4.3 in 4.4). Na začetku zdravljenja je pri zamenjavi farmakokinetičnega ojačevalca ritonavirja s kobicistatom potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost darunavirju (farmakokinetični ojačevalec je ritonavir)

Darunavir in ritonavir se presnavljata s CYP3A. Zdravila, ki inducirajo delovanje CYP3A pričakovano zvečajo očistek darunavirja in ritonavirja ter znižajo plazemske koncentracije teh učinkovin in darunavirja, kar vodi v izgubo terapevtskega učinka in razvoja odpornosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Kontraindicirani induktorji CYP3A vključujejo npr. rifampicin, šentjanževko in lopinavir.

Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja z drugimi zdravili, ki zavirajo CYP3A, lahko zmanjša očistek darunavirja in ritonavirja ter povzroči zvišanje njunih plazemskih koncentracij. Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A ni priporočljiva, potrebna je previdnost. Te interakcije so opisane v spodnji preglednici (npr. indinavir, protiglivični azoli kot je ketokonazol in klotrimazol).

Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost darunavirju (farmakokinetični ojačevalec je kobicistat)

Darunavir in kobicistat se presnavljata s CYP3A in sočasna uporaba z induktorji CYP3A lahko povzroči, da je izpostavljenost darunavirju v plazmi nižja od terapevtske. Darunavir, okrepljen s kobicistatom, je bolj občutljiv za indukcijo s CYP3A od darunavirja, okrepljenega z ritonavirjem: sočasna uporaba učinkovin darunavir/kobicistat z zdravili, ki so močni induktorji CYP3A (npr. šentjanževka, rifampicin, karbamazipin, fenobarbital in fenitoin), je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba učinkovin darunavir/kobicistat s šibkimi do zmernimi induktorji CYP3A (npr. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon in bosentan) ni priporočljiva (glejte spodnjo preglednico medsebojnih delovanj z drugimi zdravili).

Za sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A4 veljajo enaka priporočila, ne glede na to, ali je darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom (glejte poglavje zgoraj).

Zdravila, na katera lahko vpliva darunavir, okrepljen z ritonavirjem

Darunavir in ritonavir sta zaviralca CYP3A, CYP2D6 in P-gp. Sočasna uporaba učinkovin darunavir/ritonavir z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A in/ali CYP2D6 ali jih prenaša P-gp, lahko povzroči zvečano sistemsko izpostavljenost takšnim zdravilom, kar bi lahko zvečalo ali podaljšalo njihov terapevtski učinek in neželene učinke.

Darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja ne smete uporabljati sočasno z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in pri katerih je zvečana sistemska izpostavljenost povezana z resnimi in/ali življenjsko nevarnimi neželenimi učinki (majhna terapevtska širina) (glejte poglavje 4.3).

Celokupni učinek farmakokinetične okrepitve z ritonavirjem je privedel do približno 14-kratnega zvečanja sistemske izpostavljenosti darunavirju pri peroralni uporabi enkratnega odmerka 600 mg darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem v odmerku 100 mg dvakrat na dan. Pri uporabi 150 mg kobicistata z 800 mg darunavirja enkrat na dan je zvečanje farmakokinetičnih parametrov darunavirja primerljivo kot pri uporabi ritonavirja (glejte poglavje 5.2). Darunavir smete torej uporabljati samo v

kombinaciji s farmakokinetičnim ojačevalcem (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Klinična študija, v kateri so uporabljali mešanico učinkovin, ki se presnavljajo s citokromi CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6, je v prisotnosti učinkovin darunavir/ritonavir pokazala zvečanje aktivnosti CYP2C9 in CYP2C19 ter zmanjšanje aktivnosti CYP2D6, kar lahko pripišemo prisotnosti majhnega odmerka ritonavirja. Sočasna uporaba darunavirja, ritonavirja z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP2D6 (flekainid, propafenon, metoprolol), lahko povzroči zvečanje plazemskih koncentracij teh zdravil, kar lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja skupaj z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP2C9 (varfarin) in CYP2C19 (metadon), lahko povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti tem zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.

Kljub temu da so učinke na CYP2C8 preskušali samo in vitro, lahko sočasna uporaba darunavirja, ritonavirja in zdravil, ki se presnavljajo predvsem s CYP2C8 (paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid), povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti tem zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.

Ritonavir zavira prenašalce P-glikoprotein, OATP1B1 in OATP1B3. Sočasna uporaba s substrati teh prenašalcev lahko povzroči zvišanje plazemskih koncentracij teh učinkovin (npr. dabigatraneteksilat, digoksin, statini in bosentan; glejte spodnjo preglednico medsebojnih delovanj z drugimi zdravili).

Zdravila, na katera lahko vpliva darunavir, okrepljenim s kobicistatom

Za substrate CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 in OATP1B3 so priporočila enaka kot za darunavir, okrepljen z ritonavirjem (glejte kontraindikacije in priporočila, navedena v prejšnjih odstavkih). Pri uporabi 150 mg kobicistata z 800 mg darunavirja enkrat na dan je zvečanje farmakokinetičnih parametrov darunavirja primerljivo kot pri uporabi ritonavirja (glejte poglavje 5.2).

Za razliko od ritonavirja kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in UGT1A1. Za dodatne podatke o kobicistatu glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.

Preglednica medsebojnih delovanj z drugimi zdravili

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

Številne študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili (označene z # v spodnji preglednici) so bile opravljene pri odmerkih darunavirja, ki so bili nižji od priporočenega, ali z drugačnimi režimi odmerjanja (glejte poglavje 4.2 Odmerjanje). Zato so lahko učinki sočasne uporabe zdravil podcenjeni in je potrebno spremljanje varnosti zdravila.

Interakcije darunavirja se razlikujejo in so odvisne od tega, ali je farmakokinetični ojačevalec ritonavir ali kobicistat, zato so tudi priporočila za sočasno uporabo darunavirja z drugimi zdravili lahko različna, odvisno od tega ali je darunavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom.V preglednici ni navedenih interakcijskih študij, opravljenih z darunavirjem, okrepljenim s kobicistatom. Če ni navedeno drugače, veljajo enaka priporočila. Za dodatne podatke o kobicistatu glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.

Interakcije med kombinacijo zdravil darunavir/ritonavir in drugimi protiretrovirusnimi in ne-protiretrovirusnimi zdravili so navedene v spodnji preglednici. Smer puščice je za vsak

farmakokinetični parameter določena na osnovi 90 % intervala zaupanja geometričnega povprečnega razmerja, ki je znotraj (↔), pod (↓) ali nad (↑) območjem 80–125 % spremembe (ni podatka je prikazano z "ND").

Če se priporočila razlikujejo, je v spodnji preglednici naveden farmakokinetični ojačevalec. Če so priporočila za uporabo darunavirja ob uporabi majhnega odmerka ritonavirja in kobicistata enaka, uporabljamo izraz "okrepljen darunavir".

Seznam primerov medsebojnega delovanja med posameznimi učinkovinami v spodnji preglednici ni popoln, zato je treba za vsako zdravilo, ki se jemlje sočasno z darunavirjem, pregledati podatke o poti presnove, interakcijah, morebitnih tveganjih in posebnih ukrepih ob sočasni uporabi.

MEDSEBOJNA DELOVANJA Z DRUGIMI ZDRAVILI IN PRIPOROČILA ZA ODMERJANJE
Zdravila po terapevtskih področjih	Medsebojno delovanje Geometrična povprečna sprememba (%)	Priporočila glede sočasne uporabe
PROTIRETROVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV
Zaviralci prenosa virusnega genoma s pomočjo encima integraze
dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22 % dolutegravir C24h ↓ 38 % dolutegravir Cmax ↓ 11 % darunavir ↔* * medštudijska primerjava s predhodnimi farmakokinetičnimi podatki	Okrepljen darunavir in dolutegravir se lahko uporabljata brez prilagajanja odmerkov.
raltegravir	Nekatere klinične študije kažejo, da lahko raltegravir povzroči zmerno znižanje plazemskih koncentracij darunavirja.	Zaenkrat ne kaže, da bi bil učinek raltegravirja na plazemske koncentracije darunavirja klinično pomemben. Kombinacija okrepljenegadarunavirja in raltegravirja se lahko uporablja brez prilagajanja odmerkov.
Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI)
didanozin 400 mg enkrat na dan	didanozin AUC ↓ 9 % didanozin Cmin ND didanozin Cmax ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Kombinacija okrepljenega darunavirja in didanozina se lahko uporablja brez prilagajanja odmerkov. Didanozin je treba jemati na tešče, zato ga je potrebno zaužiti 1 uro pred ali 2 uri po odmerjanju okrepljenega darunavirja in hrane.
dizoproksiltenofovirat 245 mg enkrat na dan	tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir Cmin ↑ 37 % tenofovir Cmax ↑ 24 % #darunavir AUC ↑ 21 % #darunavir Cmin ↑ 24 % #darunavir Cmax ↑ 16 % (↑ tenofovirja zaradi učinka na MDR-1 transport v ledvičnih tubulih)	Kadar se okrepljen darunavir uporablja v kombinaciji z dizoproksiltenofoviratom, še posebej pri bolnikih s sistemsko ali ledvično boleznijo ali pri bolnikih, ki jemljejo nefrotoksična zdravila, bo morda potrebno spremljanje ledvične funkcije. Darunavir v kombinaciji s kobicistatom zmanjša očistek kreatinina. Če očistek kreatinina uporabljate za prilagajanje odmerka dizoproksiltenofoviratom, glejte poglavje 4.4.
emtricitabin/alafenamidtenofovirat	alafenamidtenofovirat↔ tenofovir	Priporočeni odmerek emtricitabin/alafenamidtenofovirata v kombinaciji z okrepljenim zdravilom darunavir je 200/10 mg enkrat na dan
abakavir emtricitabin lamivudin stavudin zidovudin	Niso preučevali. Zaradi različnih poti izločanja ostalih NRTI (zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin), ki se izločajo predvsem skozi ledvice, in abakavirja, ki se ne presnavlja preko CYP450, ni pričakovati medsebojnih delovanj med temi zdravili in okrepljenim darunavirjem.	Okrepljen darunavir in navedeni NRTI se lahko uporabljajo brez prilagajanja odmerkov. Darunavir v kombinaciji s kobicistatom zmanjša očistek kreatinina. Če očistek kreatinina uporabljate za prilagajanje odmerka emtricitabina ali lamivudina, glejte poglavje 4.4.
Ne-nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI)

efavirenz 600 mg enkrat na dan	efavirenz AUC ↑ 21 % efavirenz Cmin ↑ 17 % efavirenz Cmax ↑ 15 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir Cmin ↓ 31 % #darunavir Cmax ↓ 15 % (↑ efavirenza zaradi zaviranja CYP3A) (↓ darunavirja zaradi indukcije CYP3A)	Kadar se darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja uporablja v kombinaciji z efavirenzem, bo zaradi zvečane izpostavljenosti efavirenzu morda potrebno klinično spremljanje zaradi možnosti pojava toksičnosti za osrednji živčni sistem. Pri uporabi kombinacije zdravil efavirenz in darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan se Cmin darunavirja lahko zniža pod optimalno vrednost. Če je treba kombinirati efavirenz in zdravili darunavir/ritonavir, je treba uporabljati režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba z darunavirjem in s kobicistatom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
etravirin 100 mg dvakrat na dan	etravirin AUC ↓ 37 % etravirin Cmin ↓ 49 % etravirin Cmax ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir se skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja in z 200 mg etravirina dvakrat na dan lahko uporablja brez prilagajanja odmerkov. Sočasna uporaba z darunavirjem in s kobicistatom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
nevirapin 200 mg dvakrat na dan	nevirapin AUC ↑ 27 % nevirapin Cmin ↑ 47 % nevirapin Cmax ↑ 18 % # koncentracije darunavirja so bile skladne s starejšimi podatki (↑ nevirapina zaradi zaviranja CYP3A)	Darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja lahko kombinirate z nevirapinom brez prilagajanja odmerkov. Sočasna uporaba z darunavirjem in s kobicistatom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
rilpivirin 150 mg enkrat na dan	rilpivirin AUC ↑ 130 % rilpivirin Cmin ↑ 178 % rilpivirin Cmax ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔	Okrepljen darunavir lahko uporabljate z rilpivirinom brez prilagajanja odmerkov.
Zaviralci proteaz HIV – brez sočasne uporabe majhnega odmerka ritonavirja†
atazanavir 300 mg enkrat na dan	atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52 % atazanavir Cmax ↓ 11 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ atazanavir: primerjava jemanja učinkovin atazanavir/ritonavir 300/100 mg enkrat na dan s kombinacijo atazanavir 300 mg enkrat na dan in darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan darunavir: primerjava jemanja učinkovin darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan in atazanavir 300 mg enkrat na dan	Kombinacijo atazanavirja in darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja lahko uporabljamo brez prilagajanja odmerkov. Kombinacija darunavirja s kobicistatom se ne sme uporabljati skupaj s protiretrovirusnimi učinkovinami, ki zahtevajo farmakokinetično okrepitev s sočasnim jemanjem zaviralca CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
indinavir 800 mg dvakrat na dan	indinavir AUC ↑ 23 % indinavir Cmin ↑ 125 %	Pri uporabi v kombinaciji z darunavirjem z majhnim odmerkom

	indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24 % #darunavir Cmin ↑ 44 % #darunavir Cmax ↑ 11 % indinavir: primerjava jemanja učinkovin indinavir/ritonavir 800/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrat na dan darunavir: primerjava jemanja učinkovin darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrat na dan	ritonavirja bo v primeru intolerance morda treba zmanjšati odmerek indinavirja z 800 mg dvakrat na dan na 600 mg dvakrat na dan. Kombinacija darunavirja s kobicistatom se ne sme uporabljati skupaj s protiretrovirusnimi učinkovinami, ki zahtevajo farmakokinetično okrepitev s sočasnim jemanjem zaviralca CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
sakvinavir 1.000 mg dvakrat na dan	#darunavir AUC ↓ 26 % #darunavir Cmin ↓ 42 % #darunavir Cmax ↓ 17 % sakvinavir AUC ↓ 6 % sakvinavir Cmin ↓ 18 % sakvinavir Cmax ↓ 6 % sakvinavir: primerjava jemanja učinkovin sakvinavir/ritonavir 1.000/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo sakvinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg dvakrat na dan darunavir: primerjava jemanja učinkovin darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo sakvinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg dvakrat na dan	Kombiniranje darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja in s sakvinavirjem ni priporočljivo. Kombinacija darunavirja s kobicistatom se ne sme uporabljati skupaj s protiretrovirusnimi učinkovinami, ki zahtevajo farmakokinetično okrepitev s sočasnim jemanjem zaviralca CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Zaviralci proteaz HIV – z ritonavirjem v majhnem odmerku†
lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg dvakrat na dan	lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir Cmin ↑ 23 % lopinavir Cmax ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 %‡ darunavir Cmin ↓ 51 %‡ darunavir Cmax ↓ 21 %‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13 % lopinavir Cmax ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ na osnovi vrednosti, ki niso bile normalizirane z odmerkom	Ustrezne koncentracije kombinacije niso bile dosežene, ker se je izpostavljenost (AUC) darunavirju zmanjšala za 40 %. Zato je sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kombinacije zdravil lopinavir/ritonavir kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
ANTAGONISTI CCR5
maravirok 150 mg dvakrat na dan	maravirok AUC ↑ 305 % maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129 % koncentracije darunavirja in ritonavirja so bile primerljive s podatki iz starejših preskušanj	Pri sočasnem dajanju z okrepljenim darunavirjem naj bo odmerek maraviroka 150 mg dvakrat na dan.
ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV α1
alfuzosin	Po teoretični presoji se pri sočasni uporabi darunavirja z alfuzosinom pričakuje zvišanje plazemskih koncentracij.	Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in alfuzosina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

	(zaviranje CYP3A)
ANESTETIKI
alfentanil	Niso preučevali. Presnova alfentanila poteka preko CYP3A in jo lahko zavira okrepljen darunavir.	Pri sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem bo morda treba zmanjšati odmerek alfentanila. Bolnike je treba spremljati zaradi tveganja za dolgotrajno ali zakasnjeno depresijo dihanja
ANTIARITMIKI/ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE ANGINE PEKTORIS
dizopiramid flekainid lidokain (sistemski) meksiletin propafenon amjodaron bepridil dronedaron ivabradin kinidin ranolazin	Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zvišuje plazemsko koncentracijo navedenih antiaritmikov. (zaviranje CYP3A in/ali CYP2D6)	Pri sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem je potrebna previdnost, priporočljivo pa je spremljanje terapevtskih koncentracij navedenih antiaritmikov, če je na voljo. Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z amjodaronom, bepridilom, dronedaronom, ivabradinom, kinidinom ali ranolazinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
digoksin enkratni odmerek 0.4 mg	digoksin AUC ↑ 61 % digoksin Cmin ND digoksin Cmax ↑ 29 % (↑ digoksina verjetno zaradi zaviranja P-gp)	Zaradi majhne terapevtske širine digoksina se priporoča, da bolniki, ki sočasno prejemajo okrepljen darunavir, na začetku prejemajo najnižji možni odmerek digoksina. Odmerek digoksina je treba previdno titrirati do želenega kliničnega učinka in pri tem spremljati celoten klinični status bolnika.
ANTIBIOTIKI
klaritromicin 500 mg dvakrat na dan	klaritromicin AUC ↑ 57 % klaritromicin Cmin ↑ 174 % klaritromicin Cmax ↑ 26 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir Cmin ↑ 1 % #darunavir Cmax ↓ 17 % pri kombiniranju z zdraviloma darunavir/ritonavir koncentracije 14-hidroksi-klaritromicina niso bile zaznavne (↑ klaritromicina zaradi zaviranja CYP3A in verjetno tudi P-gp)	Pri uporabi klaritromicina v kombinaciji z okrepljenim darunavirjem je potrebna previdnost. Za priporočila za odmerjanje klaritromicina pri bolnikih z okvaro ledvic glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za klaritromicin.
ANTIKOAGULANTI/ZAVIRALCI AGREGACIJE TROMBOCITOV
apiksaban edoksaban rivaroksaban	Niso preučevali. Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z navedenimi antikoagulanti lahko zviša njihove koncentracije, kar lahko poveča tveganje za krvavitve. (zaviranje CYP3A4 in/ali P-gp)	Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in navedenih antikoagulantov ni priporočljiva.
dabigatran tikagrelor	Niso preučevali. Sočasna uporaba z okrepljenim darunavirjem lahko pomembno zveča izpostavljenost dabigatranu ali tikagrelorju.	Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in dabigatrana ali tikagrelorja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Priporočljiva je uporaba drugih zaviralcev agregacije trombocitov, na katere ne vpliva zaviranje ali indukcija CYP (npr. prasugrel).
varfarin	Niso preučevali. Sočasno dajanje z	Ob sočasni uporabi varfarina in

	okrepljenim darunavirjem lahko vpliva na koncentracije varfarina	okrepljenega darunavirja se priporoča spremljanje vrednosti mednarodno normaliziranega razmerja (INR – International Normalised Ratio).
ANTIEPILEPTIKI
fenobarbital fenitoin	Niso preučevali. Zaradi indukcije encimov CYP450 s fenobarbitalom in fenitoinom je pričakovati znižanje koncentracij darunavirja in njegovih farmakokinetičnih ojačevalcev. (indukcija encimov CYP450)	Darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja ne smete uporabljati v kombinaciji s temi zdravili. Uporaba teh učinkovin s kombinacijo darunavir/kobicistat je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
karbamazepin 200 mg dvakrat na dan	karbamazepin AUC ↑ 45 % karbamazepin Cmin ↑ 54 % karbamazepin Cmax ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15 % darunavir Cmax ↔	Prilagajanje odmerkov zdravil darunavir/ritonavir ni priporočljivo. Če je potrebna sočasna uporaba kombinacije darunavir/ritonavir in karbamazepina, je treba bolnike spremljati zaradi možnosti pojava neželenih učinkov, povezanih s karbamazepinom. Koncentracije karbamazepina je treba spremljati in prilagajati odmerek, da dosežete ustrezen odziv. Na podlagi ugotovitev bo v prisotnosti zdravil darunavir/ritonavir morda treba odmerke karbamazepina zmanjšati za 25 % do 50 %. Uporaba karbamazepina s kombinacijo darunavir/kobicistat je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
klonazepam	Niso preučevali. Sočasna uporaba okrepljenega zdravila darunavir s klonazepamom lahko zviša koncentracije klonazepama. (zaviranje CYP3A)	Pri sočasni uporabi okrepljenega zdravila darunavir s klonazepamom je priporočljivo klinično spremljanje bolnika.
ANTIDEPRESIVI
paroksetin 20 mg enkrat na dan sertralin 50 mg enkrat na dan amitriptilin dezipramin imipramin nortriptilin trazodon	paroksetin AUC ↓ 39 % paroksetin Cmin ↓ 37 % paroksetin Cmax ↓ 36 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralin AUC ↓ 49 % sertralin Cmin ↓ 49 % sertralin Cmax ↓ 44 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6 % #darunavir Cmax ↔ V nasprotju s podatki za kombinacijo darunavir/ritonavir lahko kombinacija darunavir/kobicistat zviša plazemske koncentracije navedenih antidepresivov. (zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A) Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z navedenimi antidepresivi lahko zviša njihove koncentracije.	Pri sočasni uporabi antidepresivov in okrepljenega darunavirja se priporoča titracija odmerka antidepresiva na podlagi klinične ocene učinka antidepresiva. Pri bolnikih na stabilnem odmerku teh antidepresivov, ki začenjajo zdravljenje z okrepljenim darunavirjem, je treba spremljati učinek zdravljenja z antidepresivom. Če je navedene antidepresive treba uporabljati skupaj z okrepljenim darunavirjem, je priporočljivo klinično spremljanje. Morda bo treba prilagoditi odmerek

	(zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A)	antidepresiva.
ANTIDIABETIKI
metformin	Niso preučevali. Po teoretični presoji se pri sočasni uporabi darunavirja s kobicistatom pričakuje zvišanje plazemskih koncentracij metformina. (zaviranje MATE1)	Pri bolnikih, ki jemljejo darunavir sočasno s kobicistatom, je priporočljivo skrbno spremljanje bolnika in prilagoditev odmerka metformina. (ne velja za uporabo darunavirja skupaj z ritonavirjem)
ANTIEMETIKI
domperidon	Niso preučevali.	Sočasna uporaba domperidona in okrepljenega darunavirja je kontraindicirana.
ANTIMIKOTIKI
vorikonazol	Niso preučevali. Ritonavir lahko zniža plazemske koncentracije vorikonazola. (indukcija encimov CYP450) Sočasna uporaba darunavirja in kobicistata lahko zviša ali zniža koncentracije vorikonazola. (zaviranje encimov CYP450)	Vorikonazol se ne sme uporabljati sočasno z okrepljenim darunavirjem, razen če ocena razmerja med koristmi in tveganjem upravičuje uporabo vorikonazola.
Flukonazol izavukonazol itrakonazol posakonazol klotrimazol	Niso preučevali. Okrepljen darunavir lahko zviša plazemske koncentracije antimikotikov in posakonazol, izavukonazol, itrakonazol ali flukonazol lahko zvišajo koncentracije darunavirja. (zaviranje CYP3A in/ali P-gp) Niso preučevali. Sočasna sistemska uporaba klotrimazola in okrepljenega darunavirja lahko zviša plazemske koncentracije darunavirja in/ali klotrimazola. darunavir AUC24h ↑ 33 % (na osnovi populacijskega farmakokinetičnega modela)	Potrebna je previdnost in klinično spremljanje bolnika. Kadar je potrebna sočasna uporaba teh učinkovin, dnevni odmerek itrakonazola ne sme preseči 200 mg.
ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE PROTINA
kolhicin	Niso preučevali. Pri sočasni uporabi kolhicina in okrepljenega darunavirja se lahko zveča izpostavljenost kolhicinu. (zaviranje CYP3A in/ali P-gp)	Če bolniki z normalno ledvično ali jetrno funkcijo potrebujejo zdravljenje z okrepljenim darunavirjem, je priporočljivo zmanjšati odmerek kolhicina ali prekiniti zdravljenje z njim. Pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro je kombinacija kolhicina in okrepljenega darunavirja kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
ANTIMALARIKI
artemeter/lumefantrin 80/480 mg, 6 odmerkov ob uri 0, 8, 24, 36, 48 in 60	artemeter AUC ↓ 16 % artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18 % dihidroartemisinin AUC ↓ 18 % dihidroartemisinin Cmin ↔ dihidroartemisinin Cmax ↓ 18 % lumefantrin AUC ↑ 175 % lumefantrin Cmin ↑ 126 % lumefantrin Cmax ↑ 65 % darunavir AUC ↔	Kombinacija okrepljenega darunavirja in učinkovin artemeter/lumefantrin se lahko uporablja brez prilagajanja odmerkov, vendar je zaradi zvečane izpostavljenosti lumefantrinu pri tej kombinaciji potrebna previdnost.

	darunavir Cmin ↓ 13 % darunavir Cmax ↔
UČINKOVINE Z DELOVANJEM PROTI MIKOBAKTERIJAM
rifampicin rifapentin	Niso preučevali. Rifapentin in rifampicin sta močna induktorja CYP3A. Dokazano je bilo, da povzročata precejšnje zmanjšanje koncentracij drugih zaviralcev proteaz, kar tega lahko vodi v virološko neuspešnost in razvoj odpornosti (indukcija CYP450). Ko so manjšo izpostavljenost poskušali nadomestiti s zvečanjem odmerka drugih zaviralcev proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so poročali o večji pogostnosti jetrnih neželenih učinkov, povezanih z rifampicinom.	Kombinacija rifapentina in okrepljenega darunavirja ni priporočljiva. Kombinacija rifampicina in okrepljenega darunavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
rifabutin 150 mg enkrat vsak drugi dan	rifabutin AUC ↑ 55 % rifabutin Cmin ↑ ND rifabutin Cmax ↔ darunavir AUC ↑ 53 % darunavir Cmin ↑ 68 % darunavir Cmax ↑ 39 % vsota aktivnih frakcij rifabutina (učinkovina + 25-O-deacetil presnovek) Preskušanje medsebojnih delovanj je pokazalo primerljivo sistemsko izpostavljenost rifabutinu pri zdravljenju samo s 300 mg rifabutina enkrat na dan in pri zdravljenju s 150 mg rifabutina vsak drugi dan v kombinaciji z zdraviloma darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrat na dan). Dnevna izpostavljenost aktivnemu presnovku 25-O-deacetilrifabutinu je bila zvečana približno 10-krat. Tudi AUC vsote aktivnih frakcij rifabutina (učinkovina + 25-O- deacetil presnovek) je bila zvečana 1,6-krat, Cmax pa je ostala primerljiva. Podatkov o primerjavi z referenčnim odmerkom 150 mg enkrat na dan ni. (Rifabutin je induktor in substrat encimov CYP3A.) Pri sočasni uporabi darunavirja s 100 mg ritonavirja in rifabutina (150 mg rifabutina enkrat vsak drugi dan) so opažali zvečanje sistemske izpostavljenosti darunavirju.	Pri bolnikih, ki jemljejo kombinacijo z darunavirjem in ritonavirjem, je priporočljivo zmanjšanje običajnega odmerka 300 mg/dan rifabutina za 75 % (to je 150 mg rifabutina enkrat vsak drugi dan) in povečano spremljanje z rifabutinom povezanih neželenih učinkov. V primeru neželenih učinkov je treba pretehtati možnost dodatnega zmanjšanja pogostnosti odmerjanja rifabutina in/ali spremljanje koncentracije rifabutina. Pri zdravljenju tuberkuloze pri bolnikih, okuženih s HIV, je treba je upoštevati uradne smernice. Glede na varnostni profil kombinacije zdravil darunavir/ritonavir, zvečanje izpostavljenosti darunavirju v prisotnosti ritonavirja ne zahteva zmanjšanja odmerka zdravil darunavir/ritonavir. Na osnovi podatkov, pridobljenih s farmakokinetičnim modeliranjem, je 75 % zmanjšanje odmerka priporočljivo tudi, če bolniki prejemajo rifabutin v odmerkih različnih od 300 mg/dan. Sočasna uporaba darunavirja s kobicistatom in z rifabutinom ni priporočljiva.
ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA NOVOTVORBE
dasatinib nilotinib vinblastin vinkristin	Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zviša plazemske koncentracije navedenih zdravil proti raku. (zaviranje CYP3A)	Koncentracije teh zdravil se lahko pri sočasnem dajanju z okrepljenim darunavirjem zvišajo, kar lahko zveča možnost za neželene učinke, ki se običajno pojavljajo pri uporabi teh zdravil.

everolimus irinotekan		Pri kombiniranju teh zdravil proti raku z okrepljenim darunavirjem je potrebna previdnost. Sočasna uporaba everolimusa ali irinotekana z okrepljenim darunavirjem ni priporočljiva.
ANTIPSIHOTIKI/NEVROLEPTIKI
kvetiapin	Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zviša plazemske koncentracije teh antipsihotikov. (zaviranje CYP3A)	Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kvetiapina je kontraindicirana, ker lahko zveča s kvetiapinom povezano toksičnost. Zvišana koncentracija kvetiapina lahko povzroči komo (glejte poglavje 4.3).
perfenazin risperidon tioridazin lurazidon pimozid sertindol	Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zviša plazemske koncentracije teh antipsihotikov. (zaviranje CYP3A, CYP2D6 in/ali P-gp)	Pri sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem bo morda treba zmanjšati odmerek teh zdravil. Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z lurazidonom, s pimozidom ali sertindolom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV BETA
karvedilol metoprolol timolol	Niso preučevali. Pričakovati je, da okrepljen darunavir zviša plazemske koncentracije navedenih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta. (zaviranje CYP2D6)	Pri sočasni uporabi okrepljenega darunavirja z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. Treba je razmisliti tudi o zmanjšanju odmerka antagonista adrenergičnih receptorjev beta.
ZAVIRALCI KALCIJEVIH KANALČKOV
amlodipin	Niso preučevali. Pričakovati je, da	Kadar ta zdravila uporabljate z
diltiazem	okrepljen darunavir zviša	okrepljenim darunavirjem, je
felodipin	plazemske koncentracije zaviralcev	priporočljivo klinično spremljanje
nikardipin	kalcijevih kanalčkov.	terapevtskih neželenih učinkov.
nifedipin	(zaviranje CYP3A in/ali CYP2D6)
verapamil	(zaviranje CYP3A in/ali CYP2D6)
KORTIKOSTEROIDI
Kortikosteroidi, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A (vključno z betametazonom, budezonidom, flutikazonom, mometazonom, prednizonom, triamcinolonom)	Flutikazon: v klinični študiji, v kateri so pri zdravih prostovoljcih 7 dni sočasno uporabljali 100 mg ritonavirja v kapsulah dvakrat na dan s 50 µg flutikazonpropionata (štirikrat na dan intranazalno), so se plazemske koncentracije flutikazona pomembno zvečale, medtem ko so se intrinzične koncentracije kortizola zmanjšale za približno 86 % (90 % interval zaupanja 82 %–89 %). Kadar se flutikazon inhalira, lahko pričakujemo večje učinke. Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in inhalacijsko ali intranazalno dani flutikazon, so poročali o sistemskih učinkih kortikosteroidov, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze. Učinek visoke sistemske izpostavljenosti flutikazonu na plazemske koncentracije ritonavirja ni znan.	Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kortikosteroidov, ki se presnavljajo s CYP3A (npr.: flutikazonpropionat ali drugi inhalacijski oziroma nazalni kortikosteroidi) lahko zvečajo tveganje za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze. Sočasna uporaba s kortikosteroidi, ki se presnavljajo s CYP3A, ni priporočljiva, razen če morebitna korist zdravljenja odtehta tveganje, bolnike pa je treba spremljati glede sistemskih kortikosteroidnih učinkov. O uporabi kortikosteroidov, ki so manj odvisni od presnove s CYP3A, npr. intranazalni ali inhalacijski beklometazon, pa je treba razmisliti, predvsem pri dolgotrajnem zdravljenju.

	Drugi kortikosteroidi: interakcij niso preučevali. Ob sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem se lahko plazemske koncentracije teh zdravil zvišajo, serumske koncentracije kortizola pa znižajo.
deksametazon (sistemska oblika)	Niso preučevali. Sistemsko dani deksametazon lahko zniža plazemske koncentracije darunavirja. (induciranje CYP3A)	Pri sočasni uporabi sistemsko danega deksametazona in okrepljenega darunavirja je potrebna previdnost.
ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORJEV
bosentan	Niso preučevali. Sočasna uporaba bosentana in okrepljenega darunavirja lahko zviša plazemske koncentracije bosentana. Bosentan pričakovano zniža plazemske koncentracije darunavirja in/ali njegovih farmakokinetičnih ojačevalcev. (induciranje CYP3A)	Ob sočasni uporabi z darunavirjem in majhnim odmerkom ritonavirja je treba spremljati, kako bolnik prenaša bosentan. Sočasna uporaba darunavirja s kobicistatom in z bosentanom ni priporočljiva.
PROTIVIRUSNA ZDRAVILA Z NEPOSREDNIM DELOVANJEM NA VIRUS HEPATITISA C
Zaviralci serinske proteaze NS3 4A
elbasvir/grazoprevir	Okrepljen darunavir lahko zveča izpostavljenost grazoprevirju. (zaviranje CYP3A in OATP1B)	Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kombinacije zdravil elbasvir/grazoprevir je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
glekaprevir/pibrentasvir	Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da lahko okrepljen darunavir zveča izpostavljenost glekaprevirju in pibrentasvirju. (zaviranje P-gp, BCRP in/ali OATP1B1/3)	Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kombinacije učinkovin glekaprevir/pibrentasvir ni priporočljiva.
ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA
šentjanževka (Hypericum perforatum)	Niso preučevali. Lahko pričakujemo znižanje plazemskih koncentracij darunavirja ali njegovih farmakokinetičnih ojačevalcev. (induciranje CYP450)	Med jemanjem okrepljenega darunavirja se ne smejo uporabljati pripravki, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.3). Če bolnik šentjanževko že uporablja, je treba prekiniti njeno jemanje in, če je mogoče, preveriti virusno breme. Po prekinitvi uporabe šentjanževke se lahko izpostavljenost darunavirju (in tudi ritonavirju) zveča. Učinek indukcije encimov je lahko prisoten še vsaj 2 tedna po prekinitvi zdravljenja s šentjanževko.
ZAVIRALCI HMG-COA REDUKTAZE
lovastatin simvastatin	Niso preučevali. Pri sočasni uporabi okrepljenega darunavirja lahko pričakujemo izrazito zvečanje plazemskih koncentracij lovastatina in simvastatina. (zaviranje CYP3A)	Zvišanje plazemskih koncentracij lovastatina in simvastatina lahko povzroči miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Zato je sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z lovastatinom ali s simvastatinom kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
atorvastatin	atorvastatin AUC ↑ 3- do 4-krat	Če želite uporabljati atorvastatin in

10 mg enkrat na dan	atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5- do 10-krat atorvastatin Cmax ↑ ≈2-krat #darunavir/ritonavir atorvastatin AUC ↑ 290% Ω atorvastatin Cmax ↑ 319% Ω atorvastatin Cmin ND Ω Ω skupaj s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg	okrepljen darunavir, je priporočljivo začeti z odmerkom atorvastatina 10 mg enkrat na dan. Glede na klinični odziv bolnika lahko odmerek atorvastatina postopoma zvečate.
pravastatin enkratni odmerek 40 mg	pravastatin AUC ↑ 81 %¶ pravastatin Cmin ND pravastatin Cmax ↑ 63 % ¶ Pri nekaterih preiskovancih je prišlo do največ 5-kratnega zvečanja izpostavljenosti pravastatinu.	Če je potrebna sočasna uporaba pravastatina in okrepljenega darunavirja, je priporočljivo, da zdravljenje začnete z najnižjim možnim odmerkom pravastatina, ki ga nato, ob spremljanju varnosti, zvečujete do kliničnega učinka.
rosuvastatin 10 mg enkrat na dan	rosuvastatin AUC ↑ 48 %║ rosuvastatin Cmax ↑ 144 %║ " na osnovi objavljenih podatkov s kombinacijo darunavir/ritonavir rosuvastatin AUC ↑ 93%§ rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ rosuvastatin Cmin ND§ § s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg	Če je potrebna sočasna uporaba rosuvastatina in okrepljenega darunavirja, je priporočljivo, da zdravljenje začnete z najnižjim možnim odmerkom rosuvastatina, ki ga nato, ob spremljanju varnosti, zvečujete do kliničnega učinka.
DRUGA ZDRAVILA Z VPLIVOM NA MAŠČOBE
lomitapid	Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da uporaba okrepljenega zdravila darunavir, kadar je sočasno uporabljeno z lomitapidom zviša izpostavljenost lomitapidu. (zaviranje CYP3A).	Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
ANTAGONISTI RECEPTORJEV H2
ranitidin 150 mg dvakrat na dan	#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Okrepljen darunavir lahko uporabljamo sočasno z antagonisti receptorjev H2, brez prilagajanja odmerka.
IMUNOSUPRESIVI
ciklosporin sirolimus tacrolimus everolimus	Niso preučevali. Pričakovano je zvečanje izpostavljenosti navedenim imunosupresivom pri njihovi sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem (zaviranje CYP3A)	Pri sočasni uporabi je treba spremljati terapevtske koncentracije imunosupresiva. Sočasna uporaba everolimusa in okrepljenega darunavirja ni priporočljiva.
INHALACIJSKI BETA AGONISTI
salmeterol	Niso preučevali. Pri sočasni uporabi salmeterola in okrepljenega darunavirja lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij salmeterola.	Sočasna uporaba salmeterola in okrepljenega darunavirja ni priporočljiva. Sočasna uporaba s salmeterolom lahko zveča tveganje za pojav srčnožilnih neželenih učinkov, vključno s podaljšanjem QT intervala, palpitacijami in sinusno tahikardijo.
OPIODI / ZDRAVLJENJE ODVISNOSTI OD OPIOIDOV
metadon individualni odmerki od 55 mg do 150 mg enkrat na dan	R(-) metadon AUC ↓ 16 % R(-) metadon Cmin ↓ 15 % R(-) metadon Cmax ↓ 24 % Ravno nasprotno je pri sočasni	Ob uvedbi sočasnega zdravljenja z okrepljenim darunavirjem prilagajanje odmerka metadona ni potrebno. Pri dolgotrajnejši sočasni

	uporabi z zdraviloma darunavir/kobicistat pričakovati zvečanje plazemskih koncentracij metadona (glejte SmPC za kobicistat).	uporabi bo morda treba prilagoditi odmerek metadona. Zato je priporočljivo klinično spremljanje, saj bo pri nekaterih bolnikih verjetno treba prilagoditi vzdrževalni odmerek.
buprenorfin/nalokson 8/2 mg–16/4 mg enkrat na dan	buprenorfin AUC ↓ 11 % buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8 % norbuprenorfin AUC ↑ 46 % norbuprenorfin Cmin ↑ 71 % norbuprenorfin Cmax ↑ 36 % nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔	Kliničnega pomena zvečanja farmakokinetičnih parametrov norbuprenofina niso ugotovili. Ob sočasni uporabi z okrepljenim darunavirjem verjetno ne bo treba prilagajati odmerkov buprenorfina. Zaradi možnosti pojava znakov opioidne toksičnosti je priporočljivo skrbno klinično spremljanje.
fentanil oksikodon tramadol	Po teoretični presoji lahko sočasna uporaba okrepljenega zdravila darunavir zviša plazemske koncentracije navedenih analgetikov. (zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A)	Pri sočasni uporabi zdravila darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja in teh analgetikov je priporočljivo klinično spremljanje bolnika.
ESTROGENSKI HORMONSKI KONTRACEPTIVI
drospirenon etinilestradiol (3 mg/0,02 mg enkrat na dan) etinilestradiol noretisteron 35 µg/1 mg enkrat na dan	drospirenon AUC ↑ 58%€ drospirenon Cmin ND€ drospirenon Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol AUC ↓ 30%€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € s kombinacijo darunavir/kobicistat etinilestradiol AUC ↓ 44 % β etinilestradiol Cmin ↓ 62 % β etinilestradiol Cmax ↓ 32 % β noretindron AUC ↓ 14 % β noretindron Cmin ↓ 30 % β noretindron Cmax ↔ β β s kombinacijo darunavir/ritonavir	Pri sočasni uporabi zdravila darunavir z zdravili, ki vsebujejo drospirenon je priporočljivo klinično spremljanje bolnika zaradi možne hiperkaliemije. Pri sočasni uporabi estrogenskih kontraceptivov in okrepljenega darunavirja je priporočljiva uporaba alternativnih ali dodatnih kontracepcijskih metod. Pri bolnikih, ki uporabljajo estrogene za nadomestno hormonsko zdravljenje, je treba spremljati znake pomanjkanja estrogenov.
ANTAGONISTI OPIOIDNIH RECEPTORJEV
naloksegol	Niso preučevali.	Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in naloksegola je kontraindicirana.
ZAVIRALCI FOSFODIESTRAZE TIPA 5 (PDE-5)
Za zdravljenje motenj erekcije avanafil sildenafil tadalafil vardenafil	V študiji medsebojnih delovanj# je bila sistemska izpostavljenost sildenafilu po zaužitju enkratnega odmerka 100 mg samega sildenafila in enkratnega odmerka 25 mg sildenafila skupaj z darunavirjem in majhnim odmerkom ritonavirja primerljiva.	Kombinacija avanafila in okrepljenega darunavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Pri sočasni uporabi zaviralcev PDE- 5 (za zdravljenje motenj erekcije) z okrepljenim darunavirjem je potrebna previdnost. Če je indicirana sočasna uporaba okrepljenega darunavirja s sildenafilom, vardenafilom ali tadalafilom, je priporočljivo uporabiti sildenafil v enkratnem odmerku največ 25 mg v 48 urah, vardenafil v enkratnem odmerku največ 2,5 mg v 72 urah ali tadalafil v enkratnem odmerku največ 10 mg v 72 urah.
Za zdravljenje pljučne arterijske	Niso preučevali. Pri sočasni uporabi	Varnega in učinkovitega odmerka

hipertenzije sildenafil tadalafil	sildenafila ali tadalafila (za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije) in okrepljenega darunavirja lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij sildenafila ali tadalafila. (zaviranje CYP3A)	sildenafila (za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije) skupaj z okrepljenim darunavirjem niso ugotovili. Pri uporabi te kombinacije obstaja zvečana verjetnost za pojav s sildenafilom povezanih neželenih učinkov (vključno z motnjami vida, hipotenzijo, podaljšanim časom erekcije in sinkopo). Zato je sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in sildenafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba tadalafila (za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije) z okrepljenim darunavirjem ni priporočljiva.
ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE
omeprazol 20 mg enkrat na dan	#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Okrepljen darunavir lahko uporabljamo sočasno z zaviralci protonske črpalke, brez prilagajanja odmerka.
POMIRJEVALA/USPAVALA
buspirone klorazepat diazepam estazolam flurazepam midazolam (parenteralna oblika) zoldipem midazolam (peroralna oblika) triazolam	Niso preučevali. Pomirjevala/uspavala se obsežno presnavljajo s CYP3A. Sočasna uporaba z okrepljenim darunavirjem lahko povzroči veliko zvišanje koncentracij teh zdravil. Sočasna uporaba parenteralnega midazolama in okrepljenega darunavirja lahko povzroči veliko zvišanje koncentracije tega benzodiazepina. Podatki o sočasni uporabi parenteralnega midazolama in drugih zaviralcev proteaz kažejo na možnost 3- do 4-kratnega zvečanja plazemskih koncentracij midazolama.	Pri sočasni uporabi okrepljenega darunavirja z navedenimi pomirjevali/uspavali je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. Razmisliti je treba tudi o zmanjšanju odmerka pomirjevala oziroma uspavala. Če je treba okrepljen darunavir uporabljati sočasno s parenteralno obliko midazolama, ju je treba odmerjati na oddelku intenzivne terapije ali v podobni enoti, kar zagotavlja skrbno spremljanje bolnika in ustrezno zdravljenje v primeru depresije dihanja in/ali dolgotrajne sedacije. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka midazolama, zlasti če mora bolnik prejeti več kot en odmerek midazolama. Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in triazolama oziroma peroralnega triazolama je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
ZDRAVLJENJE PREZGODNJE EJAKULACIJE
dapoksetin	Niso preučevali.	Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in dapoksetina je kontraindicirana.
ZDRAVILA ZA BOLEZNI SEČIL
fesoterodin solifenacin	Niso preučevali.	Zdravilo je treba uporabljati previdno. Spremljati je treba neželene učinke fesoteradina ali solifenacina. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka fesoterodina

ali solifenacina.

# Izvedene so bile študije z odmerki darunavirja, manjšimi od priporočenih ali z drugačnim režimom odmerjanja (glejte

poglavje 4.2 Odmerjanje).

† Učinkovitost in varnost sočasne uporabe darunavirja skupaj s 100 mg ritonavirja in z drugimi zaviralci proteaz HIV (npr. (fos)amprenavir, nelfinavir in tipranavir) pri bolnikih okuženih s HIV nista bili ugotovljeni. Skladno s trenutno veljavnimi smernicami, sočasno zdravljenje z dvema zaviralcema proteaz večinoma ni priporočljivo.

‡ Izvedena je bila študija s 300 mg dizoproksiltenofovirat fumarata enkrat na dan.