Okužbe z virusom varicella zoster (VZV) – herpes zoster

Zdravilo Valaciklovir Mylan je indicirano za zdravljenje herpesa zostra (pasovca) in oftalmičnega zostra pri imunokompetentnih odraslih (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Valaciklovir Mylan je indicirano za zdravljenje herpesa zostra pri odraslih bolnikih z blago do zmerno imunosupresijo (glejte poglavje 4.4).

Okužbe z virusom herpes simpleks (HSV)

Zdravilo Valaciklovir Mylan je indicirano:

• za zdravljenje in supresijo okužb kože in sluznic s HSV, kar vključuje tudi

  • zdravljenje prve epizode genitalnega herpesa pri imunkompetentnih odraslih in mladostnikih in odraslih z oslabljenim imunskim odzivom

  • ponavljajoči se genitalni herpes pri imunkompetentnih odraslih in mladostnikih in odraslih z oslabljenim imunskim odzivom

  • supresijo ponavljajočega se genitalnega herpesa pri imunkompetentnih odraslih in mladostnikih in odraslih z oslabljenim imunskim odzivom.

• za zdravljenje in supresijo ponavljajočih se očesnih okužb s HSV (glejte poglavje 4.4)

Klinične študije so bile opravljene samo pri bolnikih, okuženih s HSV in oslabljenim imunskim odzivom zaradi okužbe z virusom HIV (glejte poglavje 5.1).

Okužbe s citomegalovirusom (CMV)

Zdravilo Valaciklovir Mylan je indicirano za profilakso okužb s citomegalovirusom (CMV) in z njimi povezanimi boleznimi, še posebno po presaditvi organa pri odraslih in mladostnikih (glejte poglavje 4.4).

Okužbe z virusom varicella zoster (VZV) – herpes zoster in oftalmični zoster

Bolnikom je potrebno svetovati, da začnejo z zdravljenjem čim prej po diagnozi okužbe s herpes zoster. Ni podatkov o pričetku zdravljenja po več kot 72 urah po pojavu izpuščaja zoster.

Imunokompetentni odrasli

Odmerek zdravila Valaciklovir Mylan pri imunokompetentnih bolnikih je 1000 mg trikrat dnevno sedem dni (celokupni dnevni odmerek je 3000 mg). Odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic spodaj).

Odrasli z oslabljenim imunskim odzivom

Odmerek zdravila Valaciklovir Mylan pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom je 1000 mg trikrat dnevno najmanj sedem dni (celokupni dnevni odmerek je 3000 mg) in dva dni po nastanku krast na lezijah. Odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic spodaj).

Pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom se protivirusno zdravljenje priporoča v času enega tedna po nastanku mehurčkov ali kadarkoli pred popolnim nastankom krast na lezijah.

Zdravljenje okužb z virusom herpes si mpleks (HSV) pri odraslih in mladostnikih ( ≥ 12 let)

Imunokompetentni odrasli in mladostniki ( ≥ 12 let)

Odmerek zdravila Valaciklovir Mylan je 500 mg dvakrat dnevno (celokupni dnevni odmerek je 1000 mg). Odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic spodaj).

Pri ponavljajočih se epizodah naj zdravljenje traja tri do pet dni. Pri začetnih epizodah, ki so lahko hujše, je lahko potrebno zdravljenje podaljšati na deset dni. Odmerjanje naj se začne takoj, ko je to mogoče. Pri ponavljajočih se epizodah herpes simplexa je najbolje začeti v prodromskem obdobju ali takoj po pojavu prvih znakov in simptomov. Zdravilo Valaciklovir Mylan lahko prepreči nastanek lezij, če ga bolnik vzame ob prvih znakih in simptomih ponovitve okužbe s HSV.

Labialni herpes

Za učinkovito zdravljenje labialnega herpesa (herpes na ustnicah) pri odraslih in mladostnikih je odmerek zdravila Valaciklovir Mylan 2000 mg dvakrat dnevno en dan. Drugi odmerek je potrebno zaužiti približno 12 ur (ne prej kot 6 ur) po prvem odmerku. Odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic spodaj). Pri tem režimu odmerjanja zdravljenje ne sme trajati več kot en dan, saj daljše zdravnjenje ni pokazalo dodatne klinične koristi. Z zdravljenjem pričnemo ob pojavu prvega simptoma herpesa na ustnicah (npr. ščemenje, srbenje ali pekoč občutek).

Odrasli z oslabljenim imunskim odzivom

Za zdravljenje HSV pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom je odmerek zdravila Valaciklovir Mylan 1000 mg dvakrat dnevno najmanj 5 dni, po predhodni oceni resnosti kliničnega stanja in imunološkega statusa bolnika. Pri začetnih epizodah, ki so lahko hujše, se lahko zdravljenje podaljša na deset dni.

Odmerjanje se naj začne čim prej, ko je to mogoče. Odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic spodaj). Za dosego maksimalnega kliničnega učinka je potrebno z zdravljenjem začeti v roku 48 ur. Priporočljiv je strog nadzor razvoja lezij.

Supresija ponovitev okužb z virusom herpes si mpleks (HSV) pri odraslih in bolnikih ( ≥ 12 let)

Imunokompetentni odrasli in mladostniki ( ≥ 12 let)

Odmerek zdravila Valaciklovir Mylan je 500 mg enkrat dnevno. Nekateri bolniki z zelo pogostimi ponovitvami ( ≥ 10/leto ob odsotnosti zdravljenja) imajo lahko dodatne koristi, če se dnevni odmerek 500 mg razdeli na dva enaka odmerka (250 mg dvakrat dnevno). Odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic spodaj). Zdravljenje je potrebno ponovno oceniti po 6 do 12 mesecih terapije.

Odrasli z oslabljenim imunskim odzivom

Odmerek zdravila Valaciklovir Mylan je 500 mg dvakrat dnevno. Ta odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic spodaj). Zdravljenje je potrebno ponovno oceniti po 6 do 12 mesecih terapije.

Profilaksa citomegalovirusne okužbe (CMV) in bolezni pri odraslih in mladost nikih ( ≥ 12 let)

Odmerek zdravila Valaciklovir Mylan je 2000 mg štirikrat dnevno, ki ga je potrebno uvesti čim prej po presaditvi. Odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic spodaj).

Trajanje zdravljenja je običajno 90 dni, pri bolnikih z visokim tveganjem pa ga bo morda potrebno podaljšati.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populcaija

Učinkovitost zdravila Valaciklovir Mylan pri otrocih, starih manj kot 12 let, ni bila ocenjena.

Starejši bolniki

Pri starejših je potrebno upoštevati možno okvaro ledvic in temu ustrezno prilagoditi odmerek (glejte Okvara ledvic spodaj). Potrebno je vzdrževati primerno hidracijo.

Bolniki z okvaro ledvic

Pri predpisovanju zdravila Valaciklovir Mylan bolnikom z okvaro ledvic je potrebna previdnost. Potrebno je vzdrževati primerno hidracijo. Pri bolnikih z okvaro ledvic je potrebno odmerek zdravila Valaciklovir Mylan zmanjšati, kot je prikazano v spodnji tabeli 1.

Bolniki na občasni hemodializi morajo dobiti odmerek zdravila Valaciklovir Mylan po opravljeni hemodializi. Očistek kreatinina je potrebno pogosto spremljati, še posebej v obdobjih hitrega spreminjanja ledvične funkcije, npr. takoj po transplantaciji ali vsaditvi ledvice. Odmerek zdravila Valaciklovir Mylan je potrebno ustrezno prilagoditi.

Bolniki z okvaro jeter

Študije s 1000 mg odmerkom valaciklovirja pri odraslih bolnikih so pokazale, da prilagajanje odmerka ni potrebno pri blagi ali zmerni cirozi (ohranjeno sintezno delovanje jeter). Farmakokinetični podatki pri odraslih bolnikih z napredovano cirozo (okvarjeno sintezno delovanje jeter in znaki portosistemskega šanta) ne kažejo potrebe po prilagoditvi odmerka; vendar je kliničnih izkušenj malo. Glede večjih odmerkov (4000 mg ali več na dan) glejte poglavje 4.4.

a Bolniki na občasni hemodializi naj dobijo odmerek po opravljeni dializi na dan dialize.

b Za supresijo HSV pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom z anamnezo ≥10 ponovitev/leto se lahko dosežejo boljši rezultati z 250 mg dvakrat dnevno.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, aciklovir ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Stanje hidracije

Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za dehidracijo, je treba vzdrževati dobro hidriranost organizma, kar še posebno velja za starejše bolnike.

Moteno delovanje ledvic in starejši bolniki

Aciklovir se izloča preko ledvic, zato je pri bolnikih z motenim delovanjem ledvic treba zmanjšati odmerke valaciklovirja (glejte poglavje 4.2). Starejši bolniki imajo lahko moteno delovanje ledvic, zato je pri zdravljenju bolnikov te skupine treba upoštevati ustrezno zmanjšanje odmerka. Tako pri starejših bolnikih

kot pri bolnikih z motenim delovanjem ledvic obstaja povečano tveganje za nevrološke neželene učinke, zato je treba biti pri teh bolnikih pozoren na morebitne znake takih učinkov. Po podatkih iz opisanih primerov so bile te reakacije po prekinitvi zdravljenja večinoma reverzibilne (glejte poglavje 4.8).

Uporaba večjih odmerkov valaciklovirja pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali po presaditvi jeter Ni podatkov o uporabi večjih odmerkov valaciklovirja (4000 mg ali več na dan) pri bolnikih z boleznimi jeter. Specifične študije z valaciklovirjem pri presaditvi jeter niso bile opravljene, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost pri predpisovanju dnevnih odmerkov, večjih od 4000 mg.

Uporaba pri zdravljenju herpes zostra

Klinični odgovor je potrebno skrbno spremljati, še posebej pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom. V primeru, ko odgovor na peroralno terapijo ni zadosten, je potrebno razmisliti o uvedbi intravenske protivirusne terapije.

Bolnike z zapleti herpes zostra, bolnike z mehurčki, diseminiranim herpes zostrom, motoričnimi nevropatijami, encefalitisom in možganskožilnimi zapleti, je potrebno zdraviti z intravensko protivirusno terapijo.

Prav tako je potrebno bolnike z oslabljenim imunskim odzivom z oftalmičnim zostrom ali tiste z visokim tveganjem za diseminacijo bolezni in pri katerih so vključeni visceralni organi zdraviti z intravensko protivirusno terapijo.

Prenosljivost genitalnega herpesa

Bolnikom je potrebno svetovati, da se med prisotnostjo simptomov izogibajo spolnim odnosom, čeprav so že začeli s protivirusnim zdravljenjem. Med supresivnim protivirusnim zdravljenjem je pogostnost virusnih izbruhov pomembno zmanjšana, vendar je nevarnost prenosa še vedno prisotna. Zato je poleg zdravljenja z valaciklovirjem priporočljivo varnejše spolno vedenje bolnikov.

Uporaba pri očesnih okužbah s HSV

Pri teh bolnikih je potrebno klinični odgovor skrbno spremljati. V primeru, ko odgovor na peroralno terapijo najverjetneje ne bo zadosten, je potrebno razmisliti o uvedbi intravenske protivirusne terapije.

Uporaba pri CMV okužbah

Podatki o učinkovitosti valaciklovirja pri bolnikih s presajenimi organi (~200) in visokim tveganjem za CMV bolezen (npr. darovalec CMV-pozitiven/prejemnik CMV negativen ali uporaba uvodne terapije z antitimocitnim globulinom) so pokazali, da je uporaba valaciklovirja upravičena le v primerih, ko iz varnostnih razlogov ni možna uporaba valganciklovirja ali ganciklovirja.

Višji odmerki valaciklovirja, ki so potrebni pri profilaksi CMV, lahko privedejo do pogostejšega pojavljanja neželenih učinkov, vključno z motnjami CŽS, kot so bili opaženi pri nižjih odmerkih, predpisanih za druge indikacije (glejte poglavje 4.2).

Potrebna je previdnost pri kombinaciji valaciklovirja z nefrotoksičnimi zdravili, še posebej pri osebah z okvarjeno ledvično funkcijo in zahteva redno spremljanje ledvične funkcije. To se nanaša na sočasno uporabo z aminoglikozidi, organskimi spojinami s platino, jodirnimi kontrastnimi sredstvi, metotreksatom, pentamidinom, foskarnetom, ciklosporinom in takrolimusom.

Aciklovir se v glavnem izloča v nespremenjeni obliki v urin z aktivno ledvično tubulno sekrecijo. Po zaužitju 1000 mg valaciklovirja cimetidin in probenecid zmanjšata ledvični očistek aciklovirja za okrog 20 % in povečata AUC aciklovirja za okrog 45 %, ker zmanjšata aktivno ledvično sekrecijo aciklovirja. Pri sočasni uporabi cimetidina in probenecida skupaj z valaciklovirjem se poveča AUC aciklovirja za okrog 65 %.

Druga zdravila (vključno s tenofovirjem) uporabljena sočasno, ki tekmujejo za aktivno tubulno sekrecijo ali jo inhibirajo, lahko s tem mehanizmom zvišajo koncentracijo aciklovirja. Podobno lahko uporaba valaciklovirja zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljene učinkovine.

Pri bolnikih, ki so izpostavljeni višjim koncentracijam aciklovirja, ki izvira iz valaciklovirja (npr. pri odmerkih za zdravljenje zostra ali profilakso CMV), je potrebna previdnost med sočasno uporabo zdravil, ki zavirajo aktivno ledvično tubulno sekrecijo.

Pri sočasni uporabi aciklovirja in mofetilmikofenolata (imunosupresivno zdravilo, ki se uporablja po presaditvah) sta se povečali tako plazemska AUC aciklovirja kot plazemska AUC neaktivnega presnovka mofetilmikofenolata. Pri zdravih prostovoljcih ni bilo opaženih sprememb v doseženih najvišjih koncentracijah ali AUC pri sočasni uporabi valaciklovirja in mofetilmikofenolata. Klinične izkušnje z uporabo te kombinacije so omejene.

Nosečnost

V registrih nosečnosti je o uporabi valaciklovirja med nosečnostjo na voljo omejeno število podatkov ter manjše število podatkov o uporabi aciklovirja med nosečnostjo (dokumentirani so izidi nosečnosti pri ženskah, ki so bile izpostavljene valaciklovirju ali peroralnemu oziroma intravenskemu aciklovirju (aktivni presnovek valaciklovirja); 111 oz. 1246 izidov (29 oz. 756 izpostavljenih med prvim trimestrom nosečnosti). Pomarketinške izkušnje ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost. Študije na živalih ne kažejo vpliva valaciklovirja na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Valaciklovir se lahko uporablja med nosečnostjo samo, če potencialna korist odtehta potencialno tveganje.

Dojenje

Aciklovir, glavni presnovek valaciklovirja, se izloča v materino mleko. Vendar se pri terapevtskih odmerkih valaciklovirja ne pričakuje učinkov na dojene novorojenčke/otroke, ker je odmerek, ki ga zaužije otrok, manjši od 2 % terapevtskega odmerka intravensko apliciranega aciklovirja za zdravljenje neonatalnega herpesa (glejte poglavje 5.2). Valaciklovir je potrebno med dojenjem uporabljati previdno in samo takrat, ko je klinično indiciran.

Plodnost

Valaciklovir pri peroralni uporabi pri podganah ni vplival na plodnost. Pri velikih parenteralnih odmerkih aciklovirja so pri podganah in psih opazili testikularno atrofijo in spermatogenezo. Študije plodnosti pri ljudeh z valaciklovirjem niso bile opravljene, vendar po 6 mesecih zdravljenja z odmerki od 400 do 1000 mg aciklovirja dnevno pri 20 bolnikih niso poročali o spremembah v številu, gibljivosti ali morfologiji semenčic.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Pri presojanju bolnikovih sposobnosti za vožnjo in upravljanje s stroji je potrebno upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov zdravila Valaciklovir Mylan. Prav tako ni mogoče napovedati škodljivega vpliva na te aktivnosti iz farmakologije zdravilne učinkovine.

Najbolj pogosta neželena učinka, o katerih so bolniki, zdravljeni z valaciklovirjem poročali pri vsaj eni indikaciji v kliničnih preskušanjih, sta bila glavobol in navzea. Bolj resni neželeni učinki, kot so trombotični trombocitopenični purpura/hemolitični uremični sindrom, akutna odpoved ledvic in nevrološke motnje, so podrobneje opisani v drugih poglavjih.

Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih in po pogostnosti. Uporabljene so naslednje kategorije pogostnosti za klasifikacijo neželenih učinkov:

zelo pogosti (≥ 1 /10)

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/ 1.000) zelo redki (< 1/10.000)

Za določitev kategorij pogostnosti neželenih učinkov so bili uporabljeni podatki iz kliničnih študij, če je bila v študijah odkrita povezava z valaciklovirjem.

Za določitev pogostnosti neželenih učinkov določenih iz pomarketinških izkušenj, ki niso bili opaženi v kliničnih preskušanjih, je bila uporabljena najbolj konzervativna metoda določitve vrednosti (“pravilo treh”). Pri neželenih učinkih iz pomarketinških izkušenj, kjer je bila odkrita povezava z valaciklovirjem in so bili ti opaženi tudi v kliničnih preskušanjih, je bila za določitev pogostnosti uporabljena incidenca iz študije.

Podatkovna baza o varnosti iz kliničnih preskušanj temelji na 5855 osebah, izpostavljenih valaciklovirju v kliničnih preskušanjih, ki pokrivajo več indikacij (zdravljenje herpes zostra, zdravljenje/supresija genitalnega herpesa in zdravljenje herpesa na ustnicah).

Podatki iz kliničnih študij

Pogosti: navzea

Podatki iz poročil iz obdobja trženja

Bolečine v ledvicah so lahko povezane z ledvično odpovedjo.

Poročali so tudi o intratubularni precipitaciji kristalov aciklovirja v ledvicah. Med zdravljenjem je potrebno skrbeti za zadosten vnos tekočine (glejte poglavje 4.4).

Dodatne informacije pri posebnih skupinah bolnikov

Poročali so o primerih oslabljenega delovanja ledvic, mikroangiopatične hemolitične anemije in trombocitopenije (včasih v kombinaciji) pri odraslih bolnikih s hudo oslabljenim imunskim odzivom, zlasti pri tistih z napredovano okužbo z virusom HIV, ki so v kliničnih preskušanjih dolga obdobja dobivali velike odmerke (8000 mg na dan) valaciklovirja. To so opažali tudi pri bolnikih, ki niso bili zdravljeni z valaciklovirjem in so imeli ista osnovna ali spremljajoča stanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Simptomi

Pri bolnikih, ki so prejeli prevelike odmerke valaciklovirja, so poročali o akutni ledvični odpovedi in nevroloških simptomih, ki vključujejo zmedenost, halucinacije, agitacijo, zmanjšano stopnjo zavesti in komo. Pojavita se lahko tudi navzea in bruhanje. Potrebna je previdnost, da ne bi prišlo do nenamernega zaužitja prevelikega odmerka. V večini primerov prevelikega odmerjanja je šlo za bolnike z motenim delovanjem ledvic in starejše bolnike, ki so jemali ponavljajoče prevelike odmerke, ki niso bili ustrezno zmanjšani.

Obravnava

Bolnike je potrebno natančno opazovati glede znakov toksičnosti. Hemodializa znatno pospeši odstranjevanje aciklovirja iz krvi in je tako ena izmed možnosti zdravljenja v primeru simptomatskega prevelikega odmerjanja.