Avtozma 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Avtozma 20 mg/ml
Revmatoidni artritis (RA)
Zdravilo Avtozma je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje:
-
hudega, aktivnega in napredujočega revmatoidnega artritisa (RA) pri odraslih, ki se predhodno
niso zdravili z metotreksatom;
-
zmerno do hudo aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih, ki se niso zadostno odzvali na predhodno zdravljenje z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili ali zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja (TNF) ali takšnega zdravljenja niso prenašali.
Pri bolnikih, ki metotreksata ne prenašajo ali zanje nadaljnje zdravljenje z metotreksatom ni primerno, se lahko zdravilo Avtozma uporabi v monoterapiji.
Zdravilo Avtozma v kombinaciji z metotreksatom zmanjša hitrost napredovanja okvar sklepov, ki jih spremljamo z rentgenskim slikanjem, in izboljša funkcijsko zmogljivost.
Koronavirusna bolezen 2019 (COVID-19)
Zdravilo Avtozma je indicirano za zdravljenje koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) pri odraslih, ki prejemajo sistemske kortikosteroide in potrebujejo dodatek kisika ali mehansko ventilacijo.
Sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA)
Zdravilo Avtozma je indicirano za zdravljenje aktivnega sistemskega juvenilnega idiopatskega artritisa (sJIA) pri bolnikih, starih 2 leti ali več, ki se niso zadostno odzvali na predhodno zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali sistemskimi kortikosteroidi. Zdravilo Avtozma se lahko daje v monoterapiji (če bolniki metotreksata ne prenašajo ali zdravljenje z njim ni primerno) ali v kombinaciji z metotreksatom.
Poliartikularni juvenilni idiopatski poliartritis (pJIA)
Zdravilo Avtozma je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje juvenilnega idiopatskega poliartritisa (pJIA; s pozitivnim ali negativnim revmatoidnim faktorjem in razširjenim oligoartritisom) pri bolnikih, starih 2 leti ali več, ki se niso zadostno odzvali na predhodno zdravljenje z metotreksatom. Zdravilo Avtozma se lahko daje v monoterapiji, če bolniki metotreksata ne prenašajo ali zanje nadaljnje zdravljenje z metotreksatom ni primerno.
Sindrom sproščanja citokinov (CRS)
Zdravilo Avtozma je indicirano za zdravljenje hudega ali življenje ogrožajočega sindroma sproščanja citokinov (CRS - Cytokine Release Syndrome), ki ga sprožijo T-celice s himernim antigenskim receptorjem (CAR - Chimeric Antigen Receptor), pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 2 leti ali več.
Zdravljenje mora vpeljati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem RA, COVID-19, sJIA, pJIA ali CRS.
Uporabiti je potrebno infuzijske vrečke iz polivinilklorida (PVC), ki ne vsebujejo di(2-etilheksil)ftalata (DEHP).
Vsi bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Avtozma, morajo dobiti opozorilno kartico za bolnika. Odmerjanje
Bolniki z RA
Priporočeno odmerjanje je 8 mg/kg telesne mase enkrat na 4 tedne.
Za posameznike, ki tehtajo več kot 100 kg, odmerki, ki presegajo 800 mg na infuzijo, niso priporočljivi (glejte poglavje 5.2).
V kliničnih študijah niso ocenili odmerkov, večjih od 1,2 g (glejte poglavje 5.1).
Prilagoditev odmerka zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti (glejte poglavje 4.4).
-
Nenormalne vrednosti jetrnih encimov
Laboratorijska vrednost Ukrepanje > 1- do 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ZMN) Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno.V primeru dolgotrajnih zvišanj v tem razponu zmanjšajte odmerek zdravila Avtozma na 4 mg/kg ali prekinite njegovo uporabo, dokler se alanin-aminotransferaza (ALT) ali aspartat-aminotransferaza (AST) ne normalizira.Ponovno začnite s 4 mg/kg ali 8 mg/kg, kot je klinično ustrezno. > 3- do 5-kratna ZMN(potrjeno s ponovnim testiranjem, glejte poglavje 4.4). Prekinite uporabo zdravila Avtozma, dokler ni dosežena < 3-kratna ZMN inupoštevajte zgoraj navedena priporočila pri > 1- do 3-kratni ZMN.V primeru dolgotrajnih zvišanj na > 3-kratno ZMN ukinite zdravilo Avtozma. > 5-kratna ZMN Ukinite zdravilo Avtozma. -
Majhno absolutno število nevtrofilcev (ANC - absolute neutrophil count)
Pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni s tocilizumabom, zdravljenja ni priporočljivo uvesti pri bolnikih z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC), ki je nižje od 2 x 109/l.
Laboratorijska vrednost (celic x 109/l ) Ukrepanje ANC > 1 Ohranite odmerek. ANC 0,5 do 1 Prekinite uporabo zdravila Avtozma.Ko se absolutno število nevtrofilcev poveča na > 1 x 109/l, znova uvedite zdravilo Avtozma v odmerku 4 mg/kg in povečajte na 8 mg/kg, kot je klinično ustrezno. ANC < 0,5 Ukinite zdravilo Avtozma. -
Majhno število trombocitov
Laboratorijska vrednost(celic x 103/μl) Ukrepanje 50 do 100 Prekinite uporabo zdravila Avtozma.Ko je število trombocitov > 100 x 103/μl, znova uvedite zdravilo Avtozma vodmerku 4 mg/kg in povečajte na 8 mg/kg, kot je klinično ustrezno. < 50 Ukinite zdravilo Avtozma. Bolniki s COVID-19
Priporočeni odmerek za zdravljenje COVID-19 pri bolnikih, ki prejemajo sistemske kortikosteroide in potrebujejo dodatek kisika ali mehansko ventilacijo, je enkratna 60-minutna intravenska infuzija 8 mg/kg; glejte poglavje 5.1. Če se klinični znaki ali simptomi po prvem odmerku poslabšajo ali se ne izboljšajo, je mogoče uporabiti še eno infuzijo zdravila Avtozma 8 mg/kg. Presledek med infuzijama mora biti vsaj 8 ur.
Za posameznike, ki tehtajo več kot 100 kg, odmerki, ki presegajo 800 mg na infuzijo, niso priporočljivi (glejte poglavje 5.2).
Uporaba zdravila Avtozma ni priporočljiva pri bolnikih s COVID-19 in katero od naslednjih laboratorijskih nepravilnosti:
Vrsta laboratorijske preiskave Laboratorijska vrednost Ukrepanje Jetrni encimi ≥ 10-kratna ZMN Uporaba zdravila Avtozma nipriporočljiva Absolutno število nevtrofilcev <1 x 109 /l Število trombocitov <50 x 103 /μl CRS (odrasli in pediatrični bolniki)
Priporočeno odmerjanje za zdravljenje CRS je pri bolnikih, ki tehtajo 30 kg ali več, 8 mg/kg, pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 30 kg, pa 12 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije. Zdravilo Avtozma se lahko daje samostojno ali v kombinaciji s kortikosteroidi.
Če po prvem odmerku ne pride do kliničnega izboljšanja znakov in simptomov CRS, je mogoče uporabiti do 3 dodatne odmerke zdravila Avtozma. Interval med zaporednimi odmerki mora biti najmanj 8 ur. Odmerki, ki presegajo 800 mg na infuzijo, pri bolnikih s CRS niso priporočljivi.
Bolniki s hudim ali življenje ogrožajočim CRS imajo pogosto citopenije ali zvišane vrednosti ALT ali
AST zaradi prisotne malignosti že pred kemoterapijo, ki zmanjša število limfocitov, ali CRS. Posebne populacije
Pediatrični bolniki Bolniki s sJIA
Priporočeno odmerjanje za bolnike, starejše od 2 let, je 8 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna pri bolnikih, ki tehtajo 30 kg ali več in 12 mg/kg enkrat na 2 tedna pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 30 kg. Odmerek je treba izračunati glede na bolnikovo telesno maso pred vsakim dajanjem. Sprememba odmerka mora temeljiti na spremembi bolnikove telesne mase.
Varnost in učinkovitost intravenske oblike zdravila Avtozma pri otrocih, mlajših od 2 let, ni dokazana.
V primeru nenormalnih laboratorijskih vrednosti je pri bolnikih s sJIA priporočljivo uporabo tocilizumaba prekiniti, kot je opisano v spodnjih preglednicah. Če je primerno, je treba odmerek sočasno uporabljenega metotreksata in/ali drugih zdravil prilagoditi ali uporabo ustaviti ter odmerjanje tocilizumaba prekiniti, dokler klinično stanje ni ocenjeno. Pri bolnikih s sJIA lahko veliko sočasnih bolezni vpliva na laboratorijske vrednosti, zato moramo pri vsakem bolniku posebej presoditi, ali je zdravljenje s tocilizumabom treba prekiniti.
-
Nenormalne vrednosti jetrnih encimov
Laboratorijska vrednost Ukrepanje > 1- do 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ZMN) Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno.V primeru dolgotrajnih zvišanj v tem razponu prekinite uporabo zdravila Avtozma, dokler se alanin-aminotransferaza (ALT) ali aspartat-aminotransferaza (AST) ne normalizira. > 3- do 5-kratna ZMN Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno.Prekinite uporabo zdravila Avtozma, dokler ni dosežena < 3-kratna ZMN inupoštevajte zgoraj navedena priporočila pri > 1- do 3-kratni ZMN. > 5-kratna ZMN Ukinite zdravilo Avtozma.O ukinitvi zdravila Avtozma zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti je treba pri sJIA presojati za vsakega bolnika posebej. -
Majhno absolutno število nevtrofilcev (ANC)
Laboratorijska vrednost (celic x 109/l ) Ukrepanje ANC > 1 Ohranite odmerek. ANC 0,5 do 1 Prekinite uporabo zdravila Avtozma.Ko se absolutno število nevtrofilcev poveča na > 1 x 109/l, znova uvedite zdravilo Avtozma. ANC < 0,5 Ukinite zdravilo Avtozma.O ukinitvi zdravila Avtozma zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti je treba pri sJIA presojati za vsakega bolnika posebej. -
Majhno število trombocitov
Laboratorijska vrednost(celic x 103/μl) Ukrepanje 50 do 100 Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno.Prekinite uporabo zdravila Avtozma.Ko je število trombocitov > 100 x 103/μl, znova uvedite zdravilo Avtozma. < 50 Ukinite zdravilo Avtozma.O ukinitvi zdravila Avtozma zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti je treba pri sJIA presojati za vsakega bolnika posebej. Kliničnih podatkov za oceno vpliva zmanjšanja odmerka tocilizumaba pri bolnikih s sJIA, ki so imeli
nenormalne laboratorijske vrednosti, ni dovolj.
Razpoložljivi podatki kažejo, da je klinično izboljšanje opaženo v 6 tednih po začetku zdravljenja s tocilizumabom. O nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih v tem časovnem obdobju ni izboljšanja, je treba skrbno premisliti.
Bolniki s pJIA
Priporočeno odmerjanje za bolnike, starejše od 2 let, je 8 mg/kg telesne mase enkrat na 4 tedne pri bolnikih, ki tehtajo 30 kg ali več, in 10 mg/kg enkrat na 4 tedne pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 30 kg. Odmerek je treba izračunati glede na bolnikovo telesno maso pred vsakim dajanjem. Sprememba odmerka mora temeljiti na spremembi bolnikove telesne mase.
Varnost in učinkovitost intravenske oblike zdravila Avtozma pri otrocih, mlajših od 2 let, ni dokazana.
V primeru nenormalnih laboratorijskih vrednosti je pri bolnikih s pJIA priporočljivo uporabo tocilizumaba prekiniti, kot je opisano v spodnjih preglednicah. Če je primerno, je treba odmerek sočasno uporabljenega metotreksata in/ali drugih zdravil prilagoditi ali uporabo ustaviti ter odmerjanje tocilizumaba prekiniti, dokler klinično stanje ni ocenjeno. Pri bolnikih s pJIA lahko veliko sočasnih bolezni vpliva na laboratorijske vrednosti, zato moramo pri vsakem bolniku posebej presoditi, ali je zdravljenje s tocilizumabom treba prekiniti.
-
Nenormalne vrednosti jetrnih encimov
Laboratorijska vrednost Ukrepanje > 1- do 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ZMN) Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno.V primeru dolgotrajnih zvišanj v tem razponu prekinite uporabo zdravila Avtozma, dokler se alanin-aminotransferaza (ALT) ali aspartat-aminotransferaza (AST) ne normalizira. > 3- do 5-kratna ZMN Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno.Prekinite uporabo zdravila Avtozma, dokler ni dosežena < 3-kratna ZMN inupoštevajte zgoraj navedena priporočila pri > 1- do 3-kratni ZMN. > 5-kratna ZMN Ukinite zdravilo Avtozma.O ukinitvi zdravila Avtozma zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti je treba pri pJIA presojati za vsakega bolnika posebej. -
Majhno absolutno število nevtrofilcev (ANC)
Laboratorijska vrednost (celic x 109/l ) Ukrepanje ANC > 1 Ohranite odmerek. ANC 0,5 do 1 Prekinite uporabo zdravila Avtozma.Ko se absolutno število nevtrofilcev poveča na > 1 x 109/l, znova uvedite zdravilo Avtozma. ANC < 0,5 Ukinite zdravilo Avtozma.O ukinitvi zdravila Avtozma zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti je treba pri pJIA presojati za vsakega bolnika posebej. -
Majhno število trombocitov
Laboratorijska vrednost(celic x 103/μl) Ukrepanje 50 do 100 Prilagodite odmerek sočasnega metotreksata, če je primerno.Prekinite uporabo zdravila Avtozma.Ko je število trombocitov > 100 x 103/μl, znova uvedite zdravilo Avtozma. < 50 Ukinite zdravilo Avtozma.O ukinitvi zdravila Avtozma zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti je treba pri pJIA presojati za vsakega bolnika posebej. Zmanjšanja odmerka tocilizumaba zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti pri bolnikih s pJIA
niso proučevali.
Razpoložljivi podatki kažejo, da je klinično izboljšanje opaženo v 12 tednih od začetka zdravljenja s tocilizumabom. O nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih v tem časovnem obdobju ni izboljšanja, je treba skrbno premisliti.
Starejši
Starejšim bolnikom (> 65 let) odmerka ni treba prilagoditi.
Okvara ledvic
Bolnikom z blago okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Uporaba zdravila Avtozma ni raziskana pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2). Delovanje ledvic je treba pri teh bolnikih skrbno nadzorovati.
Okvara jeter
Uporaba zdravila Avtozma pri bolnikih z okvaro jeter ni raziskana, zato ni mogoče dati priporočil za
odmerjanje.
Način uporabe
Po razredčenju je treba zdravilo Avtozma bolnikom z RA, sJIA, pJIA, CRS ali COVID-19 dati v 1-urni intravenski infuziji.
Bolniki ≥ 30 kg z RA, sJIA, pJIA, CRS ali COVID-19
Zdravilo Avtozma je treba razredčiti na končni volumen 100 ml s sterilno, apirogeno 0,9 % (9 mg/ml)
ali 0,45 % (4,5 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje upoštevaje aseptičen postopek. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Bolniki < 30 kg s sJIA, pJIA ali CRS
Zdravilo Avtozma je treba razredčiti na končni volumen 50 ml s sterilno, apirogeno 0,9 % (9 mg/ml) ali 4,5 mg/mL (0,45-%) raztopino natrijevega klorida za injiciranje upoštevaje aseptičen postopek.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Če se pojavijo znaki in simptomi reakcije, povezane z infuzijo, upočasnite ali ustavite infuzijo in takoj
uporabite ustrezna zdravila/podporno zdravljenje, glejte poglavje 4.4.
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Aktivne, hude okužbe razen COVID-19 (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba zaščiteno ime in številko serije uporabljenega
zdravila jasno zabeležiti. Bolniki z RA, pJIA in sJIA
Okužbe
Pri bolnikih, ki so prejemali imunosupresivna zdravila, vključno s tocilizumabom, so poročali o resnih in včasih smrtnih okužbah (glejte poglavje 4.8, Neželeni učinki). Zdravljenja z zdravilom Avtozma ne smete uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami (glejte poglavje 4.3). Če se pojavi resna okužba, je treba uporabo tocilizumaba prekiniti, dokler okužba ni obvladana (glejte poglavje 4.8). Zdravniki morajo biti previdni pri odločanju za uporabo zdravila Avtozma pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali z drugimi boleznimi (npr. divertikulitisom, sladkorno boleznijo in intersticijsko boleznijo pljuč), ki lahko povečajo nagnjenost k okužbam.
Med zdravljenjem z biološkimi zdravili je treba nameniti pozornost pravočasnemu odkrivanju resnih okužb, kajti znaki in simptomi akutnega vnetja se zaradi zavrte reakcije akutne faze lahko zmanjšajo. Pri sumu na okužbo pri bolniku je treba upoštevati učinke tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), nevtrofilce ter na znake in simptome okužbe. Bolnikom (tudi mlajšim otrokom s sJIA ali pJIA, ki še ne znajo opisati svojih simptomov) in staršem/skrbnikom bolnikov s sJIA in pJIA morate naročiti, naj se nemudoma posvetujejo z zdravnikom, če se pojavi kakršenkoli simptom okužbe, da bodo deležni hitre ocene stanja in ustreznega zdravljenja.
Tuberkuloza
Kot velja za druga biološka zdravila, je treba bolnike z RA, sJIA in pJIA pred začetkom zdravljenja z zdravilom Avtozma presejalno pregledati glede latentne tuberkuloze. Bolniki z latentno tuberkulozo morajo pred uvedbo zdravila Avtozma dobiti standardno protituberkulozno terapijo. Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo Avtozma, naj se zavedajo, da sta tuberkulinski kožni test in krvni gama-interferonski tuberkulinski test lahko lažno negativna, posebno pri bolnikih, ki so hudo bolni ali imunokompromitirani.
Bolnikom je treba naročiti, da poiščejo medicinsko pomoč, če se med zdravljenjem z zdravilom Avtozma pojavijo znaki ali simptomi (npr. vztrajen kašelj, hujšanje oziroma izguba telesne mase, blago zvišana telesna temperatura), ki kažejo na tuberkulozo.
Reaktivacija virusov
V zvezi z biološkim zdravljenjem RA so poročali o reaktivaciji virusov (npr. virusa hepatitisa B). Bolniki, ki so bili na presejalnem testu za hepatitis pozitivni, niso bili vključeni v klinična preskušanja s tocilizumabom.
Zapleti divertikulitisa
Občasno so pri zdravljenju bolnikov z RA s tocilizumabom poročali o perforaciji divertiklov kot zapletu divertikulitisa (glejte poglavje 4.8). Zato morate pri bolnikih z anamnezo razjede v prebavilih ali divertikulitisa zdravilo Avtozma uporabljati previdno. Bolnike s simptomi, ki lahko nakazujejo zaplete divertikulitisa (npr. z bolečinami v trebuhu, krvavitvijo in/ali nepojasnjeno spremembo v odvajanju blata in zvišano telesno temperaturo), je treba takoj pregledati, da bi zgodaj odkrili divertikulitis, ki ga lahko spremlja perforacija v prebavilih.
Preobčutljivostne reakcije
Opisane so bile hude preobčutljivostne reakcije, povezane z infuzijo tocilizumaba (glejte poglavje 4.8). Tovrstne reakcije so lahko hujše in tudi smrtne pri bolnikih, pri katerih so se preobčutljivostne reakcije pojavile med predhodnimi infuzijami, tudi če so le-ti prejeli premedikacijo s steroidi in antihistaminiki. Med zdravljenjem z zdravilom Avtozma mora biti na voljo ustrezno zdravljenje za takojšnjo ukrepanje v primeru anafilaktične reakcije. Če pride do anafilaktične ali druge hude
preobčutljivostne oziroma z infundiranjem povezane reakcije, je treba dajanje zdravila Avtozma nemudoma prekiniti in uporabo zdravila Avtozma trajno ukiniti.
Aktivna bolezen jeter in okvara jeter
Zdravljenje s tocilizumabom lahko spremlja zvišanje jetrnih transaminaz, zlasti če se uporablja z metotreksatom, zato morate biti pri odločanju za uporabo zdravila Avtozma pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali okvaro jeter previdni (glejte poglavji 4.2 ter 4.8).
Hepatotoksičnost
Med zdravljenjem s tocilizumabom so pogosto poročali o prehodnem ali intermitentnem blagem do zmernem zvišanju jetrnih transaminaz (glejte poglavje 4.8). Zvišanje je bilo pogostejše med kombinirano uporabo tocilizumaba s potencialno hepatotoksičnimi zdravili (npr. z metotreksatom). Glede na klinično stanje je treba razmisliti tudi o drugih testih delovanja jeter, vključno z bilirubinom.
Pri bolnikih, ki so prejemali tocilizumab, so opazili primere z zdravili povzročene resne okvare jeter, vključno z akutno odpovedjo jeter, hepatitisom in zlatenico (glejte poglavje 4.8). Resna okvara jeter se je pojavila od 2 tednov do več kot 5 let po začetku zdravljenja s tocilizumabom.
Poročali so o primerih odpovedi in posledične presaditve jeter. Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki in simptomi okvare jeter.
Previdnost je potrebna, če razmišljate o uvedbi zdravila Avtozma pri bolnikih, ki imajo ALT ali AST zvišano na > 1,5-kratno ZMN. Zdravljenje ni priporočljivo pri bolnikih z RA, pJIA in sJIA, pri katerih sta ALT ali AST izhodiščno > 5-krat nad ZMN.
Pri bolnikih z RA, pJIA in sJIA je treba vrednosti ALT in AST prvih 6 mesecev zdravljenja kontrolirati na 4 do 8 tednov, pozneje pa na 12 tednov. Za priporočene prilagoditve odmerjanja, vključno z ukinitvijo zdravila Avtozma, na podlagi vrednosti transaminaz glejte poglavje 4.2. V primeru zvišanja ALT ali AST na > 3- do 5-kratno ZMN, ki je potrjeno s ponovnim testiranjem, je treba zdravljenje z zdravilom Avtozma prekiniti.
Hematološke nepravilnosti
Po zdravljenju z 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z metotreksatom se je zmanjšalo število nevtrofilcev in trombocitov (glejte poglavje 4.8). Bolniki, ki so že bili zdravljeni z antagonistom TNF, imajo lahko večje tveganje za nevtropenijo.
Pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni s tocilizumabom, zdravljenja ni priporočljivo uvesti pri bolnikih z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC), manjšim od 2 x 109/l. Previdnost je potrebna, če razmišljate o uvedbi tocilizumaba pri bolnikih z majhnim številom trombocitov (tj. številom trombocitov pod 100 x 103/µl). Nadaljnje zdravljenje ni priporočljivo pri bolnikih z RA, sJIA in pJIA, pri katerih ANC pade pod 0,5 x 109/l ali pa število trombocitov pod 50 x 103/µl.
Huda nevtropenija je lahko povezana s povečanim tveganjem za hude okužbe, čeprav do sedaj v kliničnih preskušanjih s tocilizumabom ni bilo jasne povezave med zmanjšanjem števila nevtrofilcev ter pojavom hudih okužb.
Pri bolnikih z RA je treba nevtrofilce in trombocite kontrolirati od 4 do 8 tednov po začetku zdravljenja, pozneje pa v skladu s standardno klinično prakso. Za priporočene prilagoditve odmerka na podlagi absolutnega števila nevtrofilcev in števila trombocitov glejte poglavje 4.2.
Pri bolnikih s sJIA in pJIA je treba kontrolirati vrednosti nevtrofilcev in trombocitov pred drugo
infuzijo, potem pa v skladu z dobro klinično prakso (glejte poglavje 4.2).
Vrednosti lipidov
Pri bolnikih, ki so dobivali tocilizumab, so opazili zvišanje vrednosti lipidov, vključno z zvišanjem celotnega holesterola, lipoproteina majhne gostote (LDL), lipoproteina velike gostote (HDL) in trigliceridov (glejte poglavje 4.8). Pri večini bolnikov se aterogeni indeksi niso povečali in zvišanje celotnega holesterola se je odzvalo na zdravljenje s hipolipemiki.
Pri bolnikih s sJIA, pJIA in RA je treba meritev lipidov opraviti od 4 do 8 tednov po uvedbi zdravljenja s tocilizumabom. Bolnike je treba obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi smernicami za vodenje hiperlipidemije.
Nevrološke motnje
Zdravniki morajo biti pozorni na simptome, ki bi lahko kazali na novonastalo demielinizacijsko bolezen osrednjega živčevja. Trenutno ni znano, kolikšna je možnost tovrstnih zapletov med uporabo tocilizumaba.
Malignomi
Bolniki z RA imajo večje tveganje za malignome. Imunomodulirajoča zdravila lahko povečajo
tveganje za malignome.
Cepljenja
Med zdravljenjem s tocilizumabom ne smete uporabljati živih in živih oslabljenih cepiv, ker klinična varnost ni ugotovljena. V randomizirani odprti študiji so odrasli bolniki z RA, ki so jih zdravili s tocilizumabom in metotreksatom, razvili učinkovit odziv na 23-valentno pnevmokokno polisaharidno cepivo in cepivo s tetanusnim toksoidom. Ta je bil primerljiv odzivu pri bolnikih, ki so prejemali samo metotreksat. Priporočljivo je, da se vsi bolniki, še posebno bolniki s sJIA in pJIA, cepijo v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje pred začetkom zdravljenja z zdravilom Avtozma. Presledek med cepljenjem z živimi cepivi in začetkom zdravljenja z zdravilom Avtozma mora biti v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje bolnikov, ki prejemajo imunosupresivna zdravila.
Srčno-žilno tveganje
Bolniki z RA imajo večje tveganje za srčno-žilne bolezni, zato mora njihova običajna standardna obravnava vključevati obvladanje dejavnikov tveganja (npr. hipertenzije, hiperlipidemije).
Kombinacija z zaviralci TNF
Ni izkušenj z uporabo zdravila Avtozma z zaviralci TNF ali drugimi biološkimi zdravili za zdravljenje RA, sJIA ali pJIA. Zdravila Avtozma ni priporočljivo uporabljati z drugimi biološkimi zdravili.
Bolniki s COVID-19
-
Učinkovitost zdravila Avtozma pri zdravljenju bolnikov s COVID-19, ki nimajo zvišane koncentracije CRP, ni bila dokazana; glejte poglavje 5.1.
-
Zdravila Avtozma se ne sme dajati bolnikom s COVID-19, ki ne prejemajo sistemskih kortikosteroidov, saj v tej podskupini ni mogoče izključiti povečanja umrljivosti; glejte poglavje 5.1.
Okužbe
Bolnikom s COVID-19 zdravila Avtozma ne smete dajati, če imajo sočasno kakšno drugo hudo aktivno okužbo. Zdravstveni delavci morajo biti previdni, ko se odločajo o uporabi zdravila Avtozma pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali z osnovnimi boleznimi (npr. divertikulitis, sladkorna bolezen in intersticijska pljučna bolezen), ki jih spremlja povečana nagnjenost k okužbam.
Hepatotoksičnost
Bolniki, hospitalizirani zaradi COVID-19, imajo lahko zvišano ALT ali AST. Večorganska odpoved s prizadetostjo jeter je znan zaplet hude oblike COVID-19. Pri odločitvi glede uporabe tocilizumaba je treba pretehtati morebitno korist zdravljenja COVID-19 in morebitna tveganja akutnega zdravljenja s tocilizumabom. Uporaba zdravila Avtozma ni priporočljiva pri bolnikih s COVID-19, ki imajo ALT ali AST zvišano na več kot 10-kratno ZMN. Pri bolnikih s COVID-19 je treba vrednosti ALT/AST spremljati skladno z veljavno standardno klinično prakso.
Hematološke nepravilnosti
Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih s COVID-19, ki se jim absolutno število nevtrofilcev zmanjša na < 1 x 109/l ali število trombocitov na < 50 x 103/μl. Pri bolnikih s COVID-19 je treba
število nevtrofilcev in trombocitov spremljati skladno z veljavno standardno klinično prakso; glejte
poglavje 4.2.
Pediatrična populacija
Bolniki s sJIA
Sindrom aktivacije makrofagov je resna, življenje ogrožajoča bolezen, ki se lahko razvije pri bolnikih s sJIA. V kliničnih študijah tocilizumaba pri bolnikih med epizodo aktivnega sindroma aktivacije makrofagov niso proučevali.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Polisorbat
Ena 80 mg viala vsebuje 2,0 mg polisorbata 80.
Ena 200 mg viala vsebuje 5,0 mg polisorbata 80.
Ena 400 mg viala vsebuje 10,0 mg polisorbata 80.
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije. Bolniki z alergijo na polisorbat ne smejo jemati tega zdravila.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Sočasna uporaba posamičnega odmerka 10 mg/kg tocilizumaba in 10 do 25 mg metotreksata enkrat na teden ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost metotreksatu.
Analize populacijske farmakokinetike niso odkrile, da bi metotreksat, nesteroidna protivnetna zdravila
ali kortikosteroidi vplivali na očistek tocilizumaba.
Citokini, kot je IL-6, ki stimulirajo kronično vnetje, zavirajo ekspresijo jetrnih encimov CYP450. Zato se lahko ekspresija CYP450 po uvedbi močnih zaviralcev citokinov, kakršen je tocilizumab, spremeni.
Študije in vitro na kulturah človeških jetrnih celic so pokazale, da IL-6 zmanjša ekspresijo encimov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4. Tocilizumab normalizira ekspresijo teh encimov.
V študiji pri bolnikih z RA so se koncentracije simvastatina (CYP3A4) en teden po enkratnem odmerku tocilizumaba znižale za 57 % in dosegle podobne ali malo višje koncentracije od teh, ki so jih izmerili pri zdravih ljudeh.
Bolnike, zdravljene z individualno prilagojenimi zdravili, ki se presnavljajo s CYP450 3A4, 1A2 ali 2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon (z možnim odtegnitvenim sindromom peroralnih glukokortikoidov), atorvastatin, zaviralci kalcijevih kanalčkov, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin ali benzodiazepini), morate po uvedbi ali prenehanju dajanja tocilizumaba nadzorovati, ker utegnejo za ohranitev terapevtskega učinka potrebovati večje odmerke. Glede na dolg eliminacijski razpolovni čas (t1/2) tocilizumaba lahko njegov učinek na aktivnost encima CYP450 traja še več tednov po koncu zdravljenja.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do 3 mesece po končanem zdravljenju.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi tocilizumaba pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale, da pri večjih odmerkih obstaja večje tveganje spontanega splava ali embrio-fetalne smrti (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Zdravila Avtozma ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.
Dojenje
Ni znano, ali se tocilizumab pri človeku izloča v materino mleko. Izločanje tocilizumaba v mleko pri živalih ni raziskano. Pri odločitvi za nadaljevanje ali prekinitev dojenja oz. za nadaljevanje ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Avtozma je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z zdravilom Avtozma za žensko.
Plodnost
Razpoložljivi predklinični podatki ne kažejo vpliva na plodnost med zdravljenjem s tocilizumabom.
Tocilizumab ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8, omotica).
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje opisani neželeni učinki (pojavili so se pri ≥ 5 % bolnikov z RA, sJIA, pJIA in CRS, zdravljenih s tocilizumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili) so bili okužbe zgornjih dihal, nazofaringitis, glavobol, hipertenzija in zvišanje ALT.
Najbolj resni neželeni učinki so bile resne okužbe, zapleti divertikulitisa in preobčutljivostne reakcije. Najpogosteje opisani neželeni učinki zdravila (pojavili so se pri ≥ 5 % bolnikov, zdravljenih s
tocilizumabom zaradi COVID-19) so bili zvišanje jetrnih transaminaz, zaprtost in okužba sečil.
Preglednica 1 in preglednica 2 prikazujeta neželene učinke zdravila iz kliničnih preskušanj in/ali izkušenj s tocilizumabom po prihodu zdravila na trg na podlagi spontano prijavljenih primerov, v literaturi opisanih primerov in primerov iz programov neintervencijskih študij, navedene po organskih sistemih MedDRA. Ustrezne skupine pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) ali zelo redki (< 1/10 000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Bolniki z RA
Varnostni profil tocilizumaba so preučevali v štirih s placebom kontroliranih študijah (študije II, III, IV in V), eni z metotreksatom kontrolirani študiji (študija I) ter v njihovih odprtih, podaljšanih fazah (glejte poglavje 5.1).
Obdobje dvojno slepe kontrole je v štirih študijah (študije I, III, IV in V) trajalo 6 mesecev, v eni študiji pa do 2 leti (študija II). V dvojno slepih, kontroliranih študijah je 774 bolnikov dobivalo 4 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z metotreksatom, 1870 bolnikov 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z metotreksatom oz. drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, 288 bolnikov pa 8 mg/kg tocilizumaba v monoterapiji.
Dolgoročno izpostavljena populacija vključuje vse bolnike, ki so dobili vsaj en odmerek tocilizumaba v obdobju dvojno slepe kontrole ali pa v odprti, podaljšani fazi študij. Od 4009 bolnikov v tej populaciji jih je 3577 zdravilo prejemalo vsaj 6 mesecev, 3296 vsaj 1 leto, 2806 vsaj 2 leti ter 1222 3 leta.
Preglednica 1. Seznam neželenih učinkov pri bolnikih z RA, zdravljenih s tocilizumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z metotreksatom ali drugimi imunomodulirajočimi
antirevmatičnimi zdravili v obdobju dvojno slepe kontrole ali v obdobju po prihodu zdravila na trg
| Organski sistem po MedDRA | Skupine pogostnosti s prednostnimi izrazi za neželene učinke | |||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbe zgornjih dihal | celulitis, pljučnica, oralni herpes simpleks, herpes zoster | divertikulitis | |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | levkopenija, nevtropenija, hipofibrinogenemija | |||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaksija (smrtna)1,2,3 | |||
| Bolezni endokrinega sistema | hipotiroidizem | |||
| Presnovne in prehranske motnje | hiperholesterole mija* | hipertrigliceridemija | ||
| Bolezni živčevja | glavobol, omotica | |||
| Očesne bolezni | konjunktivitis | |||
| Žilne bolezni | hipertenzija | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj, dispneja | |||
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu,razjede v ustih, gastritis | vnetje ustne sluznice, razjeda v želodcu | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | z zdravili povzročena okvara jeter, hepatitis, zlatenica; zelo redko: odpoved jeter | |||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, srbenje,urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom3 | ||
| Bolezni sečil | nefrolitiaza | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | periferni edem, preobčutljivostne reakcije | |||
| Preiskave | zvišanje jetrnih transaminaz, zvečanje telesne mase, zvišanje celotnega bilirubina* | |||
*Vključuje povišanja, ki so jih opazili v okviru rutinskih laboratorijskih preiskav (glejte spodnje besedilo).
1 Glejte poglavje 4.3.
2 Glejte poglavje 4.4.
3 Ta neželeni učinek so zabeležili v spremljanju po prihodu zdravila na trg, v kontroliranih kliničnih preskušanjih pa ga niso opazili. Skupina pogostnosti je bila ocenjena kot zgornja meja 95-odstotnega intervala zaupanja, izračunana na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih tocilizumabu v kliničnih preskušanjih.
Okužbe
V šestmesečnih kontroliranih študijah je bil delež vseh okužb med uporabo 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili 127 na 100 bolnik-let, med uporabo placeba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili pa 112 na 100 bolnik-let. V dolgoročno izpostavljeni populaciji je bil celokupni delež okužb med uporabo tocilizumaba 108 na 100 bolnik-let izpostavljenosti.
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih študijah je bil delež resnih okužb med uporabo 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili 5,3 na 100 bolnik-let izpostavljenosti, med uporabo placeba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili pa 3,9 na 100 bolnik-let izpostavljenosti. V študiji monoterapije je bil delež resnih okužb v skupini, ki je dobivala tocilizumab, 3,6 na 100 bolnik-let izpostavljenosti, v skupini, ki je dobivala metotreksat, pa 1,5 na 100 bolnik-let izpostavljenosti.
V dolgoročno izpostavljeni populaciji je bil celokupni delež resnih okužb (bakterijskih, virusnih in glivičnih) 4,7 na 100 bolnik-let. Med opisanimi resnimi okužbami, od katerih so se nekatere končale tudi s smrtnim izidom, so bile aktivna tuberkuloza, ki se lahko pojavi v intrapulmonalni ali ekstrapulmonalni obliki, invazivne okužbe pljuč, kot so kandidoza, aspergiloza, kokcidioidomikoza in Pneumocystis jiroveci, pljučnica, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsa in bakterijski artritis. Opisani so bili tudi primeri drugih oportunističnih okužb.
Intersticijska bolezen pljuč
Motnje v delovanju pljuč lahko povečajo tveganje za razvoj okužb. Po prihodu zdravila na trg so poročali o intersticijski bolezni pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo), v nekaterih primerih s smrtnim izidom.
Perforacija v prebavilih
Med šestmesečnimi kontroliranimi kliničnimi preskušanji je bil celokupni delež perforacij v prebavilih med uporabo tocilizumaba 0,26 na 100 bolnik-let. V dolgoročno izpostavljeni populaciji je bil celokupni delež perforacij v prebavilih med uporabo tocilizumaba 0,28 na 100 bolnik-let. Poročila o perforaciji v prebavilih med zdravljenjem s tocilizumabom so se v glavnem nanašala na zaplete divertikulitisa, vključno z generaliziranim gnojnim peritonitisom, perforacijo v spodnjem delu prebavil, fistulo in abscesom.
Reakcije, povezane z infuzijo
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih študijah je neželene učinke, povezane z infuzijo (izbrani učinki, ki so se pojavili med infuzijo ali v 24 urah po njej), navedlo 6,9 % bolnikov v skupini, ki je dobivala 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, in 5,1 % bolnikov v skupini, ki je dobivala placebo in imunomodulirajoča antirevmatična zdravila.
Učinki, opisani med infuzijo, so bile predvsem epizode hipertenzije, učinki, opisani v 24 urah po koncu infuzije, pa so bili glavobol in kožne reakcije (izpuščaj, urtikarija). Ti učinki niso omejili zdravljenja.
Delež anafilaktičnih reakcij (pojavile so se pri skupaj 8 od 4009 bolnikov, 0,2 %) je bil pri odmerku 4 mg/kg nekajkrat večji kot pri odmerku 8 mg/kg. Klinično pomembne preobčutljivostne reakcije, ki so bile povezane z uporabo tocilizumaba in so zahtevale prekinitev zdravljenja, so zabeležili pri skupaj 56 od 4009 bolnikov (1,4 %), ki so v kontroliranih in odprtih kliničnih študijah dobivali tocilizumab. Te reakcije so se praviloma pojavile med drugo do peto infuzijo tocilizumaba (glejte poglavje 4.4). V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o primeru smrti zaradi anafilaksije med zdravljenjem s tocilizumabom (glejte poglavje 4.4).
Hematološke nepravilnosti:
Nevtrofilci
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih se je število nevtrofilcev zmanjšalo pod 1 x 109/l pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, in pri < 0,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Med bolniki, ki se jim je absolutno število nevtrofilcev zmanjšalo na < 1 x 109/l, se je to pri približno polovici zgodilo v 8 tednih po začetku zdravljenja. O zmanjšanju pod 0,5 x 109/l so poročali pri 0,3 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Poročali so o okužbah z nevtropenijo.
V obdobju dvojno slepe kontrole ter pri dolgoročni izpostavljenosti sta vzorec in incidenca zmanjšanja števila nevtrofilcev ostala skladna s tem, kar so opazili v šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih.
Trombociti
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih se je število trombocitov zmanjšalo pod 100 x 103/µl pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, in pri < 1 % tistih, ki so dobivali placebo v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Ta znižanja so se pojavila brez spremljajočih krvavitev.
V obdobju dvojno slepe kontrole ter pri dolgoročni izpostavljenosti sta vzorec in incidenca zmanjšanja števila trombocitov ostala skladna s tem, kar so opazili v šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih.
V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o zelo redkih primerih pancitopenije.
Zvišanje jetrnih transaminaz
V šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih so prehodno zvišanje ALT/AST na > 3-kratno ZMN zabeležili pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba, pri 4,9 % bolnikov, ki so dobivali metotreksat, pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, ter pri 1,5 % tistih, ki so dobivali placebo v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili.
Če so monoterapiji s tocilizumabom dodali potencialno hepatotoksična zdravila (npr. metotreksat), se je pogostnost zvišanj transaminaz povečala. Zvišanje ALT/AST na > 5-kratno ZMN so opažali pri 0,7 % bolnikov, ki so dobivali tocilizumab v monoterapiji, in pri 1,4 % bolnikov, ki so tocilizumab dobivali v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili; pri večini teh so zdravljenje
s tocilizumabom ukinili. V obdobju dvojno slepe kontrole je incidenca zvišanja indirektnega bilirubina (parameter rutinskih laboratorijskih preiskav) nad ZMN pri bolnikih, zdravljenih z 8 mg/kg tocilizumaba v kombinaciji z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD - disease modifying anti-rheumatic drug), znašala 6,2 %. Pri 5,8 % bolnikov se je indirektni bilirubin zvišal na vrednost med 1-kratno in 2-kratno ZMN; pri 0,4 % bolnikov pa se je zvišal nad 2-kratno ZMN.
V obdobju dvojno slepe kontrole ter pri dolgoročni izpostavljenosti sta vzorec in incidenca zvišanja ALT/AST ostala skladna s tem, kar so opazili v šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih.
Vrednosti lipidov
Med šestmesečnimi kontroliranimi preskušanji je bil pogosto opisan porast vrednosti lipidov, npr. celotnega holesterola, trigliceridov, holesterola LDL in/ali holesterola HDL. Rutinsko laboratorijsko spremljanje je pokazalo, da se je pri približno 24 % bolnikov, ki so v kliničnih preskušanjih dobivali tocilizumab, pojavilo dolgotrajno zvišanje celotnega holesterola na ≥ 6,2 mmol/l, pri 15 % pa dolgotrajno zvišanje LDL na ≥ 4,1 mmol/l. Zvišanje vrednosti lipidov se je odzvalo na zdravljenje s hipolipemiki.
V obdobju dvojno slepe kontrole ter pri dolgoročni izpostavljenosti sta vzorec in incidenca zvišanja vrednosti lipidov ostala skladna s tem, kar so opazili v šestmesečnih kontroliranih kliničnih preskušanjih.
Malignomi
Kliničnih podatkov za oceno možne incidence malignomov po izpostavljenosti tocilizumabu ni dovolj. Dolgoročna ocenjevanja varnosti še potekajo.
Bolezni kože
Po prihodu zdravila na trg so redko poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu.
Bolniki s COVID-19
Ocena varnosti tocilizumaba pri COVID-19 temelji na 3 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah (študije ML42528, WA42380 in WA42511). V teh študijah je tocilizumab skupaj dobilo 974 bolnikov. Zbranih podatkov o varnosti v študiji RECOVERY je bilo malo in tukaj niso predstavljeni.
Dogodke, ki so se v združeni, za varnost ocenljivi populaciji bolnikov iz kliničnih študij ML42528, WA42380 in WA42511 pojavili pri vsaj 3 % bolnikov, zdravljenih s tocilizumabom, in pogosteje kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, so uvrstili med neželene učinke zdravila. Ti so navedeni v spodnji preglednici 2 po organskih sistemih MedDRA.
Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov,1ugotovljenih v združeni za varnost ocenljivi populaciji iz kliničnih študij tocilizumaba pri bolnikih s COVID-192
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba sečil | |
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija | |
| Psihiatrične motnje | anksioznost, nespečnost | |
| Žilne bolezni | hipertenzija | |
| Bolezni prebavil | zaprtost, driska, navzea | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanje jetrnih transaminaz |
1 Bolniki so za vsako kategorijo šteti enkrat, ne glede na število neželenih učinkov.
2 Vključuje poročane dogodke iz študij WA42511, WA42380 in ML42528, uvrščene med neželene učinke
zdravila.
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
V združeni za varnost ocenljivi populaciji iz študij ML42528, WA42380 in WA42511 so bili deleži okužb/resnih okužb uravnoteženi med bolniki s COVID-19, ki so prejemali tocilizumab
(30,3 %/18,6 %, n = 974), in tistimi, ki so prejemali placebo (32,1 %/22,8 %, n = 483).
Varnostne značilnosti v terapevtski skupini, ki je izhodiščno prejemala sistemske kortikosteroide, so se skladale z varnostnimi značilnostmi tocilizumaba v celotni populaciji (preglednica 2). V tej podskupini so se okužbe oz. resne okužbe pojavile pri 27,8 % oz. 18,1 % bolnikov, ki so prejemali intravenski tocilizumab, in pri 30 % oz. 22,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Laboratorijske nepravilnosti
Na splošno je bila pojavnost laboratorijskih nepravilnosti pri bolnikih s COVID-19, ki so v randomiziranih, dvojno slepih in s placebom nadzorovanih preskušanjih prejeli en ali dva odmerka tocilizumaba intravensko, podobna kot pri tistih, ki so prejeli placebo, z nekaj izjemami. Zmanjšanje števila trombocitov in nevtrofilcev ter zvišanje ALT in AST so bili pri bolnikih, ki so prejeli tocilizumab intravensko, pogostejši kot med prejemniki placeba (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Bolniki s sJIA in pJIA
Varnostni profil tocilizumaba pri pediatrični populaciji je povzet v spodnjih poglavjih za pJIA in sJIA. V splošnem bili so neželeni učinki pri bolnikih s pJIA in sJIA podobni kot tisti, opaženi pri bolnikih z RA (glejte poglavje 4.8).
Neželeni učinki pri bolnikih s pJIA in sJIA, zdravljenih s tocilizumabom, so navedeni v preglednici 2 po organskih sistemih MedDRA. Za posamezen neželeni učinek je ustrezna skupina pogostnosti določena glede na naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) ali občasni (≥ 1/1000 do < 1/100).
Preglednica 3. Seznam neželenih učinkov iz kliničnega preskušanja pri bolnikih s sJIA ali pJIA, zdravljenih s tocilizumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z metotreksatom
| Organski sistem po MedDRA | Prednostni izraz zaneželeni učinek | Pogostnost | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | |
| okužbe zgornjih dihal | pJIA, sJIA | |||
| nazofaringitis | pJIA, sJIA | |||
| Bolezni živčevja | ||||
| glavobol | pJIA | sJIA | ||
| Bolezni prebavil | ||||
| navzea | pJIA | |||
| driska | pJIA, sJIA | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||
| reakcije, povezane z infuzijo | pJIA1, sJIA2 | |||
| Preiskave | ||||
| zvišanje jetrnih transaminaz | pJIA | |||
| zmanjšanje števila nevtrofilcev | sJIA | pJIA | ||
| zmanjšanje števila trombocitov | sJIA | pJIA | ||
| zvišan holesterol | sJIA | pJIA | ||
1 Reakcije, povezane z infuzijo, so pri bolnikih s pJIA med drugimi vključevale glavobol, navzeo in
hipotenzijo.
2 Reakcije, povezane z infuzijo, so pri bolnikih s sJIA med drugimi vključevale kožni izpuščaj, urtikarijo, drisko, nelagodje v epigastriju, bolečine v sklepih in glavobol.
Bolniki s pJIA
Varnostni profil intravenske oblike tocilizumaba pri bolnikih s pJIA so proučevali pri 188 bolnikih, starih od 2 do 17 let. Skupna izpostavljenost bolnikov je bila 184,4 bolnik-let. Pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih s pJIA je navedena v preglednici 3. Neželeni učinki pri bolnikih s pJIA so bili podobni kot tisti, opaženi pri bolnikih z RA in sJIA (glejte poglavje 4.8). V primerjavi z odraslo populacijo z RA so pri bolnikih s pJIA pogosteje poročali o nazofaringitisu, glavobolu, navzei in zmanjšanem številu nevtrofilcev. Neželeni učinek, o katerem pa so pri populaciji s pJIA poročali redkeje kot pri odrasli populaciji z RA, je bil zvišan holesterol.
Okužbe
Delež okužb v vsej populaciji, ki je prejemala tocilizumab, je bil 163,7 na 100 bolnik-let. Najbolj pogosti neželeni učinki so bili nazofaringitis in okužbe zgornjih dihal. Delež resnih okužb je bil številčno večji pri bolnikih s telesno maso < 30 kg, ki so se zdravili z 10 mg/kg tocilizumaba (12,2 na 100 bolnik-let) v primerjavi z bolniki s telesno maso ≥ 30 kg, ki so se zdravili z 8 mg/kg tocilizumaba (4,0 na 100 bolnik-let). Incidenca okužb, zaradi katerih je bilo zdravilo ukinjeno, je bila prav tako številčno višja pri bolnikih s telesno maso < 30 kg, ki so se zdravili z 10 mg/kg tocilizumaba (21,4 %) v primerjavi z bolniki s telesno maso ≥ 30 kg, ki so se zdravili z 8 mg/kg tocilizumaba (7,6 %).
Reakcije, povezane z infuzijo
Reakcije, povezane z infuzijo, so pri bolnikih s pJIA definirane kot vsi neželeni učinki, ki se pojavijo med infuzijo ali v 24 urah po njej. V vsej populaciji, ki se je zdravila s tocilizumabom, je 11 bolnikov (5,9 %) imelo reakcijo med infuzijo, 38 bolnikov (20,2 %) pa je imelo neželeni učinek v 24 urah po infuziji. Najbolj pogosti neželeni učinki med infuzijo so bili glavobol, navzea in hipotenzija, v 24 urah
po infuziji pa omotica in hipotenzija. V splošnem so neželeni učinki, ki se pojavijo med ali v 24 urah
po infuziji, podobni kot tisti, opaženi pri bolnikih z RA in sJIA (glejte poglavje 4.8).
Klinično pomembnih preobčutljivostnih reakcij, povezanih s tocilizumabom, ki bi zahtevale prekinitev
zdravljenja, ni bilo.
Nevtrofilci
Med rutinskim laboratorijskim spremljanjem se je zmanjšanje števila nevtrofilcev pod 1 x 109/l pojavilo pri 3,7 % bolnikov v celotni populaciji, ki je prejemala tocilizumab.
Trombociti
Med rutinskim laboratorijskim spremljanjem se je število trombocitov zmanjšalo na ≤ 50 x 103/µl pri
1 % bolnikov v celotni populaciji, ki je prejemala tocilizumab, brez sočasnih krvavitev.
Zvišanje jetrnih transaminaz
Med rutinskim laboratorijskim spremljanjem se je porast ALT na ≥ 3-kratno ZMN pojavil pri 3,7 %
bolnikov v celotni populaciji, ki je prejemala tocilizumab, porast AST na ≥ 3-kratno ZMN pa pri
< 1 % bolnikov v celotni populaciji, ki je prejemala tocilizumab.
Vrednosti lipidov
Med rutinskim laboratorijskim spremljanjem pri uporabi intravenske oblike tocilizumaba v študiji WA19977 je imelo v katerem koli obdobju tekom študije (ne v izhodišču) 3,4 % bolnikov zvišano vrednost holesterola LDL na ≥ 130 mg/dl in 10,4 % bolnikov zvišano vrednost celokupnega holesterola na ≥ 200 mg/dl.
Bolniki s sJIA
Varnostni profil intravenske oblike tocilizumaba pri bolnikih s sJIA so preučevali pri 112 bolnikih, starih od 2 do 17 let. V 12-tedenski, dvojno slepi, kontrolirani fazi je 75 bolnikov prejelo tocilizumab (8 mg/kg ali 12 mg/kg telesne mase). Po 12. tednih ali ob prehodu na tocilizumab zaradi poslabšanja bolezni so bolnike zdravili v odprti, podaljšani fazi.
V splošnem so bili neželeni učinki pri bolnikih s sJIA podobni kot tisti, opaženi pri bolnikih z RA (glejte poglavje 4.8). Pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih s sJIA je prikazana v preglednici 3. V primerjavi z odraslo populacijo z RA so pri bolnikih s sJIA pogosteje poročali o nazofaringitisu,
zmanjšanem številu nevtrofilcev, zvišanju jetrnih transaminaz in driski. Neželeni učinek, o katerem pa so pri populaciji s sJIA poročali redkeje kot pri odrasli populaciji z RA, je bil zvišan holesterol.
Okužbe
V 12-tedenski, kontrolirani fazi je bil delež vseh okužb v skupini, ki je prejemala intravensko obliko tocilizumaba, 344,7 na 100 bolnik-let in 287,0 na 100 bolnik-let v skupini, ki je prejemala placebo. V odprti, podaljšani fazi (del II) je celokupen delež okužb ostal podoben in sicer 306,6 na 100 bolnik-let.
V 12-tedenski, kontrolirani fazi je bil delež resnih okužb v skupini, ki je prejemala intravensko obliko tocilizumaba, 11,5 na 100 bolnik-let. Po enem letu je v odprti, podaljšani fazi celoten delež resnih okužb ostal stabilen pri 11,3 na 100 bolnik-let. Resne okužbe, o katerih so poročali, so bile podobne kot tiste, opažene pri bolnikih z RA, dodatno pa so poročali še o noricah in vnetju srednjega ušesa.
Reakcije, povezane z infuzijo
Reakcije, povezane z infuzijo, so definirane kot vsi neželeni učinki, ki se pojavijo med ali v 24 urah po njej. V 12-tedenski, kontrolirani fazi je 4 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala tocilizumab, imelo neželene učinke, ki so se pojavili med infuzijo. En neželeni učinek (angioedem) so ocenili kot resen ter življenje ogrožajoč in bolniku so študijsko zdravilo ukinili.
V 12-tedenski, kontrolirani fazi je 16 % bolnikov v skupini, ki je prejemala tocilizumab in 5,4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, doživelo neželeni učinek v 24 urah po infuziji. V skupini, ki je prejemala tocilizumab, so med neželenimi učinki opazili izpuščaj, urtikarijo, drisko, nelagodje v epigastriju, bolečine v sklepih in glavobol. Enega izmed teh neželenih učinkov, urtikarijo,so šteli za resnega.
Klinično pomembna preobčutljivostna reakcija, povezana s tocilizumabom, ki je povzročila ukinitev zdravljenja, je bila opisana pri 1 od 112 bolnikov (< 1 %), zdravljenih s tocilizumabom med kontroliranim in odprtim kliničnim preskušanjem.
Nevtrofilci
Med rutinskim laboratorijskim spremljanjem v 12-tedenski, kontrolirani fazi se je zmanjšanje števila nevtrofilcev pod 1 x 109/l pojavilo pri 7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala tocilizumab, v skupini, ki je prejemala placebo, pa ni bilo zmanjšanja.
V odprti, podaljšani fazi se je zmanjšanje števila nevtrofilcev pod 1 x 109/l pojavilo pri 15 % bolnikov v skupini, ki je prejemala tocilizumab.
Trombociti
Med rutinskim laboratorijskim spremljanjem v 12-tedenski kontrolirani fazi se je število trombocitov zmanjšalo na ≤ 100 x 103/µl pri 3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo in pri 1 % v skupini, ki je prejemala tocilizumab.
V odprti, podaljšani fazi se je zmanjšanje števila trombocitov pod 100 x 103/µl pojavilo pri 3 %
bolnikov v skupini, ki je prejemala tocilizumab, brez sočasnih krvavitev.
Zvišanje jetrnih transaminaz
Med rutinskim laboratorijskim spremljanjem v 12-tedenski, kontrolirani fazi se je pri bolnikih v skupini, ki je prejemala tocilizumab, porast ALT na ≥ 3-kratno ZMN pojavil pri 5 % bolnikov (v skupini, ki je prejemala placebo pri 0 %), porast AST na ≥ 3-kratno ZMN pa pri 3 % bolnikov (v skupini, ki je prejemala placebo pri 0 %).
V odprti, podaljšani fazi se je porast ALT na ≥ 3-kratno ZMN pojavil pri 12 % bolnikov, porast AST
na ≥ 3-kratno ZMN pa pri 4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala tocilizumab.
Imunoglobulin G
Vrednosti protiteles IgG se med zdravljenjem znižajo. Znižanje na spodnjo mejo normale se je
pojavilo pri 15 bolnikih v določenem trenutku med študijo.
Vrednosti lipidov
Med rutinskim laboratorijskim spremljanjem v 12-tedenski, kontrolirani fazi (študija WA18221) je imelo v katerem koli obdobju tekom študije (ne v izhodišču) 13,4 % bolnikov zvišano vrednost holesterola LDL na ≥ 130 mg/dl in 33,3 % bolnikov zvišano vrednost celokupnega holesterola na
≥ 200 mg/dl.
V odprti, podaljšani fazi (študija WA18221) je imelo v katerem koli obdobju tekom študije (ne v izhodišču) 13,2 % bolnikov zvišano vrednost holesterola LDL na ≥ 130 mg/dl in 27,7 % bolnikov zvišano vrednost celokupnega holesterola na ≥ 200 mg/dl.
Bolniki s CRS
Varnost tocilizumaba pri CRS so ocenili v retrospektivni analizi podatkov iz kliničnih preskušanj, kjer so 51 bolnikov zdravili zaradi hudega ali življenje ogrožajočega CRS, povzročenega s T-celicami s himernim antigenskim receptorjem. Bolniki so prejemali intravenski tocilizumab v odmerku 8 mg/kg (bolniki, lažji od 30 kg, v odmerku 12 mg/kg) z ali brez dodatnih velikih odmerkov kortikosteroidov. Mediana prejetih odmerkov tocilizumaba je bila 1 (razpon: 1 - 4 odmerki).
Imunogenost
Med zdravljenjem s tocilizumabom se lahko pojavijo protitelesa proti tocilizumabu. Pojav protiteles je
lahko povezan s kliničnim odzivom ali neželenimi učinki.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni
center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Podatkov o prevelikem odmerjanju tocilizumaba je malo. Opisan je en primer naključnega prevelikega odmerjanja, pri katerem je bolnik z multiplim mielomom dobil 40 mg/kg v enem odmerku. Opazili niso nobenih neželenih učinkov.
Pri zdravih prostovoljcih, ki so dobili enkratne odmerke do 28 mg/kg, ni bilo resnih neželenih
učinkov, opazili pa so nevtropenijo, ki omejuje odmerek.
Pediatrična populacija
Primerov prekomernega odmerjanja v pediatrični populaciji ni bilo.
Farmakološke lastnosti - Avtozma 20 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov; oznaka ATC: L04AC07.
Zdravilo Avtozma je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu.
Mehanizem delovanja
Tocilizumab se specifično veže na topne in membransko vezane receptorje za IL-6 (sIL-6R in mIL-6R). Ugotovljeno je, da tocilizumab zavira signaliziranje prek sIL-6R in mIL-6R. IL-6 je pleiotropen proinflamatoren citokin, ki nastaja v različnih vrstah celic, med drugim v celicah T in B, monocitih in fibroblastih. IL-6 je vpleten v različna fiziološka dogajanja, npr. aktiviranje celic T, indukcijo sekrecije imunoglobulinov, indukcijo jetrne sinteze beljakovin akutne faze in stimulacijo hematopoeze. IL-6 je domnevno vpleten v patogenezo nekaterih bolezni, med drugim vnetnih bolezni, osteoporoze in neoplazem.
Farmakodinamični učinki
V kliničnih študijah pri bolnikih z RA, zdravljenih s tocilizumabom, so opažali hitro znižanje CRP, hitrosti sedimentacije eritrocitov (SR), serumskega amiloida A (SAA) in fibrinogena. Skladno z vplivom na reaktante akutne faze je bilo zdravljenje s tocilizumabom povezano z zmanjšanjem števila trombocitov znotraj normalnega območja. Opažali so povečanje koncentracije hemoglobina, ker tocilizumab zmanjša učinke IL-6 na nastajanje hepcidina in tako poveča razpoložljivost železa. Pri bolnikih, ki so dobivali tocilizumab, so ugotovili zmanjšanje koncentracije CRP v normalno območje že 2. teden, ohranilo pa se je ves čas zdravljenja.
Pri zdravih preiskovancih, ki so dobili tocilizumab v odmerkih od 2 do 28 mg/kg, je bilo absolutno število nevtrofilcev najmanjše 3 do 5 dni po prejemu zdravila. Potem se je število nevtrofilcev povečevalo nazaj proti izhodiščni vrednosti v odvisnosti od odmerka. Pri bolnikih z RA se je po prejemu tocilizumaba absolutno število nevtrofilcev spreminjalo na podoben način (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih s COVID-19, ki so prejeli en odmerek 8 mg/kg tocilizumaba intravensko, so zmanjšanje
koncentracije CRP v normalno območje opazili že 7. dan.
Bolniki z RA
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost tocilizumaba za ublažitev znakov in simptomov RA so ocenili v petih randomiziranih, dvojno slepih multicentričnih študijah. Študije od I do V so zajele bolnike, stare ≥ 18 let, ki so imeli aktiven RA, diagnosticiran po merilih Ameriškega revmatološkega združenja ACR (American College of Rheumatology) in so imeli izhodiščno vsaj osem bolečih in šest oteklih sklepov.
V študiji I so tocilizumab uporabljali kot monoterapijo in ga dajali intravensko na štiri tedne.
V študijah II, III in V so tocilizumab dajali intravensko na štiri tedne v kombinaciji z metotreksatom; primerjava je bila kombinacija placeba in metotreksata. V študiji IV so tocilizumab dajali intravensko na 4 tedne v kombinaciji z drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili; primerjava je bila kombinacija placeba in imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil. Primarni cilj vsake od petih študij je bil delež bolnikov, ki so po 24 tednih dosegli odziv ACR 20.
Študija I je ocenila 673 bolnikov, ki 6 mesecev pred randomizacijo niso dobivali metotreksata, predhodnega zdravljenja z metotreksatom pa niso prekinili zaradi klinično pomembnih toksičnih učinkov ali nezadostnega odziva. Večina bolnikov (67 %) dotlej še ni dobivala metotreksata.
Tocilizumab so uporabljali kot monoterapijo v odmerku 8 mg/kg na štiri tedne. Primerjalna skupina so
bili bolniki, ki so tedensko dobivali metotreksat (odmerek so jim prilagajali od 7,5 mg do največ
20 mg na teden v obdobju osmih tednov).
Študija II je bila dveletna študija z načrtovano analizo v 24., 52. ter 104. tednu, ocenila je 1196 bolnikov z nezadostnim kliničnim odzivom na metotreksat. Odmerke 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali 52 tednov na štiri tedne kot terapijo z dvojno slepo kontrolo, v kombinaciji s stabilnim odmerkom metotreksata (od 10 do 25 mg na teden). Po 52. tednu so imeli vsi bolniki možnost prejemati odprto zdravljenje s tocilizumabom v odmerku 8 mg/kg. Od bolnikov, ki so zaključili študijo, in ki so bili na začetku randomizirani v skupino s placebom ter metotreksatom, jih je 86 % prejemalo odprto zdravljenje s tocilizumabom 8 mg/kg v 2. letu. Primarni cilj v 24. tednu je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20. Po 52 tednih ter 104 tednih sta bila dodatna primarna cilja preprečitev okvare sklepov in izboljšanje funkcijske zmogljivosti.
Študija III je ocenila 623 bolnikov, ki se klinično niso dovolj odzvali na metotreksat. Odmerke 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali na štiri tedne v kombinaciji s stabilnim odmerkom metotreksata (od 10 do 25 mg na teden).
Študija IV je ocenila 1220 bolnikov, ki se niso zadostno odzvali na svoje obstoječe revmatološko zdravljenje, vključno z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Odmerke
8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali na štiri tedne v kombinaciji s stabilnimi odmerki
imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil.
Študija V je ocenila 499 bolnikov, ki se niso dovolj odzvali na zdravljenje z enim ali več zaviralci TNF ali takšnega zdravljenja niso prenesli. Zdravljenje z zaviralcem TNF je bilo prekinjeno pred randomizacijo. Odmerke 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali na štiri tedne v kombinaciji s stabilnim odmerkom metotreksata (od 10 do 25 mg na teden).
Klinični odziv
V vseh študijah so bili deleži odzivov ACR 20, 50 in 70 po 6 mesecih statistično značilno večji med bolniki, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba kot med bolniki v kontrolnih skupinah (preglednica 4). V študiji I so dokazali superiornost 8 mg/kg tocilizumaba nad primerjalno učinkovino metotreksatom.
Učinek zdravljenja je bil pri bolnikih podoben, neodvisno od prisotnosti revmatoidnega faktorja, starosti, spola, rase, števila predhodnih zdravljenj ali stanja bolezni. Čas do začetka odziva je bil hiter (že 2. teden), stopnja odziva pa se je v nadaljevanju zdravljenja še naprej izboljševala. Neprekinjene trajne odzive prek 3 let so opazili v odprtih, podaljšanih fazah študij I - V.
V vseh študijah so med zdravljenjem z 8 mg/kg tocilizumaba v primerjavi z uporabo placeba v
kombinaciji z metotreksatom ali drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili zabeležili
značilno izboljšanje vseh posameznih elementov odziva ACR, vključno s številom bolečih in oteklih sklepov, bolnikovo in zdravnikovo oceno bolezni, kazalci preostalih sposobnosti, oceno bolečine in CRP.
Bolniki v študijah I–V so imeli povprečno izhodiščno oceno aktivnosti bolezni DAS28 (Disease Activity Score) od 6,5 do 6,8. Pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom, so ugotovili značilno znižanje (povprečno izboljšanje) DAS28 za 3,1 do 3,4 od izhodišča v primerjavi s kontrolnimi bolniki (1,3 do 2,1). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo glede na DAS28 (DAS28 < 2,6), je bil po 24 tednih značilno večji med bolniki, ki so dobivali tocilizumab (28–34 %), kot med kontrolnimi bolniki (1–12 %). V študiji II je 65 % bolnikov doseglo DAS28 < 2,6 po 104 tednih v primerjavi z
48 % bolnikov po 52 tednih ter 33 % bolnikov po 24 tednih.
V kumulativni analizi študij II, III in IV je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, 50 in 70, značilno večji med prejemniki 8 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili kot med prejemniki 4 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (ACR 20: 59 % v prim. s 50 %, ACR 50: 37 % v prim. s 27 %, ACR 70: 18 % v prim. z 11 %; p < 0,03). Podobno je dosegel remisijo glede na DAS28 (DAS28 < 2,6) značilno večji delež bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, kot bolnikov, ki so dobivali 4 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (31 % v prim. s 16 %; p < 0,0001).
Preglednica 4. Odzivi ACR v študijah, kontroliranih
splacebom/metotreksatom/imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (% bolnikov)
| Študija I AMBITION | Študija II LITHE | Študija III OPTION | Študija IV TOWARD | Študija V RADIATE | ||||||
| teden | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg + DMARD | PBO + DMARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX |
| n=286 | n=284 | n=398 | n=393 | n=205 | n=204 | n=803 | n=413 | n=170 | n=158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56 %*** | 25 % | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36 %*** | 10 % | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21 %*** | 3 % | 12 %** | 1 % |
| 52 | 20 %*** | 4 % | ||||||||
TCZ - tocilizumab
MTX - metotreksat
DMARD - imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo (Disease modifying anti-rheumatic drug)
** - p < 0,01, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom/imunomodulirajočim antirevmatičnim zdravilom
*** - p < 0,0001, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom/imunomodulirajočim antirevmatičnim zdravilom
Pomembnejša klinična odzivnost
Po 2 letih zdravljenja s tocilizumabom v kombinaciji z metotreksatom je 14 % bolnikov doseglo
pomembnejšo klinično odzivnost (vzdrževanje odziva ACR 70 24 tednov ali več).
Radiološka ocena
V študiji II so pri bolnikih z nezadostnim odzivom na metotreksat radiološko ocenjevali zavrtje strukturne okvare sklepov. Okvaro so izrazili kot spremembo ocene po modificiranem Sharpu in njenih elementov: ocene erozij in ocene zožitve sklepne špranje. Pri bolnikih, ki so dobivali
tocilizumab, so potrdili zavrtje strukturne okvare sklepov, saj je bilo na rentgenskih posnetkih značilno
manj znakov napredovanja bolezni kot pri bolnikih v kontrolni skupini (preglednica 5).
V odprti, podaljšani fazi študije II se je zaviranje strukturne okvare sklepov pri bolnikih, ki so prejemali tocilizumab in metotreksat, ohranilo v drugem letu zdravljenja. Povprečna sprememba celotne ocene po Sharp-Genant od izhodišča po 104 tednih je bila signifikantno nižja pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino s tocilizumabom 8 mg/kg ter metotreksatom (p < 0,0001), v primerjavi s tistimi, ki so bili randomizirani v skupino s placebo ter metotreksatom.
Preglednica 5. Povprečne radiološke spremembe v 52 tednih študije II
| Placebo + MTX (+ TCZ od 24. tedna)n = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXn = 398 | |
| Celotna ocena po Sharp-Genant | 1,13 | 0,29* |
| Ocena erozij | 0,71 | 0,17* |
| Ocena zožitve sklepne špranje | 0,42 | 0,12** |
MTX - metotreksat
TCZ - tocilizumab
* - p ≤ 0,0001, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom
** - p < 0,005, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom
Po 1 letu zdravljenja s tocilizumabom in metotreksatom pri 85 % bolnikov (n = 348) ni bilo napredovanja strukturne okvare sklepov, opredeljene kot spremembe v celotni oceni po Sharpu 0 ali manj, v primerjavi s 67 % bolnikov, ki so prejemali placebo in metotreksat (n = 290) (p ≤ 0,001). To se je ohranilo po 2 letih zdravljenja (83 %; n = 353). Pri 93 % (n = 271) bolnikov ni bilo napredovanja med 52. in 104. tednom.
Izidi, povezani s splošnim zdravstvenim stanjem in kakovostjo življenja
S tocilizumabom zdravljeni bolniki so dosegli izboljšanje vseh izidov po navedbi bolnikov: vprašalniki HAQ-DI (Health Assessment Questionaire-Disability Index), SF-36 (Short Form-36) in FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom, so v primerjavi s tistimi, ki so dobivali imunomodulirajoča zdravila, ugotovili statistično značilno izboljšanje ocen po HAQ-DI. Med odprto, podaljšano fazo študije II je bilo izboljšanje funkcijske zmogljivosti ohranjeno do 2 leti. Po 52. tednu je povprečna sprememba po HAQ-DI znašala - 0,58 v skupini s tocilizumabom 8 mg/kg in metotreksatom v primerjavi z - 0,39 v skupini s placebom in metotreksatom. Povprečna sprememba po HAQ-DI je bila po 104. tednu v skupini s tocilizumabom 8 mg/kg in metotreksatom ohranjena (- 0,61).
Koncentracija hemoglobina
Po 24 tednih so pri tocilizumabu v primerjavi z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili ugotovili statistično značilno izboljšanje koncentracije hemoglobina (p < 0,0001). Povprečna koncentracija hemoglobina se je povečala do 2. tedna in je ves čas do 24. tedna ostala v normalnem območju.
Tocilizumab v primerjavi z adalimumabom v monoterapiji
V 24-tedenski dvojno slepi študiji VI (WA19924) so pri 326 bolnikih z RA, ki niso prenašali metotreksata ali za katere so smatrali, da nadaljevanje zdravljenja z metotreksatom ni primerno (vključno s tistimi, ki se niso zadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom) primerjali zdravljenje s tocilizumabom v monoterapiji z zdravljenjem z adalimumabom v monoterapiji. Bolniki v skupini s tocilizumabom so prejeli intravensko infuzijo tocilizumaba (8 mg/kg) vsake 4 tedne in subkutano injekcijo placeba vsaka 2 tedna. Bolniki v skupini z adalimumabom so prejeli subkutano injekcijo adalimumaba (40 mg) vsaka 2 tedna in intravensko infuzijo placeba vsake 4 tedne. Učinek zdravljenja s tocilizumabom je bil statistično značilno boljši kot z adalimumabom v kontroli aktivnosti bolezni od začetka zdravljenja do 24. tedna za primarni cilj študije, spremembo DAS28, in za vse sekundarne cilje (preglednica 6).
Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti za študijo VI (WA19924)
| ADA + placebo (iv.) n = 162 | TCZ + placebo (s.c.) n = 163 | p-vrednost(a) | |
| Primarni cilj – povprečna sprememba od začetka zdravljenja do 24. tedna | |||
| DAS28 (prilagojena povprečna vrednost) | -1,8 | -3,3 | |
| Razlika v prilagojeni povprečni vrednosti(95-% interval zaupanja) | -1,5 (-1,8, -1,1) | <0,0001 | |
| Sekundarni cilji – delež odzivnih bolnikov v 24. tednu (b) | |||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 |
| odziv ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| odziv ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| odziv ACR70, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
a p vrednost je prilagojena glede na regijo in trajanje RA za vse končne cilje ter dodatno za začetno vrednost pri vseh nadaljnjih končnih ciljih.
b Za manjkajoče podatke so uporabili imputacijo za neodzivne bolnike. Za nadzor multiplicitete so uporabili Holm-Bonferronijevo korekcijo.
Celokupni klinični profil neželenih učinkov je bil pri tocilizumabu in adalimumabu podoben. Delež bolnikov z resnimi neželenimi učinki je bil med zdravljenima skupinama uravnotežen (tocilizumab 11,7 % v primerjavi z adalimumabom 9,9 %). Tipi neželenih učinkov v skupini s tocilizumabom so bili skladni z znanim varnostnim profilom tocilizumaba, o neželenih učinkih so poročali s podobno pogostnostjo v primerjavi s preglednico 1. O večji incidenci infekcijskih in parazitskih bolezni so poročali v skupini s tocilizumabom (48 % v primerjavi z 42 %), razlik v incidenci resnih okužb pa ni bilo (3,1 %). Pri obeh študijskih zdravljenjih so se pojavili enaki vzorci sprememb laboratorijskih varnostnih parametrov (zmanjšanje števila nevtrofilcev in trombocitov, zvišanje ALT, AST in lipidov), vendar pa je bila pri tocilizumabu v primerjavi z adalimumabom magnituda spremembe in pogostnost izraženih nepravilnosti večja. Pri štirih bolnikih (2,5 %) iz skupine, ki je prejemala tocilizumab in dveh bolnikih (1,2 %) iz skupine, ki je prejemala adalimumab, se je pojavilo zmanjšanje števila nevtrofilcev stopnje 3 ali 4 po CTC. Pri enajstih bolnikih (6,8 %) iz skupine, ki je prejemala tocilizumab in petih bolnikih (3,1 %) iz skupine, ki je prejemala adalimumab, se je pojavilo zvišanje ALT stopnje 2 ali več po CTC. Povprečno povišanje LDL od pričetka zdravljenja je bilo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) pri bolnikih v skupini s tocilizumabom in 0,19 mmol/l (7 mg/dl) pri bolnikih v skupini z adalimumabom. Varnost, ki so jo opazili v skupini s tocilizumabom, je bila v skladu z znanim varnostnim profilom tocilizumaba, novih ali nepričakovanih neželenih učinkov niso opazili (glejte preglednico 1).
Bolniki, ki se še niso zdravili z metotreksatom; zgodnji RA
Študija VII (WA19926) je bila dveletna študija z načrtovano primarno analizo v 52. tednu; ocenila je 1162 odraslih bolnikov z zmernim do hudim, aktivnim, zgodnjim RA (povprečno trajanje bolezni ≤ 6 mesecev), ki se še niso zdravili z metotreksatom. Približno 20 % bolnikov je prejelo predhodno zdravljenje z DMARD, z izjemo metotreksata. Ta študija je ocenjevala učinkovitost intravensko danega tocilizumaba 4 mg/kg ali 8 mg/kg vsake 4 tedne v kombinaciji z metotreksatom, intravensko danega tocilizumaba 8 mg/kg v monoterapiji in metotreksata v monoterapiji na zmanjšanje znakov in simptomov ter hitrosti napredovanja okvare sklepov v 104 tednih. Primarni cilj je bil delež bolnikov, ki so dosegli remisijo glede na DAS28 (DAS28 < 2,6) v 24. tednu. V skupini s tocilizumabom 8 mg/kg in metotreksatom ter skupini s tocilizumabom v monoterapiji je primarni cilj dosegel signifikantno večji delež bolnikov v primerjavi s samim metotreksatom. V skupini s tocilizumabom 8 mg/kg in metotreksatom so bili statistično značilni tudi rezultati za ključne sekundarne cilje. Številčno večje odzive v primerjavi s samim metotreksatom so opazili v skupini s tocilizumabom 8 mg/kg v monoterapiji pri vseh sekudarnih ciljih, vključno z radiološkimi. V tej študiji so analizirali tudi remisijo glede na ACR/EULAR (na osnovi Boolean in Index definicije), ki sta bila vnaprej določena eksplorativna cilja – v skupinah s tocilizumabom so opazili večje odzive. Rezultati iz študije VII so prikazani v preglednici 7.
Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti za študijo VII (WA19926) pri bolnikih z zgodnjim RA, ki se še niso zdravili z metotreksatom
| TCZ 8 mg/kg+ MTX n = 290 | TCZ 8 mg/kg+ placebo n = 292 | TCZ 4 mg/kg+ MTX n = 288 | Placebo + MTXn = 287 | ||
| Primarni cilj | |||||
| remisija glede na DAS28 | |||||
| 24. teden | n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) |
| Ključni sekundarni cilji | |||||
| remisija glede na DAS28 | |||||
| 52. teden | ACR, n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) |
| ACR | |||||
| 24. teden | ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187 (65,2) |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47,9) | 124 (43,2) | |
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) | |
| 52. teden | ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164 (57,1) |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117 (40,8) | |
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28,9) | |
| HAQ-DI (prilagojena povprečna sprememba od izhodišča) | |||||
| 52. teden | -0,81* | -0,67 | -0,75 | -0,64 | |
| Radiološki cilji (povprečna sprememba od izhodišča) | |||||
| 52. teden | mTSS | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 |
| ocena erozij | 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,63 | |
| ocena zožitve sklepne špranje | 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 | |
| Ne-napredovanje, merjeno radiološko n (%)(sprememba od izhodišča v mTSS ≤ 0) | 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) | |
| Eksplorativni cilji | |||||
| 24. teden: ACR/EULAR remisija (Boolean),n (%) | 47 (18,4) ‡ | 38 (14,2) | 43 (16,7) ‡ | 25 (10,0) | |
| ACR/EULAR remisija (Index), n (%) | 73 (28,5) ‡ | 60 (22,6) | 58 (22,6) | 41 (16,4) | |
| 52. teden: ACR/EULAR remisija (Boolean),n (%) | 59 (25,7) ‡ | 43 (18,7) | 48 (21,1) | 34 (15,5) | |
| ACR/EULAR remisija (Index), n (%) | 83 (36,1) ‡ | 69 (30,0) | 66 (29,3) | 49 (22,4) | |
mTSS - ocena po prirejeni Sharpovi lestvici (mTSS, modified Total Sharp Score)
Vse primerjave glede učinkovitosti so opravili s placebom + MTX. ***p ≤ 0,0001; **p < 0,001; *p < 0,05;
‡ p-vrednost < 0,05 v primerjavi s placebom + MTX, a cilj je bil eksplorativen (ni bil vključen v hierarhijo statističnega testiranja, zato ga niso kontrolirali glede številčnosti)
MTX - metotreksat
COVID-19
Klinična učinkovitost
Študija delovne skupine RECOVERY (randomizirano ovrednotenje zdravljenja COVID-19) pri hospitaliziranih odraslih z diagnozo COVID-19
Študija RECOVERY je bila obsežna, randomizirana, nadzorovana, odprta, multicentrična študija, izvedena v Veliki Britaniji za oceno učinkovitosti in varnosti različnih načinov zdravljenja hospitaliziranih odraslih bolnikov s hudo boleznijo COVID-19. Vsi primerni bolniki so dobili standardno terapijo in opravili so začetno (glavno) randomizacijo. Za študijo primerni bolniki so imeli klinične znake skladne z okužbo s SARS-CoV-2, ali pa je bila okužba laboratorijsko potrjena. Sočasno
niso imeli medicinskih kontraindikacij za zdravljenje z nobenim od predvidenih študijskih zdravil. Bolniki s kliničnimi znaki napredujočega COVID-19 (opredeljenega kot nasičenost s kisikom < 92 % na sobnem zraku ali potreba po dodatku kisika in CRP ≥ 75 mg/l) so bili primerni za drugo randomizacijo, s katero so bili razvrščeni v skupino, ki je dobivala intravenski tocilizumab ali v skupino na standardni terapiji.
Analize učinkovitosti so opravili v populaciji z-namenom-zdravljenja (ITT – intent-to-treat), ki je obsegala 4116 randomiziranih bolnikov: 2022 v skupini s tocilizumabom in standardno terapijo ter 2094 v skupini samo s standardno terapijo. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti populacije ITT so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Povprečna starost udeležencev je bila 63,6 let (standardni odklon [SD] 13,6 let). Večina bolnikov je bila moških (67 %) in belcev (76 %). Mediana koncentracija (razpon) CRP je bila 143 mg/l (75-982).
Izhodiščno 0,2 % (n = 9) bolnikov ni potrebovalo dodatka kisika, 45 % bolnikov je dobivalo kisik z nizkim pretokom, 41 % jih je potrebovalo neinvazivno ventilacijo ali kisik z visokim pretokom, 14 % bolnikov je potrebovalo invazivno mehansko ventilacijo; 82 % bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide (opredeljeni kot bolniki, ki so začeli zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi pred ali v času randomizacije). Najpogostejše sočasne kronične bolezni so bile sladkorna bolezen (28,4 %), bolezen srca (22,6 %) in kronična pljučna bolezen (23,3 %).
Primarni izid je bil čas do smrti v obdobju do 28. dneva. Razmerje ogroženosti med skupino s tocilizumabom in standardno terapijo ter skupino samo na standardni terapiji je bilo 0,85 (95-% IZ: od 0,76 do 0,94) in razlika je bila statistično značilna (p = 0,0028). Ocenjena verjetnost smrti do 28. dneva je bila v skupini s tocilizumabom in standardno terapijo 30,7 % in v skupini na standardni terapiji 34,9 %. Ocenjena razlika tveganj je bila -4,1 % (95-% IZ: -7,0 % do -1,3 %); to se sklada s primarno analizo. Razmerje ogroženosti za vnaprej opredeljeno podskupino bolnikov, ki so izhodiščno prejemali sistemske kortikosteroide, je bilo 0,79 (95-% IZ: od 0,70 do 0,89), za vnaprej opredeljeno podskupino, ki izhodiščno ni prejemala sistemskih kortikosteroidov, pa 1,16 (95-% IZ: od 0,91 do 1,48).
Mediani čas do odpusta iz bolnišnice je bil v skupini s tocilizumabom in standardno terapijo 19 dni in v skupini, ki je dobivala samo standardno terapijo > 28 dni (razmerje ogroženosti [95-% IZ] = 1,22 [od 1,12 do 1,33]).
Med bolniki, ki izhodiščno niso potrebovali invazivne mehanske ventilacije, je bil delež tistih, ki so do
28. dneva potrebovali mehansko ventilacijo ali so umrli, v skupini s tocilizumabom in standardno terapijo 35 % (619/1754) in v skupini samo na standardni terapiji 42 % (754/1800) (razmerje tveganj [95-% IZ] = 0,84, [od 0,77 do 0,92] p < 0,0001).
Pediatrična populacija Bolniki s sJIA Klinična učinkovitost
Učinkovitost tocilizumaba za zdravljenje aktivnega sJIA so ocenili v 12-tedenski, randomizirani, dvojno slepi, s placebom primerjani študiji z vzporednima skupinama in dvema rokama. Pri bolnikih, vključenih v študijo, je bolezen trajala vsaj 6 mesecev, bila je aktivna, vendar ob vključitvi bolniki niso doživljali nenadnega poslabšanja bolezni, za katerega bi potrebovali odmerke kortikosteroida, večje od ekvivalenta 0,5 mg/kg prednizona. Učinkovitosti za zdravljenje sindroma aktivacije makrofagov niso proučevali.
Bolniki (zdravljeni z metotreksatom ali brez njega) so bili randomizirani (tocilizumab:placebo = 2:1) v eno od dveh skupin. Infuzije tocilizumaba v odmerku 8 mg/kg za bolnike z ≥ 30 kg ali 12 mg/kg za bolnike z < 30 kg je vsake dva tedna prejemalo 75 bolnikov, infuzije placeba vsake dva tedna pa 37 bolnikov. Prilagoditev odmerka kortikosteroidov je bila dovoljena od 6. tedna za bolnike, ki so dosegli odziv JIA ACR 70. Po 12 tednih ali zaradi poslabšanja bolezni so bili bolniki zdravljeni v odprti fazi z odmerjanjem primernim telesni masi.
Klinični odziv
Primarni cilj je bil delež bolnikov z najmanj 30-% izboljšanjem v osnovnem naboru JIA ACR (odziv JIA ACR 30) v 12. tednu brez povišane telesne temperature (brez povišane telesne temperature ≥ 37,5 °C v preteklih 7 dneh). 85 % (64/75) bolnikov, zdravljenih s tocilizumabom in 24,3 % (9/37) bolnikov, zdravljenih s placebom, je doseglo ta cilj. Ta deleža sta bila občutno signifikantno različna (p < 0,0001).
Odstotki bolnikov, ki so dosegli odzive JIA ACR 30, 50, 70 in 90 so prikazani v preglednici 8.
Preglednica 8. Odziv JIA ACR po 12 tednih (% bolnikov)
| Odziv | tocilizumab n = 75 | placebo n = 37 |
| JIA ACR 30 | 90,7%1 | 24,3% |
| JIA ACR 50 | 85,3%1 | 10,8% |
| JIA ACR 70 | 70,7%1 | 8,1% |
| JIA ACR 90 | 37,3%1 | 5,4% |
1p < 0,0001, tocilizumab v primerjavi s placebom
Sistemski učinki
Od bolnikov, ki so imeli pred začetkom zdravljenja povišano telesno temperaturo zaradi sJIA, jih
85 % v skupini, ki je prejemala tocilizumab, po 12 tednih ni imelo povišane telesne temperature (brez povišane telesne temperature ≥ 37,5 °C v preteklih 14 dneh), v primerjavi z 21 % bolnikov, ki so prejemali placebo (p < 0,0001).
Prilagojena povprečna sprememba v bolečini VAS po 12 tednih zdravljenja s tocilizumabom je bila zmanjšanje za 41 točk na skali 0-100 v primerjavi z zmanjšanjem za 1 za bolnike, ki so prejemali placebo (p < 0,0001).
Prilagoditev odmerka kortikosteroida
Bolnikom, ki so dosegli odziv JIA ACR 70, so lahko zmanjšali odmerek kortikosteroida. Sedemnajstim (24 %) bolnikom, ki so se zdravili s tocilizumabom, v primerjavi z 1 (3 %) bolnikom, ki je prejemal placebo, so lahko zmanjšali odmerek kortikosteroida za najmanj 20 % brez posledičnega poslabšanja merila JIA ACR 30 ali pojava sistemskih simptomov do 12. tedna (p = 0,028). Zmanjšanja odmerkov kortikosteroidov so se nadaljevala, v 44. tednu peroralnih kortikosteroidov ni prejemalo 44 bolnikov, ki so ohranili odziv JIA ACR.
Izidi, povezani s splošnim zdravstvenim stanjem in kakovostjo življenja
V 12. tednu je bil delež bolnikov, zdravljenih s tocilizumabom, pri katerih je bilo vsaj minimalno klinično pomembno izboljšanje glede na vprašalnik Childhood Health Assessment Questionaire-Disability Index (definirano kot individualno zmanjšanje celokupne ocene ≥ 0,13) signifikantno večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (77 % v primerjavi z 19 %) (p < 0,0001).
Laboratorijski parametri
Petdeset od petinsedemdeset (67 %) bolnikov, ki so se zdravili s tocilizumabom, je imelo hemoglobin pred začetkom zdravljenja pod spodnjo mejo normale. Štiridesetim (80 %) od teh bolnikov se je hemoglobin na vrednost znotraj normale zvišal do 12. tedna v primerjavi z 2 od 29 (7 %) bolnikov, ki so prejemali placebo in ki so imeli pred začetkom zdravljenja hemoglobin pod spodnjo mejo normale (p < 0,0001).
Bolniki s pJIA Klinična učinkovitost
Učinkovitost tocilizumaba pri otrocih z aktivnim pJIA so ocenili v študiji WA19977, sestavljeni iz treh delov, vključno z odprtim, podaljšanim spremljanjem. V I. delu je bilo 16-tedensko aktivno uvajalno zdravljenje s tocilizumabom (n = 188), sledil je II., 24-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani del (n = 163) in III., 64-tedenski odprti del. V I. delu so primerni bolniki s
telesno maso ≥ 30 kg prejeli 4 odmerke po 8 mg/kg tocilizumaba i.v. vsake 4 tedne. Bolnike s telesno maso < 30 kg so randomizirali v razmerju 1:1, dobili so 4 odmerke tocilizumaba po 8 mg/kg ali 10 mg/kg i.v. vsake 4 tedne. Bolniki, ki so zaključili I. del študije in so po 16. tednih dosegli najmanj odziv JIA ACR 30 glede na izhodiščno vrednost, so se lahko vključili v slepo fazo odtegnitve (II. del študije). V II. delu so bili bolniki randomizirani v skupino, ki je prejemala tocilizumab (enak odmerek kot v I. fazi) ali placebo v razmerju 1:1, stratifikacijo so naredili glede na sočasno uporabo metotreksata in kortikosteroidov. Vsak bolnik je z zdravljenjem v II. delu študije nadaljeval do 40. tedna ali dokler ni izpolnil merila JIA ACR 30 za nenadno poslabšanje bolezni (glede na 16. teden) in je bil upravičen do reševalnega zdravljenja s tocilizumabom (z enakim odmerkom kot v I. delu).
Klinični odziv
Primarni cilj je bil ugotoviti delež bolnikov pri katerih se je bolezen v 40. tednu nenadno poslabšala glede na 16. teden, ocenjeno z merilom JIA ACR 30. Do nenadnega poslabšanja bolezni je prišlo pri 48,1 % (39/81) bolnikih, ki so se zdravili s placebom, v primerjavi s 25,6 % (21/82) bolnikov, ki so se zdravili s tocilizumabom. Ta deleža sta bila statistično signifikantno različna (p = 0,0024).
Ob zaključku I. dela so bili odzivi JIA ACR 30 89,4 %, JIA ACR 50 83,0 %, JIA ACR 70 62,2 % in
JIA ACR 90 26,1 %.
V preglednici 9 so prikazani deleži bolnikov, ki so med fazo odtegnitve (II. del) po 40 tednih dosegli odzive JIA ACR 30, 50 in 70 glede na izhodiščno vrednost. V tej statistični analizi so bolnike, ki se jim je v II. delu bolezen nenadno poslabšala (in so prejeli reševalno zdravljenje s tocilizumabom) ali so bili iz študije izključeni, šteli kot neodzivne. Dodatna analiza odzivov JIA ACR s podatki po 40 tednih je pokazala, da je 95,1 % bolnikov, ki so nepretrgano prejemali zdravljenje s tocilizumabom, doseglo odziv JIA ACR 30 ali več, pri čemer niso upoštevali ali se jim je bolezen nenadno poslabšala ali ne.
Preglednica 9. Odziv JIA ACR po 40 tednih glede na izhodiščno vrednost (delež bolnikov)
| Odziv | tocilizumab n = 82 | placebo n = 81 |
| ACR 30 | 74,4%* | 54,3%* |
| ACR 50 | 73,2%* | 51,9%* |
| ACR 70 | 64,6%* | 42,0%* |
*p < 0,01, tocilizumab v primerjavi s placebom
Število aktivnih sklepov se je signifikantno zmanjšalo v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pri bolnikih, ki so prejemali tocilizumab v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (prilagojeni povprečni spremembi: -14,3 v primerjavi z -11,4; p = 0,0435). Zdravnikova celokupna ocena aktivnosti bolezni izmerjena po lestvici 0–100 mm je pokazala večje zmanjšanje aktivnosti bolezni za tocilizumab v primerjavi s placebom (prilagojeni povprečni spremembi: -45,2 mm v primerjavi z - 35,2 mm; p = 0,0031).
Prilagojena povprečna vrednost v bolečini VAS po 40 tednih zdravljenja s tocilizumabom je bila 32,4 mm na lestvici 0–100 mm v primerjavi z zmanjšanjem za 22,3 mm za bolnike na placebu (zelo statistično signifikantno; p = 0,0076).
Odzivi ACR so bili številčno nižji pri bolnikih, ki so se predhodno že zdravili z biološkimi zdravili,
kar je prikazano v preglednici 10 spodaj.
Preglednica 10. Število bolnikov in njihov delež v odstotkih, ki zaradi nenadnega poslabšanja bolezni niso dosegli merila JIA ACR 30 in deleži bolnikov, ki so po predhodnem zdravljenju
z biološkim zdravilom dosegli odzive JIA ACR30/50/70/90 po 40 tednih (populacija, ki so jo nameravali zdraviti, II. del raziskave)
| placebo | tocilizumab | |||
| Uporaba biološkega zdravila | da (n = 23) | ne (n = 58) | da (n = 27) | ne (n = 55) |
| JIA ACR 30 nenadno poslabšanje | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| Odziv JIA ACR 30 | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| Odziv JIA ACR 50 | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| Odziv JIA ACR 70 | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| Odziv JIA ACR 90 | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
Pri bolnikih, randomiziranih v skupino s tocilizumabom, je bilo manj poslabšanj ACR 30, celokupni odzivi ACR pa so bili višji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, ne glede na predhodno uporabo bioloških zdravil.
CRS
Učinkovitost tocilizumaba pri zdravljenju CRS so ocenili v retrospektivni analizi podatkov iz kliničnih preskušanj zdravljenj s T-celicami s himernim antigenskim receptorjem (tisagenlecleucel in aksicabtagen ciloleucel) pri hematoloških malignostih. Ocenljive bolnike so zaradi hudega ali življenje ogrožajočega CRS zdravili s tocilizumabom v odmerku 8 mg/kg (bolnike s telesno maso < 30 kg z 12 mg/kg) z dodatkom velikih odmerkov kortikosteroidov ali brez njih. V analizi je bila upoštevana le prva epizoda CRS. Populacija, v kateri so spremljali učinkovitost, je v kohorti s tisagenlecleucelom vključevala 28 moških in 23 žensk (skupaj 51 bolnikov) povprečne starosti 17 let (razpon: 3 - 68 let). Mediani čas od pojava CRS do prvega odmerka tocilizumaba je bil 3 dni (razpon: 0 - 18 dni).
Opredelili so, da je CRS izzvenel, če vsaj 24 ur ni bilo zvišane telesne temperature in uporabe vazopresorjev. Bolniki so bili ocenjeni kot odzivni, če je CRS izzvenel v 14 dneh po prvem odmerku tocilizumaba, če nista bila potrebna več kot dva odmerka tocilizumaba in če za zdravljenje niso uporabili drugih zdravil kot tocilizumab in kortikosteroide. Odziv je doseglo 39 bolnikov (76,5 %, 95-% IZ: 62,5 % - 87,2 %). V neodvisni kohorti 15 bolnikov (razpon: 9 - 75 let) s CRS, ki ga je povzročil aksicabtagen ciloleucel, je odziv doseglo 53 % bolnikov.
Evropska agencija za zdravila je opustila obvezo za oddajo rezultatov študij s tocilizumabom v vseh podskupinah pediatrične populacije pri zdravljenju sindroma sproščanja citokinov, povezanega s terapijo s T-celicami s himernim antigenskim receptorjem (CAR).
COVID-19
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s tocilizumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje COVID-19.
Intravenska uporaba
Bolniki z RA
Farmakokinetiko tocilizumaba so proučili s populacijsko farmakokinetično analizo podatkov 3552 bolnikov z RA, ki so 24 tednov na 4 tedne dobivali enourno infuzijo 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba, ali 24 tednov 162 mg tocilizumaba subkutano bodisi enkrat tedensko ali vsak drugi teden.
Za tocilizumab, uporabljen v odmerku 8 mg/kg vsake 4 tedne, so bili ocenjeni naslednji parametri (napovedano povprečje ± standardni odklon): površina pod krivuljo (AUC) v stanju dinamičnega ravnovesja = 38 000 ± 13 000 h µg/ml, najmanjša koncentracija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 μg/ml in največja koncentracija (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml; deleža kopičenja sta bila majhna (1,32 za AUC in 1,09 za Cmax). Delež je bil večji za Cmin (2,49), kar je pričakovano glede na nelinearen prispevek očistka pri nižjih koncentracijah. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo za Cmax doseženo po prvi uporabi, za
AUC po 8 tednih in za Cmin po 20 tednih. AUC, Cmin in Cmax tocilizumaba so se zvečale s povečanjem telesne mase. Pri telesni masi ≥ 100 kg je napovedano povprečje (± standardni odklon) ocenjenih parametrov znašalo: AUC v stanju dinamičnega ravnovesja 50 000 ± 16 800 h·μg/ml, najmanjša koncentracija (Cmin) 24,4 ± 17,5 μg/ml in največja koncentracija (Cmax) 226 ± 50,3 μg/ml. Te vrednosti so večje kot povprečne vrednosti za zgoraj omenjeno populacijo bolnikov (tj. za vse telesne mase).
Krivulja odmerek-odziv za tocilizumab je pri večji izpostavljenosti bolj položna, kar pomeni manjše poraste učinkovitosti pri vsakem nadaljnjem povečanju koncentracije tocilizumaba; tako pri bolnikih, zdravljenih z več kot 800 mg tocilizumaba, niso dokazali klinično pomembnih porastov učikovitosti. Odmerki tocilizumaba, večji od 800 mg na infuzijo, torej niso priporočljivi (glejte poglavje 4.2).
Bolniki s COVID-19
Farmakokinetiko tocilizumaba so ugotavljali s populacijsko farmakokinetično analizo podatkovne zbirke, ki je obsegala podatke 380 odraslih bolnikov s COVID-19 iz študij WA42380 (COVACTA) in CA42481 (MARIPOSA), zdravljenih z enkratno infuzijo 8 mg/kg tocilizumaba ali z dvema infuzijama v presledku vsaj 8 ur. Za odmerek 8 mg/kg tocilizumaba so ocenili naslednje parametre (napovedano povprečje ± standardni odklon): površina pod krivuljo v obdobju 28 dni (AUC0-28) = 18 312 (5184) ur·µg/ml, koncentracija 28. dan (Cdan28) = 0,934 (1,93) µg/ml in največja koncentracija (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. Ocenili so tudi AUC0-28, Cdan28 in Cmax po uporabi dveh odmerkov 8 mg/kg tocilizumaba v presledku 8 ur in vrednosti so bile (napovedano povprečje ± standardni odklon): AUC0-28 42 240
(11 520) ur·µg/ml, Cdan28 8,94 (8,5) µg/ml in Cmax 296 (64,7) µg/ml.
Porazdelitev
Pri bolnikih z RA je bil centralni volumen porazdelitve 3,72 l in periferni volumen porazdelitve 3,35 l,
tako da je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 7,07 l.
Pri odraslih bolnikih s COVID-19 je bil centralni volumen porazdelitve 4,52 l in periferni volumen porazdelitve 4,23 l, tako da je bil volumen porazdelitve 8,75 l.
Izločanje
Po intravenski infuziji se tocilizumab odstranjuje iz krvnega obtoka na dva načina, in sicer po linearnem očistku ter po nelinearnem očistku, ki je odvisen od koncentracije. Pri bolnikih z RA je bil linearni očistek 9,5 ml/h. Pri odraslih bolnikih s COVID-19 je bil linearni očistek pri tistih z izhodiščno kategorijo 3 na ordinalni lestvici (OL 3, potrebujejo dodatek kisika) 17,6 ml/h, pri bolnikih z izhodiščno OL 4 (potrebujejo kisik z visokim pretokom ali neinvazivno ventilacijo) 22,5 ml/h, pri bolnikih z izhodiščno OL 5 (potrebujejo mehansko ventilacijo) 29 ml/h in pri bolnikih z izhodiščno OL 6 (potrebujejo zunajtelesno membransko oksigenacijo (ECMO) ali mehansko ventilacijo in dodatno podporo organom) 35,4 ml/h. Od koncentracije odvisni nelinearni očistek igra pomembno vlogo pri nizkih koncentracijah tocilizumaba. Ko je pot nelinearnega očistka nasičena, očistek pri višjih koncentracijah tocilizumaba določa predvsem linearni očistek.
Pri bolnikih z RA je razpolovni čas (t1/2) tocilizumaba odvisen od koncentracije. V stanju dinamičnega ravnovesja po odmerku 8 mg/kg na 4 tedne se je efektivni t1/2 skrajševal z zniževanjem koncentracij v odmernem intervalu od 18 dni do 6 dni.
V povprečju je bila koncentracija v serumu pri bolnikih s COVID-19 pod mejo kvantifikacije po 35 dneh po enkratni intravenski infuziji tocilizumaba v odmerku 8 mg/kg.
Linearnost
Farmakokinetični parametri tocilizumaba se s časom niso spreminjali. Z odmerkoma 4 in 8 mg/kg na 4 tedne so ugotovili več kot odmerku sorazmerno povečanje AUC in Cmin. Cmax je naraščala sorazmerno odmerku. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila AUC po odmerku 8 mg/kg 3,2-krat večja, Cmin pa 30-krat večja kot po odmerku 4 mg/kg.
Posebne populacije
Okvara ledvic: formalnih študij o vplivu okvare ledvic na farmakokinetiko tocilizumaba niso izvedli. Večina bolnikov v analizi populacijske farmakokinetike je imela normalno delovanje ledvic ali blago okvaro ledvic. Blaga okvara ledvic (očistek kreatinina po Cockcroft-Gaultovi formuli < 80 ml/min in
≥ 50 ml/min) ni vplivala na farmakokinetiko tocilizumaba.
Okvara jeter: formalnih študij o vplivu okvare jeter na farmakokinetiko tocilizumaba niso izvedli.
Starost, spol in etnična pripadnost: analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z RA so
pokazale, da starost, spol in etnična pripadnost ne vplivajo na farmakokinetiko tocilizumaba.
Rezultati populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih s COVID-19 so potrdili, da sta tako telesna masa kot izrazitost bolezni sospremenljivki, ki pomembno vplivata na linearni očistek tocilizumaba.
Bolniki s sJIA
Farmakokinetiko tocilizumaba so proučili s populacijsko farmakokinetično analizo podatkovne baze 140 bolnikov s sJIA, ki so dobivali tocilizumab v odmerkih 8 mg/kg intravensko vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravensko vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso < 30 kg), 162 mg subkutano vsak teden (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg) in 162 mg subkutano vsakih 10 dni ali vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso < 30 kg).
Preglednica 11. Predvideno povprečje ± SD farmakokinetičnih parametrov v stanju dinamičnega ravnovesja po intravenskem odmerjanju pri bolnikih s sJIA
| Farmakokinetični parametertocilizumaba | 8 mg/kg na 2 tedna≥ 30 kg | 12 mg/kg na 2 tednapod 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 256 ± 60,8 | 274 ± 63,8 |
| Ctrough (µg/ml) | 69,7 ± 29,1 | 68,4 ± 30,0 |
| Csrednja (µg/ml) | 119 ± 36,0 | 123 ± 36,0 |
| Akumulacija: Cmax | 1,42 | 1,37 |
| Akumulacija: Ctrough | 3,20 | 3,41 |
| Akumulacija: Csrednja ali AUCτ * | 2,01 | 1,95 |
*τ = 2 tedna za intravenska režima
Po intravenskem odmerjanju je bilo približno 90 % stanja dinamičnega ravnovesja doseženega do 8. tedna za oba odmerna režima vsaka 2 tedna: 12 mg/kg (telesna masa < 30 kg) in 8 mg/kg (telesna masa ≥ 30 kg).
Pri bolnikih s sJIA je bil centralni volumen distribucije 1,87 l, periferni volumen distribucije pa 2,14 l, kar je vodilo do volumna distribucije v stanju dinamičnega ravnovesja 4,01 l. Linearni očistek, parameter v analizi populacijske farmakokinetike, je bil 5,7 ml/h.
Razpolovni čas tocilizumaba pri bolnikih s sJIA je v 12. tednu do 16 dni za obe skupini, ločeni glede na telesno maso (8 mg/kg tocilizumaba za bolnike s telesno maso ≥ 30 kg ali 12 mg/kg za bolnike s telesno maso < 30 kg).
Bolniki s pJIA
Farmakokinetiko tocilizumaba pri bolnikih s pJIA so ovrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo z vključenimi 237 bolniki, ki so dobivali tocilizumab v odmerkih 8 mg/kg intravensko vsake 4 tedne (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravensko vsake 4 tedne (bolniki s telesno maso
< 30 kg), 162 mg subkutano vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg) in 162 mg subkutano
vsake 3 tedne (bolniki s telesno maso < 30 kg).
Preglednica 12. Predvideno povprečje ± SD farmakokinetičnih parametrov v stanju dinamičnega ravnovesja po intravenskem odmerjanju pri bolnikih s pJIA
| Farmakokinetični parametertocilizumaba | 8 mg/kg na 4 tedne≥ 30 kg | 10 mg/kg na 4 tednepod 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 |
| Ctrough (µg/ml) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 |
| Csrednja (µg/ml) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ± 7,84 |
| Akumulacija: Cmax | 1,04 | 1,01 |
| Akumulacija: Ctrough | 2,22 | 1,43 |
| Akumulacija: Csrednja ali AUCτ * | 1,16 | 1,05 |
*τ = 4 tedne za intravenska režima
Po intravenskem odmerjanju je bilo približno 90 % stanja dinamičnega ravnovesja doseženega do 12. tedna za odmerek 10 mg/kg (telesna masa < 30 kg) in do 16. tedna za odmerek 8 mg/kg (telesna masa
≥ 30 kg).
Razpolovni čas tocilizumaba pri bolnikih s pJIA je do 16 dni za obe skupini, ločeni glede na telesno maso (8 mg/kg tocilizumaba za bolnike s telesno maso ≥ 30 kg ali 10 mg/kg za bolnike s telesno maso
< 30 kg) med odmernim intervalom v stanju dinamičnega ravnovesja.
Farmacevtski podatki - Avtozma 20 mg/ml
L-histidin
L-histidinijev monoklorid monohidrat L-treonin
L-metionin polisorbat 80 voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala: 3 leta
Neodprto vialo lahko shranjujete pri temperaturi do največ 25 °C za enkratno obdobje največ 5 tednov. Po potrebi lahko vialo v teh 5 tednih enkrat vrnete v hladilnik in shranite v hladilniku do izteka roka uporabnosti. Vialo je treba zaščititi pred svetlobo in jo zavreči, če je ne porabite v 5 tednih.
Razredčeno zdravilo: Pripravljena raztopina za infundiranje je po razredčenju fizikalno in kemijsko stabilna v raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) ali 4,5 mg/ml (0,45 %) za injiciranje. Lahko jo shranjujemo 48 ur pri temperaturi 30 °C in do 1 mesec v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba pripravljeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bilo razredčenje opravljeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Viale shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Viale shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.
Zdravilo Avtozma je na voljo v vialah iz stekla (tipa I) z zamaškom (iz butilne gume). Viale vsebujejo 4, 10 ali 20 ml koncentrata. Pakiranja z 1 in 4 vialami.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodila za redčenje pred uporabo
Parenteralna zdravila je treba pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebujejo delcev in niso obarvana. Razredčiti smete le raztopine, ki so bistre do rahlo opalescentne, brezbarvne do bledorumene in ne vsebujejo vidnih delcev. Za pripravo zdravila Avtozma uporabite sterilno injekcijsko iglo in brizgo. Kot infuzijske vrečke iz polivinilklorida (PVC) je treba uporabljati infuzijske vrečke, ki ne vsebujejo di(2-etilheksil)ftalata (DEHP).
Bolniki z RA ali CRS (≥ 30 kg) in bolniki s COVID-19
V aseptičnih pogojih iz 100-ml vrečke za infundiranje izvlecite toliko sterilne, apirogene 0,9 %
(9 mg/ml) ali 0,45 % (4,5 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, kot je potrebni volumen koncentrata zdravila Avtozma za bolnikov odmerek. Potrebno količino koncentrata zdravila Avtozma (0,4 ml/kg) morate izvleči iz viale in dati v 100-ml vrečko za infundiranje. To mora biti končni volumen (100 ml). Za premešanje raztopine infuzijsko vrečko previdno obračajte, da boste preprečili penjenje.
Uporaba pri pediatrični populaciji
Bolniki ≥ 30 kg s sJIA, pJIA ali CRS
V aseptičnih pogojih iz 100-ml vrečke za infundiranje izvlecite toliko sterilne, apirogene 0,9 %
(9 mg/ml) ali 0,45 % (4,5 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, kot je potrebni volumen koncentrata zdravila Avtozma za bolnikov odmerek. Potrebno količino koncentrata zdravila Avtozma (0,4 ml/kg) morate izvleči iz viale in dati v 100-ml vrečko za infundiranje. To mora biti končni volumen (100 ml). Za premešanje raztopine infuzijsko vrečko previdno obračajte, da boste preprečili penjenje.
Bolniki < 30 kg s sJIA ali CRS
V aseptičnih pogojih iz 50-ml vrečke za infundiranje izvlecite toliko sterilne, apirogene 0,9 %
(9 mg/ml) ali 0,45 % (4,5 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, kot je potrebni volumen koncentrata zdravila Avtozma za bolnikov odmerek. Potrebno količino koncentrata zdravila Avtozma (0,6 ml/kg) morate izvleči iz viale in dati v 50-ml vrečko za infundiranje. To mora biti končni volumen (50 ml). Za premešanje raztopine infuzijsko vrečko previdno obračajte, da boste preprečili penjenje.
Bolniki s pJIA < 30 kg
V aseptičnih pogojih iz 50-ml vrečke za infundiranje izvlecite toliko sterilne, apirogene 0,9-% or 0,45-% (4,5 mg/ml ) (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, kot je potrebni volumen koncentrata zdravila Avtozma za bolnikov odmerek. Potrebno količino koncentrata zdravila Avtozma (0,5 ml/kg) morate izvleči iz viale in dati v 50-ml vrečko za infundiranje. To mora biti končni volumen (50 ml). Za premešanje raztopine infuzijsko vrečko previdno obračajte, da boste preprečili penjenje.
Zdravilo Avtozma je namenjeno samo za enkratno uporabo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.