Remsima 120 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Revmatoidni artritis

Zdravilo Remsima je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zmanjšanje znakov in simptomov ter izboljšanje funkcije sklepov:

• pri odraslih bolnikih z aktivno boleznijo, kadar odziv na protirevmatična zdravila

  (DMARD-disease modifying antirheumatic drugs), ki vplivajo na imunsko odzivnost, vključno

  z metotreksatom, ni zadosten.

• pri odraslih bolnikih s hudo, aktivno in progresivno boleznijo, ki še niso bili zdravljeni z metotreksatom ali drugimi protirevmatičnimi zdravili DMARD.

  V teh populacijah bolnikov so pokazali zmanjšanje hitrosti napredovanja okvare sklepov, ki so jo

  ugotavljali z rentgenskim slikanjem (glejte poglavje 5.1). Crohnova bolezen

  Zdravilo Remsima je indicirano za:

• zdravljenje zmerno do močno aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na celoten in ustrezen ciklus zdravljenja s kortikosteroidom in/ali zdravilom za zaviranje imunske odzivnosti, ali pri tistih, ki ne prenašajo tovrstne terapije ali ki imajo medicinske kontraindikacije zanjo,

• zdravljenje aktivne Crohnove bolezni s fistulami pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na celoten in ustrezen ciklus konvencionalnega zdravljenja (vključno z antibiotiki, drenažo in imunosupresivno terapijo).

  Ulcerozni kolitis

  Zdravilo Remsima je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivnega ulceroznega kolitisa pri odraslih bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na običajno zdravljenje, na primer na kortikosteroide

  in 6-merkaptopurin (6-MP) ali azatioprin (AZA), ter pri tistih, ki ne prenašajo takšnega zdravljenja ali

  imajo medicinske kontraindikacije zanj.

  Ankilozirajoči spondilitis

  Zdravilo Remsima je indicirano za zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri

  odraslih bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno terapijo.

  Psoriatični artritis

  Zdravilo Remsima je indicirano za zdravljenje aktivnega in napredujočega psoriatičnega artritisa pri odraslih bolnikih v primeru nezadostnega odziva na predhodno zdravljenje s protirevmatičnimi zdravili DMARD.

  Zdravilo Remsima uporabljajte:

• v kombinaciji z metotreksatom

• ali samostojno pri bolnikih, ki ne prenašajo metotreksata ali pri katerih je metotreksat

  kontraindiciran.

  Raziskave so pokazale, da infliksimab izboljšuje funkcijo sklepov pri bolnikih s psoriatičnim artritisom in zmanjšuje hitrost napredovanja okvare perifernih sklepov, ocenjene na podlagi rentgenskih slik pri bolnikih s poliartikularnimi simetričnimi podtipi bolezni (glejte poglavje 5.1).

  Psoriaza

  Zdravilo Remsima je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na druge sistemske terapije, na primer ciklosporin, metotreksat ali psoralen in obsevanje z ultravijolično svetlobo A (PUVA) (glejte poglavje 5.1), ali pa imajo kontraindikacijo zanje ali jih ne prenašajo.

Zdravljenje z zdravilom Remsima mora uvesti in nadzorovati kvalificiran zdravnik, ki je izkušen v diagnostiki in zdravljenju bolezni, za katere je indicirano zdravilo Remsima. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Remsima, morajo prejeti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika. Navodila za uporabo zdravila so opisana v navodilih za uporabo.

Po ustreznem usposabljanju glede tehnike subkutanega injiciranja si lahko bolniki sami injicirajo zdravilo Remsima, če je po presoji zdravnika to ustrezno in če se po potrebi izvaja naknadno spremljanje bolnika. Oceniti je treba primernost bolnika za subkutano uporabo zdravila v domačem okolju in ga poučiti, da mora v primeru simptomov, ki so značilni za alergijsko reakcijo, pred injiciranjem naslednjega odmerka o tem obvestiti zdravstvenega delavca. Bolniki morajo v primeru simptomov resnih alergijskih reakcij takoj poiskati zdravniško pomoč (glejte poglavje 4.4).

Med zdravljenjem z zdravilom Remsima je treba optimizirati druge sočasne terapije, npr. s

kortikosteroidi in zdravili za zaviranje imunske odzivnosti.

Pomembno je, da preverite nalepko zdravila in zagotovite, da bolnik prejme ustrezno obliko (intravensko ali subkutano), ki mu je bila predpisana. Zdravilo Remsima za subkutano uporabo ni indicirano za intravensko dajanje, zato jo je treba odmerjati izključno s subkutanim injiciranjem.

Odmerjanje

Odrasli bolniki (≥18 let)

Revmatoidni artritis

Zdravljenje s subkutano formulacijo zdravila Remsima je treba začeti s polnilnimi odmerki infliksimaba, ki so lahko intravenski ali subkutani. Ko je uporabljen subkutani polnilni odmerek, je treba zdravilo Remsima 120 mg dati v obliki subkutane injekcije, ki ji sledijo dodatne subkutane injekcije v 1, 2, 3 in 4 tednih po prvi injekciji, nato pa vsaka 2 tedna. Če so za začetek zdravljenja dani intravenski polnilni odmerki infliksimaba, je treba dati 2 intravenski infuziji infliksimaba 3 mg/kg v razmiku dveh tednov. Prvo zdravljenje z zdravilom Remsima za subkutano dajanje je treba uvesti kot vzdrževalno zdravljenje 4 tedne po drugem intravenskem dajanju. Priporočeni vzdrževalni odmerek zdravila Remsima za subkutano uporabo je 120 mg enkrat na dva tedna.

Zdravilo Remsima morate uporabljati sočasno z metotreksatom.

Podatki, ki so na voljo, kažejo, da klinični odziv običajno dosežemo v 12 tednih zdravljenja. O nadaljevanju terapije pa temeljito premislite pri bolnikih, ki v prvih 12 tednih zdravljenja ne kažejo nikakršnih znakov, da jim zdravljenje koristi (glejte poglavje 5.1).

Zmerno do močno aktivna Crohnova bolezen

Prvo zdravljenje z zdravilom Remsima za subkutano dajanje je treba uvesti kot vzdrževalno zdravljenje 4 tedne po zadnjem dajanju intravenskih infuzij. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Remsima za subkutano uporabo je treba dati 2 intravenski infuziji infliksimaba 5 mg/kg v razmiku dveh tednov, dodatno intravensko infuzijo infliksimaba 5 mg/kg pa je mogoče dati 4 tedne po drugi infuziji. Priporočeni vzdrževalni odmerek zdravila Remsima za subkutano uporabo je 120 mg enkrat na dva tedna. Če se bolnik ne odzove na zdravljenje po polnilnih odmerkih intravenskega infliksimaba, ga ne smete več zdraviti z infliksimabom. Podatki, ki so na voljo, ne govorijo v prid nadaljevanju zdravljenja z infliksimabom pri bolnikih, ki se niso odzvali na zdravilo v roku 6 tednov po prvi infuziji.

Omejeni podatki pri bolnikih, ki so se najprej odzvali na indukcijsko shemo z infliksimabom, vendar so se prenehali odzivati, kažejo, da se lahko nekateri bolniki ponovno odzovejo na zdravljenje, če jim povečamo odmerek (glejte poglavje 5.1), medtem ko je treba dobro premisliti, ali je smiselno nadaljevanje zdravljenja pri tistih bolnikih, ki niti po prilagoditvi odmerka niso pokazali nobenih znakov, da jim tovrstno zdravljenje koristi.

Aktivna Crohnova bolezen s fistulami

Prvo zdravljenje z zdravilom Remsima za subkutano uporabo je treba uvesti kot vzdrževalno zdravljenje 4 tedne po zadnjem dajanju intravenskih infuzij. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Remsima za subkutano uporabo je treba dati 2 intravenski infuziji infliksimaba 5 mg/kg v razmiku dveh tednov, dodatno intravensko infuzijo infliksimaba 5 mg/kg pa je mogoče dati 4 tedne po drugi infuziji. Priporočeni vzdrževalni odmerek zdravila Remsima za subkutano uporabo je 120 mg enkrat na dva tedna. Če se bolnik ne odzove na zdravljenje po polnilnih odmerkih intravenskega infliksimaba, ga ne smete več zdraviti z infliksimabom. Podatki, ki so na voljo, ne govorijo v prid nadaljevanju zdravljenja z infliksimabom pri bolnikih, ki se niso odzvali na zdravilo v roku 14 tednov po prvi infuziji.

Omejeni podatki pri bolnikih, ki so se najprej odzvali na indukcijsko shemo z infliksimabom, vendar so se prenehali odzivati, kažejo, da se lahko nekateri bolniki ponovno odzovejo na zdravljenje, če jim povečamo odmerek (glejte poglavje 5.1), medtem ko je treba dobro premisliti, ali je smiselno nadaljevanje zdravljenja pri tistih bolnikih, ki niti po prilagoditvi odmerka niso pokazali nobenih znakov, da jim tovrstno zdravljenje koristi.

Pri Crohnovi bolezni je malo izkušenj s ponovnim dajanjem zdravila po ponovitvi znakov in simptomov bolezni, primerjalnih podatkov o razmerju med koristmi in tveganji drugih možnosti nadaljnjega zdravljenja pa ni.

Ulcerozni kolitis

Prvo zdravljenje z zdravilom Remsima za subkutano dajanje je treba uvesti kot vzdrževalno zdravljenje 4 tedne po zadnjem dajanju intravenskih infuzij. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Remsima za subkutano uporabo je treba dati 2 intravenski infuziji infliksimaba 5 mg/kg v razmiku dveh tednov, dodatno intravensko infuzijo infliksimaba 5 mg/kg pa je mogoče dati 4 tedne po drugi infuziji. Priporočeni vzdrževalni odmerek zdravila Remsima za subkutano uporabo je 120 mg enkrat na dva tedna.

Razpoložljivi podatki kažejo, da klinični odziv običajno dosežemo v 14 tednih zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih, ki v tem času ne pokažejo nobenih znakov koristnega učinka zdravljenja, skrbno premislite, ali je pri njih sploh primerno nadaljevati s terapijo.

Ankilozirajoči spondilitis

Zdravljenje z zdravilom Remsima za subkutano dajanje je treba uvesti kot vzdrževalno zdravljenje 4

tedne po zadnjem dajanju dveh intravenskih infuzij infliksimaba 5 mg/kg v razmiku dveh tednov. Priporočeni odmerek zdravila Remsima za subkutano uporabo je 120 mg enkrat na dva tedna. Če se bolnik ne odzove na zdravljenje do 6 tednov (to je 2 intravenski infuziji), ga ne smete več zdraviti z infliksimabom.

Psoriatični artritis

Zdravljenje z zdravilom Remsima za subkutano dajanje je treba uvesti kot vzdrževalno zdravljenje 4

tedne po zadnjem dajanju dveh intravenskih infuzij infliksimaba 5 mg/kg v razmiku dveh tednov.

Priporočeni odmerek zdravila Remsima za subkutano uporabo je 120 mg enkrat na dva tedna.

Psoriaza

Zdravljenje z zdravilom Remsima za subkutano dajanje je treba uvesti kot vzdrževalno zdravljenje 4

tedne po zadnjem dajanju dveh intravenskih infuzij infliksimaba 5 mg/kg v razmiku dveh tednov. Priporočeni odmerek zdravila Remsima za subkutano uporabo je 120 mg enkrat na dva tedna. Če se bolnik ne odzove na zdravljenje do 14 tednov (to je 2 intravenski infuziji in 5 subkutanih injekcij), ga ne smete več zdraviti z infliksimabom.

Ponovna uporaba zdravila pri Crohnovi bolezni in revmatoidnem artritisu

Izkušnje z intravenskim infliksimabom kažejo, da če se znaki in simptomi bolezni ponovijo, lahko infliksimab ponovno uporabite v roku 16 tednov po zadnjem dajanju. V kliničnih študijah z intravenskim infliksimabom so bile pozne preobčutljivostne reakcije občasne in so se pojavile po premoru brez prejemanja infliksimaba manj kot 1 leto (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Varnost in učinkovitost ponovne uporabe po premoru brez infliksimaba, daljšem od 16 tednov, nista bili dokazani. To velja tako za bolnike s Crohnovo boleznijo kot za tiste z revmatoidnim artritisom.

Ponovna uporaba zdravila pri ulceroznem kolitisu

Iz izkušenj z intravenskim infliksimabom se kaže, da varnost in učinkovitost ponovne uporabe, razen

na vsakih 8 tednov, nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ponovna uporaba zdravila pri ankilozirajočem spondilitisu

Iz izkušenj z intravenskim infliksimabom se kaže, da varnost in učinkovitost ponovne uporabe

zdravila, razen na vsakih 6 do 8 tednov, nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ponovna uporaba zdravila pri psoriatičnem artritisu

Iz izkušnenj z intravenskim infliksimabom se kaže, da varnost in učinkovitost ponovne uporabe, razen

na vsakih 8 tednov, nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ponovna uporaba zdravila pri psoriazi

Omejene izkušnje s ponovnim zdravljenjem z enim samim intravenskim odmerkom infliksimaba pri psoriazi po časovnem presledku 20 tednov kažejo zmanjšano učinkovitost in večjo incidenco blagih do zmernih z infuzijo povezanih reakcij v primerjavi s prvotnim uvodnim režimom zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Omejene izkušnje s ponovnim zdravljenjem intravenskega infliksimaba bolnikov zaradi novega izbruha bolezni, t.j. izkušnje s ponovno uporabo uvodne sheme, so pokazale večjo incidenco z infuzijo povezanih reakcij, vključno z resnimi z infuzijo povezanimi reakcijami, v primerjavi z 8-tedenskim vzdrževalnim zdravljenjem intravenskega infliksimaba (glejte poglavje 4.8).

Ponovna uporaba zdravila za vse indikacije

V primeru prekinitve vzdrževalnega zdravljenja in potrebe po ponovni uvedbi zdravljenja, ni priporočljiva ponovna uporaba uvodne sheme intravenskega infliksimaba (glejte poglavje 4.8). V tej situaciji je treba dajanje infliksimaba nadaljevati v obliki enega intravenskega odmerka infliksimaba, ki mu sledi priporočeni vzdrževalni odmerek subkutanega infliksimaba, opisan zgoraj, ki se uporabi 4 tedne po zadnjem intravenskem dajanju infliksimaba.

Prehod na zdravilo Remsima v subkutani obliki in nazaj za vse indikacije

Ob prehodu z vzdrževalnega zdravljenja z infliksimabom v intravenski obliki na zdravilo Remsima v subkutani obliki lahko zdravilo v subkutani obliki daste ob naslednji načrtovani intravenski infuziji infliksimaba.

Na voljo ni zadostnih informacij o prehodu pri bolnikih, ki so na vsakih 8 tednov prejemali infuzije infliksimaba v odmerku, višjem od 3 mg/kg za revmatoidni artritis ali 5 mg/kg za Crohnovo bolezen na zdravilo Remsima v subkutani obliki.

Informacij o prehodu bolnikov z zdravila Remsima v subkutani obliki na zdravilo Remsima v intravenski obliki ni na voljo.

Izpuščeni odmerek

Če bolniki izpustijo injiciranje zdravila Remsima v subkutani obliki, si morajo izpuščeni odmerek injicirati takoj, če ni od izpuščenega odmerka preteklo več kot 7 dni, nato pa nadaljevati s prvotnim odmerjanjem. Če je bolnik izpustil odmerek za 8 dni ali več, mora preskočiti izpuščeni odmerek in počakati do naslednjega načrtovanega odmerka, nato pa nadaljevati s prvotnim odmerjanjem.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Specifične študije infliksimaba pri starejših bolnikih niso bile izvedene. V kliničnih študijah z infliksimabom v intravenski obliki niso opazili nikakršnih večjih, s starostjo povezanih razlik v očistku ali porazdelitvenem volumnu, enako se predvideva za infliksimab v subkutani obliki. Prilagoditev odmerka zato ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Za več informacij o varnosti infliksimaba pri starejših glejte poglavji 4.4 in 4.8.

Okvara ledvic in/ali jeter

Infliksimaba pri teh populacijah bolnikov niso proučevali, zato ni mogoče podati priporočil za

odmerjanje (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost terapije z zdravilom Remsima v subkutani obliki pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno ni na voljo nobenih podatkov. Zato se uporaba zdravila Remsima v subkutani obliki priporoča samo pri odraslih bolnikih.

Način uporabe

Zdravilo Remsima 120 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi ali v napolnjenem injekcijskem peresniku se lahko aplicira samo s subkutanim injiciranjem. Celotna navodila za uporabo zdravila so na voljo na navodilu za uporabo. Pri dveh začetnih intravenskih infuzijah je mogoče

bolnike premedicirati z npr. z antihistaminikom, hidrokortizonom in/ali paracetamolom in upočasniti hitrost infundiranja, še posebej, če so se z infuzijo povezane reakcije pojavile že kdaj prej (glejte poglavje 4.4). Zdravnik mora zagotoviti ustrezno spremljanje bolnikov zaradi morebitnih sistemskih z injiciranjem povezanih reakcij in lokalnih reakcij na mestu injiciranja po začetnem subkutanem injiciranju.

Preobčutljivost na učinkovino, druge glodalske beljakovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v

poglavju 6.1.

Bolniki s tuberkulozo ali z drugimi hudimi okužbami, kot so sepsa, abscesi in oportunistične okužbe

(glejte poglavje 4.4).

Bolniki z zmernim do hudim srčnim popuščanjem (razred III/IV po NYHA) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

uporabljenega zdravila.

Sistemska z injiciranjem povezana reakcija/lokalizirana reakcija na mestu injiciranja/preobčutljivost

Zdravljenje z infliksimabom je bilo povezano s sistemskimi z injiciranjem povezanimi reakcijami,

anafilaktičnim šokom in poznimi preobčutljivostnimi reakcijami (glejte poglavje 4.8).

Akutna reakcija, vključno z anafilaktično reakcijo, lahko nastopi med infuzijo (t.j. v nekaj sekundah) ali v roku nekaj ur po uporabi infliksimaba. Če se pojavi akutna reakcija, morate takoj poiskati zdravniško pomoč. Zato je treba zdravilo prvič dati intravensko na mestu, kjer so neposredno na voljo sredstva za nujno pomoč, npr. adrenalin, antihistaminiki, kortikosteroidi in oprema za umetno ventilacijo. Za preprečevanje blagih in prehodnih učinkov lahko bolnikom pred zdravljenjem daste premedikacijo, npr. antihistaminik, hidrokortizon in/ali paracetamol.

V povezavi s subkutanim zdravljenjem z infliksimabom so poročali o lokalnih reakcijah na mestu injiciranja, ki so pretežno blage do zmerne, vključno z naslednjimi reakcijami, ki so omejene na mesto injiciranja: eritem, bolečina, pruritus, oteklina, zatrdlina, modrica, hematom, edem, občutek hladu, parestezija, krvavitev, draženje, izpuščaj, ulkus, urtikarija, vezikli na mestu aplikacije in krasta.

Večina teh reakcij se lahko pojavi takoj po subkutanem zdravljenju z infliksimabom ali v 24 urah po

njem. Večina teh reakcij izzveni spontano brez zdravljenja.

V primeru intravenske infuzije se lahko pojavijo protitelesa proti infliksimabu, ki so bila povezana s povečano pogostnostjo z infuzijo povezanih reakcij. Majhen odstotek z infuzijo povezanih reakcij so predstavljale hude alergijske reakcije. V primeru intravenskega dajanja infliksimaba so opažali tudi povezavo med nastankom protiteles na infliksimab in zmanjšanim trajanjem odziva na zdravilo.

Sočasna uporaba imunomodulatorjev je bila povezana z zmanjšano incidenco protiteles na infliksimab in v primeru intravenskega dajanja infliksimaba tudi z zmanjšanjem pogostnosti z infuzijo povezanih reakcij. Učinek sočasne terapije z imunomodulatorji je bil močnejši pri občasno zdravljenih bolnikih kot pri tistih na vzdrževalni terapiji. Pri bolnikih, ki prekinejo zdravljenje z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, bodisi pred uvedbo zdravljenja z infliksimabom ali med njim, je nevarnost za pojav teh protiteles večja. Protiteles na infliksimab ni vedno mogoče odkriti v vzorcih seruma. Če se pojavijo resne reakcije, morate uvesti simptomatično zdravljenje in bolniku ne smete več dajati infliksimaba (glejte poglavje 4.8).

V kliničnih preskušanjih so poročali o poznih preobčutljivostnih reakcijah. Podatki, ki so na voljo, kažejo povečano tveganje za pozno preobčutljivost pri povečevanju obdobja brez prejemanja infliksimaba. Bolnikom naročite, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če opazijo katerega od poznih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8). Če bolnik po daljšem obdobju ponovno prejme infliksimab, ga morate skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava znakov in simptomov pozne preobčutljivosti.

Okužbe

Pred, med in po zdravljenju z infliksimabom morate bolnike skrbno spremljati, da ugotovite morebitne okužbe, vključno s tuberkulozo. Ker lahko izločanje infliksimaba traja do šest mesecev, morate bolnika spremljati ves ta čas. Bolnika ne smete več zdraviti z infliksimabom, če dobi resno okužbo ali sepso.

Pri odločanju o uporabi infliksimaba pri bolnikih s kroničnimi okužbami ali ponavljajočimi se okužbami v pretekli anamnezi, pa tudi pri tistih, s sočasno imunosupresivno terapijo, je potrebna previdnost. Bolnike poučite o potencialnih dejavnikih tveganja za okužbe in jim svetujte, naj se izogibajo izpostavljanju le-tem.

Tumorje nekrotizirajoči faktor alfa (TNFα) je mediator vnetnega procesa in vpliva na celični imunski odziv. Eksperimentalni podatki kažejo, da je TNFα bistven za odpravljanje znotrajceličnih okužb.

Klinične izkušnje pa so pokazale, da je pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, odpornost gostitelja proti okužbam zmanjšana.

Treba je tudi poudariti, da lahko zaviranje TNFα prikrije simptome okužbe, npr. zvišano telesno temperaturo. Bistvenega pomena je tudi zgodnja prepoznava atipičnih kliničnih slik resnih okužb in tipičnih kliničnih slik redkih in neobičajnih okužb, da bi lahko čimbolj zmanjšali zamude pri njihovi diagnozi in zdravljenju.

Bolniki, ki jemljejo zaviralce TNF, so bolj občutljivi za resne okužbe.

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so ugotavljali tuberkulozo, bakterijske okužbe vključno s sepso in pljučnico, invazivne glivične, virusne in druge oportunistične okužbe. Nekatere od teh okužb so bile tudi smrtne. Najpogosteje prijavljene oportunistične okužbe s stopnjo smrtnosti > 5 % so bile pnevmocistoza, kandidiaza, listerioza in aspergiloza.

Tiste bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z infliksimabom pojavi nova okužba, je treba natančno spremljati in pri njih opraviti celotni diagnostični postopek. Uporabo infliksimaba prekinite, če se pri bolniku pojavi nova resna okužba ali sepsa, in mu uvedite ustrezno protimikrobno ali protiglivično terapijo, dokler ne bo okužba obvladana.

Tuberkuloza

Bilo je nekaj poročil o aktivni tuberkulozi pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab. Treba pa je poudariti, da so pri večini teh bolnikov tuberkulozo ugotovili zunaj pljuč in je šlo bodisi za lokalno ali razsejano bolezen.

Pred začetkom zdravljenja z infliksimabom morate vse bolnike pregledati in preiskati, da ugotovite morebitno aktivno ali neaktivno (latentno) tuberkulozo. Pri tem morate opraviti podrobno zdravstveno anamnezo in osebno anamnezo v zvezi s tuberkulozo ali morebitnimi prejšnjimi stiki s tuberkuloznimi bolniki in v zvezi z morebitno prejšnjo in/ali sedanjo imunosupresivno terapijo. Pri vseh bolnikih je treba opraviti ustrezne presejalne teste (npr. tuberkulinski kožni test, rentgensko slikanje prsnega koša in/ali test sproščanja interferona gama) (v skladu z lokalnimi priporočili). Priporočamo, da te preiskave vpišete v opozorilno kartico za bolnika. Zdravnike opozarjamo, da so izvidi tuberkulinskega kožnega testa lahko lažno negativni, še posebej pri bolnikih, ki so močno bolni ali imajo zmanjšan imunski odziv.

Če postavite diagnozo aktivne tuberkuloze, ne smete uvesti zdravljenja z infliksimabom (glejte poglavje 4.3).

Pri sumu na latentno tuberkulozo se posvetujte z zdravnikom, izkušenim v zdravljenju tuberkuloze. V vseh spodaj opisanih okoliščinah je treba zelo skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z infliksimabom.

V primeru diagnoze neaktivne (latentne) tuberkuloze morate uvesti zdravljenje za latentno tuberkulozo

z antituberkulozno terapijo, še pred uvedbo infliksimaba, v skladu z lokalnimi priporočili.

Pri bolnikih, ki imajo več dejavnikov tveganja oziroma pomembne dejavnike tveganja za tuberkulozo in pri katerih je bil test na latentno tuberkulozo negativen, premislite, ali bi bilo treba pri njih pred uvedbo infliksimaba najprej zdraviti tuberkulozo.

O potrebi po predhodnem zdravljenju tuberkuloze premislite tudi, preden boste uvedli infliksimab pri bolniku, ki ima latentno ali aktivno tuberkulozo v pretekli anamnezi in pri katerem ni mogoče zagotovo potrditi, da je prejel zadostno zdravljenje.

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so med in po zdravljenju latentne tuberkuloze poročali o

nekaj primerih pojava aktivne tuberkuloze.

Bolniki morajo biti obveščeni, naj pridejo k zdravniku, če se v času zdravljenja z infliksimabom ali po njem pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na tuberkulozo (npr. trdovraten kašelj, hujšanje ali nekoliko zvišana telesna temperatura).

Invazivne glivične okužbe

Če se pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, razvije resna sistemska bolezen, je treba posumiti na invazivno glivično okužbo, kot so aspergiloza, kandidiaza, pnevmocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ali blastomikoza, poleg tega pa je pri teh bolnikih že zgodaj v poteku preiskav potreben posvet z zdravnikom, ki ima strokovno znanje iz diagnostike in zdravljenja invazivnih glivičnih okužb.

Invazivne glivične okužbe lahko namesto v obliki lokalizirane nastopajo v obliki diseminirane bolezni, poleg tega pa sta lahko pri nekaterih bolnikih z aktivno okužbo testa na antigen in protitelesa negativna. Med izvajanjem diagnostičnih preiskav je treba razmisliti o ustreznem empiričnem protiglivičnem zdravljenju, upoštevajoč tako tveganje za hudo glivično okužbo kot tudi tveganja samega protiglivičnega zdravljenja.

Pri bolnikih, ki so živeli ali potovali v kraje, kjer so invazivne glivične okužbe, kot so histoplazmoza, kokcidioidomikoza ali blastomikoza, endemične, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja zdravljenja z infliksimabom, preden bolniku uvedete to zdravilo.

Crohnova bolezen s fistulami

Pri bolnikih s fistulirajočo Crohnovo boleznijo z akutnimi gnojnimi fistulami ne smete uvesti terapije z infliksimabom, dokler ne izključite možnosti, da obstaja nekje vir okužbe, na primer absces (glejte poglavje 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec TNF, na primer infliksimab, in ki so bili kronični prenašalci virusa hepatitisa B, je prišlo do reaktivacije hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo celo do smrti bolnika.

Pred začetkom zdravljenja z infliksimabom, morate bolnike testirati na okužbo z virusom hepatitisa B (HBV). Pri tistih bolnikih, ki imajo pozitiven izvid na okužbo z virusom HBV, je priporočljiv tudi posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hepatitisa B. Prenašalce virusa HBV, ki

potrebujejo zdravljenje z infliksimabom, je treba ves čas zdravljenja in še več mesecev po prekinitvi oz. zaključku zdravljenja skrbno spremljati, da pri njih ugotovite morebitne znake in simptome aktivne okužbe z virusom HBV. Ni zadostnih podatkov o zdravljenju prenašalcev virusa HBV s protivirusno terapijo ob uporabi zaviralec TNF za preprečevanje reaktivacije hepatitisa B. Pri bolnikih, pri katerih se ponovno aktivira okužba s HBV, je treba infliksimab ukiniti in uvesti učinkovito protivirusno terapijo z ustreznimi podpornimi ukrepi.

Pojavi na jetrih, žolčniku in žolčevodih

V obdobju trženja so opazili primere zlatenice in neinfekcijskega hepatitisa in nekateri od njih so imeli značilnosti avtoimunskega hepatitisa. V osamljenih primerih je prišlo do odpovedi jeter, ki je zahtevala transplantacijo jeter ali povzročila smrt. Bolnike s simptomi ali znaki motenj delovanja jeter morate pregledati oz. opraviti preiskave, da ugotovite morebitne znake poškodbe jeter. Če se pojavi zlatenica in/ali zvišanje vrednosti ALT ≥ 5-kratno zgornjo mejo normale, prenehajte z uporabo infliksimaba in temeljito raziščite vzroke za nenormalne izvide.

Sočasno zdravljenje z zaviralcem TNFα in anakinro

V kliničnih študijah, v katerih so sočasno uporabljali anakinro in drug zaviralec TNFα, etanercept, so opažali resne okužbe in nevtropenijo, ni pa bilo nikakršnih dodatnih koristnih kliničnih učinkov v primerjavi z uporabo samega etanercepta. Glede na vrsto neželenih učinkov, ki so jih opažali pri kombinirani terapiji z etanerceptom in anakinro, lahko podobni toksični učinki nastopijo tudi kot posledica kombiniranja anakinre in drugih zaviralcev TNFα. Kombiniranje zdravila infliksimaba in anakinre torej ni priporočljivo.

Sočasna uporaba zaviralcev TNF-alfa in abatacepta

V kliničnih študijah je bila sočasna uporaba zaviralcev TNF in abatacepta povezana z večjim tveganjem za okužbe (vključno z resnimi okužbami) kot pa uporaba samih zaviralcev TNF, čeprav ni prišlo do povečanja kliničnega učinka. Kombiniranje infliksimaba in abatacepta torej ni priporočljivo.

Sočasna uporaba z drugimi biološkimi zdravili

Na voljo ni zadostnih podatkov o sočasni uporabi infliksimaba z drugimi biološkimi zdravili, ki se uporabljajo za enako zdravljenje kot infliksimab. Sočasne uporabe infliksimaba s temi biološkimi zdravili ne priporočamo zaradi možnosti povečanega tveganja za okužbe in drugih možnih farmakoloških interakcij.

Prehod na zdravljenje z drugim biološkim zdravilom tipa DMARD

Pri prehodu z enega biološkega zdravila na drugega je potrebna previdnost, bolnike pa je treba še naprej spremljati, ker se zaradi prekrivanja biološke učinkovitosti lahko še poveča tveganje za neželene učinke, vključno z okužbami.

Cepljenja

Priporočljivo je, da bolniki pred uvajanjem zdravila Remsima, če je mogoče, opravijo vsa cepljenja v skladu s trenutnimi veljavnimi smernicami za cepljenje. Bolniki, ki prejemajo infliksimab, lahko sočasno prejmejo cepiva, razen živih cepiv (glejte poglavji 4.5 in 4.6).

V podskupini 90 odraslih bolnikov z revmatoidnim artritisom iz študije ASPIRE se je učinkovito dvakratno zvišanje titrov protiteles pri polivalentnem pnevmokoknem cepivu pokazalo pri podobnem deležu bolnikov iz vsake zdravljene skupine (metotreksat in: placebo [n = 17], infliksimab 3 mg/kg [n = 27] ali 6 mg/kg [n = 46]), kar kaže, da se infliksimab ni motil od celic T neodvisne humoralne imunske odgovore. Vseeno pa študije iz objavljene literature za različne indikacije (npr. revmatoidni

artritis, psoriaza, Crohnova bolezen) nakazujejo, da cepljenja z neživimi cepivi med prejemanjem anti-

TNF terapije, vključno z infliksimabom, lahko izzovejo manjši imunski odgovor kot pri bolnikih, ki ne

prejemajo anti-TNF terapije.

Živa cepiva/povzročitelji okužb v terapevtske namene

Pri bolnikih, ki prejemajo anti-TNF terapijo, je na voljo malo podatkov o odzivu na cepljenje z živimi cepivi ali o sekundarnem prenosu okužbe, povzročene z živimi cepivi. Uporaba živih cepiv lahko povzroči klinične okužbe, vključno z razsejanimi okužbami. Sočasna uporaba živih cepiv in infliksimaba ni priporočljiva.

Izpostavljenost dojenčka in utero

Pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, so poročali o smrtnem izidu zaradi razsejane okužbe s Calmette-Guerinovim bacilom (BCG) po cepljenju s cepivom BCG po rojstvu. Z uporabo živih cepiv pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, je priporočljivo počakati dvanajst mesecev po rojstvu. Če serumskih koncentracij infliksimaba pri dojenčku ni mogoče zaznati ali je bila uporaba infliksimaba omejena na prvo trimesečje nosečnosti, se lahko razmisli o uporabi živega cepiva prej, če obstaja jasna klinična korist za posameznega dojenčka (glejte

poglavje 4.6).

Izpostavljenost dojenčka preko materinega mleka

Uporaba živega cepiva pri dojenem dojenčku, medtem ko mati prejema infliksimab, ni priporočljiva, razen če serumske koncentracije infliksimaba pri dojenčku niso zaznane (glejte poglavje 4.6).

Povzročitelji okužb v terapevtske nameneUporaba povzročiteljev okužb, kot so žive oslabljene bakterije (npr. instilacija BCG v sečni mehur za zdravljenje raka), v druge terapevtske namene lahko povzroči klinične okužbe, vključno z razsejanimi okužbami, zato priporočamo, da jih ne dajete sočasno z infliksimabom.

Avtoimunski procesi

Relativno pomanjkanje TNFα kot posledica anti-TNF terapije lahko sproži avtoimunski proces. Če se po zdravljenju z infliksimabom pri bolniku pojavijo simptomi, ki kažejo na lupusu podoben sindrom, in je bolnik pozitiven na protitelesa proti dvoverižniDNA, ne sme več prejeti infliksimaba (glejte poglavje 4.8).

Nevrološki pojavi

Uporaba zaviralcev TNF, vključno z infliksimabom, je bila povezana s primeri novega pojava oz. poslabšanja kliničnih simptomov in/ali z rentgenskimi znaki demielinizirajoče bolezni osrednjega živčevja, vključno z multiplo sklerozo, in demielinizirajoče bolezni perifernega živčevja, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom. Pri bolnikih z obstoječo ali nedavno nastalo demielinizirajočo boleznijo morate pred uvedbo terapije z infliksimabom skrbno pretehtati razmerje med tveganji in koristmi anti-TNF zdravljenja za bolnika. Če se pojavijo te motnje, je potrebno razmisliti o ukinitvi infliksimaba.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

V kontroliranih delih kliničnih študij zaviralcev TNF so opažali več primerov rakavih bolezni, vključno z limfomom, med bolniki, ki so prejemali zaviralec TNF, kot pri kontrolni skupini. Med kliničnimi preskušanji infliksimaba za vse odobrene indikacije je bila pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, incidenca limfoma višja od pričakovane za splošno populacijo, vendar se je limfom dejansko pojavljal redko. Pri spremljanju zdravila v obdobju trženja so poročali o primerih levkemije pri bolnikih zdravljenih z zaviralec TNF. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki imajo dolgotrajno, močno aktivno vnetno bolezen, je osnovno tveganje za limfom in levkemijo povečano, kar dodatno zaplete oceno tveganja.

V poskusnem kliničnem preskušanju za ovrednotenje uporabe infliksimaba pri bolnikih z zmerno do hudo kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) so poročali o večjem številu malignomov pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, kot pri tistih iz kontrolne skupine. Vsi bolniki so imeli v anamnezi močno kajenje. Pri odločanju o uvedbi zdravljenja pri bolnikih, ki so težki kadilci in imajo zato povečano tveganje za nastanek rakave bolezni, je potrebna previdnost.

Glede na sedanje znanje ni mogoče izključiti tveganja za pojav limfomov ali drugih malignih bolezni pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci TNF (glejte poglavje 4.8). Previdnost je potrebna tudi pri odločanju o uvedbi zdravljenja z zaviralci TNF pri bolnikih z rakavimi boleznimi v pretekli anamnezi ter pri odločanju o tem, ali naj nadaljujete z zdravljenjem pri bolnikih, pri katerih se pojavi nova rakava bolezen.

Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih s psoriazo in obsežno imunosupresivno terapijo ali daljšim

zdravljenjem s PUVA v anamnezi.

Čeprav pri otrocih, mlajših od 18 let, ni indicirana subkutana aplikacija, je treba upoštevati, da so pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih (do 22 let starosti), ki so se zdravili z zaviralci TNF (začetek zdravljenja je bil pri starosti ≤ 18 let), vključno z infliksimabom, v obdobju trženja poročali o pojavu malignomov, od katerih so bili nekateri smrtni. Približno v polovici primerov je šlo za limfome, drugi primeri pa so zadevali več različnih malignomov, med drugim tudi redke malignome, ki se običajno pojavljajo ob imunosupresiji. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci TNF, torej ni mogoče izključiti tveganja za nastanek malignomov.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF, vključno z infliksimabom, so v obdobju trženja zdravila poročali o primerih hepatospleničnega limfoma celic T (HSTCL). Ta redka oblika limfoma celic T ima zelo agresiven potek bolezni, običajno s smrtnim izidom. Skoraj vsi bolniki so bili zdravljeni z AZA ali 6-MP, bodisi sočasno z zaviralcem TNF ali neposredno pred uporabo zaviralca TNF. Velika večina primerov, kjer je bil vpleten infliksimab, se je pojavila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom. Večinoma je šlo za mladostnike ali mlajše odrasle moške. Natančno je treba pretehtati potencialno tveganje pri sočasnem dajanju AZA ali 6-MP z infliksimabom. Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ne moremo izključiti tveganja za pojav hepatospleničnega limfoma celic T (glejte poglavj 4.8).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF, vključno z infliksimabom, so poročali o melanomu in karcinomu Merklovih celic (glejte poglavje 4.8). Priporočljivo je periodično pregledovanje kože, predvsem za bolnike z dejavniki tveganja za kožnega raka.

V populacijski retrospektivni kohortni študiji, v kateri so uporabili podatke iz švedskih nacionalnih zdravstvenih registrov, so ugotovili povečano pojavnost raka materničnega vratu pri ženskah z revmatoidnim artritisom, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi z bolnicami, ki še niso prejemale bioloških zdravil ali s splošno populacijo, vključno s starejšimi od 60 let. Pri ženskah, zdravljenih z infliksimabom, vključno s starejšimi od 60 let, je treba nadaljevati s periodičnimi presejalnimi testi.

Pri vseh bolnikih z ulceroznim kolitisom, pri katerih obstaja povečano tveganje za displazijo ali karcinom kolona (na primer pri bolnikih z dolgotrajnim ulceroznim kolitisom ali primarnim sklerozantnim holangitisom) ter pri tistih, ki imajo displazijo ali karcinom kolona v pretekli anamnezi, morate redno opravljati presejalne teste za displazijo, tako pred zdravljenjem kot med samo boleznijo. Med te teste sodijo na primer kolonoskopija in biopsije v skladu z lokalnimi priporočili. Dosedanji podatki ne kažejo, da zdravljenje z infliksimabom vpliva na tveganje za nastanek displazije ali karcinoma kolona.

Ker verjetnost povečanega tveganja za nastanek karcinoma pri bolnikih z novo diagnosticirano displazijo, ki se zdravijo z zdravilom Remsima, ni ugotovljena, mora zdravnik skrbno pretehtati tveganje in koristi nadaljevanja zdravljenja za posameznega bolnika.

Srčno popuščanje

Infliksimab morate uporabljati previdno pri bolnikih z blagim srčnim popuščanjem (razred I/II

po NYHA). Bolnike morate skrbno spremljati. Zdravljenja z infliksimabom ne smete nadaljevati pri

bolnikih, pri katerih se pojavijo ali poslabšajo simptomi srčnega popuščanja (glejte

poglavji 4.3 in 4.8).

Hematološke reakcije

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce TNF, vključno z infliksimabom, so poročali o pojavu pancitopenije, levkopenije, nevtropenije in trombocitopenije. Vsem bolnikom svetujte, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na krvno diskrazijo (npr. trdovratna zvišana telesna temperatura, podplutbe, krvavitve in bledica). Pri bolnikih s potrjenimi bistvenimi hematološkimi anomalijami lahko tudi ukinete zdravljenje z infliksimabom.

Drugo

Če je načrtovankirurški poseg, je trebaupoštevati dolgo razpolovno dobo infliksimaba. Bolnika, pri katerem je med zdravljenjem z infliksimabom potreben kirurški poseg, je trebaskrbno spremljati glede infekcijskih in neinfekcijskih zapletov ter ustrezno ukrepati(glejte poglavje 4.8).

Neodzivanje na zdravljenje pri Crohnovi bolezni lahko kaže na prisotnost stalne fibrozne strikture, zaradi katere bo morda potrebno kirurško zdravljenje. Ni dokazov, da bi infliksimab poslabšal ali povzročil nastanek fibroznih striktur.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ki so bili stari 65 let ali več, je bila incidenca resnih okužb večja kot pri bolnikih, ki so bili mlajši od 65 let. Nekatere od teh okužb so se končale s smrtjo. Pri zdravljenju starejših je torej treba posvetiti posebno pozornost tveganju za nastanek okužb (glejte poglavje 4.8).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Vsebnost natrija in sorbitola

Zdravilo Remsima vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija” in 45 mg sorbitola na 1 ml (v enem 120-mg odmerku).

Polisorbat 80

To zdravilo vsebuje 0,5 mg polisorbata 80 v eni napolnjeni injekcijski brizgi oziroma enem napolnjenem injekcijskem peresniku, kar je enako 0,5 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije. Povejte zdravniku, če imate kakršno koli poznano alergijo.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Sočasna uporaba metotreksata in drugih imunomodulatorjev pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, psoriatičnim artritisom in Crohnovo boleznijo lahko zmanjša tvorbo protiteles proti infliksimabu in poveča koncentracijo infliksimaba v plazmi. Ti izsledki pa so nezanesljivi zaradi pomanjkljivosti metod, uporabljenih za serumske analize infliksimaba in protiteles proti njemu.

Kortikosteroidi ne kažejo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko infliksimaba.

Kombiniranje infliksimaba z drugimi biološkimi zdravili za zdravljenje enakih bolezni kot z infliksimabom, vključno z anakinro in abataceptom, ni priporočljivo (glejte poglavje 4.4).

Priporočamo, da živih cepiv ne dajete sočasno z infliksimabom. Poleg tega priporočamo, da dojenčkom, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, 12 mesecev po rojstvu ne dajete živih cepiv. Če serumskih koncentracij infliksimaba pri dojenčku ni mogoče zaznati ali je bila uporaba infliksimaba omejena na prvo trimesečje nosečnosti, se lahko razmisli o uporabi živega cepiva prej, če obstaja jasna klinična korist za posameznega dojenčka (glejte poglavje 4.4).

Uporaba živega cepiva pri dojenem dojenčku, medtem ko mati prejema infliksimab, ni priporočljiva, razen če serumske koncentracije infliksimaba pri dojenčku niso zaznane (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Priporočamo, da povzročiteljev okužb v terapevtske namene ne dajete sočasno z infliksimabom (glejte

poglavje 4.4).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo za preprečevanje nosečnosti razmisliti o uporabi ustrezne kontracepcije in

z njo nadaljevati še najmanj 6 mesecev po zaključku zdravljenja z infliksimabom. Nosečnost

Manjše število prospektivno zbranih podatkov o izpostavljenosti infliksimabu med nosečnostjo, ki se je končala z rojstvom živorojenega otroka z znanimi izidi, vključno s približno 1.100 primeri izpostavljenosti infliksimabu v prvem trimesečju, ne kaže na zvečano stopnjo malformacij pri novorojencih.

Na podlagi severnoevropske opazovalne študije so pri ženskah, ki so bile v nosečnosti izpostavljene infliksimabu (z ali brez imunomodulatorjev/kortikosteroidov, 270 nosečnosti), v primerjavi z ženskami, ki so bile izpostavljene samo imunomodulatorjem in/ali kortikosteroidom

(6.460 nosečnosti), opazili zvečano tveganje (OR; 95 % IZ; vrednost p) za carski rez

(1,50; 1,14 - 1,96; p = 0,0032), prezgodnji porod (1,48; 1,05 - 2,09; p = 0,024), majhnost glede na

gestacijsko starost (2,79; 1,54 – 5,04; p = 0,0007) in nizko porodno težo (2,03; 1,41 – 2,94;

p = 0,0002). Morebitni prispevek izpostavljenosti infliksimabu in/ali resnost obstoječe bolezni pri teh

izidih ostajata nejasna.

Ker infliksimab zavira TNFα, lahko pri uporabi v času nosečnosti vpliva na normalni imunski odziv novorojenčka. Študija razvojne toksičnosti, opravljena na miših z uporabo analognih protiteles, ki selektivno zavirajo delovanje mišjega TNFα, ni pokazala nobenih znakov toksičnosti za mater, embriotoksičnosti ali teratogenosti zdravila (glejte poglavje 5.3).

Na voljo je malo kliničnih izkušenj. Infliksimab se med nosečnostjo lahko uporablja le, če je nujno

potrebno.

Infliksimab prehaja skozi posteljico in so ga vse do 12 mesecev po rojstvu zaznali v serumu dojenčkov. Po in utero izpostavitvi infliksimabu imajo dojenčki lahko povečano tveganje za okužbe, vključno z resno razsejano okužbo, ki je lahko smrtna. Pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, cepljenje z živimi cepivi (npr. s cepivom BCG) ni priporočljivo še 12 mesecev po rojstvu (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Če serumskih koncentracij infliksimaba pri dojenčku ni mogoče zaznati ali je bila uporaba infliksimaba omejena na prvo trimesečje nosečnosti, se lahko razmisli o uporabi živega cepiva prej, če obstaja jasna klinična korist za posameznega dojenčka. Poročali so tudi o primerih agranulocitoze (glejte poglavje 4.8).

Dojenje

Maloštevilni podatki iz objavljene literature kažejo, da so infliksimab zaznali v nizkih koncentracijah v materinem mleku pri človeku, v koncentracijah do 5 % ravni v materinem serumu. Infliksimab so zaznali tudi v serumu dojenčka po izpostavljenosti infliksimabu preko materinega mleka. Čeprav se pričakuje, da bo sistemska izpostavljenost pri dojenem dojenčku majhna, saj se infliksimab v veliki meri razgradi v prebavnem traktu, uporaba živih cepiv pri dojenem dojenčku, ko mati prejema infliksimab, ni priporočljiva, razen če serumske koncentracije infliksimaba pri dojenčku niso zaznane. O uporabi infliksimaba med dojenjem se lahko razmisli.

Plodnost

Ni zadostnih predkliničnih podatkov, da bi lahko sklepali o učinkih infliksimaba na plodnost in splošno sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Remsima ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi

infliksimaba se lahko pojavi omotica (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najpogostejši neželeni učinek zdravila, o katerem so poročali v kliničnih preskušanjih z infliksimabom, je bila okužba zgornjih dihal, ki se je pojavila pri 25,3 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, in pri 16,5 % bolnikov iz kontrolne skupine. Med najresnejše, z uporabo zaviralcev TNF povezane neželene učinke zdravila, o katerih so poročali pri uporabi infliksimaba, sodijo reaktivacija HBV, kongestivno srčno popuščanje (CHF – Congestive Heart Failure), resne okužbe (vključno s sepso, oportunističnimi okužbami in TB), serumska bolezen (zapoznele preobčutljivostne reakcije), hematološke reakcije, sistemski eritematozni lupus/lupusu podoben sindrom, demielinizirajoče bolezni, dogodki povezani z jetri ali žolčnikom, limfom, hepatosplenični limfom celic T (HSTCL), levkemija, karcinom Merklovih celic, melanom, sarkoidoza/sarkoidozi podobne reakcije, črevesni ali perianalni absces (pri Crohnovi bolezni) ter resne z infuzijo povezane reakcije (glejte poglavje 4.4).

Varnostni profil zdravila Remsima v subkutani obliki pri bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom (ocenjen pri 168 bolnikih v skupini, ki je infliksimab prejemala subkutano, in pri 175 bolnikih v skupini, ki je infliksimab prejemala intravensko), z aktivno Chronovo boleznijo (ocenjen

pri 297 bolnikih v skupini, ki je infliksimab prejemala subkutano, pri 38 bolnikih v skupini, ki je infliksimab prejemala intravensko, in pri 105 bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo), ter pri bolnikih z aktivnim ulceroznim kolitisom (ocenjen pri 334 bolnikih v skupini, ki je infliksimab prejemala subkutano, pri 40 bolnikih v skupini, ki je infliksimab prejemala intravensko, in pri 140 bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo) je bil podoben varnostnemu profilu zdravila v intravenski obliki.

Seznam neželenih učinkov

V Preglednici 1 so podani neželeni učinki, ki so bili zbrani v kliničnih študijah, in tisti, ki so jih prijavljali v okviru izkušenj v obdobju trženja, od tega jih je bilo nekaj s smrtnim izidom. V okviru razvrstitve po organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po naslednjih kategorijah pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki

(≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1

Neželeni učinki v kliničnih študijah in iz obdobja trženja infliksimaba

* COVID-19 so opazili pri s.c. dajanju zdravila Remsima

** vključno z bovino tuberkulozo (razsejano okužbo BCG), glejte poglavje 4.4

1 V 12. mesecu nadzorovanega obdobja za klinična preskušanja pri odraslih za vse indikacije je bila mediana povečanja telesne mase 3,50 kg pri preiskovancih, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi s 3,00 kg pri preiskovancih, ki so prejemali placebo. Mediana povečanja telesne mase pri indikacijah vnetnih bolezni črevesja je bila 4,14 kg pri preiskovancih, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi s 3,00 kg pri preiskovancih, ki so prejemali placebo. Mediana povečanja telesne mase pri revmatoloških indikacijah je bila 3,40 kg pri preiskovancih, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi s 3,00 kg pri preiskovancih, ki so prejemali placebo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sistemska z injiciranjem povezana reakcija in lokalna reakcija na mestu injiciranja pri odraslih bolnikih, ki so prejeli zdravilo Remsima v subkutani obliki

Varnostni profil zdravila Remsima v subkutani obliki skupaj z metotreksatom so ocenjevali v študiji faze I/III pri vzporednih skupinah pri bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom. Varnostna populacija je sestavljala 168 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Remsima v subkutani obliki, in 175 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Remsima v intravenski obliki. Za več podrobnosti o študiji glejte poglavje 5.1.

V skupini, ki je prejemala zdravilo Remsima v intravenski obliki (od 6. tedna naprej) in ki je prešla na zdravilo Remsima v subkutani obliki (od 30. tedna naprej), je bila stopnja pojavnosti sistemskih z injiciranjem povezanih reakcij (npr. izpuščaj, pruritus, rdečica in edem) 1,2 bolnika na 100 bolnikov-let in 2,1 bolnika na 100 bolnikov-let. Vse sistemske z injiciranjem povezane reakcije so bile blage do zmerne.

V skupini, ki je prejemala zdravilo Remsima v subkutani obliki (od 6. tedna naprej), je bila stopnja pojavnosti lokalnih reakcij na mestu injiciranja (npr. eritem na mestu injiciranja, bolečina, pruritus in oteklina) 17,6 bolnika na 100 bolnikov-let in 21,4 bolnika na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prešla na zdravilo Remsima v subkutani obliki (od 30. tedna naprej). Večina teh reakcij je bilo blagih do zmernih in so spontano izzvenele v enem dnevu brez kakršnega koli zdravljenja.

V združeni analizi, ki je vključevala študijo faze I, ki je bila izvedena pri bolnikih z aktivno Crohnovo boleznijo in aktivnim ulceroznim kolitisom, študijo faze III, ki je bila izvedena pri bolnikih z aktivno Crohnovo boleznijo, in študijo faze III, ki je bila izvedena pri bolnikih z aktivnim ulceroznim kolitisom, je populacija za varnost vključevala 631 bolnikov v skupini, ki je zdravilo Remsima prejemala subkutano (297 bolnikov z aktivno Crohnovo boleznijo in 334 bolnikov z aktivnim ulceroznim kolitisom), ter 245 bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo (105 bolnikov z aktivno Crohnovo boleznijo in 140 bolnikov z aktivnim ulceroznim kolitisom). Za podrobnosti študije glejte poglavje 5.1.

Stopnja pojavnosti sistemskih reakcij na injiciranje (npr. navzea in omotica) je bila 3,56 bolnika na 100 bolnikov-let v skupini, ki je zdravilo Remsima prejemala subkutano.

Stopnja pojavnosti lokaliziranih reakcij na mestu injiciranja (npr. eritem, bolečina, pruritus, modrica na mestu injiciranja) je bila 8,68 bolnika na 100 bolnikov-let v skupini, ki je zdravilo Remsima prejemala subkutano. Reakcije so bile večinoma blage do zmerne; večina jih je v nekaj dneh izzvenela spontano, brez zdravljenja.

V okviru izkušenj v obdobju trženja je bila uporaba intravenskega infliksimaba povezana s primeri anafilaktoidnih reakcij, vključno z edemom grla ali žrela in hudega bronhospazma, ter epileptičnimi napadi (glejte poglavje 4.4). Poročali so o primerih prehodne izgube vida, ki je nastopila med

infundiranjem ali v roku 2 ur po prejemu infuzije infliksimaba. Poročali so o dogodkih (nekaterih s smrtnim izidom) ishemije miokarda/miokardnega infarkta in aritmije, nekateri primeri so bili v tesni časovni povezavi z infuzijo infliksimaba; prav tako so v tesni časovni povezanosti z infundiranjem infliksimaba poročali o cerebrovaskularnih insultih.

Pozna preobčutljivost

V kliničnih študijah so bile pozne preobčutljivostne reakcije občasne in so se pojavile po premoru brez prejemanja infliksimaba, krajšem od enega leta. Pri študijah psoriaze z intravenskim infliksimabom so se reakcije pozne preobčutljivosti pojavile v zgodnjih fazah terapije. Med znaki in simptomi so bili mialgija in/ali artralgija z zvišano telesno temperaturo in/ali izpuščajem, pri nekaterih bolnikih pa so se pojavili srbenje, edem obraza, dlani ali ustnic, disfagija, urtikarija, vnetje žrela in glavobol.

Podatki o incidenci poznih preobčutljivostnih reakcij po premoru brez infliksimaba, daljšem od enega leta, so nezadostni, vendar maloštevilni podatki iz kliničnih preskušanj kažejo povečano tveganje za pozno preobčutljivost pri povečevanju premora brez infliksimaba (glejte poglavje 4.4).

V enoletni študiji z večkratnimi infuzijami infliksimaba i.v. pri bolnikih s Crohnovo boleznijo (študija

ACCENT I), je bila incidenca reakcij, podobnih serumski bolezni, 2,4 %. Imunogenost

Intravenska oblika

Pri bolnikih, pri katerih so se pojavila protitelesa proti infliksimabu, je verjetnost za pojav z infuzijo povezanih reakcij večja (približno 2 do 3-krat). Zdi se, da sočasna uporaba zdravil za zaviranje imunske odzivnosti zmanjša pogostnost z infuzijo povezanih reakcij.

V kliničnih študijah z uporabo enega ali večih odmerkov infliksimaba od 1 do 20 mg/kg so protitelesa proti infliksimabu našli pri 14 % bolnikov zdravljenih s katerim od zdravil za zaviranje imunske odzivnosti ter pri 24 % bolnikov, ki niso prejemali tovrstnih zdravil. Protitelesa proti infliksimabu so se pojavila pri 8 % bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali infliksimab po priporočeni shemi večkratnega odmerjanja skupaj z metotreksatom. Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, ki so prejemali odmerek 5 mg/kg z ali brez metotreksata, so našli protitelesa pri skupaj 15 % bolnikov (protitelesa so se pojavila pri 4 % bolnikov, ki so prejemali metotreksat in pri 26 % bolnikov, ki niso prejemali metotreksata na začetku študije). Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so prejemali vzdrževalno terapijo, so se protitelesa proti infliksimabu pojavila pri skupno 3,3 % bolnikov, ki so prejemali imunosupresive, in pri 13,3 % tistih, ki niso prejemali imunosupresivov. Pojavnost protiteles je bila 2 do 3-krat večja pri bolnikih, ki so bili zdravljeni občasno. Zaradi pomanjkljivosti uporabljene metode pa negativen izvid ni izključil možnosti za prisotnost protiteles proti infliksimabu. Pri nekaterih bolnikih, pri katerih so ugotavljali visok titer protiteles proti infliksimabu, so opažali znake zmanjšane učinkovitosti zdravila. Pri bolnikih, ki so jim psoriazo vzdrževalno zdravili z infliksimabom brez spremljajočega imunomodulatorja, so se pri približno 28 % razvila protitelesa proti infliksimabu (glejte poglavje 4.4: ''Sistemska z injiciranjem povezana reakcija/lokalizirana reakcija na mestu injiciranja/preobčutljivost'').

Ker so analize imunogenosti specifične za test, je lahko primerjava pojavnosti protiteles na infliksimab, o katerih poročajo v tem poglavju, s pojavnostjo protiteles v drugih študijah, zavajajoča.

Subkutana oblika

Pojavnost protiteles proti infliksimabu po subkutanem dajanju infliksimaba bolnikom z revmatoidnim artritisom na vzdrževalnem zdravljenju ni bila višja kot po intravenskem dajanju infliksimaba in protitelesa proti infliksimabu niso imela nobenega pomembnega vpliva na učinkovitost (kot je bilo ugotovljeno z oceno aktivnosti bolezni v 28 sklepih [DAS28] in merilom ACR 20 Ameriškega revmatološkega združenja [ACR20]) in varnostni profil.

Incidenca protiteles proti infliksimabu pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom na vzdrževalnem zdravljenju ni bila večja pri bolnikih, ki so infliksimab prejeli subkutano, v primerjavi s tistimi, ki so infliksimab prejeli intravensko. Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom je bila korelacija med izgubo odziva in protitelesi proti infliksimabu, medtem ko protitelesa proti infliksimabu niso značilno vplivala na profil varnosti.

Okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab, so opažali tuberkulozo, bakterijske okužbe, vključno s sepso in pljučnico, invazivne glivične, virusne in druge oportunistične okužbe. Nekatere od teh okužb so imele tudi smrtni izid. Najpogosteje prijavljene oportunistične okužbe s stopnjo smrtnosti > 5 % so bile pnevmocistoza, kandidiaza, listerioza in aspergiloza (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah je bilo 36 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, zdravljenih tudi zaradi

okužbe, v primerjavi s 25 % tistih, ki so prejemali placebo.

V študijah revmatoidnega artritisa so se resne okužbe vključno s pljučnico pojavile pogosteje pri bolnikih zdravljenih z infliksimabom skupaj z metotreksatom, če jih primerjamo s tistimi, zdravljenimi samo z metotreksatom, posebno pri odmerkih 6 mg/kg ali višjih (glejte poglavje 4.4).

V spontanih poročilih iz obdobja trženja so okužbe navedene kot najpogostejši resen neželeni učinek. V nekaterih primerih je prišlo celo do smrtnega izida. Skoraj 50 % poročanih primerov smrtnega izida je bilo povezanih z okužbo. Poročali so tudi o primerih tuberkuloze, včasih celo s smrtnim izidom, vključno z miliarno tuberkulozo in tuberkulozo izven pljuč (glejte poglavje 4.4).

Maligne in limfoproliferativne bolezni

V kliničnih študijah z infliksimabom, v katerih je bilo zdravljenih 5.780 bolnikov, to pomeni skupaj 5.494 bolnikov let, so odkrili 5 primerov limfoma in 26 nelimfomskih rakavih bolezni, pri 1.600 s placebom zdravljenih bolnikih, to pomeni skupaj 941 bolnikovih-let, pa nič limfomov in 1 nelimfomsko rakavo bolezen.

Pri spremljanju dolgoročne varnosti infliksimaba do 5 let po kliničnih študijah, to pomeni pri skupaj 6.234 bolnikov-let (3.210 bolnikov), pa so poročali o 5 primerih limfomskihin 38 primerih nelimfomskih rakavih bolezni.

Tudi v obdobju trženja so poročali o primerih malignih bolezni, vključno z limfomom (glejte poglavje 4.4).

V poskusnem kliničnem preskušanju pri bolnikih z zmerno do hudo KOPB, ki so bili bodisi aktivni kadilci ali bivši kadilci, je bilo 157 odraslih bolnikov zdravljenih z zdravilom infliksimab v odmerkih, podobnih tistim, ki se uporabljajo pri revmatoidnem artritisu in pri Crohnovi bolezni. Devet od teh bolnikov je dobilo malignom, med njimi eden celo limfom. Mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila 0,8 let (incidenca 5,7 % [95 % IZ 2,65 %-10,6 %]. Pri 77 bolnikih iz kontrolne skupine so poročali o enem malignomu (mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila 0,8 let, incidenca pa 1,3 % [95 % IZ 0,03 %-7,0 %]). Večina malignomov se je pojavila na pljučih ali na glavi in vratu.

V populacijski retrospektivni kohortni študiji so ugotovili povečano pojavnost raka materničnega vratu pri ženskah z revmatoidnim artritisom in zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi z bolnicami, ki še niso prejemale bioloških zdravil, ali s splošno populacijo, vključno s starejšimi od 60 let (glejte poglavje 4.4).

Dodatno so v obdobju trženja poročali o primerih hepatospleničnega limfoma celic T pri bolnikih, ki so se zdravili z infliksimabom. Velika večina teh primerov se je pojavila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom, večina od teh pri mladostnikih ali mlajših odraslih moških (glejte poglavje 4.4).

Srčno popuščanje

V študiji faze II, katere cilj je bil ovrednotiti infliksimab pri CHF, so pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ugotavljali večjo incidenco smrtnosti zaradi poslabšanja srčnega popuščanja, še posebej pri tistih, ki so prejemali večji odmerek 10 mg/kg (dvakrat več od največjega odobrenega odmerka). V tej študiji je bilo 150 bolnikov s srčnim popuščanjem stopnje III do IV po NYHA (iztisni delež levega ventrikla ≤ 35 %) zdravljenih s tremi infuzijami: infliksimab v

odmerkih 5 mg/kg, 10 mg/kg ali s placebom več kot 6 tednov. Po 38 tednih je

umrlo 9 od 101 bolnikov, zdravljenih z infliksimabom (2 z odmerkom 5 mg/kg in 7 z odmerkom 10 mg/kg), v primerjavi z eno smrtjo pri 49 bolnikih, ki so prejemali placebo.

Iz obdobja trženja obstajajo poročila o poslabševanju srčnega popuščanja pri bolnikih, ki so jemali infliksimab, z ali brez poznanih dejavnikov, ki bi lahko poslabšali stanje. Obstajajo tudi poročila iz obdobja trženja o novonastalem srčnem popuščanju, vključno s srčnim popuščanjem pri bolnikih brez znane predhodne srčnožilne bolezni. Nekateri od teh bolnikov so bili tudi mlajši od 50 let.

Pojavi na jetrih, žolčniku in žolčevodih

V kliničnih preskušanjih so opazili blago do zmerno zvišanje vrednosti ALT in AST pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab, brez napredovanja motnje do hude jetrne poškodbe. Opazili so zvišanje vrednosti ALT na ≥ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (glejte Preglednico 2). Zvišanje aminotransferaz (ALT pogosteje kot AST) so opazili pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali infliksimab, kot v kontrolni skupini, in sicer tako med dajanjem infliksimaba v monoterapiji kot pri njegovi uporabi v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi sredstvi. Večinoma so bili nenormalni izvidi aminotransferaz prehodni, pri majhnem številu bolnikov pa je prišlo do dlje časa trajajočega zvišanja. Na splošno bolniki, pri katerih se je pojavilo zvišanje ALT in AST, niso imeli simptomov in nenormalni izvidi so se zmanjšali ali normalizirali bodisi z nadaljevanjem ali z ukinitvijo zdravljenja z infliksimabom, ali ob prilagoditvi drugih sočasnih terapij. V okviru izkušenj v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab, poročali o primerih zlatenice in hepatitisa, pri nekaterih tudi z znaki avtoimunskega hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 2

Delež bolnikov s povišano vrednostjo ALT v kliničnih preskušanjih z intravenskim

infliksimabom

1. Bolniki iz placebo skupine so prejemali metotreksat, medtem ko so bolniki iz skupine infliksimab prejemali tako infliksimab kot metotreksat.

2. V dveh preskušanjih tretje faze pri Crohnovi bolezni, ACCENT I in ACCENT II, so bolniki iz placebo skupine na začetku obeh študij prejeli začetni odmerek infliksimaba 5 mg/kg, v fazi vzdrževalnega zdravljenja pa so prejemali placebo. Bolniki, ki so jih naključno razporedili v skupino za vzdrževalno zdravljenje s placebom in so potem prešli v skupino za zdravljenje z infliksimabom, so bili pri analizi ALT vključeni v infliksimabovo skupino. V preskušanju

   IIIb faze SONIC pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, so bolniki iz placebo skupine, poleg placebo

   infuzij infliksimaba, prejemali kot kontrolno učinkovino AZA v odmerku 2,5 mg/kg na dan.

3. Število bolnikov, pri katerih so ovrednotili vrednost ALT.

4. Mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila določena samo z upoštevanjem zdravljenih

bolnikov.

Protitelesa proti celičnemu jedru (ANA-anticelular antibodies)/protitelesa proti dvoverižni DNA

(dsDNA)

Približno polovica bolnikov, zdravljenih z infliksimabom v kliničnih študijah, ki so imeli na začetku negativen izvid na ANA, je imelo med študijo pozitiven izvid na ANA, v primerjavi s približno eno petino bolnikov, ki so prejemali placebo. Protitelesa anti-dsDNA so na novo ugotovili pri

približno 17 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi z 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Ob zadnji oceni je bilo 57 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, še vedno pozitivnih na anti-dsDNA. Občasno poročajo o pojavu lupusa in lupusu podobnih sindromov (glejte poglavje 4.4).

Druge posebne skupine bolnikov

Starejši

V kliničnih študijah revmatoidnega artritisa je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z infliksimabom in metotreksatom ter so bili stari 65 let ali več, incidenca resnih okužb večja (11,3 %) kot pri tistih, ki so bili mlajši od 65 let (4,6 %). Pri bolnikih, zdravljenih samo z metotreksatom in starih 65 let ali več, je bila incidenca resnih okužb 5,2 % v primerjavi z 2,7 % pri mlajših od 65 let (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Uporabljeni so bili enkratni intravenski odmerki infliksimaba do 20 mg/kg, ki niso povzročili toksičnih učinkov, in večkratni odmerki zdravila Remsima v subkutani obliki do 240 mg, ki prav tako niso povzročili toksičnih učinkov. Za preveliko odmerjanje zdravila Remsima ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in poseči po ustreznih podpornih ukrepih.