Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan 200 mg/245 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
emtricitabin 200 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat 200 mg/245 mg
Zdravljenje okužbe z virusom HIV-1:
Zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan je indicirano v kombinirani protiretrovirusni terapiji za zdravljenje odraslih, okuženih s HIV-1 (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan je indicirano tudi za zdravljenje mladostnikov, okuženih s HIV-1, z odpornostjo ali toksičnostmi na NRTI, zaradi katere uporaba zdravil prve izbire ni mogoča (glejte poglavja 5.1).
Zaščita pred izpostavitvijo (Pre-exposure prophylaxis - PrEP):
Zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan je indicirano za zaščito pred izpostavitvijo, ob hkratnem upoštevanju varnega spolnega vedenja za zmanjšanje tveganja za spolno pridobljeno okužbo z virusom HIV-1 pri odraslih in mladostnikih z visokim tveganjem (glejte poglavja 5.1).
Zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan mora uvesti zdravnik, ki že ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV.
Odmerjanje
Zdravljenje okužbe z virusom HIV pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, s telesno maso vsaj 35 kg: ena tableta, enkrat dnevno.
Preprečevanje okužbe z virusom HIV pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, s telesno maso vsaj 35 kg: ena tableta, enkrat dnevno.
Posamezni pripravki emtricitabina in dizoproksiltenofovirata so na voljo za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1, če je treba prekiniti terapijo ali prilagoditi odmerek ene od učinkovin zdravila
Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan. Prosimo, upoštevajte povzetek glavnih značilnosti teh zdravil.
Če se izpusti odmerek emtricitabina/dizoproksiltenofovirata v roku 12 ur od časa, ko se ga običajno vzame, je treba vzeti emtricitabin/dizoproksiltenofovirat takoj, ko je mogoče, nato pa nadaljevati z običajnim režimom odmerjanja. Če se izpusti odmerek emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za več kot 12 ur in je že skoraj čas za naslednji odmerek, se izpuščenega odmerka ne sme vzeti in se nadaljuje z jemanjem po običajnem režimu odmerjanja.
Če v roku 1 ure od jemanja zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan pride do bruhanja, je potrebno vzeti drugo tableto. Če pride do bruhanja več kot 1 uro po jemanju zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan, se ne sme vzeti drugega odmerka.
Posebne populacije
Starostniki:
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Emtricitabin in tenofovir se izločata preko ledvic in pri posameznikih z ledvično disfunkcijo izpostavljenost emtricitabinu in tenofovirju naraste (glejte poglavji 5.2).
Odrasli z ledvično okvaro
Zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan se sme uporabljati samo pri posameznikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 80 ml/min, če se oceni, da morebitne koristi odtehtajo morebitna tveganja. Glejte preglednico 1.
Preglednica 1: Priporočeno odmerjanje pri odraslih z ledvično okvaro
| Zdravljenje okužbe s HIV-1 | Zaščita pred izpostavitvijo | |
| Blaga ledvična okvara (CrCl 50–80 ml/min) | Omejeno število podatkov iz kliničnih študij podpira odmerjanje enkrat dnevno (glejte poglavje 4.4). | Omejeno število podatkov iz kliničnih študij podpira odmerjanje enkrat dnevno pri posameznikih, ki niso okuženi s HIV-1 in imajo očistek kreatinina 60–80 ml/min. Uporaba se ne priporoča pri posameznikih, ki niso okuženi s HIV-1 in imajo očistek kreatinina < 60 ml/min, ker pri tej populaciji študije niso bile opravljene(glejte poglavji 5.2). |
| Zmerna ledvična okvara (CrCl 30–49 ml/min) | Priporočljiv je odmerek vsakih 48 ur, kar temelji na podatkih o farmakokinetiki enkratnih odmerkov za emtricitabin in dizoproksiltenofovirat pri osebah, ki niso okužene s HIV, z različnimi stopnjamiledvične okvare (glejte poglavje 4.4). | Uporaba se pri tej populaciji ne priporoča. |
| Huda ledvična okvara (CrCl < 30 ml/min) inbolniki na hemodializi | Zdravilo se ne priporoča, ker ustreznega zmanjšanja odmerka ni mogoče doseči skombinirano tableto. | Uporabe se pri tej populaciji ne priporoča. |
Pediatrični bolniki z ledvično okvaro:
Uporabe se ne priporoča pri posameznikih, starih manj kot 18 let, z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.4).
Jetrna okvara
Prilagoditev odmerka ni potrebna pri bolnikih z jetrno okvaro (glejte poglavji 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost emtricitabina/dizoproksiltenofovirata pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Peroralna uporaba. Priporočljivo je, da se zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan jemlje s hrano.
Filmsko obloženo tableto se lahko raztopi v približno 100 ml vode, pomarančnega ali grozdnega soka. Tako pripravljena raztopina se takoj popije.
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Uporaba za zaščito pred izpostavitvijo pri posameznikih z neznanim ali pozitivnim statusom okužbe s HIV-1.
Bolniki, okuženi s HIV-1, ki so nosilci mutacij
Uporabi emtricitabina/dizoproksiltenofovirata se je treba izogniti pri predhodno zdravljenih bolnikih, okuženih s HIV-1, ki so nosilci mutacije K65R (glejte poglavje 5.1).
Splošna strategija za preprečevanje okužbe s HIV-1
Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat ni vedno učinkovit pri preprečevanju okužbe s HIV-1. Čas do začetka zaščite po pričetku jemanja emtricitabina/dizoproksiltenofovirata ni znan.
Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat se sme uporabljati le za zaščito pred izpostavitvijo kot del splošne strategije za preprečevanje okužbe s HIV-1, vključno z uporabo drugih ukrepov za preprečevanje okužbe s HIV-1 (npr. dosledna in pravilna uporaba kondoma, poznavanje statusa okužbe s HIV-1, redno testiranje za druge spolno prenosljive okužbe).
Tveganje za rezistenco pri neodkriti okužbi s HIV-1
Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat se sme uporabljati le za zmanjševanje tveganja okužbe s HIV-1 pri posameznikih, ki so potrjeno HIV negativni (glejte poglavje 4.3). Posamezniki morajo negativni status okužbe s HIV redno potrjevati (npr. najmanj vsake 3 mesece) z uporabo kombiniranega testa na antigen/protitelesa, pri tem pa morajo za zaščito pred izpostavitvijo jemati emtricitabin/dizoproksiltenofovirat.
Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat sam ne predstavlja celotnega režima za zdravljenje okužbe s HIV- 1, pri posameznikih z neodkrito okužbo s HIV-1, ki jemljejo le emtricitabin/dizoproksiltenofovirat, pa so se pojavile mutacije virusa HIV-1, povezane z rezistenco.
Če so prisotni klinični simptomi akutne virusne okužbe in obstaja sum na nedavno (< 1 mesec) izpostavljenost virusu HIV-1, je treba jemanje emtricitabina/dizoproksiltenofovirata zamakniti za najmanj en mesec in ponovno potrditi status okužbe s HIV-1 pred začetkom jemanja emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za zaščito pred izpostavljenostjo.
Pomembnost adherence
Učinkovitost emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za zmanjšanje tveganja za okužbo s HIV-1 je v veliki meri odvisna od adherence, ki jo lahko preverimo z merjenjem koncentracije učinkovin v krvi (glejte poglavje 5.1). Posamezniki, ki niso okuženi s HIV–1, potrebujejo svetovanje v pogostih
intervalih za strogo upoštevanje priporočenega režima dnevnega odmerjanja emtricitabina/dizoprosiltenofovirata.
Bolniki, okuženi z virusom hepatitisa B ali C
Pri bolnikih, okuženih s HIV-1, s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s protiretrovirusno terapijo, obstaja povečano tveganje za hude neželene učinke na delovanje jeter, lahko s smrtnim izidom. Za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri bolnikih, ki so hkrati okuženi z virusom hepatitisa B (HBV) ali virusom hepatitisa C (HCV), naj zdravniki upoštevajo trenutno veljavne smernice za zdravljenje HIV.
Varnost in učinkovitost emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za zaščito pred izpostavitvijo pri bolnikih z okužbo s HBV ali HCV nista bili ugotovljeni.
V primeru sočasne protivirusne terapije hepatitisa B ali C upoštevajte tudi ustrezne povzetke glavnih značilnosti teh zdravil. Glejte tudi poglavje Uporaba z ledipasvirjem in sofobusvirjem ali sofosbuvirjem in velpatasvirjem v nadaljevanju.
Dizoproksiltenofovirat je indiciran za zdravljenje okužbe z virusom HBV. Emtricitabin je v farmakodinamičnih študijah pokazal delovanje proti virusu HBV, vendar varnost in učinkovitost emtricitabina/dizoproksiltenofovirata nista bili posebej ugotovljeni pri bolnikih s kronično okužbo z virusom HBV.
Prekinitev zdravljenja z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom pri bolnikih z okužbo s HBV je lahko povezana s hudimi akutnimi poslabšanji hepatitisa. Bolniki z okužbo s HBV, ki prekinejo zdravljenje z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom, potrebujejo natančno spremljanje z ustreznimi kliničnimi in laboratorijskimi preiskavami še vsaj nekaj mesecev po prenehanju zdravljenja.
Zdravljenje hepatitisa B se lahko ponovno uvede, če je bolnik ustrezen kandidat. Pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter ali cirozo prekinitev zdravljenja ni priporočena, saj poslabšanje hepatitisa po zdravljenju lahko povzroči jetrno dekompenzacijo.
Bolezni jeter
Varnost in učinkovitost emtricitabina/dizoproksiltenofovirata nista bili ugotovljeni pri bolnikih s pomembno osnovno jetrno boleznijo. Farmakokinetične lastnosti tenofovirja so preučevali pri bolnikih z jetrno okvaro in ugotovili, da prilagoditev odmerka ni potrebna. Farmakokinetičnih lastnosti emtricitabina niso proučevali pri bolnikih z jetrno okvaro. Na osnovi minimalne jetrne presnove in izločanja emtricitabina preko ledvic je malo verjetno, da bi bila pri bolnikih z jetrno okvaro potrebna prilagoditev odmerka emtricitabina/dizoproksiltenofovirata (glejte poglavji 5.2).
Bolniki s HIV-1, s prej obstoječo okrnjeno funkcijo jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo v času kombinirane protiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART) več motenj v delovanju jeter. Takšni bolniki potrebujejo spremljanje v skladu s standardno prakso. Če pri teh bolnikih pride do znakov poslabšanja jetrne bolezni, je treba razmisliti o začasni ali trajni prekinitvi zdravljenja.
Učinki na kosti in ledvice pri odraslih
Učinki na ledvice
Emtricitabin in tenofovir se primarno izločata preko ledvic s kombinacijo glomerularne filtracije in aktivne tubulne sekrecije. Pri klinični uporabi dizoproksiltenofovirata so poročali o ledvični odpovedi, ledvični okvari, zvišanem kreatininu, hipofosfatemiji in proksimalni tubulopatiji (vključno s Fanconijevim sindromom) (glejte poglavje 4.8).
Spremljanje delovanja ledvic
Pred začetkom jemanja zdravila Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan za zdravljenje okužbe
s HIV-1 ali za uporabo za zaščito pred izpostavitvijo se priporoča izračun očistka kreatinina pri vseh posameznikih.
Pri posameznikih brez dejavnikov tveganja za okvaro ledvic je spremljanje delovanja ledvic (očistek kreatinina in vrednost serumskega fosfata) priporočljivo po dveh do štirih tednih uporabe, po treh mesecih uporabe in zatem vsake tri do šest mesecev.
Pri posameznikih z dejavniki tveganja za okvaro ledvic je potrebno pogostejše spremljanje delovanja ledvic.
Glejte tudi poglavje Sočasna uporaba drugih zdravil v nadaljevanju.
Obravnava ledvic pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1
Če je vrednost serumskega fosfata < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ali se očistek kreatinina zmanjša na
< 50 ml/min, je pri vsakem bolniku, ki prejema emtricitabin/dizoproksiltenofovirat, treba ponovno ovrednotiti ledvično funkcijo v roku enega tedna, vključno z merjenjem koncentracije glukoze in kalija v krvi ter glukoze v urinu (glejte poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Pri bolnikih z zmanjšanjem očistka kreatinina na < 50 ml/min ali z zmanjšanjem serumskega fosfata na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom. Enako velja tudi v primeru progresivnega upada ledvične funkcije, če ni bil ugotovljen noben drug razlog.
Varnost emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za ledvice pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina < 80 ml/min), okuženih s HIV-1, so preučevali v zelo omejenem obsegu. Intervale med odmerki je priporočljivo prilagoditi pri bolnikih s HIV-1, ki imajo očistek kreatinina med 30 in
49 ml/min (glejte poglavje 5.2). Zato je treba skrbno oceniti razmerje med koristmi in tveganjem pri uporabi emtricitabina/dizoproksiltenofovirata pri bolnikih z očistkom kreatinina < 60 ml/min in skrbno spremljati delovanje ledvic. Poleg tega je treba skrbno spremljati klinični odziv na zdravljenje pri bolnikih, ki prejemajo emtricitabin/dizoproksiltenofovirat s podaljšanim intervalom med odmerki.
Uporaba emtricitabina/dizoproksiltenofovirata se ne priporoča pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) in bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, ker ustreznega zmanjšanja odmerka ni mogoče doseči s kombinirano tableto (glejte poglavji 5.2).
Obravnava ledvic pri zaščiti pred izpostavitvijo (PrEP)
Emtricitabina/dizoproksiltenofovirata niso preučevali pri posameznikih, ki niso okuženi s HIV-1 in imajo očistek kreatinina < 60 ml/min, zato se ne priporoča za uporabo pri tej populaciji. Če je vrednost serumskega fosfata < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ali se očistek kreatinina zmanjša na < 60 ml/min, je pri vsakem posamezniku, ki prejema emtricitabin/dizoproksiltenofovirat za zaščito pred izpostavitvijo, treba ponovno ovrednotiti ledvično funkcijo v roku enega tedna, vključno z merjenjem koncentracije glukoze in kalija v krvi ter glukoze v urinu (glejte poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Pri posameznikih z zmanjšanjem očistka kreatinina na < 60 ml/min ali z zmanjšanjem serumskega fosfata na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) je treba razmisliti o prekinitvi uporabe emtricitabina/dizoproksiltenofovirata. O prekinitvi uporabe emtricitabina/dizoproksiltenofovirata je treba razmisliti tudi v primeru progresivnega upada ledvične funkcije, če ni bil ugotovljen noben drug razlog.
Učinki na kosti
Anomalije na kosteh, kot je osteomalacija, ki se lahko kaže kot vztrajna kostna bolečina ali njeno poslabšanje in ki lahko prispeva k zlomom, so lahko povezane s proksimalno ledvično tubulopatijo, ki jo povzroča dizoproksiltenofovirat (glejte poglavje 4.8).
Pri sumu na pojav anomalij na kosteh ali njihovem odkritju je potrebno ustrezno posvetovanje.
Zdravljenje okužbe z virusom HIV-1
Z dizoproksiltenofoviratom so v randomiziranih nadzorovanih kliničnih preskušanjih v trajanju do 144 tednov pri bolnikih, okuženih z virusom HIV ali HBV, opazili zmanjšanja mineralne gostote kosti (MGK). Ta zmanjšanja MGK so se po prenehanju zdravljenja na splošno izboljšala.
V drugih študijah (prospektivne in presečne) so najbolj izrazito zmanjšanje MKG opazili pri bolnikih, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom z okrepljenim zaviralcem proteaze. Na splošno je treba ob upoštevanju anomalij na kosteh, povezanih z dizoproksiltenofoviratom, in omejenih dolgoročnih podatkov o vplivu dizoproksiltenofovirata na zdravje kosti in tveganje za zlom pri bolnikih z osteoporozo ali zlomi kosti v anamnezi, razmisliti o alternativnih režimih zdravljenja.
Zaščita pred izpostavitvijo
V kliničnih študijah posameznikov, ki niso bili okuženi s HIV-1, so opazili majhno zmanjšanje mineralne gostote kosti (MGK). V študiji, v katero je bilo vključenih 498 moških, so bile povprečne spremembe MGK od izhodišča do 24. tedna pri moških, ki so dnevno za zaščito jemali emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (n = 247), v primerjavi z moškimi, ki so prejemali placebo
(n = 251), od −4,0 % do −1,0 % na kolkih, hrbtenici, vratu stegnenice in trohantru. Učinki na kosti in ledvice pri pediatrični populaciji
Z dolgoročnimi učinki dizoproksiltenofovirata na ledvice in kosti med zdravljenjem okužbe s HIV-1 v pediatrični populaciji in dolgoročnimi učinki emtricitabina/dizoproksiltenofovirata na ledvice in kosti ob zaščiti pred izpostavitvijo pri neokuženih mladostnikih so povezane negotovosti (glejte
poglavje 5.1). Tudi reverzibilnosti toksičnosti za ledvice po prenehanju zdravljenja HIV-1 z dizoproksiltenofoviratom ali po prekinitvi uporabe emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za zaščito pred izpostavitvijo ni mogoče z gotovostjo določiti.
Priporoča se multidisciplinarni pristop, s katerim se presodi o razmerju med koristmi in tveganji zdravljenja okužbe z virusom HIV-1 ali zaščite neokuženih mladostnikov pred izpostavitvijo z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom, in sprejme odločitev glede ustreznega spremljanja med zdravljenjem (vključno z odločitvijo o prenehanju zdravljenja) ter razmisli o potrebi po dodatnem zdravljenju za vsakega posameznega bolnika.
Pri uporabi emtricitabina/dizoproksiltenofovirata pri posameznikih za zaščito pred izpostavitvijo je treba ob vsakem obisku ponovno oceniti, ali so še vedno močno izpostavljeni tveganju za okužbo z virusom HIV-1. Tveganje za okužbo z virusom HIV-1 je treba presoditi glede na možne učinke na ledvice in kosti pri dolgotrajni uporabi emtricitabina/dizoproksiltenofovirata.
Učinki na ledvice
Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let, okuženih s HIV-1, so v klinični študiji GS-US-104- 0352 poročali o neželenih učinkih na ledvice, skladnih s proksimalno renalno tubulopatijo (glejte poglavji 5.1).
Spremljanje delovanja ledvic
Ledvično funkcijo (očistek kreatinina in serumski fosfat) je treba pred uvedbo emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za zdravljenje okužbe s HIV-1 ali zaščite pred izpostavitvijo ovrednotiti, nato pa jo je treba med uporabo spremljati kot pri odraslih osebah (glejte zgoraj).
Obravnava ledvic
Če je potrjena vrednost serumskega fosfata < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pri katerem koli pediatričnem bolniku, ki dobiva emtricitabin/dizoproksiltenofovirat, je treba ponovno ovrednotiti ledvično funkcijo v roku enega tedna, vključno z merjenjem koncentracije glukoze in kalija v krvi ter glukoze v urinu (glejte poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Ob odkritju nenormalnega delovanja ledvic ali sumu nanj se je treba posvetovati z nefrologom in razmisliti o prekinitvi uporabe emtricitabina/dizoproksiltenofovirata. O prekinitvi uporabe emtricitabina/dizoproksiltenofovirata je treba razmisliti tudi v primeru progresivnega upada ledvične funkcije, če ni bil ugotovljen noben drug razlog.
Sočasna uporaba in tveganje toksičnosti za ledvice
Veljajo enaka priporočila kot pri odraslih (glejte spodnje poglavje Sočasno dajanje drugih zdravil).
Ledvična okvara
Uporabe emtricitabina/dizoproksiltenofovirata pri posameznikih z ledvično okvaro, starih manj kot 18 let, se ne priporoča (glejte poglavje 4.2). Emtricitabina/dizoproksiltenofovirata ni dovoljeno uvesti pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro, pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom razvije ledvična okvara, pa je treba uporabo prekiniti.
Učinki na kosti
Uporaba dizoproksiltenofovirata lahko povzroči zmanjšanje MKG. Učinki sprememb v MKG zaradi dizoproksiltenofovirata na dolgoročno zdravje kosti in tveganje za prihodnje zlome niso gotovo znani (glejte poglavje 5.1).
Ob odkritju kostnih nenormalnosti ali sumu nanje med uporabo emtricitabina/dizoproksiltenofovirata pri katerem koli pediatričnem bolniku se je treba posvetovati z endokrinologom in/ali nefrologom.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zveča koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti in utero
Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom; ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje).
Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba upoštevati pri vseh otrocih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom, pri katerih se pojavijo resne klinične ugotovitve neznanega vzroka, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z
mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Oportunistične okužbe
Pri bolnikih s HIV-1, ki se zdravijo z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom ali s katero koli drugo obliko protiretrovirusne terapije, lahko še vedno pride do oportunistične okužbe in drugih zapletov okužbe z virusom HIV. Takšne bolnike mora zato skrbno klinično spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov z obolenji, povezanimi s HIV.
Osteonekroza
Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Sočasna uporaba drugih zdravil
Uporabi emtricitabina/dizoproksiltenofovirata se je treba izogibati sočasno oziroma neposredno po uporabi nefrotoksičnih zdravil (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba z nefrotoksičnim zdravilom neizogibna, je treba tedensko nadzirati ledvično funkcijo.
Pri bolnikih s HIV-1, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom in z dejavniki tveganja za ledvično disfunkcijo, so po uvedbi velikih odmerkov ali več nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) poročali o primerih akutne ledvične odpovedi. Pri sočasnem jemanju emtricitabina/dizoproksiltenofovirata z NSAID je potrebno ustrezno spremljati ledvično funkcijo.
Pri bolnikih s HIV-1, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom v kombinaciji z ritonavirjem ali kobicistatom okrepljenim zaviralcem proteaze, so poročali o večjem tveganju za ledvično okvaro. Pri teh bolnikih je treba ledvično funkcijo skrbno spremljati (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih s HIV-1 z dejavniki tveganja za okvaro ledvic je treba sočasno uporabo dizoproksiltenofovirijevega z okrepljenimi zaviralci proteaze skrbno pretehtati.
Emtricitabina/dizoproksiltenofovirata se ne sme dajati skupaj z drugimi zdravili, ki vsebujejo emtricitabin, dizoproksiltenofovirat, alafenamidtenofovirat ali druge analoge citidina, kot je lamivudin (glejte poglavje 4.5). Emtricitabina/dizoproksiltenofovirata se ne sme uporabljati sočasno z dipivoksiladefoviratom.
Uporaba z ledipasvirjem in sofobusvirjem, sofosbuvirjem in velpatasvirjem ali sofosbuvirjem, velpatasvirjem in voksilaprevirjem
Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata z ledipasvirjem/sofobusvirjem, sofosbuvirjem/velpatasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem poveča koncentracije tenofovirja v plazmi, še posebej, če se uporablja skupaj z režimom zdravljenja HIV, ki vključuje dizoproksiltenofovirat in farmakokinetični ojačevalec (ritonavir ali kobicistat).
Varnost dizoproksiltenofovirata skupaj z ledipasvirjem/sofosbuvirjem, sofosbuvirjem/velpatasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem ni bila ugotovljena. Upoštevati je treba možna tveganja in koristi, povezana s sočasnim dajanjem, še posebej pri bolnikih s povečanim tveganjem za ledvično insuficienco. Pri bolnikih, ki prejemajo ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir sočasno z dizoproksiltenofovirjem in okrepljenim zaviralcem proteaze HIV, je treba spremljati možne neželene učinke, povezane z dizoproksiltenofoviratom.
Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina
Sočasno dajanje dizoproksiltenofovirata in didanozina se ne priporoča (glejte poglavje 4.5). Tritirno zdravljenje z nukleozidom
Obstajajo poročila o visoki stopnji virološkega neuspeha in pojavu rezistence v obeh primerih v zgodnji fazi, kadar se je dizoproksiltenofovirat kombiniral z lamivudinom in abakavirjem kakor tudi z lamivudinom in didanozinom kot režim zdravljenja enkrat na dan. Med lamivudinom in emtricitabinom obstaja velika strukturna podobnost in tudi podobnosti v farmakokinetiki in farmakodinamiki teh dveh zdravil. Zato je možno opaziti enake težave pri jemanju emtricitabina/dizoproksiltenofovirata s tretjim analogom nukleozidov.
Starostniki
Emtricitabina/dizoproksiltenofovirata niso proučevali pri posameznikih, starejših od 65 let. Obstaja večja verjetnost, da je ledvična funkcija pri posameznikih, starejših od 65 let, zmanjšana, zato je pri dajanju emtricitabina/dizoproksiltenofovirata starejšim ljudem potrebna previdnost.
Pomožne snovi
Zdravilo Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Mylan vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Tablete s fiksno kombinacijo emtricitabin/dizoproksiltenofovirat vsebujejo emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, zato se pri uporabi emtricitabina/dizoproksiltenofovirata lahko pojavijo katere koli interakcije, ki so jih opazili pri uporabi teh posameznih učinkovin. Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Farmakokinetične lastnosti emtricitabina in tenofovirja se v stanju dinamičnega ravnovesja niso spremenile, če sta bila emtricitabin in dizoproksiltenofovirat vzeta sočasno ali vsak posamezno.
In vitro in klinične študije farmakokinetičnih interakcij so pokazale, da je možnost za s CYP450 posredovane interakcije emtricitabina in dizoproksiltenofovirata z drugimi zdravili majhna.
Sočasna uporaba ni priporočljiva
Emtricitabina/dizoproksiltenofovirata se ne sme uporabljati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo emtricitabin, dizoproksiltenofovirat, tenofoviralafenamid ali druge analoge citidina, kot je lamivudin (glejte poglavje 4.4). Emtricitabina/dizoproksiltenofovirata se ne sme uporabljati sočasno z dipivoksiladefoviratom.
Didanozin: Sočasna uporaba emtricitabina/dizoproksiltenofovirata in didanozina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4 in preglednico 2).
Zdravila, ki se izločajo preko ledvic: Ker se emtricitabin in tenofovir izločata predvsem preko ledvic, lahko sočasna uporaba emtricitabina/dizoproksiltenofovirata in zdravil, ki zmanjšujejo delovanje ledvic ali tekmujejo za aktivno tubularno sekrecijo (npr. cidofovir), poveča serumske koncentracije emtricitabina, tenofovirja in/ali sočasno uporabljenih zdravil.
Emtricitabina/dizoproksiltenofovirata naj ne bi uporabljali sočasno oziroma neposredno po uporabi nefrotoksičnih zdravil. Nekateri primeri vključujejo aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet,
ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interlevkin-2, vendar pa niso omejeni nanje (glejte poglavje 4.4).
Druge interakcije
Interakcije med emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom ali njegovo(-imi) posamično(-imi) učinkovino(-ami) in drugimi zdravili so navedene v preglednici 2 spodaj (povečanje je označeno z znakom ''↑'', zmanjšanje z ''↓'', brez spremembe z ''↔'', dvakrat na dan z ''b.i.d.'' in enkrat na dan pa s ''q.d.''). 90-odstotni intervali zaupanja so prikazani v oklepajih, če so na voljo.
Preglednica 2: Interakcije med emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom ali njegovo(-imi) posamično(-imi) učinkovino(-ami) in drugimi zdravili
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnim intervalom zaupanja, če je navoljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽB | ||
| Protiretrovirusne učinkovine | ||
| Zaviralci proteaz | ||
| atazanavir/ritonavir/dizoproksilt enofovirat(300 mg enkrat dnevno/100 mg enkrat dnevno/245 mg enkrat endvno) | atazanavir:AUC: ↓ 25 % (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 do ↑ 10)tenofovir: AUC: ↑ 37 %Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Večja izpostavljenost tenofovirju bi lahko okrepila neželene učinke, povezane s tenofovirjem, vključno z ledvičnimi boleznimi. Delovanje ledvic je treba skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.4). |
| atazanavir/ritonavir/emtricitabin | Interakcij niso preučevali. | |
| darunavir/ritonavir/dizoproksilte nofovirat(300 mg enkrat dnevno/100 mg enkrat dnevno/245 mg enkrat dnevno)darunavir/ritonavir/emtricitabin | darunavir:AUC: ↔Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 22 %Cmin: ↑ 37 %Interakcij niso preučevali. | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Večja izpostavljenost tenofovirju bi lahko okrepila neželene učinke, povezane s tenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Delovanje ledvic je treba skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.4). |
| lopinavir/ritonavir/dizoproksilte nofovirat(400 mg dvakrat dnevno/100 mg dvakratdnevno/245 mg enkrat dnevno) | lopinavir/ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 32 % (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 do ↑ 66) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Večja izpostavljenost tenofovirju bi lahko okrepila neželene učinke, povezane s tenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Delovanje ledvic je treba skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.4). |
| lopinavir/ritonavir/emtricitabin | Interakcij niso preučevali. | |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| didanozin/dizoproksiltenofoviratdidanozin/emtricitabin | Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina povzroča povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu za 40–60%.Interakcij niso preučevali. | Sočasna uporaba emtricitabina/dizoproksiltenofovirat a in didanozina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).Povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu lahko poveča neželene učinke, povezane z didanozinom. Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, ki sta bila včasih smrtna. Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina pri odmerku 400 mg na dan je bila povezana s pomembnim zmanjšanjem števila celic CD4, morda zaradi znotrajcelične interakcije, ki je povečala količino fosforiliranega (to je aktivnega) didanozina. Sočasno zdravljenjez zmanjšanim odmerkom didanozina (250 mg) in dizoproksiltenofoviratom je bilov več preizkušenih kombinacijah za zdravljenje okužbe z virusomHIV 1 povezano s poročili o visoki stopnji virološkega neuspeha. |
| lamivudin/dizoproksiltenofovirat | lamivudin:AUC: ↓ 3 % (↓ 8 % do ↑ 15)Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 do ↓ 12) Cmin: n/i | Lamivudina in emtricitabina/dizoproksiltenofovirat a se ne sme uporabljati sočasno (glejte poglavje 4.4). |
| tenofovir:AUC: ↓ 4 % (↓ 15 do ↑ 8)Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 do ↑ 108) Cmin: n/i | ||
| efavirenz/dizoproksiltenofovirat | efavirenz:AUC: ↓ 4 % (↓ 7 do ↓ 1)Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 do ↑ 2) Cmin: n/i | Prilagoditev odmerka efavirenza ni potrebna. |
| tenofovir:AUC: ↓ 1 % (↓ 8 do ↑ 6)Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 do ↑ 22) Cmin: n/i | ||
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽB | ||
| Protivirusna zdravila za zdravljenje hepatitisa B (HBV) | ||
| adefovirdipivoksilat/ dizoproksiltenofovirat | adefovirdipivoksilat: AUC: ↓ 11 % (↓ 14 do ↓ 7)Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 do ↓ 0) Cmin: n/i | Adefovirdipivoksilata in emtricitabina/dizoproksiltenofovirat a se ne sme uporabljati sočasno (glejte poglavje 4.4). |
| tenofovir:AUC: ↓ 2 % (↓ 5 do ↑ 0)Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 do ↑ 6) Cmin: n/i | ||
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| Protivirusna zdravila za zdravljenje hepatitisa C (HCV) | ||
| ledipasvir/sofosbuvir(90 mg/400 mg enkrat dnevno)+atazanavir/ritonavir(300 mg enkrat dnevno/100 mg enkrat dnevno) +emtricitabin/ dizoproksiltenofovirat (200 mg/245 mg enkrat dnevno)1 | ledipasvir:AUC: ↑ 96 % (↑ 74 do ↑ 121)Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 do ↑ 84)Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 do ↑ 150)sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 do ↑ 49)atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 do ↑ 84)ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 do ↑ 64) | Povečane koncentracije tenofovirja v plazmi zaradi sočasne uporabe dizoproksiltenofovirata, ledipasvirja/sofosbuvirja in darunavirja/ritonavirja lahko povečajo neželene reakcije, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Varnost dizoproksiltenofovirata ob sočasni uporabi z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni bila ugotovljena.To kombinacijo je treba uporabljati pazljivo s pogostim spremljanjem delovanja ledvic, če druge možnosti niso na voljo (glejte poglavje 4.4). |
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 do ↑ 58)Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 do ↑ 57) | ||
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| ledipasvir/sofosbuvir(90 mg/400 mg enkrat dnevno)+darunavir/ritonavir(800 mg enkrat dnevno/100 mg enkrat dnevno) +emtricitabin/ dizoproksiltenofovirat (200 mg/245 mg enkrat dnevno)1 | ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔sofosbuvir:AUC: ↓ 27 % (↓ 35 do ↓ 18)Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 do ↓ 25)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 do ↑ 63) | Povečane koncentracije tenofovirja v plazmi zaradi sočasne uporabe dizoproksiltenofovirata, ledipasvirja/sofosbuvirja in darunavirja/ritonavirja lahko povečajo neželene reakcije, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Varnost dizoproksiltenofovirata ob sočasni uporabi z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni bila ugotovljena.To kombinacijo je treba uporabljati pazljivo s pogostim spremljanjem delovanja ledvic, če druge možnosti niso na voljo (glejte poglavje 4.4). |
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 50 % (↑ 42 do ↑ 59)Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 do ↑ 74)Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 do ↑ 70) |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| ledipasvir/sofosbuvir(90 mg/400 mg enkrat dnevno)+efavirenz/emtricitabin/dizoproks iltenofovirat(600 mg/200 mg/245 mg enkrat dnevno.) | ledipasvir:AUC: ↓ 34 % (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 do ↑ 24)sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔ | Prilagoditev odmerka ni priporočljiva. Povečana izpostavljenost tenofovirja lahko potencira neželene reakcije, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Delovanjeledvic je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4). |
| GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 98 % (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 to ↑ 104)Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 do ↑ 197) | ||
| ledipasvir/sofosbuvir(90 mg/400 mg enkrat dnevno)+emtricitabin/rilpivirin/ dizoproksiltenofovirat(200 mg/25 mg/245 mg enkrat dnevno) | ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔ | Prilagoditev odmerka ni priporočljiva. Povečana izpostavljenost tenofovirju lahko potencira neželene reakcije, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. |
| GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Delovanje ledvic je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4). | |
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 31 do ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 do ↑ 110) |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg enkrat dnevno) + dolutegravir(50 mg enkrat dnevno) + emtricitabin/dizoproksiltenofovi rat(200 mg/245 mg enkrat dnevno) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Povečana izpostavljenost tenofovirja lahko potencira neželene reakcije, povezanez dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Delovanje ledvic je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4). |
| ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 65 % (↑ 59 do ↑ 71)Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 do ↑ 72)Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 do ↑ 126) |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg enkrat dnevno) + atazanavir/ritonavir(300 mg enkrat dnevno/100 mg enkrat dnevno) + emtricitabin/dizoproksiltenofovi rat(200 mg/245 mg enkrat dnevno) | sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 do ↑ 49)velpatasvir:AUC: ↑ 142 % (↑ 123 do ↑ 164)Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 do ↑ 71)Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 do ↑ 350)atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 do ↑ 61)ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 do ↑ 44) | Povečane koncentracije tenofovirja v plazmi zaradi sočasne uporabe dizoproksiltenofovirata, sofosbuvirja/velpatasvirja in atazanavirja/ritonavirja lahko povečajo neželene reakcije, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Varnost dizoproksiltenofovirata ob sočasni uporabi z sofosbuvirjem/velpatasvirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni bila ugotovljena.To kombinacijo je treba uporabljati pazljivo s pogostim spremljanjem delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4). |
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax:: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 do ↑ 68)Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 do ↑ 48) |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| sofosbuvir/velpatasvir(400 mg/100 mg enkrat dnevno)+darunavir/ritonavir(800 mg enkrat dnevno/100 mg enkrat dnevno) + emtricitabin/dizoproksiltenofovi rat(200 mg/245 mg enkrat dnevno) | sofosbuvir:AUC: ↓ 28 % (↓ 34 do ↓ 20)Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 do ↓ 11)Cmin: ↔darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Povečane koncentracije tenofovirja v plazmi zaradi sočasne uporabe dizoproksiltenofovirata, sofosbuvirja/velpatasvirja in darunavirja/ritonavirja lahko povečajo neželene reakcije, povezanez dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Varnost dizoproksiltenofovirata ob sočasni uporabiz sofosbuvirjem/velpatasvirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni bila ugotovljena.To kombinacijo je treba uporabljati pazljivo s pogostim spremljanjem delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4). |
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 39 % (↑ 33 do ↑ 44)Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 do ↑ 66)Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 do ↑ 59) |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| sofosbuvir/velpatasvir(400 mg/100 mg enkrat dnevno)+lopinavir/ritonavir(800 mg/200 mg enkrat dnevno)+emtricitabin/dizoproksiltenofovi rat(200 mg/245 mg enkrat dnevno) | sofosbuvir:AUC: ↓ 29 % (↓ 36 do ↓ 22)Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 do ↓ 17)Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 do ↑ 85)lopinavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Povečane koncentracije tenofovirja v plazmi zaradi sočasne uporabe dizoproksiltenofovirata, sofosbuvirja/velpatasvirja in lopinavirja/ritonavirja lahko povečajo neželene reakcije, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Varnost dizoproksiltenofovirata ob sočasni uporabi z sofosbuvirjem/velpatasvirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni bila ugotovljena.To kombinacijo je treba uporabljati pazljivo s pogostim spremljanjem delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4). |
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 do ↑ 57) Cmin: ↔ |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| sofosbuvir/velpatasvir(400 mg/100 mg enkrat dnevno)+raltegravir(400 mg dvakrat dnevno) + emtricitabin/dizoproksiltenofovi rat(200 mg/245 mg enkrat dnevno) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Prilagoditev odmerka ni priporočljiva. Povečana izpostavljenost tenofovirja lahko potencira neželene reakcije, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Delovanjeledvic je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4). |
| velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| raltegravir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 do ↑ 48) | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 34 do ↑ 45)Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 do ↑ 54)Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 do ↑ 79) | ||
| sofosbuvir/velpatasvir(400 mg/100 mg enkrat dnevno)+efavirenz/emtricitabin/dizoproks iltenofovirat(600 mg/200 mg/245 mg enkrat dnevno) | sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 do ↑ 67)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Pri sočasni uporabi sofosbuvirja/velpatasvirja in efavirenza se pričakuje zmanjšanje koncentracije velpatasvirja v plazmi. Sočasna uporaba sofosbuvirja/velpatasvirja z režimom zdravljenja z efavirenzom ni priporočena. |
| velpatasvir:AUC: ↓ 53 % (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 do ↓ 48) | ||
| efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 81 % (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 do ↑ 104)Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 do ↑ 143) |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| sofosbuvir/velpatasvir(400 mg/100 mg enkrat dnevno)+emtricitabin/rilpivirin/dizoproks iltenofovirat(200 mg/25 mg/245 mg enkrat dnevno) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Prilagoditev odmerka ni priporočljiva. Povečana izpostavljenost tenofovirja lahko potencira neželene reakcije, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z ledvičnimi boleznimi. Delovanjeledvic je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4). |
| velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 34 do ↑ 46)Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 do ↑ 55)Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 do ↑ 92) |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg enkrat dnevno)3 + darunavir (800 mg enkrat dnevno) + ritonavir (100 mg enkrat dnevno) +emtricitabin/dizoproksiltenofovi rat (200 mg/245 mg enkrat dnevno) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30 % Cmin: N/VGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: N/Vvelpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Povečane koncentracije tenofovirja v plazmi zaradi sočasnega dajanja dizoproksiltenofovirata, sofosbuvirja/velpatasvirja/voksilapr evirja in darunavirja/ritonavirja lahko povečajo neželene učinke, povezane z dizoproksiltenofoviratom, vključno z motnjami delovanja ledvic.Varnost dizoproksiltenofovirata, uporabljenega s sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksi laprevirjem in farmakokinetičnimojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom), ni bila dokazana. |
| voksilaprevir: AUC: ↑ 143 %Cmax:↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % | Kombinacijo je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati delovanje ledvic (glejtepoglavje 4.4). | |
| darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34 % | ||
| ritonavir: AUC: ↑ 45 %Cmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir: AUC: ↑ 39 %Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % |
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| sofosbuvir(400 mg enkrat dnevno) + efavirenz/emtricitabin/ dizoproksiltenofovirat(600 mg/200 mg/245 mg enkrat dnevno) | sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 do ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 do ↑ 16) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔ | ||
| ribavirin/dizoproksiltenofovirat | ribavirin:AUC: ↑ 26 % (↑ 20 do ↑ 32)Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 do ↑ 1) Cmin: n/i | Prilagoditev odmerka ribavirina ni potrebna. |
| Protivirusna zdravila za zdravljenje virusa herpesa | ||
| famciklovir/emtricitabin | famciklovir:AUC: ↓ 9 % (↓ 16 do ↓ 1)Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 do ↑ 11) Cmin: n/i | Prilagoditev odmerka famciklovirja ni potrebna. |
| emtricitabin:AUC: ↓ 7 % (↓ 13 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 do ↑ 1) Cmin: n/i | ||
| Zdravila za zdravljenje okužb z mikobakterijami | ||
| rifampicin/dizoproksiltenofovira | tenofovir: | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| t | AUC: ↓ 12 % (↓ 16 do ↓ 8) | |
| Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 do ↓ 10) | ||
| Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 do ↓ 9) | ||
| PERORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| norgestimat/etinilestradiol/dizop roksiltenofovirat | norgestimat:AUC: ↓ 4 % (↓ 32 do ↑ 34)Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 do ↑ 24) Cmin: n/i | Prilagoditev odmerka norgestimata/etinilestradiola ni potrebna. |
| etinilestradiol:AUC: ↓ 4 % (↓ 9 do ↑ 0)Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 do ↑ 0)Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 do ↑ 6) | ||
| Učinkovine po terapevtskih področjih | Učinki na koncentracije učinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin v odstotkih z 90-odstotnimintervalom zaupanja, če je na voljo (mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z emtricitabinom/dizoproksiltenofo viratom (emtricitabin 200 mg, dizoproksiltenofovirat 245 mg) |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| takrolimus/ dizoproksiltenofovirat/emtricita bin | takrolimus:AUC: ↑ 4 % (↓ 3 do ↑ 11)Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 do ↑ 9) Cmin: n/i | Prilagoditev odmerka takrolimusa ni potrebna. |
| emtricitabin:AUC: ↓ 5 % (↓ 9 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 do ↓ 5) Cmin: n/i | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 6 % (↓ 1 do ↑ 13)Cmax: ↑ 13 % (↑ 1 do ↑ 27) Cmin: n/i | ||
| OPIOIDNI ANALGETIKI | ||
| metadon/dizoproksiltenofovirat | metadon:AUC: ↑ 5 % (↓ 2 do ↑ 13)Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 do ↑ 14) Cmin: n/i | Prilagoditev odmerka metadona ni potrebna. |
n/i = ni izračuna N/V = ni veljavno
1 Podatki na podlagi sočasnega odmerjanja ledipasvirja/sofosbuvirja. Odmerjanje z zamikom (12 ur narazen) je dalo podobne rezultate.
2 Prevladujoči presnovek sofosbuvirja v obtoku.
3.Študijo so izvedli z dodatnim voksilaprevirjem 100 mg za doseganje izpostavljenosti voksilaprevirju, ki se pričakuje pri bolnikih z okužbo s HCV.
Nosečnost
Veliko manjše število podatkov pri nosečnicah (več kot 1.000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na malformacije ali feto/neonatalno toksičnost, povezane z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom. Študije emtricitabina in dizoproksiltenofovirata na živalih ne kažejo vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zato se lahko pretehta možnost uporabe emtricitabina/dizoproksiltenofovirata med nosečnostjo, če je potrebno.
Dojenje
Pokazalo se je, da se emtricitabin in tenofovir izločata v materino mleko. Podatki o učinku emtricitabina in tenofovirja na dojene novorojence/otroke so nezadostni. Zato se emtricitabina/dizoproksiltenofovirata med dojenjem ne sme uporabljati.
Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo.
Plodnost
Ni podatkov o učinkih emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za ljudi. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov emtricitabina ali dizoproksiltenofovirata na plodnost.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Posameznike je kljub temu potrebno opozoriti, da se lahko v času zdravljenja z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom pojavi omotičnost.
Povzetek varnostnega profila
Okužba z virusom HIV-1: Najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali iz odprte, randomizirane klinične študije pri odraslih (GS-01-934, glejte poglavje 5.1), in ki sta bila verjetno oziroma morda povezana z emtricitabinom in/ali dizoproksiltenofoviratom, sta bila navzea (12 %) in driska (7 %). Varnostni profil emtricitabina in dizoproksiltenofovirata v tej študiji je bil skladen
s predhodnimi izkušnjami s tema učinkovinama, ko so bolniki vsako od njiju prejemali z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
Zaščita pred izpostavitvijo: Dve randomizirani, s placebom nadzorovani študiji (iPrEx, Partners PrEP), v katerih je 2.830 odraslih, ki niso bili okuženi s HIV-1, enkrat dnevno prejemalo emtricitabin/dizoproksiltenofovirat za zaščito pred izpostavitvijo, nista pokazali nobenih novih neželenih učinkov emtricitabina/dizoproksiltenofovirata. Bolnike so spremljali povprečno 71 oziroma 87 tednov. Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali v skupini, ki je prejemala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat v študiji iPrEx, je bil glavobol (1 %).
Seznam neželenih učinkov
Spodaj v preglednici 3 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni neželeni učinki, ki so vsaj možno povezani z zdravljenjem z učinkovinama emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom pri bolnikih s HIV-1 na podlagi kliničnih študij in izkušenj po prihodu zdravila na tržišče. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost je definirana kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) ali redki neželeni učinki
(≥ 1/10.000 do < 1/1.000).
Preglednica 3: Povzetek neželenih učinkov, povezanih s posameznima učinkovinama emtricitabina/dizoproksiltenofovirata na podlagi izkušenj iz kliničnih študij in izkušenj v obdobju trženja zdravila
| Pogostnost | Emtricitabin | Dizoproksiltenofovirat |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema: | ||
| Pogosto: | nevtropenija | |
| Občasno: | anemija2 | |
| Bolezni imunskega sistema: | ||
| Pogosto: | alergijska reakcija | |
| Presnovne in prehranske motnje: | ||
| Zelo pogosto: | hipofosfatemija1 | |
| Pogosto: | hiperglikemija, hipertrigliceridemija | |
| Občasno: | hipokaliemija1 | |
| Redko: | laktacidoza | |
| Psihiatrične motnje: | ||
| Pogosto: | nespečnost, nenavadne sanje | |
| Bolezni živčevja: | ||
| Zelo pogosto: | glavobol | omotičnost |
| Pogosto: | omotičnost | glavobol |
| Pogostnost | Emtricitabin | Dizoproksiltenofovirat |
| Bolezni prebavil: | ||
| Zelo pogosto: | driska, navzea | driska, bruhanje, navzea |
| Pogosto: | zvišana amilaza vključno z zvišano pankreasno amilazo, povišanjeserumske lipaze, bruhanje, bolečine v trebuhu, dispepsija | bolečine v trebuhu, abdominalna distenzija, flatulenca |
| Občasno: | pankreatitis | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: | ||
| Pogosto: | zvišana serumska aspartat- aminotransferaza (AST) in/ali zvišana serumska alanin-aminotransferaza(ALT), hiperbilirubinemija | povišane transaminaze |
| Redko: | hepatična steatoza, hepatitis | |
| Bolezni kože in podkožja: | ||
| Zelo pogosto: | izpuščaj | |
| Pogosto: | vezikulobulozni izpuščaj, pustulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, rdečica, pruritus, urtikarija, sprememba obarvanosti kože (povečanapigmentacija)2 | |
| Občasno: | angioedem3 | |
| Redko: | angioedem | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: | ||
| Zelo pogosto: | povišanje kreatin-kinaze | |
| Pogosto: | zmanjšanje mineralne gostote kosti | |
| Občasno: | rabdomioliza1, mišična oslabelost1 | |
| Redko: | osteomalacija (ki se kaže kot bolečine v kosteh in redko prispeva k zlomom)1,3, miopatija1 | |
| Bolezni sečil: | ||
| Občasno: | povišan kreatinin, proteinurija, proksimalna ledvična tubulopatija, vključujoč Fanconijev sindrom | |
| Redko: | ledvična odpoved (akutna in kronična), akutna tubularna nekroza, nefritis (vključno z akutnim intersticijskim nefritisom)3, nefrogeni insipidusnidiabetes | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: | ||
| Zelo pogosto: | astenija | |
| Pogosto: | bolečina, astenija | |
1 Ta neželeni učinek se lahko pojavi kot posledica proksimalne ledvične tubulopatije. Ne obravnava se kot vzročno povezan z dizoproksiltenofoviratom v odsotnosti tega stanja.
2 Pri pediatričnih bolnikih je bila ob jemanju emtricitabina anemija pogosta in sprememba obarvanosti kože (povečana pigmentacija) zelo pogosta.
3 Ta neželeni učinek je bil opredeljen v okviru nadzora v obdobju trženja zdravila, vendar ga v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah pri odraslih ali v kliničnih študijah emtricitabina pri otrocih s HIV ali v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah dizoproksiltenofovirata ali v podaljšanem programu dostopanja do dizoproksiltenofovirata niso opazili. Kategorija pogostnosti je bila ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih emtricitabinu v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah (n = 1.563) ali dizoproksiltenofoviratu v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah in podaljšanem programu dostopanja (n = 7.319).
Opis izbranih neželenih učinkov
Ledvične okvare
Ker lahko emtricitabin/dizoproksiltenofovirat povzroči ledvično okvaro, se priporoča nadziranje ledvične funkcije (glejte poglavje 4.4). Proksimalna ledvična tubulopatija je po prekinitvi zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom običajno izzvenela ali se je izbojšala. Vendar pa pri nekaterih bolnikih
s HIV-1 upad očistka kreatinina ni povsem izzvenel kljub prekinitvi zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom. Pri bolnikih s tveganjem ledvične okvare (kot so bolniki z dejavniki
tveganja za ledvice ob izhodišču, napredovalo boleznijo HIV ali bolniki, ki sočasno prejemajo nefrotoksična zdravila) je tveganje za nepopolno okrevanje ledvične funkcije kljub prekinitvi uporabe dizoproksiltenofovirata večje (glejte poglavje 4.4).
Laktacidoza
Pri uporabi dizoproksiltenofovirata samega ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili so poročali o primerih laktacidoze. Pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki, kot je dekompenzirana bolezen jeter, in bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, za katera je znano, da povzročajo laktacidozo, je pri zdravljenju z dizoproksiltenofoviratom povečano tveganje za hudo laktacidozo, vključno s smrtnimi izidi.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je sicer spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Osteonekroza
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Ocena neželenih učinkov, povezanih z emtricitabinom, temelji na izkušnjah iz treh pediatričnih študij (n = 169) s predhodno nezdravljenimi (n = 123) in predhodno zdravljenimi (n = 46) pediatričnimi bolniki, okuženimi s HIV, starimi od 4 mesece do 18 let, ki so se zdravili z emtricitabinom v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali pri odraslih, sta se anemija (9,5 %) in sprememba barve kože (31,8 %) pogosteje pojavljala v kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih kot pri odraslih (glejte poglavje 4.8, Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednici).
Ocena neželenih učinkov, povezanih z dizoproksiltenofoviratom, temelji na dveh randomiziranih preskušanjih (študiji GS-US-104-0321 in GS-US-104-0352) pri 184 pediatričnih bolnikih, okuženih s HIV-1 (starih od 2 do < 18 let), ki so 48 tednov prejemali dizoproksiltenofovirat (n = 93) ali placebo/aktivno primerjavo (n = 91) v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.8 Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednici in 5.1).
Pri pediatričnih bolnikih so poročali o zmanjšanju MKG. Pri mladostnikih, okuženih s HIV-1 (starih od 12 do < 18 let), so opazili manjše Z-vrednosti MKG pri osebah, ki so prejemale dizoproksiltenofovirat, kot pri osebah, ki so prejemale placebo. Pri otrocih, okuženih s HIV-1 (starih od 2 do 15 let), so opazili manjše Z-vrednosti MKG pri osebah, ki so prešle na zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, kot pri osebah, ki so ostale na režimu zdravljenja, ki je vključeval stavudine ali zidovudine (glejte poglavji 5.1).
V študiji GS-US-104-0352 je bilo 89 pediatričnih bolnikov, okuženih s HIV-1, z mediano starosti 7 let (razpon od 2 do 15 let) izpostavljenih dizoproksiltenofoviratu za mediano obdobje 331 tednov. Osem od 89 bolnikov (9,0 %) je zdravljenje s študijskim zdravilom prekinilo zaradi ledvičnih neželenih učinkov. Pri petih osebah (5,6 %) so bili laboratorijski izsledki klinično skladni s proksimalno ledvično tubulopatijo; 4 med njimi so zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom prekinili. Sedem
bolnikov je imelo ocenjene vrednosti hitrosti glomerularne filtracije (GFR, glomerular filtration rate) med 70 in 90 ml/min/1,73 m². Med njimi se je pri 3 bolnikih med zdravljenjem pojavilo klinično pomembno zmanjšanje ocenjene vrednosti GFR, ki se je po ukinitvi dizoproksiltenofovirata izboljšala.
Druge posebne populacije
Posamezniki z ledvično okvaro: Ker lahko dizoproksiltenofovirat povzroči ledvično toksičnost, se priporoča skrbno nadziranje ledvične funkcije pri vseh odraslih z ledvično okvaro, ki prejemajo emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (glejte poglavja 5.2). Uporabe emtricitabina/dizoproksiltenofovirata se ne priporoča pri posameznikih, starih manj kot 18 let,
z ledvično okvaro (glejte poglavji 4.4).
Bolniki s hkratno okužbo HIV/HBV ali HCV: Neželeni učinki emtricitabina in dizoproksiltenofovirata v študiji GS-01-934 pri omejenem številu bolnikov s HIV, ki so bili hkrati okuženi še s HBV (n = 13) ali HCV (n = 26), so bili podobni tistim, ki jih imajo bolniki, okuženi z virusom HIV brez hkratne okužbe. Vendar je pri teh bolnikih, kot pričakovano, pogostejši porast AST in ALT, kot pri bolnikih, okuženih samo z virusom HIV.
Poslabšanje hepatitisa po prekinitvi zdravljenja: Pri bolnikih, okuženih z virusom HBV, so se po prekinitvi zdravljenja pokazali klinični in laboratorijski znaki hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerka je treba pri posamezniku nadzorovati znake toksičnosti (glejte poglavje 4.8) in mu nuditi standardno podporno zdravljenje.
Do 30 % odmerka emtricitabina in približno 10 % odmerka tenofovirja se lahko odstrani s hemodializo. Ni znano, ali se lahko emtricitabin oziroma tenofovir odstranita s peritonealno dializo.
Farmakološke lastnosti - Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat 200 mg/245 mg
Farmakoterapevtska skupina: Sistemski virostatiki; zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij (HIV), kombinacije. Oznaka ATC: J05AR03
Mehanizem delovanja
Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Dizoproksiltenofovirat se in vivo pretvori v tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. Tako emtricitabin kot tenofovir imata aktivnost, ki je specifična za humani virus imunske pomanjkljivosti (HIV-1 in HIV-2) in virus hepatitisa B.
Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat in tenofovir v tenofovir difosfat. In vitro študije so pokazale, da se lahko tako emtricitabin kot tenofovir popolnoma fosforilirata v celicah, ko se uporabita v kombinaciji. Emtricitabin trifosfat in tenofovir difosfat kompetitivno inhibirata HIV-1 reverzno transkriptazo, kar rezultira v prekinitvi verige DNA.
Emtricitabin trifosfat in tenofovir difosfat sta šibka zaviralca sesalske DNA-polimeraze in toksičnost za mitohondrije pri in vitro ali in vivo pogojih ni bila dokazana.
Protivirusna aktivnost in vitro
Pri kombinaciji emtricitabina in tenofovirja in vitro so opazilisinergistično protivirusno aktivnost. Aditivne do sinergistične učinke so opazili v študijah kombinacije z zaviralci proteaz in z nukleozidnimi in nenukleozidnimi analogi zaviralcev HIV reverzne transkriptaze.
Rezistenca
In vitro: Rezistenca je bila opažena in vitro in pri nekaterih bolnikih, okuženih s HIV-1, zaradi razvoja mutacije M184V/I pri emtricitabinu ali mutacije K65R pri tenofovirju. Virusi odporni na emtricitabin z mutacijo M184V/I so bili navzkrižno odporni na lamivudin, a so ohranili občutljivost za didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin. Mutacija K65R se lahko razvije tudi z abakavirjem ali didanozinom, kar povzroči zmanjšano občutljivost na ta zdravila ter na lamivudin, emtricitabin in tenofovir. Uporabi dizoproksiltenofovirata se je potrebno izogniti pri bolnikih s HIV-1, nosilci mutacije K65R. Poleg tega je substitucija K70E reverzne transkriptaze HIV-1, ki se razvije s tenofovirjem, povzročila zmanjšano občutljivost za abakavir, emtricitabin, lamivudin in tenofovir. HIV-1, ki je izražal tri ali več mutacij povezanih z analogom timidina (TAM, thymidine-analogue associated mutations), ki so vključevale ali M41L ali L210W mutacijo reverzne transkriptaze, je pokazal zmanjšano občutljivost za zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom.
Zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 in vivo: V odprti, randomizirani klinični študiji (GS-01-934) pri bolnikih, še nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili, je bila genotipizacija opravljena pri izolatih HIV-1 v plazmi vseh bolnikov s potrjenim HIV RNA > 400 kopij/ml v 48., 96. ali 144. tednu ali ob zgodnji prekinitvi jemanja študijskega zdravila. V 144. tednu:
-
se je mutacija M184V/I razvila pri 2/19 (10,5 %) izolatov, ki so jih analizirali pri bolnikih v skupini, ki je prejemala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat/efavirenz, in pri 10/29 (34,5 %) izolatov, analiziranih pri skupini, ki je prejemala lamivudin/zidovudin/efavirenz (vrednost
p < 0,05, Fisherjev test, ki je skupino z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom primerjal s skupino z lamivudinom/zidovudinom pri vseh bolnikih);
-
noben analiziran virus ni vseboval mutacije K65R ali K70E;
-
genotipska rezistenca za efavirenz, predvsem mutacija K103N, se je razvila v virus pri 13/19 (68 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat/efavirenz, in pri 21/29 (72 %) bolnikov v primerjalni skupini.
Zaščita pred izpostavitvijo in vivo: Vzorci plazme iz 2 kliničnih študij, iPrEx in Partners PrEP, pri osebah, ki niso bile okužene s HIV-1, so bili analizirani za 4 različice HIV-1 z izraženo substitucijo za aminokisline (tj. K65R, K70E, M184V in M184I), ki bi lahko povzročile rezistenco na tenofovir ali emtricitabin. V klinični študiji iPrEx v času serokonverzije pri osebah, ki so se okužile s HIV-1 po vključitvi v študijo, ni bila odkrita nobena različica HIV-1, ki bi izražala K65R, K70E, M184V ali M184I. Pri 3 od 10 oseb, ki so imele akutno okužbo s HIV v času vključitve v študijo, so bile mutacije M184I in M184V v virusu HIV odkrite pri 2 od 2 oseb v skupini, ki je prejemala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat, in pri 1 od 8 oseb v skupini, ki je prejemala placebo.
V klinični študiji Partners PrEP v času serokonverzije pri osebah, ki so se okužile s HIV-1 v času izvajanja študije, ni bila odkrita nobena različica HIV-1, ki bi izražala K65R, K70E, M184V ali M184I. Pri 2 od 14 oseb, ki so imele akutno okužbo s HIV v času vključitve v študijo, je bila mutacija K65R v virusu HIV odkrita pri 1 od 5 oseb v skupini, ki je prejemala dizoproksiltenofovirat 245 mg, mutacija M184V (povezana z rezistenco na emtricitabin) pa je bila odkrita v virusu HIV pri 1 od 3 oseb v skupini, ki je prejemala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat.
Klinični podatki
Zdravljenje okužbe z virusom HIV-1:
V odprti, randomizirani klinični študiji (GS-01-934) so odrasli bolniki z okužbo HIV-1, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, prejemali režim zdravljenja z emtricitabinom, dizoproksiltenofoviratom in efavirenzom (n = 255) enkrat na dan ali fiksno kombinacijo lamivudina in zidovudina dvakrat na dan in efavirenz enkrat na dan (n = 254). Bolniki v skupini, ki je prejemala emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, so prejemali emtricitabin/dizoproksiltenofovirat in efavirenz od
96. do 144. tedna. Na začetku študije so imele randomizirane skupine podobno mediano števila HIV-1 RNA v plazmi (5,02 in 5,00 log10 kopij/ml) in CD4 (233 in 241 celic/mm3). Primarni cilj učinkovitosti pri tej študiji je bilo doseganje in vzdrževanje potrjenih koncentracij
HIV-1 RNA < 400 kopij/ml v 48 tednih. Sekundarne analize učinkovitosti v 144 tednih so vključile del bolnikov s koncentracijo HIV-1 RNA < 400 ali < 50 kopij/ml in spremembo števila celic CD4 od začetka študije.
Podatki za primarni cilj po 48 tednih so pokazali, da je imela kombinacija emtricitabina, dizoproksiltenofovirata in efavirenza večjo protivirusno učinkovitost kot fiksna kombinacija lamivudina in zidovudina z efavirenzom, kot je prikazano v preglednici 4. Tudi podatki za sekundarni cilj po 144 tednih so predstavljeni v preglednici 4.
Preglednica 4: Podatki o učinkovitosti po 48. in 144. tednu v študiji GS-01-934, v kateri so emtricitabin, dizoproksiltenofovirat in efavirenz dajali bolnikom z okužbo HIV-1, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili
| GS-01-93448-tedensko zdravljenje | GS-01-934144-tedensko zdravljenje | |||
| emtricitabin +dizoproksiltenofov irat + efavirenz | lamivudin +zidovudin + efavirenz | emtricitabin +dizoproksiltenofo virat + efavirenz* | lamivudin +zidovudin + efavirenz | |
| HIV-1 RNA< 400 kopij/ml (TLOVR) | 84 % (206/244) | 73 % (177/243) | 71 % (161/227) | 58 % (133/229) |
| Vrednost p | 0,002** | 0,004** | ||
| Razlika v % (95- odstotni IZ) | 11 % (4 % do 19 %) | 13 % (4 % do 22 %) | ||
| HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (TLOVR) | 80 % (194/244) | 70 % (171/243) | 64 % (146/227) | 56 % (130/231) |
| Vrednost p | 0,021** | 0,082** | ||
| Razlika v % (95-odstotni IZ) | 9 % (2 % do 17 %) | 8 % (–1 % do 17 %) | ||
| Srednja sprememba številacelic CD4 od začetka študije (celic/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 |
| Vrednost p | 0,002a | 0,089a | ||
| Razlika (95-odstotni IZ) | 32 (9 do 55) | 41 (4 do 79) | ||
* Bolniki, ki so prejemali emtricitabin, dizoproksiltenofovirat in efavirenz, so dobivali emtricitabin/dizoproksiltenofovirat in efavirenz od 96. do 144. tedna.
** Vrednost p temelji na Cochran-Mantel-Haenszlovem testu, stratificiranem za število celic CD4 na začetku študije. TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (čas do izgube virološkega odziva)
a: Van Elternov test
V randomizirani klinični študiji (M02-418) so 190 odraslih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnim zdravilom, enkrat dnevno zdravili z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom v kombinaciji z lopinavirjem/ritonavirjem enkrat ali dvakrat na dan. V 48. tednu je 70 % bolnikov v režimu zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem enkrat na dan in 64% bolnikov v režimu zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem dvakrat na dan izkazalo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml. Srednje spremembe števila celic CD4 so bile od začetka študije +185 celic/mm3 in +196 celic/mm3.
Majhno število kliničnih izkušenj pri bolnikih, ki so hkrati okuženi z virusom HIV in HBV, kaže, da se zdravljenje z emtricitabinom ali dizoproksiltenofoviratom v kombinirani protiretrovirusni terapiji za
nadzorovanje okužbe z virusom HIV odraža tudi v zmanjšanju HBV DNA (zmanjšanje 3 log10 pri emtricitabinu oz. 4 do 5 log10 pri dizoproksiltenofoviratu) (glejte poglavje 4.4).
Zaščita pred izpostavitvijo
Študija iPrEx (CO-US-104-0288) je ocenjevala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat ali placebo pri
2.499 moških (ali transspolnih ženskah), ki niso bili okuženi s HIV in imajo spolne odnose z moškimi in ki imajo visoko tveganje za okužbo s HIV. Osebe so spremljali 4.237 človek-let. Značilnosti v izhodišču študije so povzete v preglednici 5.
Preglednica 5: Populacija v študiji CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo (n = 1.248) | Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (n = 1.251) | |
| Starost (leta), povprečje (SD) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Rasa, N (%) | ||
| Črnci/Afroameričani | 97 (8) | 117 (9) |
| Belci | 208 (17) | 223 (18) |
| Mešana/drugo | 878 (70) | 849 (68) |
| Azijci | 65 (5) | 62 (5) |
| Hispanska/latinskoameriška etnična pripadnost, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Dejavniki spolnega tveganja pri presejanju | ||
| Število partnerjev v preteklih 12 tednih, povprečje (SD) | 18 (43) | 18 (35) |
| URAI v preteklih 12 tednih, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| URAI s partnerji s HIV+ (ali neznanimstatusom okužbe) v preteklih 6 mesecih, N (%) | 1009 (81) | 992 (79) |
| Sodelovanje v transakcijskem spolnem odnosu v preteklih 6 mesecih, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Znani partnerji s statusom HIV+ v preteklih 6 mesecih, N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Seroreakcija sifilisa, N (%) | 162/1239 (13) | 164/1240 (13) |
| Serumska okužba z virusom herpes simpleks tipa 2, N (%) | 430/1243 (35) | 458/1241 (37) |
| Pozitivna prisotnost levkocita esteraza v urinu, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
URAI = nezaščiten receptivni analni spolni odnos
Pojavnosti serokonverzije HIV na splošno in v podskupini (nezaščiten receptivni analni spolni odnos) sta prikazani v preglednici 6. Učinkovitost je bila močno odvisna od adherence, kar je bilo ocenjeno z zaznavanjem koncentracij učinkovine v plazmi ali znotraj celic v kontrolni študiji (preglednica 7).
Preglednica 6: Učinkovitost v študiji CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo | Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat | P-vrednosta,b | |
| Analiza mITT | |||
| Serokonverzija/N | 83/1217 | 48/1224 | 0,002 |
| Relativno zmanjšanje tveganja (95-odstotni IZ)b | 42 % (18 %, 60 %) | ||
| URAI v 12 tednih pred presejanjem, analiza mITT | |||
| Serokonverzija/N | 72/753 | 34/732 | 0,0349 |
| Relativno zmanjšanje tveganja (95-odstotni IZ)b | 52 % (28 %, 68 %) | ||
a P-vrednosti po testu log-rank. P-vrednosti za URAI se nanašajo na ničelno hipotezo, da se učinkovitost med podskupinama razlikuje (URAI; brez URAI).
b Relativno zmanjšanje tveganja, izračunano za mITT na osnovi dogodka serokonverzije, tj. pojava po izhodišču študije do prvega obiska po zdravljenju (približno 1 mesec po prejemu zadnjega odmerka preiskovanega zdravila).
Preglednica 7: Učinkovitost in adherenca v študiji CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza usklajenih primerov in kontrol)
| Kohorta | Zaznana učinkovina | Nezaznana učinkovina | Relativno zmanjšanje tveganja (2-stranski 95-odstotni IZ)a |
| HIV-pozitivne osebe | 4 (8 %) | 44 (92 %) | 94 % (78 %, 99 %) |
| HIV-negativne osebe pri usklajeni kontroli | 63 (44 %) | 81 (56 %) | – |
a Relativno zmanjšanje tveganja, izračunano na osnovi dogodka serokonverzije (po izhodišču) od dvojno slepega obdobja zdravljenja do 8-tedenskega obdobja spremljanja. Samo vzorci oseb, ki so randomizirano prejemale emtricitabin/dizoproksiltenofovirat, so bili ocenjeni glede zaznanih koncentracij dizoproksiltenofovirata-DP v plazmi ali znotraj celic.
Klinična študija Partners PrEP (CO-US-104-0380) je ocenjevala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat, dizoproksiltenofovirat 245 mg ali placebo pri 4.758 s HIV neokuženih osebah iz Kenije ali Ugande, ki so bile v serološko neskladnem heteroseksualnem partnerstvu. Osebe so spremljali 7.830 človek-let.
Značilnosti populacije v izhodišču so povzete v preglednici 8.
Preglednica 8: Populacija v študiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo (n = 1.584) | Dizoproksiltenofovirat 245 mg(n = 1.584) | Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (n = 1.579) | |
| Starost (leta), mediana (Q1, Q3) | 34 (28, 40) | 33 (28, 39) | 33 (28, 40) |
| Spol, N (%) | |||
| Moški | 963 (61) | 986 (62) | 1013 (64) |
| Ženski | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| Ključne lastnosti parov, N (%) ali mediana (Q1, Q3) | |||
| Zakonska zveza s partnerjem v študiji | 1552 (98) | 1543 (97) | 1540 (98) |
| Večletno skupno življenje s partnerjem v študiji | 7,1 (3,0, 14,0) | 7,0 (3,0, 13,5) | 7,1 (3,0, 14,0) |
| Večletno zavedanje o neskladnosti | 0,4 (0,1, 2,0) | 0,5 (0,1, 2,0) | 0,4 (0,1, 2,0) |
Pojavnost serokonverzije HIV je prikazana v preglednici 9. Stopnja serokonverzije HIV-1 pri moških, ki so prejemali emtricitabin/dizoproksiltenofovirat, je bila 0,24/100 človek-let, stopnja serokonverzije HIV-1 pri ženskah, ki so prejemale emtricitabin/dizoproksiltenofovirat, pa je bila 0,95/100 človek-let Učinkovitost je bila močno odvisna od adherence, kar je bilo ocenjeno z zaznavanjem koncentracij
učinkovine v plazmi ali znotraj celic, in je bila višja pri sodelujočih v podštudiji, ki so bili deležni aktivnega svetovanja glede adherence, kot je prikazano v preglednici 10.
Preglednica 9: Učinkovitost v študiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo | Dizoproksiltenofovirat 245 mg | Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat | |
| Serokonverzije/Na | 52/1578 | 17/1579 | 13/1576 |
| Pojavnost na 100 človek- let (95-odstotni IZ) | 1,99 (1,49,2,62) | 0,65 (0,38, 1,05) | 0,50 (0,27, 0,85) |
| Relativno zmanjšanje tveganja (95-odstotni IZ) | – | 67 % (44 %, 81 %) | 75 % (55 %, 87 %) |
a Relativno zmanjšanje tveganja, izračunano za kohorto mITT na osnovi dogodka serokonverzije (po izhodišču študije). Aktivne študijske skupine so bile primerjane s skupinami, ki so prejemale placebo.
Preglednica 10: Učinkovitost in adherenca v študiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Količinska opredelitev preiskovanegazdravila | Število zaznanih primerov tenofovirja/skupno vzorci (%) | Ocena tveganja za zaščito pred HIV-1:zaznavanje v primerjavi z nezaznavanjem tenofovirja | ||
| Študijska skupina | Kohorta | Relativno zmanjšanje tveganja (95-odstotni IZ) | p-vrednost | |
| Skupina FTC/dizoproksiltenofovirata | 3/12 (25 %) | 375/465 (81 %) | 90 % (56 %, 98 %) | 0,002 |
| Skupina dizoproksiltenofovirata | 6/17 (35 %) | 363/437 (83 %) | 86 % (67 %, 95 %) | < 0,001 |
| Podštudija adherence | Sodelujoči v podštudiji adherenceb | Relativno zmanjšanje tveganja (95-% IZ) | p-vrednost | |
| Placebo | Dizoproksiltenofovirat 245 mg + emtricitabin/dizoproksiltenofovirat | |||
| Serokonverzije/Nb | 14/404 (3,5 %) | 0/745 (0 %) | 100 % (87 %, 100 %) | < 0,001 |
a ''Študijska skupina'' = serokonverter HIV; „kohorta“ = 100 naključno izbranih oseb iz vsake od skupin, ki so prejemale dizoproksiltenofovirat 245 mg in emtricitabin/dizoproksiltenofovirat. Samo vzorci oseb iz študijske skupine ali kohorte, ki so bile naključno razporejene v skupino, ki je prejemala dizoproksiltenofovirat 245 mg, ali v skupino, ki je prejemala emtricitabin/dizoproksiltenofovirat, so bili ocenjeni glede zaznanih koncentracij tenofovirja v plazmi.
b Sodelujoče v podštudiji so spremljali glede aktivne adherence, npr. nenajavljeni domači obiski in štetje tablet. Deležni so bili tudi svetovanja za izboljšanje jemanja preiskovanega zdravila v skladu z navodili.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost emtricitabina/dizoproksiltenofovirata pri otrocih, starih manj kot 12 let, nista bili dokazani.
Zdravljenje okužbe s HIV-1 pri pediatrični populaciji
Kliničnih študij z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom pri pediatrični populaciji, okuženi s HIV-1, niso izvedli.
Klinična učinkovitost in varnost emtricitabina/dizoproksiltenofovirata sta bili ugotovljeni v študijah, izvedenih z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom, ko se uporabljata kot edino zdravilo.
Študije z emtricitabinom
Pri dojenčkih in otrocih, starejših od 4 mesece, je večina bolnikov, ki je jemala emtricitabin, dosegla ali ohranila popolno supresijo plazemske HIV-1 RNA do konca 48. tedna (89 % je doseglo
≤ 400 kopij/ml in 77 % je doseglo ≤ 50 kopij/ml).
Študije z dizoproksiltenofoviratom
V študiji GS-US-104-0321 se je 87 predhodno zdravljenih bolnikov, okuženih s HIV-1, starih od 12 do < 18 let, 48 tednov zdravilo z dizoproksiltenofoviratom (n = 45) ali placebom (n = 42)
v kombinaciji z optimiranim osnovnim režimom (OOR). Zaradi omejitev študije korist dizoproksiltenofovirata glede na placebo ni bila dokazana na podlagi plazemskih ravni HIV-1 RNA v
24. tednu. Vendar pa so koristi za populacijo mladostnikov pričakovane na podlagi ekstrapolacije podatkov pri odraslih in primerljivih farmakokinetičnih podatkov (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih, ki so dobivali dizoproksiltenofovirat ali placebo, je bila ob izhodišču povprečna
Z-vrednost MGK ledvene hrbtenice −1,004 oz. −0,809, in povprečna Z-vrednost MGK za celo telo
−0,866 oz. −0,584. Povprečni spremembi v 48. tednu (konec dvojno slepe faze) sta bili −0,215 oz.
−0,165 za Z-vrednost MGK ledvene hrbtenice in −0,254 oz. −0,179 za Z-vrednost MGK za celo telo za skupino z dizoproksiltenofoviratom in skupino s placebom. Povprečna stopnja povečanja MGK je bila manjša v skupini z dizoproksiltenofoviratom v primerjavi s skupino s placebom. V 48. tednu so imeli šest mladostnikov v skupini z dizoproksiltenofoviratom in en mladostnik v skupini s placebom pomembno zmanjšanje MGK ledvene hrbtenice (opredeljeno kot zmanjšanje > 4 %). Med 28 bolniki, ki so se 96 tednov zdravili z dizoproksiltenofoviratom, se je Z-vrednost MGK zmanjšala za −0,341 za ledveno hrbtenico in −0,458 za celo telo.
V študiji GS-US-104-0352 so 97 predhodno že zdravljenih bolnikov, starih 2 do < 12 let s stabilno, virološko supresijo z režimom, ki je vseboval stavudin ali zidovudin, randomizirali v skupino, v kateri so stavudin ali zidovudin nadomestili z dizoproksiltenofoviratom (n = 48) ali nadaljevali s prvotnim režimom (n = 49) 48 tednov. V 48. tednu je imelo 83 % bolnikov v skupini, zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom, in 92 % bolnikov v skupini, zdravljeni s stavudinom ali zidovudinom, koncentracije HIV-1 RNA < 400 kopij/ml. Na razliko v deležu bolnikov, ki so ohranili < 400 kopij/ml v 48. tednu, so pretežno vplivale prekinitve v skupini zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom. Po izključitvi manjkajočih podatkov je imelo v 48. tednu 91 % bolnikov v skupini, zdravljeni
z dizoproksiltenofoviratom, in 94 % bolnikov v skupini, zdravljeni s stavudinom ali zidovudinom, koncentracije HIV-1 RNA < 400 kopij/ml.
Pri pediatričnih bolnikih so poročali o zmanjšanju MKG. Pri bolnikih, ki so dobivali dizoproksiltenofovirat ali stavudin ali zidovudin, je bila ob izhodišču povprečna Z-vrednost MGK ledvene hrbtenice −1,034 oz. −0,498 in povprečna Z-vrednost MGK za celo telo −0,471 oz. −0,386. Povprečni spremembi v 48. tednu (konec randomizirane faze) sta bili 0,032 oz. 0,087 za Z-vrednost MGK ledvene hrbtenice in −0,184 oz. −0,027 za Z-vrednost MGK za celo telo za skupino z dizoproksiltenofoviratom in skupino s stavudinom ali zidovudinom. Povprečna stopnja povečanja kostne gostote ledvene hrbtenice v 48. tednu je bila podobna v skupini, zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom, in v skupini, zdravljeni s stavudinom ali zidovudinom. Skupno povečanje kostne gostote je bilo v skupini, zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom, manjše kot v skupini, zdravljeni s stavudinom ali zidovudinom. Pri eni osebi, zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom, in pri nobeni osebi, zdravljeni s stavudinom ali zidovudinom, se je v 48. tednu pojavila znatna izguba
(> 4 %) MGK ledvene hrbtenice. Z-vrednosti MGK so se pri 64 osebah, ki so se 96 tednov zdravile z dizoproksiltenofoviratom, zmanjšale za −0,012 za ledveno hrbtenico in za −0,338 za celo telo.
Z-vrednost MGK ni bila prilagojena za višino in telesno maso.
V študiji GS-US-104-0352 je 8 od 89 pediatričnih bolnikov (9,0 %), izpostavljenih dizoproksiltenofoviratu, zdravljenje prekinilo zaradi ledvičnih neželenih učinkov. Pri petih osebah (5,6 %) so bili laboratorijski izsledki klinično skladni s proksimalno ledvično tubulopatijo; 4 med njimi so zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom prekinili (mediana izpostavljenost dizoproksiltenofoviratu 331 tedne).
Zaščita pred izpostavitvijo pri pediatrični populaciji
Pričakuje se, da sta varnost in učinkovitost emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za zaščito pred izpostavitvijo pri mladoletnikih, ki upoštevajo dnevno odmerjanje, podobni kot pri odraslih z enako ravnjo adherence. Možnost učinkov na ledvice in kosti pri dolgoročni uporabi emtricitabina/dizoproksiltenofovirata za zaščito pred izpostavitvijo pri mladostnikih je negotova (glejte poglavje 4.4).
Absorpcija
Bioekvivalenca ene filmsko obložene tablete emtricitabina/dizoproksiltenofovirata z eno 200 mg trdo kapsulo emtricitabina in eno 245 mg filmsko obloženo tableto dizoproksiltenofovirata je bila ugotovljena po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih osebah na tešče. Pri zdravih osebah se po peroralnem vnosu emtricitabina/dizoproksiltenofovirata, emtricitabin in dizoproksiltenofovirat hitro absorbirata in dizoproksiltenofovirat se pretvori v tenofovir. Najvišje koncentracije emtricitabina in tenofovirja so opažene v serumu znotraj 0,5 ure do 3,0 ur po zaužitju na tešče. Jemanje emtricitabina/dizoproksiltenofovirata s hrano se je odražalo v približno tričetrturni zakasnitvi pri doseganju maksimalne koncentracije tenofovirja ter povečanju AUC tenofovirja za približno 35 % in Cmax za približno 15 % pri jemanju ob z maščobami bogatem ali lažjem obroku, v primerjavi z jemanjem na tešče. Za optimalno absorpcijo tenofovirja je priporočljivo emtricitabin/dizoproksiltenofovirat jemati s hrano.
Porazdelitev
Po intravenskem odmerku je volumen porazdelitve emtricitabina znašal približno 1,4 l/kg in volumen porazdelitve tenofovirja približno 800 ml/kg. Po peroralnem vnosu emtricitabina ali dizoproksiltenofovirata sta emtricitabin in tenofovir v telesu široko distribuirana. In vitro je bila vezava emtricitabina na humane plazemske proteine manj kot 4 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,02 in 200 µg/ml. In vitro je bila vezava tenofovirja na plazemske proteine manjša od
0,7 % oziroma na serumske proteine manjša od 7,2 % v koncentracijskem območju tenofovirja od 0,01 do 25 µg/ml.
Biotransformacija
Presnova emtricitabina je omejena. Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolnega dela molekule, pri čemer nastanejo 3'-sulfoksid diastereomere (približno 9 % odmerka) in konjugacijo
z glukuronsko kislino, pri čemer nastane 2'-O-glukuronid (približno 4 % odmerka). In vitro študije so pokazale, da niti dizoproksiltenofovirat niti tenofovir nista substrata za CYP450 encime. Niti emtricitabin niti tenofovir in vitro nista zavirala presnavljanja zdravil, ki se biotransformirajo s katero koli od pomembnejših izooblik glavnega humanega CYP450. Emtricitabin tudi ni inhibiral
uridin-5'-difosfoglukuronil-transferaze, encima, ki je odgovoren za glukuronidacijo. Izločanje
Emtricitabin se primarno izloča preko ledvic – celoten odmerek se izolira iz urina (približno 86 %) in iz blata (približno 14 %). 13 % odmerka emtricitabina je iz urina izoliranega v obliki treh presnovkov. Sistemski očistek emtricitabina je v povprečju 307 ml/min. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna doba izločanja emtricitabina približno 10 ur.
Tenofovir se primarno izloča preko ledvic tako s filtracijo kot z aktivnim tubularnim transportnim sistemom, pri čemer se po intravenskem vnosu približno 70–80 % odmerka izloči nespremenjenega z urinom. Navidezni očistek tenofovirja je povprečno znašal približno 307 ml/min. Ocenjeno je, da znaša ledvični očistek približno 210 ml/min, kar presega nivo glomerularne filtracije. To nakazuje, da ima aktivna tubularna sekrecija pomembno vlogo pri izločanju tenofovirja. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna doba izločanja tenofovirja približno 12 do 18 ur.
Starostniki
Farmakokinetične študije z emtricitabinom ali tenofovirjem (uporabljenim v obliki dizoproksiltenofovirata) niso bile izvedene pri starostnikih (nad 65 let).
Spol
Farmakokinetične lastnosti emtricitabina in tenofovirja so podobne pri bolnikih moškega in ženskega spola.
Etnična pripadnost
Za emtricitabin ni bilo identificirane klinično pomembne farmakokinetične razlike glede na etnično pripadnost. Farmakokinetike tenofovirja (uporabljenega v obliki dizoproksiltenofovirata) niso posebej preučevali pri različnih etničnih skupinah.
Pediatrična populacija
Farmakokinetične študije z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom niso bile izvedene pri otrocih in mladostnikih (mlajših od 18 let). Farmakokinetične lastnosti tenofovirja v stanju dinamičnega ravnovesja so bile ocenjene pri 8 mladostnikih s HIV-1 (starih od 12 do < 18 let) s telesno maso
≥ 35 kg in pri 23 otrocih s HIV-1, starih od 2 do < 12 let. Izpostavljenost tenofovirju, dosežena pri pediatričnih bolnikih, ki so peroralno prejemali dnevne odmerke dizoproksiltenofovirata 245 mg ali 6,5 mg/kg telesne mase dizoproksiltenofovirata do največjega odmerka 245 mg, je bila podobna izpostavljenosti pri odraslih, ki so prejemali odmerke dizoproksiltenofovirata 245 mg enkrat dnevno. Farmakokinetične študije z dizoproksiltenofoviratom niso bile izvedene pri otrocih, mlajših od 2 let.
Na splošno so farmakokinetične lastnosti emtricitabina pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih (v starosti od 4 mesece do 18 let) podobne tistim, ki so bile opažene pri odraslih.
Na podlagi podobne izpostavljenosti emtricitabinu in tenofovirju (uporabljenem v obliki dizoproksiltenofovirata) pri mladostnikih, okuženih s HIV-1, in neokuženih mladostnikih ter podobne izpostavljenosti emtricitabinu in tenofovirju pri mladostnikih, okuženih s HIV-1, in neokuženih odraslih se pričakuje, da bo farmakokinetika emtricitabina in tenofovirja pri mladostnikih, okuženih s HIV-1, in neokuženih mladostnikih podobna.
Ledvična okvara
Na voljo je malo farmakokinetičnih podatkov za emtricitabin in tenofovir po sočasnem jemanju posameznih pripravkov ali v obliki fiksne kombinacije emtricitabina/dizoproksiltenofovirata pri bolnikih z ledvično okvaro. Farmakokinetične parametre so v glavnem določili po vzetju enkratnih odmerkov 200 mg emtricitabina ali 245 mg dizoproksiltenofovirata pri osebah, ki niso bile okužene s HIV, z različnimi stopnjami ledvične okvare. Stopnja ledvične okvare je bila določena glede na začetno vrednost očistka kreatinina (ClCr) (normalna ledvična funkcija je pri ClCr > 80 ml/min; blaga ledvična okvara pri ClCr = 50–79 ml/min; zmerna ledvična okvara pri ClCr = 30–49 ml/min in huda ledvična okvara pri ClCr = 10–29 ml/min).
Pri osebah z normalno ledvično funkcijo s srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije) izpostavljenosti emtricitabinu 12 (25 %) µg•h/ml se je le-ta pri osebahz blago ledvično okvaro zvišala na
20 (6 %) µg•h/ml, pri osebah z zmerno ledvično okvaro na 25 (23 %) µg•h/ml in in pri osebah s hudo ledvično okvaro na 34 (6 %) µg•h/ml. Pri osebah z normalno ledvično funkcijo s srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije) izpostavljenosti tenofovirju 2.185 (12 %) ng•h/ml se je le-ta pri osebah z blago ledvično okvaro zvišala na 3.064 (30 %) ng•h/ml, pri osebah z zmerno ledvično okvaro na 6.009 (42 %) ng•h/ml in na 15.985 (45 %) ng•h/ml pri osebah s hudo ledvično okvaro.
Pričakuje se, da se bo odmerjanje emtricitabina/dizoproksiltenofovirata v daljših časovnih intervalih za bolnike s HIV-1 z zmerno ledvično okvaro odražalo v višjih maksimalnih plazemskih koncentracijah in nižjih nivojih Cmin v primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo. Pri osebah s končno odpovedjo ledvic (ESRD, end-stage renal disease), ki so potrebovali hemodializo, se je med dializami izpostavljenost zdravilu znatno povišala v obdobju 72 ur na 53 (19 %) µg•h/ml emtricitabina in v obdobju 48 ur na 42.857 (29 %) ng•h/ml tenofovirja.
Izvedena je bila majhna klinična študija za ocenitev varnosti, protivirusne aktivnosti in farmakokinetike dizoproksiltenofovirata v kombinaciji z emtricitabinom pri bolnikih, okuženih z virusom HIV z ledvično okvaro. Podskupina bolnikov z začetno vrednostjo očistka kreatinina med 50 in 60 ml/min, ki so ji zdravilo odmerjali enkrat dnevno, je imela 2–4-kratno povečanje izpostavljenosti tenofovirju in poslabšanje delovanja ledvic.
Farmakokinetike emtricitabina in tenofovirja (uporabljenega v obliki dizoproksiltenofovirata) pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro niso preučili. Podatki za dajanje priporočil o odmerjanju niso na voljo (glejte poglavji 4.4).
Jetrna okvara
Farmakokinetike emtricitabina/dizoproksiltenofovirata niso proučevali pri osebah z jetrno okvaro.
Farmakokinetične lastnosti emtricitabina še niso bile proučevane na osebah, ki niso okužene s HBV virusom in z različnimi stopnjami jetrne insuficience. Na splošno so bile farmakokinetične lastnosti emtricitabina pri osebah, okuženih z virusom HBV zelo podobne tistim pri zdravih osebah in bolnikih, okuženih z virusom HIV.
Osebam brez okužbe s HIV, ki so imele različne stopnje jetrne okvare po klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT), so dali enkratni 245 mg odmerek dizoproksiltenofovirata.
Farmakokinetika tenofovirja se pri osebah z jetrno okvaro ni bistveno spremenila, kar nakazuje, da pri teh osebah ni potrebno prilagoditi odmerjanja. Pri osebah brez jetrne okvare je bila srednja (% koeficienta variacije) vrednost Cmax 223 (34,8 %) ng/ml in AUC0-∞ 2.050 (50,8 %) ng•h/ml tenofovirja, v primerjavi z 289 (46,0 %) ng/ml in 2.310 (43,5 %) ng•h/ml tenofovirja pri osebah z zmerno jetrno okvaro ter 305 (24,8 %) ng/ml in 2.740 (44,0 %) ng•h/ml pri osebah s hudo jetrno okvaro.
