Anidulafungin Accord 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Anidulafungin 100 mg
Zdravljenje invazivne kandidoze pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih od 1 meseca do < 18 let (glejte poglavji 5.1).
Zdravljenje z zdravilom Anidulafungin Accord mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z obvladovanjem invazivnih glivičnih okužb.
Odmerjanje
Pred zdravljenjem je treba vzeti vzorce za kulturo glivic. Zdravljenje je mogoče uvesti, preden so znani rezultati kulture, in ga ustrezno prilagoditi, ko so rezultati na voljo.
Odrasla populacija (odmerjanje in trajanje zdravljenja)
Prvi dan je treba aplicirati enkraten 200 mg polnilni odmerek, potem pa odmerke po 100 mg na dan. Trajanje zdravljenja mora temeljiti na kliničnem odzivu bolnika.
Praviloma je treba zdravljenje z antimikotiki nadaljevati vsaj še 14 dni po zadnji pozitivni kulturi. Ni dovolj podatkov, ki bi podpirali več kot 35-dnevno zdravljenje z odmerkom 100 mg.
Bolniki z okvaro ledvic in jeter
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter odmerjanja ni treba prilagoditi. Prilagoditev odmerjanja prav tako ni potrebna pri bolnikih z insuficienco ledvic, ne glede na stopnjo insuficience,
vključno z bolniki, ki se zdravijo z dializo. Zdravilo Anidulafungin Accord lahko apliciramo ne glede na čas hemodialize (glejte poglavje 5.2).
Druge posebne skupine bolnikov
Odmerjanja pri odraslih bolnikih glede na spol, telesno maso, etnično pripadnost, pozitivnost na virus HIV ali pri starejših bolnikih ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija (starost od 1 meseca do < 18 let) (odmerjanje in trajanje zdravljenja) Prvi dan je treba aplicirati en sam polnilni odmerek 3,0 mg/kg (ki ne sme preseči 200 mg), ki mu sledi vzdrževalni odmerek 1,5 mg/kg (ne sme preseči 100 mg) na dan.
Trajanje zdravljenja mora temeljiti na kliničnem odzivu bolnika.
Praviloma je treba antimikotično zdravljenje nadaljevati vsaj še 14 dni po zadnji pozitivni kulturi Varnost in učinkovitost zdravila Anidulafungin Accord nista bili dokazani pri novorojencih (starih
< 1 mesec) (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
Samo za intravensko uporabo.
Zdravilo Anidulafungin Accord je treba rekonstituirati z vodo za injekcije do koncentracije 3,33 mg/ml, nato pa ga pred uporabo razredčiti do koncentracije 0,77 mg/ml za končno raztopino za infundiranje. Pri pediatričnem bolniku se bo volumen raztopine za infundiranje, potreben za aplikacijo odmerka, razlikoval glede na otrokovo telesno maso. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Priporočljivo je, da hitrost infundiranja zdravila Anidulafungin Accord ne preseže 1,1 mg/minuto (kar ustreza 1,4 ml/minuto po rekonstituciji in ustreznem redčenju). Z infundiranjem povezane reakcije so redke, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto (glejte poglavje 4.4).
Zdravila Anidulafungin Accord se ne sme aplicirati v bolusni injekciji.
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost na druga zdravila iz skupine ehinokandinov.
Zdravila Anidulafungin Accord niso proučevali pri bolnikih z endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom, povzročenimi s Candido.
Učinkovitost anidulafungina je bila ocenjena le pri majhnem številu bolnikov z nevtropenijo (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Zdravljenje z zdravilom Anidulafungin Accord pri novorojencih (starih < 1 mesec) ni priporočljivo. Pri zdravljenju novorojencev je treba razmisliti o pokritosti diseminirane kandidoze, vključno s centralnim živčnim sistemom; predklinični modeli okužbe kažejo, da so za dosego ustreznega prehajanja v centralni živčni sistem potrebni večji odmerki anidulafungina (glejte
poglavje 5.3), posledično pa tudi večji odmerki polisorbata 80, pomožne snovi v formulaciji. V literaturi so poročali, da so bili veliki odmerki polisorbatov pri novorojencih povezani s toksičnimi učinki, ki so lahko življenjsko ogrožajoči.
Kliničnih podatkov, ki bi podprli učinkovitost in varnost večjih odmerkov anidulafungina od tistih, ki so priporočeni v poglavju 4.2, ni.
Učinki na jetra
Pri zdravih preiskovancih in bolnikih, zdravljenih z anidulafunginom, so poročali o zvišanih ravneh jetrnih encimov. Klinično pomembne jetrne nenormalnosti so se pojavile pri nekaterih bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi, ki so sočasno z anidulafunginom dobivali več zdravil. Primeri signifikantne motnje delovanja jeter, hepatitisa in odpovedi jeter so bili v kliničnih preskušanjih občasni. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z anidulafunginom pojavi zvišana raven jetrnih encimov, je treba spremljati glede znakov poslabšanja delovanja jeter in pri njih oceniti koristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja z anidulafunginom.
Anafilaktične reakcije
Pri uporabi anidulafungina so poročali o anafilaktičnih reakcijah, vključno s šokom. Če se pojavijo takšne reakcije, je treba z uporabo anidulafungina prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Z infundiranjem povezane reakcije
Pri uporabi anidulafungina so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali izpuščaj, urtikarijo, rdečico, pruritus, dispnejo, bronhospazem in hipotenzijo. Z infundiranjem povezani neželeni učinki so redki, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto.
V neklinični študiji (na podganah) so zabeležili poslabšanje z infundiranjem povezanih reakcij med sočasno uporabo anestetikov (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen tega ni znan. Kljub temu je med sočasno uporabo anidulafungina in anestetikov potrebna previdnost.
Vsebnost fruktoze
Zdravilo Anidulafungin Accord vsebuje fruktozo.
Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno.
Pri dojenčkih in majhnih otrocih (mlajših od 2 let) dedna intoleranca za fruktozo morda še ni diagnosticirana. Zdravila, ki vsebujejo fruktozo, aplicirana intravensko, so lahko življenjsko ogrožajoča in jih tej starostni skupini ne smemo dajati, razen če so klinično nujno potrebna in če ni na voljo druge alternative.
Pred dajanjem zdravila mora biti pri bolniku narejena podrobna anamneza, povezana s simptomi dedne intolerance za fruktozo.
Vsebnost natrija
Zdravilo Anidulafungin Accord vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo. Bolnike na dieti z majhnim vnosom natrija lahko obvestite, da je to zdravilo v bistvu ‘brez natrija’.
Zdravilo Anidulafungin Accord se lahko razredči z raztopinami, ki vsebujejo natrij (glejte poglavje 6.6), kar je treba upoštevati z vidika skupne količine natrija iz vseh virov, ki ga bo bolnik prejel.
Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Omeniti pa je treba, da študije in vitro možnih interakcij in vivo ne izključujejo v celoti.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli z anidulafunginom in drugimi zdravili, za katera je verjetna sočasna uporaba. Odmerjanja niti enega niti drugega zdravila ni treba prilagoditi, če je anidulafungin uporabljen sočasno s ciklosporinom, vorikonazolom ali takrolimusom; prav tako odmerjanja anidulafungina ni treba prilagoditi, če je uporabljen sočasno z amfotericinom B ali rifampicinom.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi anidulafungina pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila Anidulafungin Accord med nosečnostjo ni priporočljiva, razen če koristi za mater upravičujejo potencialno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se anidulafungin izloča v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje anidulafungina v mleko.
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja ali prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Anidulafungin Accord, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.
Plodnost
Pri študijah z anidulafunginom na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnega profila
Pri uporabi anidulafungina v kliničnih študijah so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali izpuščaj, pruritus, dispnejo, bronhospazem, hipotenzijo (pogosti neželeni učinki), rdečico, vročinske oblive in urtikarijo (občasni neželeni učinki) ter so povzeti v preglednici 1 (glejte poglavje 4.4).
Preglednica neželenih učinkov
Naslednja preglednica vsebuje neželene učinke ne glede na vzrok (MedDRA izrazi), ki so se pojavili pri 840 preiskovancih, ki so prejemali odmerek 100 mg anidulafungina, s pogostnostjo: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), in iz spontanih poročil s pogostnostjo 'neznana' (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Preglednica neželenih učinkov
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1.000do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1.00 0 | Zelo redki< 1/10.0 00 | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | koagulopati ja | |||||
| Bolezni imunskeg a sistema | anafilaktičn i šok,anafilaktič n a | |||||
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija | hiperglikemija | ||||
| Bolezni živčevja | konvulzije, glavobol | |||||
| Žilne bolezni | hipotenzija, hipertenzija | zardevanje, vročinski oblivi | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega | bronhospazem, dispneja | |||||
| Bolezni prebavil | diareja, navzea | bruhanje | bolečina v zgornjemdelu trebuha | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanje ravni alanin- aminotransfera ze, zvišanje ravnialkalne fosfataze v krvi, zvišanje ravni aspartat- aminotransfera ze, zvišanje ravni bilirubina v krvi, holestaza | zvišanje ravni gama- glutami ltransferaze |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, pruritus | urtikarija | ||||
| Bolezni sečil | zvišanje ravni kreatinina v krvi | |||||
| Splošne težave inspremembe na mestu | bolečina namestu infundiranj |
* Glejte poglavje 4.4. Pediatrična populacija
Varnost anidulafungina so preučevali pri 68 pediatričnih bolnikih (starost od 1 meseca do < 18 let) z ICC v prospektivni, odprti, neprimerjalni pediatrični študiji (glejte poglavje 5.1). Pogostnosti določenih neželenih učinkov na jetra, žolčnik in žolčevode, vključno z zvečanjem vrednosti alanin- aminotransferaze (ALT) in zvečanjem vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST), so bile pri teh pediatričnih bolnikih večje (7–10 %) kot so jih opazili pri odraslih (2 %). Čeprav je k temu morda prispevalo naključje ali razlike v resnosti osnovne bolezni, ni mogoče izključiti, da se neželeni učinki na jetra, žolčnik in žolčevode pri pediatričnih bolnikih pojavljajo pogosteje kot pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Kot pri vsakem prevelikem odmerjanju je treba po potrebi uporabiti splošne podporne ukrepe. V primeru prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo neželeni učinki, kot je navedeno v poglavju 4.8.
Med kliničnimi preskušanji je bil kot polnilni odmerek pomotoma uporabljen enkraten 400-mg odmerek anidulafungina. O kliničnih neželenih učinkih niso poročali. V študiji 10 zdravih preskušancev, ki so dobili polnilni odmerek 260 mg, ki mu je sledil odmerek 130 mg na dan, niso opazili toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek. Pri 3 od 10 preskušancev se je pojavilo prehodno, asimptomatsko zvišanje ravni transaminaz (≤ 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ZMN)).
Med kliničnim preskušanjem pri pediatričnih bolnikih je en preskušanec prejel 2 odmerka anidulafungina, ki sta predstavljala 143 % pričakovanega odmerka. O kliničnih neželenih učinkih niso poročali.
Zdravila Anidulafungin Accord z dializo ni mogoče odstraniti.
Farmakološke lastnosti - Anidulafungin 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, drugi antimikotiki za sistemsko zdravljenje; oznaka ATC: J02AX06
Mehanizem delovanja
Anidulafungin je polsintezni ehinokandin, lipopeptid, sintetiziran iz fermentacijskega produkta
Aspergillus nidulans.
Anidulafungin selektivno zavre 1,3-β-D-glukan-sintazo, encim, ki je prisoten v celicah gliv, ne pa tudi v celicah sesalcev. Posledica je zavrtje nastajanja 1,3-β-D-glukana, nujne sestavine celične stene glivic. Anidulafungin je pokazal fungicidno delovanje proti vrstam Candida ter delovanje proti predelom aktivne celične rasti hif Aspergillus fumigatus.
Delovanje in vitro
Anidulafungin in vitro deluje proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei in C. tropicalis.
Za klinični pomen teh izsledkov glejte poglavje »Klinična učinkovitost in varnost«.
Izolati z mutacijami na žariščnih območjih tarčnega gena so bili povezani s klinično neodzivnostjo ali izbruhi okužbe. Večina kliničnih primerov vključuje zdravljenje s kaspofunginom. Vendar so s poskusi na živalih pokazali, da te mutacije povzročijo navzkrižno odpornost na vse tri ehinokandine, zato so take izolate razvrstili kot odporne proti ehinokandinom, dokler ne pridobijo dodatnih kliničnih izkušenj z anidulafunginom.
In vitro delovanje anidulafungina proti vrstam Candida ni enotno. Predvsem pri C. parapsilosis so vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za anidulafungin večje kot vrednosti za druge vrste Candida. Standardizirano tehniko za testiranje občutljivosti vrste Candida na anidulafungin, kot tudi ustrezne mejne vrednosti, je določil Evropski odbor za testiranje protimikrobne občutljivosti (EUCAST - The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za anidulafungin je določil odbor EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) in so navedeni tukaj:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-
breakpoints_en.xlsx.
Delovanje in vivo
Pri imunokompetentnih in imunsko oslabelih miših in kuncih je bil parenteralno aplicirani anidulafungin učinkovit proti vrstam Candida. Zdravljenje z anidulafunginom je podaljšalo preživetje in zmanjšalo obremenjenost organov z vrstami Candida, ugotavljano v intervalu od 24 do 96 ur po zadnjem zdravljenju.
Med eksperimentalnimi okužbami so bile diseminirana okužba s C. albicans pri nevtropeničnih kuncih, okužba požiralnika/orofarinksa s C. albicans, odporne proti flukonazolu, pri nevtropeničnih kuncih ter diseminirana okužba s C. glabrato, odporne proti flukonazolu, pri
nevtropeničnih miših.
Klinična učinkovitost in varnost
Kandidemija in druge oblike invazivne kandidoze
Varnost in učinkovitost anidulafungina so ocenili v ključni, randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, multinacionalni študiji 3. faze s predvsem nenevtropeničnimi bolniki s kandidemijo ter omejenim številom bolnikov z okužbami globokih tkiv s Candido ali bolnikov z boleznijo, povezano z nastajanjem abscesov. Iz preskušanja so bili specifično izključeni bolniki z endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom, povzročenim s Candido, in bolniki z okužbo s C. krusei. Bolnike so randomizirali na prejemanje bodisi anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledil odmerek po 100 mg na dan intravensko) bodisi flukonazola (800 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledil odmerek po 400 mg na dan intravensko). Bolniki so bili stratificirani po seštevku akutne fiziologije in kronične ocene zdravja (APACHE - Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) II (≤ 20 in > 20) in prisotnosti ali odsotnosti nevtropenije. Zdravilo so prejemali vsaj 14 dni in ne več kot 42 dni. Bolniki v obeh skupinah študije so lahko po vsaj 10 dneh intravenskega zdravljenja prešli na flukonazol za peroralno uporabo pod pogoji, da so prenašali peroralno uporabo zdravila, da so bili vsaj 24 ur brez povišane telesne temperature in da so bile najnovejše hemokulture negativne za vrste Candida.
Bolniki, ki so dobili vsaj en odmerek preskušanega zdravila in so imeli pozitivno kulturo za vrste Candida z normalno sterilnega mesta pred vstopom v preskušanje, so bili vključeni v modificirano populacijo z namenom zdravljenja (MITT – Modified Intention To Treat). V primarni analizi učinkovitosti, celotnem odzivu populacij MITT na koncu intravenskega zdravljenja, so anidulafungin primerjali s flukonazolom z vnaprej opredeljeno dvostopenjsko statistično primerjavo (neinferiornosti in zatem superiornosti). Uspešen celotni odziv je zahteval klinično izboljšanje in mikrobiološko izkoreninjenje. Bolnike so spremljali šest tednov po koncu celotnega zdravljenja.
Na zdravljenje so randomizirali 256 bolnikov, starih od 16 do 91 let, ki so prejeli vsaj en odmerek preskušanega zdravila. Najpogosteje izolirane vrste na začetku preskušanja so bile C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), nato pa C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) in C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – od tega je bilo 20, 13 in 15 izolatov zadnjih treh naštetih vrst v skupini, ki je prejemala anidulafungin. Večina bolnikov je imela seštevek APACHE II ≤ 20 in zelo redki so bili nevtropenični.
Podatki o učinkovitosti, tako celotni kot po raznih podskupinah, so zajeti spodaj v preglednici 3.
Preglednica 3. Celoten uspeh v populaciji MITT: primarni in sekundarni cilj študije
| anidulafungin | flukonazol | razlika med skupinamaa (95 % IZ)skupinamaa(95 % IZ) | |
| Konec intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) | 96/127 (75,6 %) | 71/118 (60,2 %) | 15,42 (3,9; 27,0) |
| samo kandidemija | 88/116 (75,9 %) | 63/103 (61,2 %) | 14,7 (2,5; 26,9) |
| druga sterilna mestab | 8/11 (72,7 %) | 8/15 (53,3 %) | - |
| peritonealna tekočina/IAc absces | 6/8 | 5/8 | |
| drugo | 2/3 | 3/7 |
| C. albicansd | 60/74 (81,1 %) | 38/61 (62,3 %) | - |
| vrsta ne-albicans d | 32/45 (71,1 %) | 27/45 (60,0 %) | - |
| seštevek APACHE II ≤ 20 | 82/101 (81,2 %) | 60/98 (61,2 %) | - |
| seštevek APACHE II > 20 | 14/26 (53,8 %) | 11/20 (55,0 %) | - |
| nenevtropenični (ANC, celic/mm3 > 500) | 94/124 (75,8 %) | 69/114 (60,5 %) | - |
| nevtropenični (ANC, celic/mm3 ≤ 500) | 2/3 | 2/4 | - |
| sekundarni cilj študije | |||
| konec celotnega zdravljenja | 94/127 (74,0 %) | 67/118 (56,8 %) | 17,24 (2,9; 31,6)e |
| spremljanje po 2 tednih | 82/127 (64,6 %) | 58/118 (49,2 %) | 15,41 (0,4; 30,4)e |
| spremljanje po 6 tednih | 71/127 (55,9 %) | 52/118 (44,1 %) | 11,84 (-3,4; 27,0)e |
a izračunano kot razlika rezultatov dveh skupin; rezultatom skupine z anidulafunginom so odšteti rezultati skupine s flukonazolom
b s sočasno kandidemijo ali brez nje
c intraabdominalni (v trebušni votlini)
d prikazani so podatki bolnikov z enim samim povzročiteljem bolezni na začetku študije
e 98,3-odstotni interval zaupanja, prilagojen post hoc za večkratne primerjave sekundarnih časovnih točk
Stopnje umrljivosti v skupinah z anidulafunginom in flukonazolom so zajete spodaj v preglednici 4:
Preglednica 4. Umrljivost
| anidulafungin | flukonazol | |
| celotna umrljivost v študiji | 29/127 (22,8 %) | 37/118 (31,4 %) |
| umrljivost med preskušanim zdravljenjem | 10/127 (7,9 %) | 17/118 (14,4 %) |
| umrljivost, pripisana okužbi s Candido | 2/127 (1,6 %) | 5/118 (4,2 %) |
Dodatni podatki pri nevtropeničnih bolnikih
Učinkovitost anidulafungina (200 mg polnilni odmerek intravensko, ki mu je sledil odmerek po 100 mg intravensko na dan) pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, številom levkocitov ≤ 500 celic/mm3 ali ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične) z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih študij (1 primerjalne s kaspofunginom in 4 odprtih, neprimerjalnih). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 46 bolnikov. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (84,8 %; 39/46). Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) in C. glabrata (15,2 %; 7/46). Delež uspešnega celotnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) je bil 26/46 (56,5 %) in na koncu celotnega zdravljenja 24/46 (52,2 %). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila do konca študij (kontrolni obisk v 6. tednu) 21/46 (45,7 %).
Učinkovitost anidulafungina pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm 3 ob izhodišču) z invazivno kandidozo so ocenili v prospektivnem, dvojno slepem, randomiziranem, nadzorovanem preskušanju. Primerni bolniki so prejemali anidulafungin (200 mg polnilni odmerek intravensko, ki mu je sledil odmerek po 100
mg intravensko na dan) ali kaspofungin (70 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledil odmerek 50 mg intravensko na dan) (randomizacija 2 : 1). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 10 dneh zdravljenja s preskušanim zdravilom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V študijo so vključili skupno 14 nevtropeničnih bolnikov z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) (11 jih je prejemalo anidulafungin, 3 pa kaspofungin). Večina bolnikov je imela samo kandidemijo. Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) in C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Delež uspešnega celotnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika -27,3, 95 % IZ -80,9, 40,3); delež uspešnega globalnega odziva na koncu celotnega zdravljenja za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika -27,3, 95 % IZ -80,9, 40,3). Umrljivost zaradi vseh razlogov do kontrolnega obiska v 6. tednu je bila 4/11 (36,4 %) za anidulafungin (populacija MITT) in 2/3 (66,7 %) za kaspofungin.
V analizi združenih podatkov iz 4 prospektivnih, odprtih, neprimerjalnih preskušanj s podobnim načrtom so ocenili bolnike z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) in nevtropenijo. Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledil odmerek 100 mg intravensko na dan) so ocenili pri 35 odraslih nevtropeničnih bolnikih, opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, pri 22 bolnikih s številom levkocitov ≤ 500 celic/mm3, in pri 13 bolnikih, ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične. Vse bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (85,7 %). Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (12 bolnikov), C. albicans (7 bolnikov), C. glabrata (7 bolnikov), C. krusei (7 bolnikov) in C. parapsilosis (6 bolnikov). Delež uspešnega skupnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) je bil 18/35 (51,4 %), na koncu celotnega zdravljenja pa 16/35 (45,7 %). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila do 28. dneva 10/35 (28,6
%). Pri 13 bolnikih, ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične, sta bila deleža uspešnega skupnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja in koncu celotnega zdravljenja 7/13 (53,8 %).
Dodatni podatki pri bolnikih z okužbami globokega tkiva
Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledil odmerek po 100 mg intravensko na dan) pri odraslih bolnikih z mikrobiološko potrjeno kandidozo globokega tkiva so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih preskušanj (1 primerjalnega in 4 odprtih). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. V 4 odprtih preskušanjih so lahko klinično stabilni bolniki po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 129 bolnikov. Enaindvajset (16,3 %) jih je sočasno imelo kandidemijo. Povprečni seštevek APACHE II je bil 14,9 (razpon 2-44). Najpogostejša mesta okužbe so bila peritonealna votlina (54,3 %; 70 od 129), hepatobiliarni trakt (7,0 %; 9 od 129),
plevralna votlina (5,4 %; 7 od 129) in ledvice (3,1 %; 4 od 129). Najpogosteje izolirani patogeni iz globokega tkiva ob izhodišču so bili C. albicans (64,3 %; 83 od 129), C. glabrata (31,0 %; 40 od 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 od 129) in C. krusei (5,4 %; 7 od 129). Delež uspešnega celotnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) in na koncu celotnega zdravljenja ter umrljivost zaradi vseh vzrokov do kontrolnega obiska v 6. tednu so prikazani v preglednici 5.
Preglednica 5. Delež uspešnega celotnega odzivaa in umrljivost zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s kandidozo globokega tkiva – analiza združenih podatkov
| Populacija MITT n/N (%) | |
| Uspešnost celotnega odziva ob EOIVTb | |
| skupno | 102/129 (79,1) |
| peritonealna votlina | 51/70 (72,9) |
| hepatobiliarni trakt | 7/9 (77,8) |
| plevralna votlina | 6/7 (85,7) |
| ledvice | 3/4 (75,0) |
| Uspešnost celotnega odziva ob EOTb | 94/129 (72,9) |
| Umrljivost zaradi vseh razlogov | 40/129 (31,0) |
a Uspešen celotni odziv so opredelili kot klinično in mikrobiološko uspešnost.
b EOIVT (end of IV therapy) – konec intravenskega zdravljenja; EOT (end of therapy) – konec celotnega zdravljenja
Pediatrična populacija
V prospektivni, odprti, neprimerjalni, multinacionalni študiji so ocenjevali varnost in učinkovitost anidulafungina pri 68 pediatričnih bolnikih, starih od 1 meseca do < 18 let, z invazivno kandidozo, vključno s kandidemijo (ICC). Bolnike so stratificirali po starosti (od 1 meseca do < 2 leti, od 2 let do < 5 let in od 5 let do < 18 let), prejemali so intravenski anidulafungin enkrat na dan (polnilni odmerek 3,0 mg/kg na prvi dan in potem vzdrževalni odmerek 1,5 mg/kg na dan) največ 35 dni, potem pa so lahko prešli na peroralni flukonazol (6–12 mg/kg/dan, največ 800 mg/dan). Bolnike so spremljali po 2 in 6 tednih po koncu celotnega zdravljenja (EOT – End of All Treatment).
Od 68 bolnikov, ki so prejemali anidulafungin, je imelo 64 bolnikov mikrobiološko potrjeno okužbo s Candido in so jih ocenili glede učinkovitosti v modificirani populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (MITT – Modified Intent-to-Treat). Skupno je imelo 61 bolnikov (92,2 %) Candido, izolirano samo iz krvi. Najpogosteje izolirani patogeni so bili Candida albicans (25 [39,1 %] bolnikov), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] bolnikov) in Candida tropicalis (9 [14,1 %] bolnikov). Uspešen globalni odziv so opredelili kot uspešnost kliničnega odziva (ozdravitev ali izboljšanje) s hkratno uspešnostjo mikrobiološkega odziva (izkoreninjenje ali domnevno izkoreninjenje). Celokupne stopnje uspešnega globalnega odziva v populaciji MITT so predstavljene v preglednici 6.
| Preglednica 6. Povzetek uspešnega globalnega odziva po starostni skupini, populacija MITT | |||||
| Uspešen globalni odziv, n (%) | |||||
| Časovna točka | Globalni odziv | Od 1 meseca do< 2 let (N = 16)n (n/N, %) | Od 2 do< 5 let(N = 18)n (n/N, %) | Od 5 do <18 let (N = 30)n (n/N, %) | Skupno (N = 64)n (n/N, %) |
| EOIVT | uspešnost | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 20 (66,7) | 45 (70,3) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (52,4; 93,6) | (47,2; 82,7) | (57,6; 81,1) | |
| EOT | uspešnost | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 21 (70,0) | 46 (71,9) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (52,4; 93,6) | (50,6; 85,3) | (59,2; 82,4) | |
| FU po2 tednih | uspešnost | 11 (68,8) | 13 (72,2) | 22 (73,3) | 46 (71,9) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (46,5; 90,3) | (54,1; 87,7) | (59,2; 82,4) | |
| FU po6 tednih | uspešnost | 11 (68,8) | 12 (66,7) | 20 (66,7) | 43 (67,2) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (41,0; 86,7) | (47,2; 82,7) | (54,3; 78,4) | |
95 % IZ = točno 95-odstotni interval zaupanja za binomske porazdelitve s Clopper-Pearsonovo metodo; EOIVT = konec intravenskega zdravljenja (End of Intravenous Treatment); EOT = konec celotnega zdravljenja (End of All Treatment); FU = spremljanje (Follow-Up); MITT = modificirana populacija, ki so jo nameravali zdraviti (Modified Intent-To-Treat); N = število preskušancev v populaciji; n = število preskušancev z odzivi
Splošne farmakokinetične značilnosti
Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri zdravih osebah, posebnih skupinah bolnikov in bolnikih. Ugotovili so majhno interindividualno spremenljivost v sistemski izpostavljenosti (koeficient variacije ~25 %). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni dnevni vzdrževalni odmerek).
Porazdelitev
Za farmakokinetiko anidulafungina sta značilna kratek razpolovni čas porazdelitve (0,5-1 uro) in volumen porazdelitve 30-50 l, kar je podobno celotnemu volumnu tekočine v telesu. Anidulafungin je v veliki meri (> 99 %) vezan na beljakovine v človeški plazmi. Specifična preskušanja tkivne porazdelitve anidulafungina pri ljudeh niso bila izvedena. Informacij o prehajanju anidulafungina v cerebrospinalni likvor in/ali prehajanju skozi krvno-možganske pregrade zato ni na voljo.
Biotransformacija
Presnove anidulafungina v jetrih niso opazili. Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450. Malo verjetno je, da bi anidulafungin klinično pomembno vplival na presnovo zdravil, ki se presnavljajo z izoencimi citokroma P450.
Anidulafungin se pri fiziološki temperaturi in pH vrednosti počasi kemično razgradi v peptid z odprtim obročem, ki ne deluje proti glivicam. Razpolovni čas razgradnje anidulafungina v fizioloških razmerah je in vitro približno 24 ur. In vivo se produkt z odprtim obročem nato pretvori v peptidne razgradne produkte in izloči pretežno z žolčem.
Izločanje
Očistek anidulafungina je približno 1 l/h. Anidulafungin ima prevladujoč razpolovni čas izločanja približno 24 ur, ki opredeljuje glavnino profila koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa in terminalni razpolovni čas 40-50 ur, ki opredeljuje terminalno izločevalno fazo tega profila.
V klinični študiji enkratnega odmerka so zdravim preskušancem dali radioaktivno označen (14C) anidulafungin (~88 mg). Približno 30 % danega radioaktivnega odmerka se je izločilo v blatu v 9 dneh, od tega je bilo manj kot 10 % nespremenjenega zdravila. Manj kot 1 % danega radioaktivnega odmerka se je izločil v urinu, kar kaže na zanemarljiv ledvični očistek.
Koncentracija anidulafungina je padla pod spodnjo mejo kvantifikacije 6 dni po odmerku. Osem tednov po prejetem odmerku so v krvi, urinu in blatu ugotovili zanemarljive količine radioaktivnosti zaradi zdravila.
Linearnost
Anidulafungin ima linearno farmakokinetiko v širokem razponu odmerkov enkrat na dan (15 mg – 130 mg).
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z glivičnimi okužbami
Pri bolnikih z glivičnimi okužbami je farmakokinetika anidulafungina podobna farmakokinetiki pri zdravih preiskovancih, ugotovljeni na podlagi populacijske analize farmakokinetike. S shemo odmerjanja 200 mg/100 mg na dan in hitrostjo infundiranja 1,1 mg/min lahko v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax doseže 7 mg/l, najnižja koncentracija (Cmin) pa 3 mg/l, povprečna AUC v stanju dinamičnega ravnovesja pa je približno 110 mg∙h/l.
Telesna masa
Čeprav se je telesna masa izkazala kot vir spremenljivosti očistka v populacijski analizi farmakokinetike, je njen klinični pomen za farmakokinetiko anidulafungina majhen.
Spol
Koncentracija anidulafungina v plazmi zdravih moških in žensk je podobna. V študijah z več odmerki pri bolnikih je bil očistek zdravila pri moških nekoliko večji (za približno 22 %).
Starejši
Populacijska analiza farmakokinetike je pokazala, da se mediani očistek rahlo razlikuje med skupino starejših (bolniki ≥ 65 let, mediani očistek = 1,07 l/h) in ostalimi (bolniki < 65 let, mediani očistek = 1,22 l/h), toda razpon očistkov je bil podoben.
Etnična pripadnost
Farmakokinetika anidulafungina je pri ljudeh bele, črne, azijske in hispanske rase podobna.
HIV-pozitivnost
Prilagoditev odmerjanja pri bolnikih, ki so pozitivni na virus HIV ni potrebna, ne glede na sočasno protiretrovirusno zdravljenje.
Insuficienca a jeter
Anidulafungin se ne presnavlja v jetrih. Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri preiskovancih z insuficienco jeter razredov A, B in C po Child-Pughu. Koncentracije anidulafungina se pri preiskovancih niso zvišale pri nobeni stopnji okvare jeter. Čeprav so pri bolnikih z okvaro jeter razreda C po Child-Pughu opazili rahlo zmanjšanje AUC, je bilo to zmanjšanje v območju populacijskih ocen, ugotovljenih pri zdravih preiskovancih.
Insuficienca ledvic
Anidulafungin ima zanemarljiv ledvični očistek (< 1 %). V klinični študiji preiskovancev z blago, zmerno, hudo ali končno (od dialize odvisno) okvaro ledvic je bila farmakokinetika anidulafungina podobna kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic. Anidulafungin se ne odstrani z dializo in ga je mogoče aplicirati ne glede na čas hemodialize.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko anidulafungina po vsaj 5 dnevnih odmerkih so raziskali pri 24 imunsko oslabelih, nevtropeničnih otrocih (starost od 2 do 11 let) in mladostnikih (od 12 do 17 let). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni vzdrževalni odmerek), Cmax in AUCss v stanju dinamičnega ravnovesja pa se povečujeta sorazmerno z odmerkom. Sistemska izpostavljenost po dnevnem vzdrževalnem odmerku 0,75 mg/kg/dan oz. 1,5 mg/kg/dan je bila v tej populaciji primerljiva tisti pri odraslih, ki so dobivali 50 mg/dan oz. 100 mg/dan. Ti bolniki so obe shemi odmerjanja dobro prenašali.
Farmakokinetiko anidulafungina so preučevali pri 66 pediatričnih bolnikih (starost od 1 meseca do
< 18 let) z ICC v prospektivni, odprti, neprimerjalni pediatrični študiji po aplikaciji polnilnega odmerka 3,0 mg/kg in vzdrževalnega odmerka 1,5 mg/kg/dan (glejte poglavje 5.1). Glede na analizo populacijske farmakokinetike združenih podatkov pri odraslih in pediatričnih bolnikih z ICC so bile srednje vrednosti parametrov izpostavljenosti (AUC 0-24,ss in C min,ss ) v stanju dinamičnega ravnovesja pri vseh pediatričnih bolnikih v vseh starostnih skupinah (od 1 meseca do
< 2 leti, od 2 let do < 5 let in od 5 let do < 18 let) primerljive z vrednostmi pri odraslih, ki so prejemali polnilni odmerek 200 mg in vzdrževalni odmerek 100 mg/dan. Vrednost očistka, prilagojenega za telesno maso (l/h/kg), in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (l/kg) sta bila podobna v vseh starostnih skupinah.
