Evkeeza 150 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Evkeeza 150 mg/ml
Zdravilo Evkeeza je indicirano kot dodatek k dieti in drugim zdravilom za zniževanje lipoproteinskega holesterola majhne gostote (LDL-C – low-density lipoprotein-cholesterol) za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 6 mesecev ali več, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HoFH – homozygousfamilialhypercholesterolaemia).
Pred začetkom zdravljenja z evinakumabom mora biti bolnik na optimalni shemi zdravljenja za zniževanje LDL-C.
Zdravljenje z evinakumabom smejo uvesti in nadzorovati samo zdravniki, ki imajo izkušnje z
zdravljenjem lipidnih motenj.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 15 mg/kg telesne mase z intravensko infuzijo, ki traja 60 minut, enkrat mesečno (vsake 4 tedne).
Izpuščen odmerek
Če bolnik izpusti odmerek, mu ga je treba dati takoj, ko je to mogoče. Nato je treba zdravljenje z evinakumabom dajati mesečno od datuma zadnjega odmerka.
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do 17 let, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavja 4.8, 5.1 in 5.2). Varnost in učinkovitost zdravila Evkeeza pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Evkeeza je namenjeno samo za intravensko infundiranje.
Zdravilo Evkeeza se lahko daje ne glede na lipoproteinsko aferezo.
Uporaba
-
Če je raztopina shranjena v hladilniku, je treba pred uporabo počakati, da se ogreje na sobno temperaturo (do 25 °C).
-
Evinakumab je treba dajati 60 minut z intravenskim infundiranjem po intravenski liniji, ki vsebuje sterilen linijski ali dodaten 0,2-mikronski do 5-mikronski filter. Evinakumaba se ne sme dajati v obliki hitre intravenske infuzije ali bolusa.
-
Z evinakumabom se ne sme mešati drugih zdravil oz. se ga ne sme dajati sočasno po isti infuzijski liniji.
Če se pri bolniku pojavijo znaki neželenih učinkov, vključno z reakcijami, povezanimi z infundiranjem, se lahko infundiranje upočasni, prekine ali ustavi (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem so navedena v poglavju 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Preobčutljivostne in infuzijske reakcije
Pri uporabi evinakumaba so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo, in infuzijskih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Če se pojavijo znaki ali simptomi resnih preobčutljivostnih ali resnih infuzijskih reakcij, zdravljenje z evinakumabom ustavite, bolnika zdravite v skladu s standardno oskrbo in ga spremljajte, dokler znaki in simptomi ne izzvenijo.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Zdravilo vsebuje 30 mg prolina v enem ml. Prolin je lahko škodljiv za bolnike s hiperprolinemijo tipa
I ali tipa II.
Zdravilo vsebuje 1 mg polisorbata 80 v enem ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Ugotovili niso nobenih mehanizmov medsebojnega delovanja evinakumaba in drugih zdravil za zniževanje lipidov.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z evinakumabom
in še vsaj 5 mesecev po zadnjem odmerku evinakumaba. Nosečnost
Podatki o uporabi evinakumaba pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Znano je, da človeška protitelesa IgG prehajajo skozi placento; evinakumab se zato lahko iz matere prenese v razvijajoči se plod. Uporaba evinakumaba pri nosečnicah lahko povzroči poškodbe ploda, zato ga ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen če pričakovane koristi za bolnico odtehtajo morebitno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se evinakumab izloča v materino mleko. Znano je, da se človeška protitelesa IgG prvih nekaj dni po rojstvu izločajo v materino mleko, kmalu zatem pa se njihove koncentracije pomembno znižajo; tveganja za dojenega otroka zato v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti. Pozneje se zdravilo Evkeeza lahko uporablja med dojenjem, če je klinično potrebno.
Plodnost
Podatki o učinku evinakumaba na plodnost pri ljudeh niso na voljo. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Evkeeza ima blag vpliv na sposobnost vožnje kolesa, vožnje avtomobila in upravljanja strojev. Po jemanju zdravila Evkeeza se lahko pojavijo omotica, utrujenost in astenična stanja (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, ki se najpogosteje pojavljajo, so nazofaringitis (13,7 %), gripi podobna bolezen (7,7 %), omotica (6,0 %), bolečine v hrbtu (5,1 %) in navzea (5,1 %). Najresnejši neželeni učinek je anafilaksija (0,9 %).
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 1 je navedena pogostnost neželenih učinkov v kliničnih preskušanjih zdravljenja z evinakumabom pri 137 zdravljenih bolnikih (117 odraslih in mladostnikih s HoFH in persistentno hiperholesterolemijo iz zbranih nadzorovanih kliničnih preskušanj in 20 pediatričnih bolnikov, starih
≥ 5 do 11 let, s HoFH iz študije R1500-CL-17100). Neželeni učinki so našteti glede na organski sistem MedDRA in pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000),
neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | nazofaringitis | zelo pogosti |
| okužba zgornjih dihal | pogosti | |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaksija | občasni |
| Bolezni živčevja | omotica | pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | rinoreja | pogosti |
| Bolezni prebavil | navzea | pogosti |
| bolečine v trebuhu | pogosti | |
| zaprtost | pogosti | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v hrbtu | pogosti |
| bolečine v okončinah | pogosti | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost* | zelo pogosti |
| gripi podobna bolezen | pogosti | |
| astenija | pogosti | |
| reakcije, povezane zinfuzijo | pogosti | |
| reakcije na mestu infuzije | pogosti |
*Glejte poglavje Pediatrična populacija spodaj. Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivostne reakcije
O anafilaksiji so poročali pri 1 (0,9 %) bolniku, zdravljenem z evinakumabom (glejte poglavje 4.4).
Infuzijske reakcije
O infuzijskih reakcijah (npr. pruritusu na mestu infundiranja) so poročali pri 9 (7,7 %) bolnikih, zdravljenih z evinakumabom, in pri 2 (3,7 %) bolnikih, zdravljenih s placebom.
Pediatrična populacija
Varnostni profil, ki so ga opazili pri 14 mladostnikih s HoFH, starih od 12 do 17 let in zdravljenih z evinakumabom 15 mg/kg za intravensko uporabo vsake 4 tedne, je bil skladen z varnostnim profilom odraslih bolnikov s HoFH.
Varnost evinakumaba so ocenili pri 20 pediatričnih bolnikih, starih ≥ 5 do 11 let. Varnostni profil evinakumaba pri teh bolnikih je bil skladen z varnostnim profilom pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, z dodatnim neželenim učinkom utrujenosti. O utrujenosti so poročali pri 3 (15 %) bolnikih (glejte poglavje 5.1).
Varnost evinakumaba pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 5 let, niso ugotavljali (glejte poglavje 5.1).
Podatki so na voljo za 5 bolnikov, starih od ≥ 1 do 5 let, ki so bili zdravljeni z evinakumabom v okviru sočutne uporabe. Trajanje zdravljenja je bilo med 12 tednov in 90 tednov. Na podlagi prejetih podatkov o varnosti niso bili ugotovljeni nobeni novi varnostni pomisleki (glejte poglavje 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Evkeeza 150 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, oznaka ATC: C10AX17
Mehanizem delovanja
Evinakumab je rekombinantno človeško monoklonsko protitelo, ki se specifično veže na ANGPTL3 in ga zavira. ANGPTL3 je član družine angiopoetinu podobnih beljakovin, ki se izraža predvsem v jetrih in ima vlogo pri uravnavanju presnove lipidov, tako da zavira lipoprotein lipazo (LPL) in endotelijsko lipazo (EL).
Blokada ANGPTL3 z evinakumabom zniža ravni TG in HDL-C, tako da z zaviranjem ANGPTL3 sprošča aktivnost LPL oz. EL. Evinakumab znižuje raven LDL-C neodvisno od prisotnosti receptorja LDL (LDLR), tako da s pomočjo mehanizma, odvisnega od EL, spodbuja predelavo lipoproteina zelo majhne gostote (VLDL – verylow-density lipoprotein) in očistek ostankov VLDL pred nastajanjem LDL.
Klinična učinkovitost in varnost
Homozigotna družinska hiperholesterolemija (HoFH) Študija ELIPSE-HoFH
To je bila multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana študija učinkovitosti in varnosti evinakumaba v primerjavi s placebom pri 65 bolnikih s HoFH. Študija je obsegala 24-tedensko dvojno slepo obdobje zdravljenja in 24-tedensko odprto obdobje zdravljenja. V dvojno slepem obdobju zdravljenja je bilo 43 bolnikov randomiziranih na prejemanje 15 mg/kg evinakumaba intravensko, vsake 4 tedne, 22 bolnikov pa na prejemanje placeba. Bolniki so ob tem prejemali drugo terapijo za zniževanje ravni lipidov (npr. statine, ezetimib, protitelesa za zaviranje PCSK9, lomitapid in lipoproteinskoaferezo). Diagnoza HoFH je bila postavljena z genetskim testiranjem ali naslednjimi kliničnimi merili: anamneza nezdravljenega TC > 500 mg/dl (13 mmol/l) s ksantomom pred 10. letom starosti ali dokazanim TC > 250 mg/dl (6,47 mmol/l) pri obeh starših. V preskušanje so bili bolniki vključeni ne glede na mutacijski status. Bolniki so imeli ničelno/ničelno ali negativno/negativno varianto, če so te variante le malo vplivale na preostalo funkcijo LDLR ali če nanjo niso vplivale; ničelne/ničelne variante so bile opredeljene kot funkcija LDLR < 15 % na podlagi testov in vitro, kot negativne/negativne variante pa so bile opredeljene variante s prezgodnjimi terminacijskimi kodoni, variacijami spojitvenega mesta, premiki bralnega okvirja, insercije/delecije ali variante števila kopij. V tem preskušanju je imelo ničelno/ničelno varianto 32,3 % (21 od 65) bolnikov, 18,5 % (12 od 65) bolnikov pa je imelo negativno/negativno varianto.
Povprečna raven LDL-C ob izhodišču je bila 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l), pri podskupini bolnikov z ničelno/ničelno varianto 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l), pri negativnih/negativnih variantah pa
289,4 mg/dl (7,50 mmol/l). Ob izhodišču je 93,8 % bolnikov prejemalo statine, 75,4 % jih je prejemalo ezetimib, 76,9 % jih je prejemalo protitelesa, ki zavirajo PCSK9, 21,5 % jih je prejemalo lomitapid, 33,8 % pa jih je prejemalo lipoproteinskoaferezo. Povprečna starost bolnikov ob izhodišču je bila 42 let (razpon od 12 do 75 let), pri čemer je bilo 12,3 % bolnikov starih 65 let ali več; 53,8 % je bilo žensk, 73,8 % je bilo belcev, 15,4 % azijskega porekla, 3,1 % temnopoltih in 7,7 % drugih ali brez navedbe.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila odstotna sprememba ravni LDL-C od izhodišča do
24. tedna. V 24. tednu je bila med zdravljenjem z evinakumabom in placebom povprečna razlika najmanjših kvadratov (LS − leastsquare) v povprečni odstotni spremembi ravni LDL-C od izhodišča
−49,0 % (95-% IZ: od −65,0 % do −33,1 %; p < 0,0001). Za rezultate učinkovitosti glejte
preglednico 2.
Preglednica 2: Učinek evinakumaba na lipidne parametre pri bolnikih s HoFH v študiji ELIPSE-HoFH
| Izhodišče (povprečje), mmol/l(n = 65) | Povprečna odstotna sprememba LS oz. sprememba od izhodišča do 24. tedna | Razlika glede na placebo (95-% IZ) | P-vrednost | ||
| evinakumab(n = 43) | placebo(n = 22) | ||||
| LDL-C(odstotna sprememba) | 6,6 | −47,1 % | +1,9 % | −49 %(od −65,0 do−33,1) | < 0,0001 |
| LDL-C(absolutna sprememba) (mmol/l) | 6,6 | −3,5 | −0,1 | −3,4(od −4,5 do−2,3) | < 0,0001 |
| ApoB (g/l) | 1,7 | −41,4 % | −4,5 % | −36,9 %(od −48,6 do−25,2) | < 0,0001 |
| Ne-HDL-C | 7,2 | −49,7 % | +2,0 % | −51,7 %(od −64,8 do−38,5) | < 0,0001 |
| TC | 8,3 | −47,4 % | +1,0 % | −48,4 %(od −58,7 do−38,1) | < 0,0001 |
| TG | 1,4 | −55,0 % | −4,6 % | −50,4 %(od −65,6 do−35,2) | < 0,0001a |
| HDL-Cb | 1,2 | −29,6 % | +0,8 % | - | - |
a nominalna p-vrednost, ker TG ni ključni sekundarni opazovani dogodek
b Podani so rezultati v 24. tednu, izraženi kot povprečna odstotna sprememba, glede na dejansko zdravljenje, ki ga je prejela populacija, pri kateri so proučevali varnost (evinakumab, n = 44; placebo, n = 20); v populaciji, v kateri so proučevali varnost, formalno statistično testiranje ni bilo opravljeno
Po dvojno slepem obdobju zdravljenja je evinakumab prejemalo 64 od 65 randomiziranih bolnikov, ki
so vstopili v odprto obdobje zdravljenja. Povprečna odstotna sprememba LDL-C od izhodišča do
48. tedna je bila v razponu od −42,7 % do −55,8 %. Slika 1 prikazuje povprečno odstotno spremembo LDL-C od izhodišča v dvojno slepem obdobju in opaženo povprečno odstotno spremembo v odprtem obdobju zdravljenja pri bolnikih, ki so v dvojno slepem obdobju zdravljenja prejemali evinakumab ali placebo.
Slika 1: Izračunana povprečna odstotna sprememba LS za LDL-C po času od izhodišča do 24. tedna in opažena povprečna odstotna sprememba od 28. do 48. tedna v študiji ELIPSE-HoFH
Odstotna sprememba od izhodišča (DBTP: povprečje LS +/– SE)
placebo
evinakumab
prehod s placeba na evinakumab
1,9
−42,7
−47,1
−55,8
Število bolnikov
placebo/evinakumab
dvojno slepo obdobje zdravljenja
odprto
obdobje zdravljenja
Tedni
V 24. tednu je bilo pri uporabi evinakumaba opaženo podobno znižanje ravni LDL-C v vseh vnaprej opredeljenih podskupinah, vključno s starostjo, spolom, ničelno/ničelno ali negativno/negativno varianto, sočasnim zdravljenjem z lipoproteinskoaferezo in sočasnim osnovnim zdravljenjem z zdravili za zniževanje ravni lipidov (statini, ezetimibom, protitelesi, ki zavirajo PCSK9, in lomitapidom). Učinka evinakumaba na srčno-žilno obolevnost in umrljivost niso opredelili.
Študija ELIPSE-OLE
To je bila multicentrična, odprta podaljšana študija, ki je vključevala 116 bolnikov s HoFH. Podatki, ki so bili na voljo pri 86 bolnikih do 24. tedna, so pokazali 43,6-odstotno zmanjšanje vrednosti LDL-C po zdravljenju z evinakumabom z odmerkom 15 mg/kg za intravensko uporabo vsake 4 tedne, ki so ga dajali poleg druge terapije za zniževanje ravni lipidov (npr. statini, ezetimib, protitelesa za zaviranje PCSK9, lomitapid in lipoproteinskaafereza). Zmanjšanje LDL-C od izhodišča je bilo skladno pri 48 in 96 tednih; povprečna odstotna sprememba od izhodiščne vrednosti LDL-C in vrednosti pri 48 tednih (n = 95) je bila –43,9 %, pri 96 tednih (n = 63) pa –37,2 %. Bolniki so bili v preskušanje vključeni ne glede na mutacijski status, vključno z bolniki z ničelnimi/ničelnimi ali negativnimi/negativnimi variantami.
Pediatrična populacija
ELIPSE-HoFH
V študiji ELIPSE-HoFH je kot dodatek k drugim terapijam za zniževanje ravni lipidov (npr. statinov, ezetimiba, protiteles za zaviranje PCSK9 in lipoproteinske afereze) 1 mladostnik prejemal 15 mg/kg evinakumaba za intravensko uporabo vsake 4 tedne, 1 mladostnik pa je prejemal placebo. Oba mladostnika sta imela ničelno/ničelno varianto LDLR. V 24. tednu je bila odstotna sprememba LDL-C pri evinakumabu −73,3 %, pri placebu pa +60 %.
ELIPSE-OLE
V študiji ELIPSE-OLE je 14 mladostnikov kot dodatek k drugim terapijam za zniževanje ravni lipidov (npr. statinom, ezetimibu, protitelesom za zaviranje PCSK9 in lipoproteinski aferezi) vsake 4 tedne prejemalo 15 mg/kg evinakumaba intravensko. Dva bolnika sta v študijo vstopila po končani študiji ELIPSE-HoFH, 12 bolnikov pa se z evinakumabom še ni zdravilo. Povprečna izhodiščna raven LDL-C pri teh mladostnikih je bila 300,4 mg/dl (7,88 mmol). Povprečna starost je bila 14,4 let (razpon: od 12 do 17 let), pri čemer je bilo 64,3 % moških in 35,7 % žensk. Ob izhodišču so vsi bolniki prejemali statin, 71,4 % jih je prejemalo ezetimib, 42,9 % zaviralec PCSK9 in 64,3 % lipoproteinsko aferezo.
Štirje bolniki (28,6 %) so imeli ničelno/ničelno varianto, 4 (28,6 %) pa negativno/negativno varianto mutacije LDLR. V 24. tednu je bila odstotna sprememba LDL-C z evinakumabom −55,4 % (n = 12).
Študija R1500-CL-17100
To je bila multicentrična, tridelna odprta študija z eno skupino, ki je ocenjevala učinkovitost, varnost in prenašanje evinakumaba pri pediatričnih bolnikih, starih ≥ 5 do 11 let, s HoFH. Študija je vključevala tri dele: del A, del B in del C. Del A je bila odprta študija z enkratnim odmerkom za oceno varnosti, PK in PD evinakumaba v odmerku 15 mg/kg intravensko pri 6 bolnikih s HoFH, ki ji je sledilo 16-tedensko opazovalno obdobje za določitev odmerka za preostanek študije. Del B je bil 24-tedensko odprto obdobje zdravljenja z eno skupino, v katerem so ocenjevali učinkovitost in varnost evinakumaba v odmerku 15 mg/kg intravensko vsake 4 tedne pri 14 bolnikih s HoFH. Del C je bila podaljšana študija iz dela A in dela B, ki je ocenjevala dolgoročno varnost evinakumaba v odmerku
15 mg/kg intravensko vsake 4 tedne pri 20 bolnikih s HoFH. Sestavljena je bila iz 48-tedenskega obdobja zdravljenja in 24-tedenskega obdobja spremljanja (v teku). Bolniki v delu C so v študijo vstopili neposredno iz dela A ali dela B.
Bolniki so bili na kateri koli kombinaciji zdravil za zniževanje lipidov, vključno z maksimalno
toleriranimi statini, ezetimibom, lomitapidom in lipoproteinskoaferezo.
Diagnozo HoFH so določili z genetskim testiranjem ali prisotnostjo naslednjih kliničnih meril: zgodovina nezdravljenega skupnega holesterola (TC) > 13 mmol/l (> 500 mg/dl) in TG < 7,8 mmol/l (< 690 mg/dl) IN bodisi tendinoznega ksantoma pred 10. letom starosti bodisi dokazi
TC > 6,47 mmol/l (> 250 mg/dl) pri obeh starših; LDL-holesterol > 3,36 mmol/l (> 130 mg/l); telesna masa ≥ 15 kg.
Na splošno je bil pri bolnikih v delih A in B povprečni LDL-holesterol ob izhodišču 7,8 mmol/l
(301,9 mg/dl).
Ob izhodišču je 90 % bolnikov prejemalo statin, 95 % bolnikov je prejemalo ezetimib, 60 % pa jih je prejemalo lipoproteinsko aferezo.
Povprečna starost ob izhodišču je bila 9,0 let (razpon ≥ 5 do < 12 let); 40 % moških in 60 % žensk; 70 % belcev, 5 % temnopoltih, 10 % Azijcev, 5 % ameriških Indijancev ali staroselcev z Aljaske in 10 % drugih. Povprečna telesna masa je bila 37,9 kg, indeks telesne mase (ITM) pa 18,8 kg/m2.
V delu B je bil primarni opazovani dogodek kot merilo učinkovitosti izračunan odstotek spremembe vrednosti holesterola LDL od izhodišča do 24. tedna. V 24. tednu je bila povprečna odstotna sprememba izračunane vrednosti LDL-holesterola od izhodišča –48,3 % (95-odstotni interval zaupanja: –68,8 % do –27,8 %). Za rezultate učinkovitosti glejte preglednico 3.
Preglednica 3: Parametri lipidov pri pediatričnih bolnikih (≥ 5 do 11 let) s HoFH, ki so jemali druga zdravila za zniževanje lipidov v 24. tednu
| LDL-holesterol | ApoB | Ne-HDL-holesterol | TC | Lp(a) | |
| Izhodišče (povprečje)(N = 14) | 6,8 mmol/l(263,7 mg/dl) | 168,2 mg/ml(1,682 g/l) | 7,3 mmol/l(282,2 mg/dl) | 8,1 mmol/l(315,5 mg/dl) | 158,6 nmol/l |
| Odstotna sprememba od izhodišča(95-% IZ) | –48,3(od –68,8 do–27,8) | –41,3(od –58,9 do–23,8) | –48,9(od –68,1 do–29,7) | –49,1(od –64,9 do–33,2) | –37,3(od –42,2 do–32,3) |
V 24. tednu je bilo zmanjšanje LDL-holesterola z evinakumabom podobno glede na izhodiščne značilnosti, vključno s starostjo, spolom, omejeno aktivnostjo LDLR, sočasnim zdravljenjem z lipoproteinskoaferezo in sočasnimi zdravili za zniževanje lipidov (statini, ezetimib in lomitapid).
Druge raziskave
Učinkovitost evinakumaba pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 5 let, je bila napovedana na podlagi integriranega PK/PD modeliranja in simulacij (glejte poglavje 5.2). Pediatrični bolniki, stari od 6 mesecev do manj kot 5 let, ki prejemajo evinakumab v odmerku 15 mg/kg vsake 4 tedne, naj bi do 24. tedna doživeli podobno ali višjo spremembo odstotka LDL-C v primerjavi z odraslimi, pri čemer naj bi se na 24. tednu stabilizirali pri višjih absolutnih koncentracijah LDL-C.
Poleg tega so na voljo podatki za 5 bolnikov starih od ≥ 1 do 5 let, s HoFH, ki so prejemali evinakumab v okviru sočutne uporabe. Predpisani odmerek je bil 15 mg/kg evinakumaba vsake 4 tedne, kar je enako kot pri starejših otrocih in odraslih. Uporaba evinakumaba je pokazala klinično pomembno zmanjšanje LDL-C, skladno s tistim, kar je bilo opaženo pri bolnikih, starih ≥ 5 let, v kliničnih študijah. Koristi so vključevale zmanjšanje LDL-C za 37,1 % v 90. tednu pri enem od bolnikov, pri katerem je bila pogostost plazmafereze zmanjšana med zdravljenjem, in zmanjšanje za 43,1 % v 72. tednu, za 66,3 % v 62. tednu, za 77,3 % v 16. tednu in za 75,0 % v 12. tednu pri drugih bolnikih. Ksantomatoza se je popolnoma razrešila pri bolniku, pri katerem je bila pogostost plazmafereze zmanjšana, po približno 1 letu zdravljenja z evinakumabom.
Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v »izjemnih okoliščinah«. To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Absorpcija
Evinakumab se bolnikom s HoFH daje intravensko. Glede na populacijsko farmakokinetično modeliranje je po odmerku 15 mg/kg vsake 4 tedne povprečna vrednost ± SD Cmax po koncu infundiranja v stanju dinamičnega ravnovesja 681 ± 185 mg/l pri odraslih bolnikih. Akumulacijsko razmerje je približno 2. Povprečna koncentracija ± SD v stanju dinamičnega ravnovesja je
230 ± 81,3 mg/l pri odraslih bolnikih. Porazdelitev
Skupni porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja, ocenjen s populacijsko farmakokinetično analizo, je bil pri tipičnem posamezniku s telesno maso 72 kg približno 4,9 l pri odraslih bolnikih, kar pomeni, da se je evinakumab porazdelil predvsem v žilnem sistemu.
Biotransformacija
Specifične presnovne študije niso bile opravljene, ker je evinakumab beljakovina. Ker je evinakumab človeško monoklonsko protitelo IgG4, je pričakovati, da se bo po katabolnih poteh razgradil v majhne peptide in aminokisline na enak način kot endogeni IgG.
Izločanje
Evinakumab se izloča vzporedno po linearni in nelinearni poti. Pri višjih koncentracijah se evinakumab izloča predvsem po nesaturabilniproteolitični poti, pri nižjih koncentracijah pa prevladuje nelinearno saturabilno izločanje, posredovano s tarčo ANGPTL3. Razpolovni čas izločanja je funkcija koncentracij evinakumaba v serumu in ni konstanten.
Po zadnjem odmerku 15 mg/kg intravensko vsake 4 tedne v stanju dinamičnega ravnovesja, je mediani čas za znižanje koncentracij evinakumaba pod spodnjo mejo zaznave (78 ng/ml) približno 21 tednov.
Linearnost/nelinearnost
Zaradi nelinearnega očistka je bilo pri 3-kratnem povečanju odmerka s 5 mg/kg na 15 mg/kg intravensko vsake 4 tedne ugotovljeno nekoliko večje povečanje, kot bi bilo sorazmerno odmerku, s 4,3-kratnim povečanjem površine pod krivuljo odvisnosti koncentracije od časa v stanju dinamičnega ravnovesja (AUCtau.ss).
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Farmakodinamični učinek evinakumaba pri zniževanju ravni LDL-C je posreden in posredovan z vezavo na ANGPTL3. Koncentracija skupnega ANGPTL3 se ob dajanju evinakumaba zviša glede na izhodišče, s približevanjem ciljne saturacije pa zvišanja dosežejo plato. Ko je tarča nasičena, ni pričakovati, da bi nadaljnje zviševanje koncentracije evinakumaba privedlo do nadaljnjega znižanja ravni LDL-C.
Posebne populacije
Populacijska farmakokinetična analiza, opravljena na podatkih 183 zdravih odraslih bolnikov in 139 bolnikov s HoFH, kaže, da naslednji dejavniki nimajo klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost evinakumabu: starost (od 5 do 75 let), spol, telesna masa (od 19,7 do 152 kg), rasa. Afereza ni pomembno vplivala na farmakokinetikoevinakumaba.
Pediatrična populacija
Pri 14 bolnikih s HoFH, starih od 12 do 17 letoFH, ki so prejemali evinakumab v odmerku 15 mg/kg intravensko vsake 4 tedne, so bili stanje dinamičnega ravnovesja in najvišje koncentracije na splošno v enakem razponu kot pri odraslih bolnikih. Povprečna vrednost Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja je bila, pri bolnikih, starih od 12 do < 18 let, s HoFH, 566 ± 206 mg/l.
Za 20 bolnikov s HoFH, starih od 5 do 11 let, ki so prejemali evinakumab v odmerku 15 mg/kg intravensko vsake 4 tedne, je bila povprečna (SD) najmanjša koncentracija evinakumaba v stanju dinamičnega ravnovesja na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz 160 ± 57,6 mg/l, povprečna (SD) vrednost Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pa 419 ± 99,4 mg/l.
Farmakokinetikaevinakumaba pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 5 let s HoFH, je bila predvidena z ekstrapolacijsko analizo na podlagi modela. V tej analizi so bili uporabljeni populacijsko farmakokinetično modeliranje in simulacije, ki so temeljile na predhodno opaženih podatkih pri starejših otrocih, mladostnikih in odraslih, skupaj s predpostavkami o biološkem razvoju in patofizioloških okoliščinah pri mlajših otrocih s HoFH. Napovedane povprečne koncentracije pred naslednjim odmerkom v stanju dinamičnega ravnovesja in povprečni deleži akumulacije pri bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 5 let, so bili nižji, vendar v razponu, predvidenim za bolnike, stare 5 let in več. Predvidena povprečna največja koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je bila
499±185 mg/l za bolnike, stare od 6 mesecev do manj kot 2 leti, in 513±179 mg/l za bolnike, stare od
2 do manj kot 5 let.
Okvara ledvic
Evinakumab naj se ne bi pomembno izločal skozi ledvice. Opažene najnižje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so bile pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic in bolnikih z normalnim delovanjem ledvic primerljive. Za bolnike s hudo okvaro ledvic ni na voljo nobenih podatkov.
Okvara jeter
Evinakumab naj se ne bi pomembno izločal skozi jetra. Za bolnike z okvaro jeter ni na voljo nobenih
podatkov.
Farmacevtski podatki - Evkeeza 150 mg/ml
prolin argininijev klorid
histidinijev klorid monohidrat polisorbat 80
histidin
voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
4 leta
Po redčenju
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja po uporabi in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik.
Če se razredčena raztopina ne uporabi takoj, se lahko začasno shrani, in sicer:
-
v hladilniku pri 2 ºC do 8 ºC za največ 24 ur od časa priprave infuzije do konca infundiranja
ali
-
pri sobni temperaturi do 25 ºC za največ 6 ur od časa priprave infuzije do konca infundiranja.
Neodprta viala
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Ne zamrzujte.
Ne pretresajte.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
2,3 ml koncentrata v 3-ml prozorni viali iz stekla tipa 1 s sivim klorobutilnim zamaškom s prevleko in zaporko z dvižnim pokrovčkom, ki vsebuje 345 mg evinakumaba.
Pakiranje z 1 vialo.
8 ml koncentrata v 20-ml prozorni viali iz stekla tipa 1 s sivim klorobutilnim zamaškom s prevleko in zaporko z dvižnim pokrovčkom, ki vsebuje 1200 mg evinakumaba.
Pakiranje z 1 vialo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Priprava raztopine
Zdravilo Evkeeza se dobavlja samo v vialah za enkratno uporabo. Pri pripravi in rekonstituciji je treba uporabljati strogo aseptično tehniko.
-
Zdravilo pred dajanjem vizualno preglejte glede motnosti, obarvanja ali delcev.
-
Če je raztopina motna ali obarvana ali če vsebuje delce, vialo zavrzite.
-
Viale ne stresajte.
-
Iz vial(e) izvlecite potrebni volumen evinakumaba glede na bolnikovo telesno maso in ga prenesite v vrečko za intravensko infundiranje, ki vsebuje natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) ali dekstrozo 50 mg/ml (5 %) za infundiranje. Razredčeno raztopino premešajte z nežnim obračanjem.
-
Za bolnike, ki tehtajo 45 kg ali več, mora vrečka za intravensko infundiranje vsebovati največ 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida ali 50 mg/ml (5 %) dekstroze.
-
Za bolnike, ki tehtajo med 26 kg in 44 kg, mora vrečka za intravensko infundiranje vsebovati največ 150 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida ali 50 mg/ml (5 %) dekstroze.
-
Za bolnike, ki tehtajo med 3 kg in 25 kg, mora vrečka za intravensko infundiranje vsebovati največ 5 ml/kg. Ustrezna količina za bolnike, ki tehtajo med 3 kg in 25 kg, mora biti med 15 ml in 125 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida ali 50 mg/ml
(5 %) dekstroze, dane z največjo hitrostjo 5 ml/kg/uro.
-
-
Raztopine ne zamrzujte in ne stresajte.
-
Preostalo neuporabljeno količino v viali zavrzite.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.