Zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic je indicirano za Zdravljenje shizofrenije, vključno s:

• preprečevanjem recidiva pri bolnikih s stabilno shizofrenijo, ki prejemajo vzdrževalni odmerek zdravila Kvetiapin Lambda Therapeutic (glejte poglavje 5.1).

  Zdravljenje bipolarne motnje:

• za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod, povezanih z bipolarno motnjo;

• za zdravljenje velikih depresivnih epizod, povezanih z bipolarno motnjo;

• za preprečevanje ponovnega pojava pri bolnikih z bipolarno motnjo, pri bolnikih, katerih manične ali depresivne epizode so se odzvale na zdravljenje s kvetiapinom.

  Dodatno zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bolnikih s veliko depresivno motnjo (VDM), ki imajo suboptimalni odziv na monoterapijo z antidepresivi (glejte poglavje 4.4).

Sheme odmerjanja se za vsako indikacijo razlikujejo. Zato je treba zagotoviti, da bolniki prejmejo jasne informacije o ustreznem odmerku za njihovo bolezen.

Zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic je treba jemati enkrat na dan brez hrane. Tablete je treba pogoltniti cele in jih ni dovoljeno deliti, žvečiti ali drobiti.

Odrasli:

Za zdravljenje shizofrenije in zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji Zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic je treba dati vsaj eno uro pred obrokom. Dnevni odmerek na začetku zdravljenja je 300 mg 1. dan in 600 mg 2. dan. Priporočen dnevni odmerek je 600 mg, vendar je mogoče odmerek povečati na 800 mg na dan, če je to klinično upravičeno. Odmerek je treba prilagoditi znotraj učinkovitega razpona odmerka med 400 mg do 800 mg na dan, odvisno od kliničnega odziva in prenašanja bolnika. Za vzdrževalno zdravljenje pri shizofreniji odmerka ni treba prilagajati.

Za zdravljenje depresivnih epizod, povezanih z bipolarno motnjo

Zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic dajemo enkrat na dan, pred spanjem. Skupni dnevni odmerek za prve štiri dni zdravljenja je 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan). Priporočeni dnevni odmerek je 300 mg. V kliničnih preskušanjih niso opazili dodatne koristi v skupini s 600 mg v primerjavi s skupino s 300 mg (glejte poglavje 5.1). Posamezni bolniki pa imajo lahko koristi od odmerka 600 mg na dan. Klinična preskušanja so pokazala, da je treba pri posameznih bolnikih zaradi prenašanja zdravila odmerek znižati do minimalnega odmerka 200 mg kvetiapina. Odmerke, višje od 300 mg, mora uvesti zdravnik z izkušnjami v zdravljenju bipolarne motnje.

Za preprečevanje ponovitve pri bipolarni motnji

Za preprečevanje ponovitve maničnih, depresivnih ali mešanih epizod pri bipolarni motnji, naj bolniki, ki so se pozitivno odzvali na akutno zdravljenje bipolarne motnje z zdravilom Kvetiapin Lambda Therapeutic, nadaljujejo zdravljenje z zdravilom Kvetiapin Lambda Therapeutic z enakim odmerkom, ki ga vzamejo pred spanjem. Odmerek se lahko prilagaja glede na klinični odziv in posameznikovo prenašanje zdravila v razponu od 300 do 800 mg/dan. Pomembno je, da se za vzdrževalno terapijo uporablja najnižji učinkovit odmerek.

Dodatno zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bolnikih z VDM:

Zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic se daje enkrat na dan pred spanjem. Dnevni odmerek na začetku zdravljenja je na 1. in 2. dan 50 mg in 150 mg na 3. in 4. dan. Antidepresivni učinek so opazili pri 150 in 300 mg/dan v kratkotrajnih preskušanjih kot dodatno zdravilo (z amitriptilinom, bupropionom, citalopramom, duloksetinom, escitalopramom, fluoksetinom, paroksetinom, sertralinom in venlafaksinom - glejte poglavje 5.1) in pri 50 mg/dan v kratkotrajnih preskušanjih kot monoterapija. Tveganje za neželene učinke narašča z večjimi odmerki. Zdravniki morajo zato zagotoviti, da se za zdravljenje uporablja najmanjši še učinkoviti odmerek, začenši s 50 mg/dan. Potrebo po povečanju odmerka s 150 na 300 mg/dan je treba oceniti pri vsakem posameznem bolniku.

Prehod s kvetiapina v obliki tablet s takojšnjim sproščanjem:

Za lažje odmerjanje lahko bolniki, ki se trenutno zdravijo z deljenimi odmerki kvetiapina v tabletah s takojšnjim sproščanjem, začnejo uporabljati zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic z enakim skupnim dnevnim odmerkom, ki se vzame enkrat na dan. Morda bo treba odmerek prilagoditi na posameznika.

Starejši bolniki:

Kot druge antipsihotike moramo tudi zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic pri starejših bolnikih uporabljati previdno, zlasti v začetnem obdobju odmerjanja zdravila. Morda bo potrebno počasnejše titriranje zdravila Kvetiapin Lambda Therapeutic in nižji dnevni terapevtski odmerek kot pri mlajših bolnikih. V primerjavi z mlajšimi bolniki je srednji plazemski očistek kvetiapina pri starejših zmanjšan za 30 % do 50 %. Pri starejših bolnikih je treba zdravljenje začeti z odmerkom 50 mg/dan. Odmerek je mogoče večati po 50 mg/dan do učinkovitega odmerka, odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila posameznega bolnika.

Pri starejših bolnikih z velikimi depresivnimi epizodami pri VDM je treba odmerjanje začeti s 50 mg/dan od 1. do 3. dne, nato pa povečati na 100 mg/dan na 4. dan in 150 mg/dan na 8. dan. Uporabiti je treba najnižji učinkoviti odmerek, začenši s 50 mg/dan. Na podlagi ocene posameznega bolnika in če je potrebno, se lahko odmerek poveča na 300 mg/dan šele 22. dan zdravljenja.

Učinkovitost in varnost nista ocenjeni pri bolnikih, starejših od 65 let, z depresivnimi epizodami v okviru bipolarne motnje.

Otroci in mladostniki:

Zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih starih do 18 let, ker ni podatkov, ki bi podprli uporabo v tej starostni skupini. Dokazi za kvetiapin v tabletah, ki so na voljo iz kliničnih preskušanj, kontroliranih s placebom, so predstavljeni v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2.

Ledvična okvara:

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna.

Jetrna okvara:

Kvetiapin se obsežno presnavlja v jetrih. Zato je treba zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic pri bolnikih z znano jetrno okvaro uporabljati previdno, še zlasti na začetku odmerjanja. Bolniki z znano jetrno okvaro naj začnejo zdravljenje s 50 mg/dan. Odmerek je mogoče večati po 50 mg/dan do učinkovitega odmerka, odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila posameznega bolnika.

S trenutnimi jakostmi zdravila Kvetiapin Lambda Therapeutic in drugimi odobrenimi zdravili, ki vsebujejo kvetiapin, niso možni vsi režimi zdravljenja.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Kontradicirana je sočasna uporaba z zaviralci citokroma P450 3A4, kot so zaviralci proteaz HIV, azolni antimikotiki, eritromicin, klaritromicin in nefazodon. (glejte poglavje 4.5).

Ker je zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic indicirano za zdravljenje shizofrenije, bipolarne motnje in kot dodatno zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bolnikih s VDM,

je treba oceniti varnostni profil ob upoštevanju diagnoze posameznega bolnika in odmerka, ki ga prejema.

Dolgoročne učinkovitosti in varnosti zdravila pri bolnikih s VDM niso ocenili kot dodatnega zdravljenja, ocenili pa so dolgoročno učinkovitost in varnost pri odraslih bolnikih v obliki monoterapije (glejte poglavje 5.1).

Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let)

Zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih starih do 18 let, ker ni podatkov, ki bi podprli uporabo v tej starostni skupini. Klinična preskušanja s kvetiapin tabletami so pokazala, da se poleg znanega varnostnega profila, ugotovljenega pri odraslih (glejte poglavje 4.8), nekateri neželeni učinki pogosteje pojavljajo pri otrocih in mladostnikih v primerjavi z odraslimi (povečan apetit, zvišanje prolakatina v serumu in ekstrapiramidni simptomi), ugotovili pa so tudi enega, ki ga pri študijah pri odraslih še niso opazili (povišan krvni tlak). Pri otrocih in mladostnikih so opazili spremembe v testih delovanja ščitnice.

Dolgoročni vplivi zdravljenja s kvetiapinom na rast in dozorevanje niso bili proučevani več kot 26 tednov. Dolgoročni vplivi na kognitivni in vedenjski razvoja niso znani.

V kliničnih, s placebom kontroliranih, preskušanjih pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih s kvetiapin tabletami, je bil kvetiapin povezan z večjo incidenco ekstrapiramidnih simptomov (EPS) kot pri bolnikih s placebom, zdravljenih za shizofrenijo in bipolarno manijo (glejte poglavje 4.8).

Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje:

Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja, vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati, vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča. Poleg tega morajo zdravniki pomisliti tudi na možno tveganje s samomorov povezanih dogodkov po nenadnem prenehanju zdravljenja s kvetiapinom zaradi znanih dejavnikov tveganja bolezni, za katero se bolnik zdravi.

Druge psihiatrične bolezni, za katere se predpisuje zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic, so morda povezane s povišanim tveganjem samomorilnega vedenja. Ta stanja lahko obstajajo tudi hkrati z bistvenimi depresivnimi epizodami. Zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo za drugimi psihiatričnimi motnjami, upoštevati enake previdnostne ukrepe, kot pri zdravljenju bolnikov z velikimi depresivnimi epizodami.

Znano je, da je tveganje za samomorilne misli ali poskuse samomora pri bolnikih s samomorom povezanih dogodkov v anamnezi, in pri bolnikih, ki izkazujejo samomorilno mišljenje že pred začetkom zdravljenja, višje, zato jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Metaanaliza s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala povišano tveganje samomorilnega vedenja pri antidepresivih v primerjavi s placebom pri bolnikih, mlajših kot 25 let.

Pri zdravljenju s tem zdravilom je treba na začetku in po spremembi odmerka bolnike dobro nadzirati, še zlasti tiste, pri katerih je tveganje veliko. Bolnike (in njihove skrbnike) je treba opozoriti o potrebi nadziranja pojava kliničnega poslabšanja, samomorilnega vedenja ali misli, nenavadnih vedenjskih sprememb, in da se morajo ob nastanku teh simptomov nemudoma posvetovati z zdravnikom.

V krajših s placebom kontroliranih kliničnih študijah pri bolnikih s hudimi depresivnimi epizodami pri bipolarni motnji je bilo opaženo večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja pri mladih odraslih (mlajših od 25 let), ki so uporabljali kvetapin v primerjavi s tistimi, ki so uporabljali placebo (3,0 % v primerjavi z 0 %). V kliničnih študijah pri bolnikih s VDM je bila incidenca s samomorom povezanih dogodkov, ki so jih opazili pri mladih odraslih bolnikih (mlajših od 25 let) 2,1 % (3/144) za kvetiapin in 1,3 % (1/75) za placebo.

Ekstrapiramidni simptomi:

V kliničnih preskušanjih, kontroliranih s placebom, je bil kvetiapin med zdravljenjem depresivnih epizod pri bolnikih z bipolarno motnjo in VDM povezan z večjo incidenco ekstrapiramidnih simptomov (EPS) kot placebo (glejte poglavji 5.1).

Uporabo kvetiapina povezujejo z nastankom akatizije, za katero je značilna subjektivna neprijetna ali stresna nemirnost in potreba po gibanju, ki jo pogosto spremlja nezmožnost sedeti ali stati na miru. Bolj verjetno je, da se bodo ti simptomi pojavili prvih nekaj tednov zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih se razvijejo ti simptomi, je lahko povišanje odmerka škodljivo.

Tardivna diskinezija:

Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, moramo razmisliti o možnosti zmanjšanja odmerka zdravila Kvetiapin Lambda Therapeutic ali o prekinitvi zdravljenja z njim. Simptomi tardivne diskinezije se lahko poslabšajo ali celo pojavijo po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Zaspanost in omotica:

Zdravljenje s kvetiapinom so povezali z zaspanostjo in sorodnimi simptomi, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih zdravljenja bolnikov z bipolarno depresijo so se po navadi pojavili v prvih 3 dneh zdravljenja in so bili pretežno blagi do zmerni.

Bolniki z bipolarno depresijo in bolniki z velikimi depresivnimi epizodami v okviru VDM, ki se jim pojavi zelo izrazita zaspanost, bodo morda potrebovali pogostejše preglede vsaj 2 tedna od pojava zaspanosti, ali dokler se simptomi ne izboljšajo; v poštev lahko pride tudi prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje s kvetiapinom so povezali z ortostatsko hipotenzijo in povezano omotico (glejte poglavje 4.8), ki se, kot nespečnost, običajno pojavi v obdobju začetnega titriranja odmerka. To lahko zlasti pri starejših bolnikih poveča tveganje poškodbe zaradi nezgode (padca). Zato je treba bolnikom svetovati, da so previdni, dokler ne poznajo možnih učinkov zdravila.

Srčno-žilne bolezni:

Zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo, možgansko-žilno boleznijo ali drugimi stanjih, ki povečajo nagnjenost k hipotenziji. Kvetiapin lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, zlasti v času začetnega prilagajanja odmerka, zato je treba odmerek v tem primeru zmanjšati ali ga titrirati bolj postopno. Pri bolnikih s srčno žilno boleznijo je treba razmisliti o počasnejšem režimu titriranja.

Konvulzije:

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih se pogostnost konvulzij med bolniki, ki so jemali kvetiapin, in tistimi, ki so jemali placebo, ni razlikovala. Podatki o incidenci konvulzij pri bolnikih z konvulzijami v anamnezi niso na voljo. Kot pri drugih antipsihotikih moramo biti previdni pri zdravljenju bolnikov s konvulzijami v anamnezi (glejte poglavje 4.8).

Nevroleptični maligni sindrom:

Pojav nevroleptičnega malignega sindroma povezujejo z antipsihotičnim zdravljenjem,

vključno s kvetiapinom (glejte poglavje 4.8). Klinični znaki sindroma so hipertermija, spremembe psihičnega statusa, mišična togost, avtonomna nestabilnost in povečane vrednosti kreatin fosfokinaze. V tem primeru moramo zdravljenje z kvetiapinom v tabletah s podaljšanim sproščanjem prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Huda nevtropenija:

V kliničnih preskušanjih z zdravilom Kvetiapin Lambda Therapeutic so občasno poročali o hudi nevtropeniji (število nevtrofilcev < 0,5 x 10⁹/l). Večina primerov hude nevtropenije se je pojavila v nekaj mesecih po začetku jemanja zdravila Kvetiapin Lambda Therapeutic. Očitne povezave z odmerjanjem ni bilo. Med uporabo v obdobju trženja sta levkopenija in/ali nevtropenija po prenehanju zdravljenja s kvetiapinom izginili. Možna dejavnika tveganja za nevtropenijo sta že obstoječe nižje število belih krvnih celic in predhodna, z zdravili povzročena nevtropenija. Kvetiapina ne smejo jemati bolniki, ki imajo število nevtrofilcev < 1,0 x 10⁹/l. Pri bolnikih je potrebno biti pozoren na znake in simptome okužb in jim redno pregledovati število nevtrofilcev (dokler ne presežejo vrednosti 1,5 x 10⁹/l) (glejte poglavje 5.1).

Interakcije:

Glejte tudi poglavje 4.5.

Sočasna uporaba kvetiapina in močnih induktorjev jetrnih encimov, kot sta karbamazepin ali fenitoin, bistveno zmanjša plazemske koncentracije kvetiapina, kar lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Pri bolnikih, ki prejemajo induktor jetrnih encimov, lahko kvetiapin v tabletah s podaljšanim sproščanjem uvedemo le, če zdravnik oceni, da so koristi zdravljenja s kvetiapinom v tabletah s podaljšanim sproščanjem večje kot tveganja pri prekinitvi zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Pomembno je, da je vsaka sprememba v zdravljenju z induktorjem postopna, in če je treba, lahko induktor nadomestimo z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. natrijevim valproatom).

Telesna masa:

Pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, so poročali o povečanju telesne mase, zato jih je treba nadzirati in obravnavati, kot je klinično ustrezno, v skladu z uveljavljenimi smernicami za uporabo antipsihotikov (glejte poglavji 5.1).

Hiperglikemija:

Med zdravljenjem s kvetiapinom so redko poročali o hiperglikemiji in/ali razvoju ali poslabšanju sladkorne bolezni, povezanim s ketoacidozo ali komo, vključno z nekaj smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih so poročali o predhodnem povišanju telesne mase, kar je lahko dejavnik nagnjenosti. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje v skladu z uveljavljenimi smernicami za uporabo antipsihotikov. Bolnike, ki se zdravijo z antipsihotikom, vključno s kvetiapinom, je treba opazovati za pojav znakov in simptomov hiperglikemije, (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in oslabelost) in bolnike s sladkorno boleznijo ali dejavniki tveganja za sladkorno bolezen je treba redno spremljati zaradi možnega poslabšanja urejenosti glukoze. Telesno maso je treba redno spremljati.

Lipidi:

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so opazili povečanje koncentracije trigliceridov, LDL in skupnega holesterola ter znižanje HDL holesterola (glejte poglavje 4.8). Povišanje koncentracije lipidov je treba ustrezno klinično obravnavati.

Metabolično tveganje:

Glede na spremembe v telesni masi, ravni glukoze v krvi (glejte hiperglikemija) in lipidov, ki so jih opazili v kliničnih študijah, lahko bolniki (vključno s tistimi z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi) doživijo poslabšanje svojega profila metaboličnega tveganja, kar je treba ustrezno klinično obravnavati (glejte poglavje 4.8).

Podaljšanje intervala QT:

V kliničnih preskušanjih in pri uporabi v skladu s Povzetkom glavnih značilnosti kvetiapina ni bil povezan s stalnim podaljševanjem absolutnih intervalov QT. Vendar pa so s prevelikim odmerjanjem (glejte poglavje 4.5).

Odtegnitev:

Po nenadnem prenehanju zdravljenja z visokimi odmerki kvetiapina so bili opisani akutni odtegnitveni simptomi kot so slabost, bruhanje, nespečnost, glavobol, diareja, omotica in razdražljivost. Priporočljivo je postopno prenehanje zdravljenja, ki naj traja vsaj en ali dva tedna (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco:

Kvetiapin v tabletah s podaljšanim sproščanjem ni odobreno za zdravljenje bolnikov s psihozo, povezano z demenco.

V randomiziranih, s placebom kontroliranih preskušanjih so v populaciji dementnih bolnikov ob uporabi nekaterih atipičnih antipsihotikov, zabeležili 3-kratno povečanje tveganja za možgansko-žilne neželene učinke. Mehanizem tega povečanja ni znan. Povečanja tveganja za ostale antipsihotike ali druge populacije bolnikov ni mogoče izključiti. Pri uporabi kvetiapina v tabletah s podaljšanim sproščanjem je potrebna previdnost pri zdravljenju bolnikov z dejavniki tveganja za možgansko kap.

V metaanalizi atipičnih antipsihotičnih zdravil so poročali, da obstaja pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, povečano tveganje za smrt v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Vendar je bila v dveh 10-tedenskih, s placebom kontroliranih študijah s kvetiapinom v isti populaciji bolnikov (n=710; povprečna starost 83 let; razpon: 56 do 99 let) pojavnost smrtnosti 5,5 % pri bolnikih, ki so jih zdravili s kvetiapinom, v primerjavi s 3,2 % v skupini, ki je prejemala placebo.

Vzroki smrti v teh preskušanjih so bili različni in v skladu s pričakovanji za to populacijo. Ti podatki ne potrjujejo vzročne povezave med zdravljenjem s kvetiapinom in smrtjo pri starejših bolnikih z demenco.

Disfagija

Pri zdravljenju s kvetiapinom so poročali o disfagiji (glejte poglavje 4.8). Kvetiapin je treba pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico uporabljati previdno.

Pankreatitis

Iz klinčinih preskušanj in obdobja trženja zdravila so poročali o pankreatitisu. Iz poročil iz obdobja trženja je imelo veliko bolnikov dejavnike, za katere je znano, da so povezani s pankreatitisom, kot so povišani trigliceridi (glejte poglavje 4.4), žolčni kamni in uživanje alkohola, čeprav niso bili prisotni pri vseh primerih.

Venska trombembolija:

Med uporabo antipsihotičnih zdravil so bili opisani primeri venske trombembolije (VTE). Bolniki, ki prejemajo antipsihotike, imajo pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE.

Zato je treba pred in med zdravljenjem s kvetiapinom ugotoviti vse možne dejavnike tveganja in uvesti preventivne ukrepe.

Dodatne informacije:

Podatki za kvetiapin v kombinaciji z divalproeksom ali litijem pri zmernih do hudih maničnih epizodah so omejeni; vendar so bolniki kombinirano zdravljenje dobro prenašali (glejte poglavji 5.1). Podatki so pokazali dodatni učinek v 3. tednu.

Laktoza:

Zdravilo Kvetiapin Lambda Therapeutic vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Glede na primarne učinke kvetiapina na osrednji živčni sistem moramo biti previdni pri uporabi kvetiapina v tabletah s podaljšanim sproščanjem v kombinaciji z drugimi zdravili s centralnim delovanjem in alkoholom.

Citokrom P450 (CYP) 3A4 je encim, ki je prvi odgovoren za presnovo kvetiapina s citokromom P450. V študijah interakcij pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba kvetiapina (odmerek 25 mg) s ketokonazolom, zaviralcem CYP3A4, povzročila 5- do 8-kratno povečanje AUC kvetiapina. Sočasna uporaba kvetiapina z zaviralci CYP3A4 je zato kontraindicirana. Prav tako ni priporočljivo uporabljati kvetiapin skupaj s sokom grenivke.

V preskušanjih s ponavljajočimi odmerki za oceno farmakokinetike kvetiapina, uporabljenega pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (znan induktor jetrnih encimov), so pri bolnikih ugotovili, da sočasna uporaba karbamazepina pomembno zviša očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (izmerjeno z AUC) v povprečju na 13 % izpostavljenost glede na uporabo samega kvetiapina; pri nekaterih bolnikih so opazili še večji učinek. Kot posledica tega medsebojnega delovanja lahko pride do nižjih plazemskih koncentracij, kar lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja z kvetiapinom v tabletah s podaljšanim sproščanjem. Sočasno zdravljenje s kvetiapinom in fenitoinom (induktor mikrosomalnih encimov) je povzročilo izrazito povečanje očistka kvetiapina za približno 450 %. Pri bolnikih, ki prejemajo induktor jetrnih encimov, lahko kvetiapin v tabletah s podaljšanim sproščanjem uvedemo le, če zdravnik oceni, da so koristi zdravljenja s kvetiapinom v tabletah s podaljšanim sproščanjem večje kot tveganja pri prekinitvi zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Pomembno je, da je vsaka sprememba v zdravljenju z induktorjem postopna, in če je treba, lahko induktor nadomestimo z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. natrijevim valproatom) (glejte tudi poglavje 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina se pri sočasnem jemanju z antidepresivom imipraminom (znanim zaviralcem CYP 2D6) ali fluoksetinom (znanim zaviralcem CYP 3A4 in CYP 2D6) ni pomembno spremenila.

Pri sočasnem jemanju kvetiapina z antipsihotikom risperidonom ali haloperidolom se farmakokinetika kvetiapina ni pomembno spremenila. Pri sočasni uporabi kvetiapina in tioridazina se je očistek kvetiapina povečal za približno 70 %.

Farmakokinetika kvetiapina se pri sočasnem jemanju s cimetidinom ni spremenila. Farmakokinetika litija se pri sočasnem jemanju s kvetiapinom ni spremenila.

Sočasno jemanje natrijevega valproata in kvetiapina ni spremenila njune farmakokinetike v klinično pomembnem obsegu. Retrospektivna študija otrok in mladostnikov, ki so prejemali

valproat, kvetiapin ali oba, je ugotovila večjo incidenco levkopenije in nevtropenije v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, kot v skupinah, ki sta prejemali monoterapijo.

Formalnih študij medsebojnega delovanja s pogosto uporabljanimi srčno žilnimi zdravili niso izvedli.

Potrebna je previdnost pri jemanju kvetiapina sočasno z zdravili, za katere je znano, da povzročajo elektrolitsko neravnovesje ali podaljšajo QTc interval.

Obstajajo poročila o lažno pozitivnih rezultatih encimskega preskusa imunosti za metadon in triciklične antidepresive pri bolnikih, ki so jemali kvetiapin. Priporoča se potrditev dvomljivih rezultatov imunoloških preskusov z ustrezno kromatografsko tehniko.

Pri nosečnicah varnost in učinkovitost kvetiapina še nista ugotovljeni. Do zdaj v raziskavah na živalih ni bilo znakov, ki bi kazali na škodljive učinke, čeprav možnih učinkov na oko ploda še niso preučevali. Zato se sme Kvetiapin tablete s podaljšanim sproščanjem med nosečnostjo uporabljati le, če koristi zdravljenja upravičujejo možna tveganja. Pri novorojencih mater, ki so v času nosečnosti jemale kvetiapin, so bili opaženi odtegnitveni simptomi.

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno s kvetiapinom), obstaja tveganje za nastanek neželenih učinkov po porodu. Neželeni učinki lahko vključujejo ekstrapiramidalne in/ali odtegnitvene simptome različne stopnje resnosti in trajanja. Poročali so o vznemirjenju, hipertoniji, hipotoniji, tresenju, somnolenci, dihalni stiski ali motnji hranjenja. Zato je potrebno novorojenčke skrbno spremljati.

Obstajajo objavljena poročila o izločanju kvetiapina v materino mleko, čeprav stopnja izločanja ni bila enotna. Ženskam, ki dojijo, je zato treba svetovati, naj dojenje med zdravljenjem s kvetiapinom prekinejo.

Zaradi svojih primarnih učinkov na osrednji živčni sistem lahko kvetiapin vpliva na dejavnosti, ki zahtevajo pozornost. Zato je potrebno bolnikom svetovati, da ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ni znana njihova individualna dovzetnost za te učinke.

Neželeni učinki kvetiapina, o katerih so poročali najpogosteje, so zaspanost, omotica, suha usta, blaga astenija, zaprtost, tahikardija, ortostatska hipotenzija in dispepsija.

Kot pri drugih antipsihotikih so tudi pri kvetiapinu poročali o povečanju telesne mase, sinkopi, nevroleptičnem malignem sindromu, levkopeniji, nevtropeniji in perifernem edemu.

Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem s kvetiapinom, je navedena v spodnji tabeli v skladu z obliko, ki jo priporoča Council for International Organizations of Medical Sciences (delovna skupina CIOMS III, 1995).

Neželeni učinki so razvrščeni po naslednji pogostnosti: zelo pogosti ( 1/10); pogosti ( 1/100 do <1/10); občasni ( 1/1.000 do <1/100); redki ( 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1. Glejte poglavje 4.4.

2. Zaspanost se lahko pojavi običajno v prvih dveh tednih zdravljenja, in v splošnem izgine pri nadaljnjem jemanju kvetiapina.

3. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali kvetiapin, so opazili asimptomatično zvišanje (premik od normalnega na >3 x ULN ob katerem koli času) vrednosti serumskih transaminaz (ALT, AST) ali gama-GT. Zvišanja so bila običajno tekom nadaljnjega zdravljenja s kvetiapinom reverzibilna.

4. Kot drugi antipsihotiki z zaviralnim delovanjem na adrenergične receptorje alfa¹, lahko kvetiapin zlasti v začetnem obdobju titracije odmerkov povzroči ortostatsko hipotenzijo, povezano z omotico, s tahikardijo in pri nekaterih bolnikih tudi s sinkopo (glejte poglavje 4.4).

5. V zelo redkih primerih so poročali o poslabšanju že obstoječe sladkorne bolezni.

6. Izračun pogostnosti neželenih učinkov je bil izdelan le na osnovi podatkov iz obdobja trženja farmacevtske oblike kvetiapina s takojšnjim sproščanjem.

7. Vrednost glukoze na tešče ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) ali raven glukoze v krvi po hrani v vsaj enem primeru ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l).

8. Pogostejše pojavljanje disfagije med uporabo kvetiapina v primerjavi s placebom so zabeležili samo v kliničnih preskušanjih pri bipolarni depresiji.

9. Temelji na > 7 % povečanju telesne mase glede na izhodiščno. Pojavi se pretežno v prvih tednih zdravljenja pri odraslih.

10. V akutnih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih z monoterapijo, v katerem so ocenjevali simptome po prekinitvi zdravljenja, so najpogosteje opazili naslednje odtegnitvene simptome: nespečnost, slabost, glavobol, diarejo, bruhanje, omotico in razdražljivost. Incidenca simptomov se je pomembno zmanjšala po enem tednu po odtegnitvi.

11. Trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (bolniki ≥ 18 let) ali ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (bolniki < 18 let) vsaj v enem primeru.

12. Holesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (bolniki ≥ 18 let) ali ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (bolniki < 18 let) vsaj v enem primeru. Zelo pogosto so opazili povečanje holesterola LDL za ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). Povprečna sprememba pri bolnikih s takim povečanjem je bila 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

13. Glejte besedilo spodaj.

14. Število trombocitov ≤ 100 x 10⁹/l v vsaj enem primeru.

15. Na podlagi poročil o neželenih učinkih v kliničnih preskušanjih zvišanje krvnih vrednosti kreatin fosfokinaze ni povezana z malignim nevroleptičnim sindromom.

16. Ravni prolaktina (bolniki > 18 let): > 20 g/l (> 869,56 pmol/l) moški; > 30 g/l (> 1304,34 pmol/l) ženske ob kateremkoli času.

17. Lahko povzroči padec.

18. Holesterol HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) moški; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženske ob kateremkoli času.

19. Incidenca bolnikov s premikom intervala QTc od < 450 msek do ≥ 450 msek s povečanjem na ≥ 30 msek. V s placebom kontroliranih preskušanjih s kvetiapinom sta povprečna sprememba in incidenca bolnikov s klinično pomembnim premikom podobni kot za kvetiapin in placebo.

20. Premik od > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l v vsaj enem primeru.

21. Med zdravljenjem s kvetiapinom ali kmalu po prekinitvi terapije so poročali o primerih samomorilnih misli ali samomorilnega vedenja (glejte poglavje 5.1)

22. Glejte poglavje 5.1.

23. Do zmanjšanja hemoglobina na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) moški, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) ženske v vsaj enem primeru, je prišlo pri 11 % bolnikov, ki so jemali kvetiapin v vseh preskušanjih, vključno z podaljšanem odprtem preskušanjem. Za te bolnike je bilo povprečno največje zmanjšanje hemoglobina -1,50 g/dl ob kateremkoli času.

24. Ta poročila so se pogosto pojavila v zvezi s tahikardijo, omotico, ortostatsko hipotenzijo in/ali osnovno boleznijo srca/dihal.

25. Na podlagi premika od normalnega izhodišča do potencialno klinično pomembne vrednosti kadar koli po izhodišču v vseh preskušanjih. Premiki v skupnem T⁴, prostem T⁴, skupnem T³ in prostem T³ so opredeljeni kot <0,8 x spodnja normalna meja (LLN) (pmol/l) in premik TSH je >5 mi.e./lob kateremkoli času.

26. Na podlagi povečane stopnje bruhanja pri starejših bolnikih (≥ 65 let starosti).

27. Premik v nevtrofilcih od ≥ 1,5 x 10⁹/l ob izhodišču na <0,5 x 10⁹/l kadar koli med zdravljenjem.

28. Na podlagi premika od normalnega izhodišča do potencialno klinično pomembne vrednosti kadar koli po izhodišču v vseh preskušanjih. Premiki eozinofilcih so opredeljeni kot >1 x 10⁹ celic/l ob kateremkoli času.

29. Na podlagi premika od normalnega izhodišča do potencialno klinično pomembne vrednosti kadar koli po izhodišču v vseh preskušanjih. Premik v številu levkocitov je opredeljen kot ≤ 3 x 10⁹ celic/l ob kateremkoli času.

30. Na podlagi poročil o neželenih učinkih metaboličnega sindroma iz vseh kliničnih preskušanj s kvetiapinom.

31. Pri nekaterih bolnikih so v kliničnih študijah opazili poslabšanje več kot enega presnovnega dejavnika za telesno maso, glukozo v krvi in lipide (glejte poglavje 4.4)

32. Glejte poglavje 4.6.

Pri uporabi nevroleptikov so poročali o primerih podaljšanja QT intervala, ventrikularne aritmije, nenadne nepojasnjene smrti, srčnega infarkta in 'torsades de pointes' in se smatrajo za razredni učinek.

Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let)

Neželeni učinki, opisani zgoraj, se pojavljajo tudi pri otrocih in mladostnikih. V naslednji tabeli so povzeti neželeni učinki, ki se pojavijo bolj pogosto pri otrocih in mladostnikih (starih 10 do 17 let) kot pri odrasli populaciji ali neželeni učinki, ki jih pri odraslih niso opazili.

1. Ravni prolaktina (bolniki > 18 let): > 20 g/l (> 869,56 pmol/l) moški; > 26 g/l (> 1130,428 pmol/l) ženske ob kateremkoli času. Pri manj kot 1 % bolnikov se je raven prolaktina zvišala na > 100 ug/l.

2. Na podlagi zgornjih premikov klinično pomembnih pragov (prilagojeno po kriterijih National Institutes of Health, ZDA) ali povečanj > 20 mmHg za sistolični ali > 10 mmHg za diastolični krvi tlak kadarkoli v dveh akutnih (3 do 6 tednih) s placebom kontroliranih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih.

3. Glejte poglavje 5.1 Farmakodinamične lastnosti.

4. Opomba: Pogostnost se ujema z izsledki pri odraslih, vendar je mogoče pri otrocih in mladostnikih razdražljivost, v primerjavi z odraslimi, povezati z različnimi kliničnimi posledicami .

Na splošno so bili opisani znaki in simptomi posledica pretiranih znanih farmakoloških učinkov zdravila, tj. zaspanost in sedacija, tahikardija in hipotenzija.

V kliničnih preskušanjih in preskušanjih iz obdobja trženja so v primerih akutnega prevelikega odmerjanja s 13,6 grama oziroma 6 gramov samega kvetiapina poročali o smrtnih primerih. Vendar pa so poročali tudi o preživetju bolnikov po akutnem prevelikem odmerjanju do 30 g kvetiapina. Po izkušnjah iz obdobja trženja so bili zelo redki primeri prevelikega odmerjanja samega kvetiapina, ki so se končali s smrtjo ali komo. Dodatno so bili v primerih prevelikega odmerjanja kvetiapina samega opisani naslednji učinki: podaljšanje intervala QT, konvulzije, status epilepticus, rabdomioliza, depresija dihanja, zastoj urina, zmedenost, delirij in/ali agitiranost.

Učinki prevelikega odmerjanja lahko bolj ogrožajo bolnike z obstoječo hudo srčno žilno boleznijo. (Glejte poglavje 4.4).

Obvladovanje prevelikega odmerjanja

Specifični antidot za kvetiapin ni znan. Če je prisotnih več znakov, je treba pomisliti na možnost vpletenosti več zdravil in uvedba ukrepov intenzivne nege, ki naj vključujejo postopke za sprostitev in vzdrževanje prehodnosti dihalnih poti, zagotavljanje ustrezne oksigenacije in ventilacije ter spremljanje in podporo delovanja srca in žilja. Čeprav možnosti preprečevanja absorpcije prevelikih odmerkov niso preučevali, je pri hudih zastrupitvah in nezavesti bolnika lahko indicirano izpiranje želodca, ki se lahko opravi eno uro po zaužitju. Razmisliti je treba o dajanju aktivnega oglja.

V primerih prevelikega odmerjanja kvetiapina je treba refraktarno hipotenzijo zdraviti z ustreznimi ukrepi, npr. intravenskimi tekočinami in/ali simpatikomimetičnimi zdravili (epinefrinu in dopaminu se je treba izogniti, ker lahko beta-stimulacija v primeru alfa-blokade s kvetiapinom poslabša hipotenzijo).

Dokler bolnik ne okreva, je potrebno pozorno spremljanje in zdravniški nadzor.