleroza

  Razlogi za takojšnje prenehanje zdravljenja

  Zdravljenje je treba prekiniti, če zanj obstaja kontraindikacija, ali zaradi stanj kot so:

• zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter

• pomembno zvišanje krvnega tlaka

• novonastali migrenski glavobol

• nosečnost

Hiperplazija in rak endometrija

Pri ženskah z intaktno maternico se med dolgotrajnim jemanjem samih estrogenov poveča tveganje za hiperplazijo in raka endometrija. Opisano povečano tveganje za raka endometrija je med ženskami, ki uporabljajo samo estrogene, od 2- do 12-krat večje kot pri ženskah, ki ne uporabljajo estrogenov, in je odvisno od trajanja zdravljenja in odmerka estrogena (glejte poglavje 4.8). Tveganje lahko ostane večje še vsaj 10 let po prenehanju zdravljenja.

Ciklično dodajanje progestogena vsaj 12 dni na mesec med 28 dnevnim ciklusom ali neprekinjeno kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje pri ženskah, ki nimajo odstranjene maternice, prepreči povečano tveganje, ki je povezano s samo estrogenskim HNZ.

V prvih mesecih zdravljenja se lahko pojavijo vmesne krvavitve in krvavi madeži. Če se pojavijo po nekaj časa trajajoči uporabi zdravila oziroma se nadaljujejo po prekinitvi zdravljenja, je treba raziskati vzroke, kar lahko vključuje tudi biopsijo endometrija za izključitev raka endometrija.

Rak dojke

Zbrani dokazi kažejo povečano tveganje za raka dojke pri ženskah, ki uporabljajo kombinirano estrogensko-progestogensko ali samo estrogensko HNZ; to tveganje je odvisno od trajanja HNZ.

Kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje

V randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju Women’s Health Initiative study (WHI) in metaanalizi prospektivnih epidemioloških študij so dosledno ugotovili zvečano tveganje za raka dojke pri ženskah, ki uporabljajo kombinirano estrogensko-progestogensko HNZ, ki postane očitno po približno 3 (1–4) letih (glejte poglavje 4.8).

Samo estrogensko zdravljenje

V študiji WHI niso ugotovili zvečanega tveganja za raka dojke pri ženskah brez maternice, ki so uporabljale samo estrogensko HNZ. V opazovalnih študijah so večinoma poročali o majhnem zvečanju tveganja za raka dojke, ki je manjše kot pri ženskah, ki so uporabljale kombinacije estrogena in progestogena (glejte poglavje 4.8).

Rezultati velike metaanalize so pokazali, da se po prekinitvi zdravljenja povečano tveganje sčasoma zmanjša, čas, potreben za vrnitev na izhodiščno stanje, pa je odvisen od trajanja predhodne uporabe HNZ. Če je ženska HNZ uporabljala več kot pet let, lahko tveganje obstaja še 10 let ali več.

HNZ, predvsem kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje poveča gostoto dojk na mamografskih posnetkih, kar lahko oteži radiološko odkrivanje raka dojke.

Venska trombembolija

HNZ je povezano z 1,3- do 3-krat večjim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE), tj. globoko vensko trombozo ali pljučno embolijo. Tveganje za pojav takšnih stanj je večje v prvem letu HNZ kot kasneje (glejte poglavje 4.8).

Med splošno znanimi dejavniki tveganja za VTE so uporaba estrogenov, starost, večji kirurški poseg, debelost v osebni ali družinski anamnezi (ITM > 30 kg/m²), nosečnost / obdobje po porodu, sistemski eritematozni lupus (SEL) in rak. O morebitni vlogi varikoznih ven pri VTE ni enotnega mnenja.

Bolnice z znanimi trombofiličnimi motnjami imajo povečano tveganje za VTE, ki ga HNZ lahko še poveča. Zato je HNZ pri teh bolnicah kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Kot pri vseh bolnikih je treba po kirurških posegih za preprečevanje VTE upoštevati profilaktične ukrepe. Če bo po načrtovanem kirurškem posegu sledila dolgotrajna imobilizacija, je priporočljivo 4 do 6 tednov pred kirurškim posegom s HNZ začasno prenehati. Zdravljenja se ne sme ponovno začeti, dokler ženska ni povsem pokretna.

Pri ženskah, ki v osebni anamnezi nimajo VTE, imajo pa sorodnika v prvem kolenu z anamnezo tromboze v zgodnji starosti, se lahko naredi presejalni test. Pred tem je treba žensko natančno seznaniti z omejitvami takšnega testiranja (pri presejalnem testu se odkrije le del motenj strjevanja krvi). Če je nagnjenost k strjevanju krvi (trombofilija) povezana s trombozami pri družinskih članih ali če je motnja »huda« (npr. pomanjkanje antitrombina, pomanjkanje proteina S ali proteina C ali kombinacija motenj), je HNZ kontraindicirano.

Pri ženskah, ki že prejemajo kronično antikoagulantno zdravljenje, je treba natančno pretehtati

razmerje koristi in tveganja HNZ.

Če se po uvedbi HNZ pojavi VTE, je treba uporabo zdravila prekiniti. Bolnice je treba opozoriti, da se takoj posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo morebitni simptomi trombembolije (npr. boleče otekanje noge, nenadna bolečina v prsnem košu, dispneja).

Koronarna bolezen srca (KBS)

Z randomiziranimi nadzorovanimi kliničnimi študijami niso dokazali, da so ženske z ali brez obstoječe koronarne bolezni srca, ki so prejemale kombinirano estrogensko-progestogensko ali samo estrogensko HNZ, zaščitene pred miokardnim infarktom.

Med kombiniranim estrogensko-progestogenskim HNZ je relativno tveganje za KBS nekoliko povečano. Ker je izhodiščno absolutno tveganje za bolezni koronarnih arterij zelo odvisno od starosti, je število dodatnih primerov koronarne bolezni srca zaradi kombiniranega estrogensko-progestogenskega zdravljenja pri zdravih ženskah v obdobju, ki je blizu menopavze, zelo majhno, vendar se s starostjo poveča.

Ishemična možganska kap

Kombinirano estrogensko-progestogensko in samo estrogensko zdravljenje sta povezana z do 1,5-krat večjim tveganjem za ishemično možgansko kap. Relativno tveganje se s starostjo ali časom od menopavze ne spreminja. Ker pa je izhodiščno tveganje za možgansko kap močno odvisno od starosti, se celotno tveganje za možgansko kap pri ženskah, ki uporabljajo HNZ, s starostjo poveča (glejte poglavje 4.8).

Rak jajčnika

Rak jajčnika se pojavlja dosti redkeje kot rak dojke.

Epidemiološki podatki iz obsežnih meta-analiz kažejo na rahlo povečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko ali kombinirano estrogensko-progestogensko HNZ, kar postane očitno po 5 letih uporabe in se sčasoma zmanjša po prenehanju zdravljenja.

Nekatere druge študije, med njimi tudi študija WHI, kažejo, da je uporaba kombiniranega HNZ lahko povezana s podobnim ali nekoliko manjšim tveganjem (glejte poglavje 4.8).

Hepatitis C

V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega je bilo zvišanje vrednosti ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti značilno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer CHC. Poleg tega so tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem, opazili zvišane vrednosti ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC. Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov; zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju naslednjih kombinacij učinkovin: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega; glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir. Glejte poglavje 4.5.

Druga stanja

Estrogeni lahko povzročijo zastajanje tekočine v telesu, zato je treba bolnice z motnjami delovanja

srca ali ledvic skrbno spremljati.

Ženske, ki že imajo hipertrigliceridemijo, je treba med nadomeščanjem estrogenov ali HNZ skrbno spremljati, ker so pri njih med estrogenskim zdravljenjem poročali o redkih primerih velikega povečanja vrednosti trigliceridov v plazmi, kar je privedlo do pankreatitisa.

Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega angioedema.

Estrogeni povečajo vrednosti tiroksin vežočega globulina (TBG), in tako povečajo vrednosti celotnega ščitničnega hormona v obtoku, merjenega z jodom vezanim na beljakovino (PBI), vrednosti T4 (s kolono ali radioimunskim preizkusom) ali T3 (z radioimunskim preizkusom). Zaradi povečanih vrednosti TBG se vezava T3 na smole zmanjša. Koncentraciji prostega T4 in prostega T3 sta nespremenjeni. Vrednosti drugih vezalnih beljakovin, npr. kortikoide vežoči globulin (CBG) ali spolne hormone vežoči globulin (SHBG), so lahko v serumu povečane, kar povzroči povečanje vrednosti kortikosteroidov oziroma spolnih steroidov v krvnem obtoku. Koncentracije prostih ali biološko

aktivnih hormonov so nespremenjene. Vrednosti drugih beljakovin v plazmi (angiotenzinogen/renin ^substrat, a1^{-antitripsin, ceruloplazmin) se lahko povečajo.}

HNZ ne izboljšuje kognitivnega delovanja. Obstaja nekaj izsledkov o večjem tveganju za pojav verjetne demence pri ženskah, ki začnejo neprekinjeno kombinirano ali samo estrogensko HNZ uporabljati po 65. letu starosti.

Progestogen v zdravilu Angeliq je antagonist aldosterona in zadržuje kalij v telesu. V večini primerov ni pričakovati povečanih vrednosti kalija v serumu. V klinični študiji so pri nekaj bolnicah z blago ali zmerno okvaro ledvic, ki so sočasno prejemale zdravila, ki varčujejo s kalijem (kot so zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II ali nesteroidna protivnetna zdravila), med uporabo drospirenona opazili rahlo, vendar nepomembno povečanje vrednosti kalija v serumu. Zato je pri ženskah z motnjo delovanja ledvic, ki imajo vrednosti kalija v serumu že pred začetkom zdravljenja v zgornjem delu referenčnega območja, priporočljivo prvi mesec zdravljenja preverjati vrednosti kalija v serumu; še posebej pri sočasni uporabi diuretikov, ki varčujejo s kalijem (glejte tudi poglavje 4.5).

Drospirenon deluje kot antagonist aldosterona, zato se lahko, ženskam z zvišanim krvnim tlakom, krvni tlak med zdravljenjem z zdravilom Angeliq zniža (glejte poglavje 5.1). Zdravila Angeliq se ne sme uporabljati za zdravljenje hipertenzije. Ženske s hipertenzijo je treba zdraviti v skladu s smernicami za zdravljenje hipertenzije.

Občasno se lahko pojavi kloazma, zlasti pri ženskah z anamnezo nosečnostne kloazme. Ženske,

nagnjene h kloazmi, se morajo med HNZ izogibati izpostavljanju soncu ali ultravijoličnemu sevanju.

Ena tableta zdravila vsebuje 46 mg laktoze. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Opozorilo: Za ugotovitev možnih interakcij z drugimi zdravili je treba prebrati tudi navodila za predpisovanje sočasno uporabljenih zdravil.

Učinki drugih zdravil na zdravilo Angeliq

Učinkovine, ki povečujejo očistek spolnih hormonov (zmanjšujejo učinkovitost zaradi indukcije encimov)

Presnova estrogenov (in progestogenov) se lahko poveča pri sočasni uporabi učinkovin, ki inducirajo encime za presnovo zdravil, predvsem encime citokroma P450, kot so npr. antikonvulzivi (npr. barbiturati, fenitoin, primidon, karbamazepin) in protimikrobna zdravila (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) in morda tudi felbamat, griseofulvin, okskarbazepin, topiramat in zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum).

Klinično lahko povečana presnova estrogenov in progestogenov zmanjša njihov učinek in vpliva na krvavitve iz maternice.

Indukcijo encimov je mogoče opaziti že po nekaj dneh zdravljenja. Na splošno je največja indukcija encimov vidna po nekaj tednih. Po prenehanju zdravljenja lahko indukcija encimov traja še približno 4 tedne.

Učinkovine z različnimi učinki na očistek spolnih hormonov

Pri sočasnem zdravljenju s spolnimi hormoni lahko številne kombinacije zaviralcev HIV proteaz in nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, tudi kombinacije z zaviralci HCV, povečajo ali zmanjšajo plazemske koncentracije estrogena ali progestina. Učinek teh sprememb je lahko v nekaterih primerih klinično pomemben.

Za ugotavljanje morebitnih interakcij in z njimi povezanih priporočil je treba prebrati navodila za predpisovanje zdravil za zdravljenje HIV/HCV, ki se uporabljajo sočasno.

Učinkovine, ki zmanjšujejo očistek spolnih hormonov (zaviralci encimov)

Močni in zmerni zaviralci CYP3A4 kot so azolni antimikotiki (npr. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidi (npr. klaritromicin, eritromicin), diltiazem in sok grenivke lahko povečajo plazemske koncentracije progestina ali estrogena ali obeh. V študiji z večkratnim odmerjanjem kombinacije drospirenona (3 mg/dan) / estradiola (1,5 mg/dan) je 10-dnevna sočasna uporaba močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola povečala AUC (0–24h) drospirenona 2,30-krat (90 % CL: 2,08; 2,54). Za estradiol niso opazili spremembe, čeprav se je AUC (0–24 h) njegovega manj učinkovitega presnovka estrona povečal za 1,39-krat (90 % CL: 1,27; 1,52).

Učinki zdravila Angeliq na druga zdravila

In vitro drospirenon šibko do zmerno zavira encime citokroma P450 kot so CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4.

Glede na študije medsebojnega delovanja in vivo pri prostovoljkah, ki so uporabljale omeprazol, simvastatin ali midazolam kot označevalec, klinično pomembno medsebojno delovanje drospirenona v odmerku 3 mg s presnovo drugih zdravil s pomočjo encimov citokroma P450 ni verjetno.

Ni verjetno, da bi sočasna uporaba zdravila Angeliq in nesteroidnih protivnetnih zdravil ali zaviralcev ACE / antagonistov receptorjev angiotenzina II, povečala koncentracijo kalija v serumu. Sočasna uporaba teh treh vrst zdravil lahko malo poveča vrednosti kalija v serumu, izraziteje pri ženskah s sladkorno boleznijo.

Ženskam s hipertenzijo, ki jemljejo zdravilo Angeliq in antihipertenzivna zdravila, se lahko krvni tlak

dodatno zniža (glejte poglavje 4.4).

Druge interakcije

Neposredno delujoča protivirusna zdravila (DAA – direct acting antiviral agents) in zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC

V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe s HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega je bilo zvišanje vrednosti ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti bistveno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer CHC. Poleg tega so tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem, opazili zvišane vrednosti ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC.

Neposredno delujoča protivirusna zdravila (DAA) in zdravila, ki vsebujejo druge estrogene, z

izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol

Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov; zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju naslednjih kombinacij učinkovin: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega; glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.4).

Laboratorijske preiskave

Uporaba spolnih hormonov (steroidov) lahko vpliva na izvide nekaterih laboratorijskih preiskav, med drugim na biokemične parametre delovanja jeter, ščitnice, nadledvičnih žlez in ledvic, na plazemske koncentracije (nosilnih) beljakovin, npr. na spolne hormone vežoči globulin, in lipidnih/lipoproteinskih frakcij, na parametre presnove ogljikovih hidratov in parametre koagulacije in fibrinolize. Spremembe običajno ostanejo znotraj normalnih laboratorijskih vrednosti. Drospirenon s svojim blagim antimineralokortikoidnim učinkom poveča aktivnost renina in količino aldosterona v plazmi.

Vpliv estrogenskega HNZ na delovanje drugih zdravil

Dokazano je, da hormonski kontraceptivi, ki vsebujejo estrogene, ob sočasnem jemanju z lamotriginom zaradi indukcije glukuronidacije lamotrigina opazno zmanjšajo njegove plazemske koncentracije. Zato lahko pride do zmanjšanega nadzora konvulzij. Čeprav morebitnega medsebojnega delovanja med hormonskim nadomestnim zdravljenjem in lamotriginom niso proučevali, je podobno medsebojno delovanje pričakovano in lahko pri ženskah, ki jemljejo obe zdravili sočasno, povzroči zmanjšan nadzor konvulzij.

Nosečnost

Zdravilo Angeliq ni indicirano za uporabo med nosečnostjo. Če uporabnica v času zdravljenja z zdravilom Angeliq zanosi, je treba z zdravljenjem takoj prenehati. Na voljo ni kliničnih podatkov o uporabi drospirenona med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Izsledki večine do sedaj opravljenih epidemioloških študij glede nenamerne izpostavljenosti ploda kombinaciji estrogenov z drugimi progestogeni ne kažejo teratogenih ali fetotoksičnih učinkov.

Dojenje

Zdravilo Angeliq ni indicirano za uporabo med dojenjem.

Zdravilo Angeliq nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Spodnja preglednica navaja neželene učinke po organskih sistemih glede na klasifikacijo MedDRA (MedDRA SOCs). Pogostnosti temeljijo na podatkih iz kliničnih preskušanj. Neželeni učinki so bili zabeleženi v sedmih kliničnih študijah III. faze (n = 2424 žensk) in jih ocenjujejo kot vsaj možno povezane z zdravilom Angeliq (odmerki estradiola 1 mg/drospirenona 0,5, 1, 2 ali 3 mg).

Najpogosteje so poročali o neželenih učinkih kot so bolečine v prsnem košu (> 10 %) in, v prvih nekaj mesecih zdravljenja, krvavitve in krvavi madeži (> 10 %). Neobičajne krvavitve običajno minejo v nadaljevanju zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Pogostost krvavitev se s trajanjem zdravljenja zmanjšuje.

Za opis določene reakcije ter njenih sinonimov in sorodnih stanj je uporabljen najustreznejši izraz po

klasifikaciji MedDRA.

Dodatne informacije o posebnih populacijah

V dveh kliničnih študijah pri ženskah s hipertenzijo so zabeležili naslednje neželene učinke, ki so jih raziskovalci opredelili kot vsaj možno povezane z uporabo zdravila Angeliq.

Presnovne in prehranske motnje hiperkaliemija

Srčne bolezni

srčno popuščanje, undulacija atrijev, podaljšanje QT intervala, kardiomegalija

Preiskave

povečane vrednosti aldosterona v krvi

V povezavi z zdravili za hormonsko nadomestno zdravljenje so poročali o naslednjih neželenih učinkih: nodozni eritem, multiformni eritem, kloazma in hemoragični dermatitis.

Tveganje za raka dojke

• Pri ženskah, ki so kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje prejemale več kot 5 let, obstaja do 2-krat večje tveganje za raka dojke.

• Povečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko zdravljenje, je manjše kot pri

  ženskah, ki uporabljajo kombinacije estrogena in progestogena.

• Stopnja tveganja je odvisna od trajanja uporabe (glejte poglavje 4.4).

• Predstavljene so ocene absolutnega tveganja, ki temeljijo na rezultatih največjega randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja (študija WHI) in največje metaanalize prospektivnih epidemioloških študij.

  Največja metaanaliza prospektivnih epidemioloških študij

  Ocenjeno dodatno tveganje za raka dojke po 5 letih uporabe pri ženskah z ITM 27 (kg/m2).

  Starost ob začetku HNZ(leta)	Incidenca na 1000 žensk, ki niso nikoli uporabljale HNZ v 5-letnem obdobju(50–54 let)a	Razmerje tveganja	Dodatni primeri na 1000 uporabnic HNZ po 5 letih
  		Samo estrogensko HNZ
  50	13,3	1,2	2,7
  		Kombinacija estrogena in progestogena
  50	13,3	1,6	8,0

  a Na podlagi izhodiščne incidence v Angliji leta 2015 pri ženskah z ITM 27 (kg/m2)

  Opomba: ker se osnovna incidenca raka dojke po državah EU razlikuje, se sorazmerno spreminja tudi

  število dodatnih primerov raka dojke.

  Ocenjeno dodatno tveganje za raka dojke po 10 letih uporabe pri ženskah z ITM 27 (kg/m2)

  Starost ob začetku HNZ(leta)	Incidenca na 1000 žensk, ki niso nikoli uporabljale hormonskega nadomestnega zdravljenja v 10-letnem obdobju(50–59 let)a	Razmerje tveganja	Dodatni primeri na 1000 uporabnic HNZ po 10 letih
  		Samo estrogensko HNZ
  50	26,6	1,3	7,1
  		Kombinacija estrogena in progestogena
  50	26,6	1,8	20,8

  a Na podlagi izhodiščne incidence v Angliji leta 2015 pri ženskah z ITM 27 (kg/m2)

  Opomba: ker se osnovna incidenca raka dojk po državah EU razlikuje, se sorazmerno spreminja tudi

  število dodatnih primerov raka dojke.

  Študije US WHI – dodatno tveganje za raka dojke po 5 letih uporabe

  Starost (leta)	Incidenca na 1000 žensk, ki so prejemale placebo v 5 letnem obdobju	Razmerje tveganja in 95 % interval zaupanja	Dodatni primeri na 1000 uporabnic HNZ po 5 letih (95 % interval zaupanja)
  		Samo konjugiran konjski estrogen
  50–79	21	0,8 (0,7–1)	-4 (-6–0)a
  		Konjugiran konjski estrogen in medroksiprogesteron acetat (estrogen & progestogen)b
  50–79	17	1,2 (1–1,5)	+4 (0–9)

  a Študija WHI pri ženskah brez maternice, ki niso imele povečanega tveganja za raka dojke

  b Če je bila analiza omejena na ženske, ki pred študijo niso uporabljale HNZ, v prvih 5 letih zdravljenja ni bilo opaznega večjega tveganja, po 5 letih pa je bilo tveganje večje kot pri ženskah, ki niso uporabljale HNZ.

  Tveganje za raka endometrija

  Ženske po menopavzi, ki imajo maternico

  Tveganje za raka endometrija je približno 5 na 1000 žensk, ki imajo maternico in ne uporabljajo HNZ. Pri ženskah, ki imajo maternico, se samo estrogensko HNZ ne priporoča, ker poveča tveganje za raka endometrija (glejte poglavje 4.4). Glede na trajanje samo estrogenskega zdravljenja in odmerka estrogena se je tveganje za raka endometrija v epidemioloških študijah povečalo za 5 do 55 dodatnih potrjenih primerov na 1000 žensk, starih od 50 do 65 let.

  Dodatek progestogena samo estrogenskemu zdravljenju za vsaj 12 dni na ciklus lahko prepreči to povečano tveganje. V študiji MWS petletno kombinirano (sekvenčno ali neprekinjeno) HNZ ni povečalo tveganja za raka endometrija (relativno tveganje 1,0 (0,8–1,2)).

  Rak jajčnika

  Uporaba samo estrogenskega ali kombiniranega estrogensko-progestogenskega HNZ je bila povezana z rahlo povečanim tveganjem za diagnozo raka jajčnika (glejte poglavje 4.4).

  Metaanaliza 52-ih epidemioloških študij je poročala o povečanem tveganju za raka jajčnika pri ženskah, ki trenutno uporabljajo HNZ, v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ (relativno tveganje 1,43; 95 % interval zaupanja 1,31–1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki 5 let uporabljajo HNZ, se to kaže kot približno 1 dodatni primer na 2.000 uporabnic. Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki ne uporabljajo HNZ, bo v obdobju 5-ih let rak jajčnika diagnosticiran pri približno 2 od 2.000 žensk

  Tveganje za vensko trombembolijo

  HNZ je povezano z 1,3- do 3-krat večjim relativnim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE),tj. globoko vensko trombozo ali pljučno embolijo. Pogostnost takšnih stanj je večja v prvem letu hormonskega zdravljenja (glejte poglavje 4.4). Prikazani so izsledki študij WHI:

  Študije WHI – dodatno tveganje za VTE med 5-letno uporabo

  Starost (leta)	Incidenca na 1000 žensk, ki so prejemale placebo, v 5 letih	Razmerje tveganja in 95 % interval zaupanja	Dodatno število primerov na1000 uporabnic HNZ
  		Samo estrogen peroralnoa
  50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
  		Kombinirani estrogen-progestogen peroralno
  50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

  a študija pri ženskah, ki nimajo maternice

  Tveganje za koronarno bolezen srca

  Tveganje za koronarno bolezen srca je rahlo povečano pri ženskah, starejših od 60 let, ki uporabljajo kombinirano estrogensko-progestogensko HNZ (glejte poglavje 4.4).

  Tveganje za ishemično možgansko kap

  Samo estrogensko in kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje sta povezana z do 1,5-krat večjim relativnim tveganjem za ishemično možgansko kap. Tveganje za hemoragično možgansko kap ni povečano med HNZ.

  To relativno tveganje ni odvisno od starosti ali trajanja uporabe. Ker pa je izhodiščno tveganje zelo odvisno od starosti, se celotno tveganje za možgansko kap pri ženskah, ki uporabljajo HNZ, s starostjo poveča (glejte poglavje 4.4).

  Študije WHI skupaj – dodatno tveganje za ishemično možgansko kap^a med 5-letno uporabo

  Starost (leta)	Incidenca na 1000 žensk,ki so prejemale placebo, v 5 letih	Razmerje tveganja in 95 % interval zaupanja	Dodatno število primerov na1000 uporabnic HNZ v 5 letih
  50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

  a razlik med ishemično in hemoragično možgansko kapjo ni bilo.

  Poročali so tudi o drugih neželenih učinkih, povezanih z estrogensko-progestogenskim zdravljenjem, kot so:

  • bolezni žolčnika,

  • bolezni kože in podkožja: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, žilna purpura,

  • verjetnost demence pri ženskah, starejših od 65 let (glejte poglavje 4.4).

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

  Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V kliničnih študijah so moški prostovoljci dobro prenašali odmerke do 100 mg drospirenona. Preveliko odmerjanje lahko povzroči navzeo in bruhanje, pri nekaterih ženskah pa se lahko pojavi odtegnitvena krvavitev. Specifičnega antidota ni, zdravljenje je simptomatsko.