Deltyba 50 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Deltyba 50 mg
Zdravilo Deltyba je indicirano kot del ustreznega kombiniranega režima zdravljenja pljučne tuberkuloze, odporne na več zdravil (MDR-TB, multi-drug resistant tuberculosis) pri odraslih, mladostnikih, otrocih in dojenčkih s telesno maso vsaj 10 kg, če učinkovitega režima zdravljenja sicer ni mogoče sestaviti zaradi odpornosti ali prenašanja (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Upoštevati je treba uradne smernice o ustrezni uporabi protibakterijskih zdravil.
Zdravljenje z delamanidom mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri obravnavi na več zdravil odporne Mycobacterium tuberculosis.
Pri zdravljenju tuberkuloze, odporne na več zdravil (MDR-TB), je treba delamanid vedno dajati kot del ustreznega kombiniranega režima (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Po končanem 24-tedenskem obdobju zdravljenja z delamanidom zdravljenje nadaljujte s kombiniranim režimom v skladu s smernicami SZO.
Priporoča se, da se delamanid daje kot neposredno nadzorovano zdravljenje (DOT - directly observed therapy).
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek za odrasle je 100 mg dvakrat na dan v obdobju 24 tednov.
Mladostniki in otroci
Pediatrični bolniki s telesno maso
-
≥ 30 do < 50 kg: priporočeni odmerek je 50 mg dvakrat na dan 24 tednov;
-
≥ 50 kg: priporočeni odmerek je 100 mg dvakrat na dan 24 tednov.
Za bolnike s telesno maso manj kot 30 kg glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo
Deltyba 25 mg disperzibilne tablete.
Trajanje zdravljenja
Skupno trajanje zdravljenja z delamanidom je 24 tednov. Podatki o daljšem zdravljenju so zelo omejeni. Če je za ozdravitev potrebno zdravljenje z delamanidom, ki traja več kot 24 tednov, je mogoče razmisliti o daljšem trajanju zdravljenja.
Starejši bolniki (> 65 let)
Podatkov pri starejših ni na voljo.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Podatkov o uporabi delamanida pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni, zato se uporaba ne priporoča (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Delamanid se ne priporoča pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Deltyba pri otrocih s telesno maso manj kot 10 kg še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
peroralna uporaba
Delamanid je treba jemati s hrano.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Serumski albumin < 2,8 g/dl (za uporabo pri bolnikih s serumskim albuminom ≥ 2,8 g/dl glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba zdravil, ki so močni induktorji encima CYP3A4 (npr. karbamazepin).
Ni kliničnih podatkov o uporabi delamanida za zdravljenje
-
zunajpljučne tuberkuloze (npr. osrednji živčni sistem, kosti);
-
okužbe z vrsto mikobakterije, ki ni iz sklopa M. tuberculosis;
-
latentne okužbe z M. tuberculosis.
Ni kliničnih podatkov o uporabi delamanida v okviru kombiniranega režima za zdravljenje
M. tuberculosis, občutljive na zdravilo.
Odpornost na delamanid
Delamanid se lahko uporablja le kot ustrezni kombinirani režim za zdravljenje MDR-TB po priporočilih SZO, da se prepreči razvoj odpornosti na delamanid.
Podaljšanje intervala QT
Pri bolnikih, zdravljenih z delamanidom, so opazili podaljšanje intervala QT. To podaljšanje se prvih 6 do 10 tednov zdravljenja sčasoma počasi povečuje, nato pa se stabilizira. Podaljšanje intervala QTc zelo tesno korelira z glavnim presnovkom delamanida DM-6705. Nastajanje DM-6705 uravnava albumin v plazmi, presnovo DM-6705 pa CYP3A4 (glejte poglavje spodaj Posebni dejavniki).
Splošna priporočila
Priporoča se, da se elektrokardiogram (EKG) opravi pred začetkom zdravljenja in nato vsak mesec v celotnem obdobju zdravljenja z delamanidom. Če se pred prvim odmerkom delamanida ali med zdravljenjem z delamanidom opazi QTcF > 500 ms, zdravljenja z delamanidom ni dovoljeno začeti ali pa ga je treba prekiniti. Če trajanje intervala QTc med zdravljenjem z delamanidom preseže
450/470 ms pri bolnikih/bolnicah, je treba te bolnike pogosteje spremljati z EKG. Priporoča se tudi, da se ob izhodišču pridobijo vrednosti elektrolitov v serumu, npr. kalija, ki jih je treba popraviti, če so nenormalne.
Posebni dejavniki
Dejavniki tveganja za srce
Zdravljenja z delamanidom se ne sme uvesti pri bolnikih z naslednjimi dejavniki tveganja, razen če se oceni, da pričakovane koristi delamanida odtehtajo potencialna tveganja. Te bolnike je treba zelo pogosto spremljati z EKG v celotnem obdobju zdravljenja z delamanidom.
-
Znano prirojeno podaljšanje intervala QTc ali katero koli drugo klinično stanje, za katero je znano, da podaljšuje interval QTc ali je QTc > 500 ms.
-
Simptomatske srčne aritmije ali klinično pomembna bradikardija v anamnezi.
-
Vsakršna bolezen srca, ki poveča nagnjenost k aritmijam, kot je huda hipertenzija, hipertrofija levega prekata (vključno s hipertrofično kardiomiopatijo) ali kongestivno srčno popuščanje, ki ga spremlja zmanjšan iztisni delež levega prekata.
-
Motnje elektrolitov, zlasti hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija.
-
Jemanje zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QTc. Ta vključujejo (vendar niso omejena na):
-
antiaritmike (npr. amjodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid, kinidin, hidrokinidin, sotalol);
-
nevroleptike (npr. fenotiazine, sertindol, sultoprid, klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, pimozid ali tioridazin), antidepresive;
-
nekatera protimikrobna zdravila, ki vključujejo:
-
makrolide (npr. eritromicin, klaritromicin),
-
moksifloksacin, sparfloksacin (glejte poglavje 4.4 glede uporabe z drugimi fluorokinoloni),
-
bedakilin,
-
triazolne antimikotike,
-
pentamidin,
-
sakvinavir;
-
nekatere nesedativne antihistaminike (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin);
-
nekatere antimalarike, ki lahko podaljšajo interval QT (npr. halofantrin, kinin, klorokin, artezunat/amodiakin, dihidroartemizinin/piperakin);
-
cisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon, vinka alkaloide, arzenov trioksid.
Hipoalbuminemija
V klinični študiji je bila prisotnost hipoalbuminemije povezana s povečanim tveganjem za podaljšanje intervala QTc pri bolnikih, zdravljenih z delamanidom. Delamanid je kontraindiciran pri bolnikih z albuminom < 2,8 g/dl (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki začnejo delamanid uporabljati pri serumskem albuminu < 3,4 mg/dl ali so med zdravljenjem doživeli padec serumskega albumina v ta razpon, je treba zelo pogosto spremljati z EKG ves čas zdravljenja z delamanidom.
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba delamanida z močnimi zaviralci CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) je bila povezana s
30 % višjo izpostavljenostjo presnovku DM-6705, kar je povezano s podaljšanjem QTc. Zato se priporoča zelo pogosto spremljanje z EKG ves čas zdravljenja z delamanidom, če je potrebna sočasna uporaba delamanida s katerim koli močnim zaviralcem CYP3A4.
Sočasna uporaba delamanida s kinoloni
Vsa podaljšanja QTcF za več kot 60 ms so bila povezana s sočasno uporabo fluorokinolonov. Če je sočasna uporaba za sestavo ustreznega režima zdravljenja za MDR-TB neizogibna, se priporoča zelo pogosto spremljanje z EKG ves čas zdravljenja z delamanidom.
Okvara jeter
Zdravilo Deltyba se ne priporoča pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Okvara ledvic
Podatkov o uporabi delamanida pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni, zato se uporaba ne priporoča (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Paradoksalna reakcija na zdravilo
V obdobju trženja so pri zdravilu Deltyba poročali o primerih paradoksalnih reakcij na zdravilo (kliničnem ali radiološkem poslabšanju obstoječih lezij ali razvoju novih lezij pri bolniku, ki je prej pokazal izboljšanje pri ustreznem zdravljenju mikobakterijskih okužb). Paradoksalne reakcije na zdravila so pogosto prehodne in jih ne smemo napačno razlagati kot neodzivnost na zdravljenje. Pri sumu na paradoksalni odziv se priporoča nadaljevanje načrtovanega kombiniranega zdravljenja in po potrebi uvedba simptomatskega zdravljenja za zaviranje pretirane imunske reakcije (glejte
poglavje 4.8). Pomožne snovi
Zdravilo Deltyba filmsko obložene tablete vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Učinki drugih zdravil na delamanid
Induktorji citokroma P450 3A4
Klinične študije medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih osebah kažejo na zmanjšano izpostavljenost delamanidu za do 45 % po 15 dneh sočasne uporabe močnega induktorja citokroma P450 (CYP) 3A4 (rifampicin 300 mg na dan) z delamanidom (200 mg na dan). Klinično pomembnega zmanjšanja izpostavljenosti delamanidu s šibkimi induktorji efavirenza niso opazili po 10-dnevnem dajanju odmerka 600 mg na dan v kombinaciji z delamanidom 100 mg dvakrat na dan.
Zdravila za zdravljenje HIV
V kliničnih študijah medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih osebah so 14 dni dajali samo delamanid (100 mg dvakrat na dan) in skupaj z dizoproksiltenofoviratom (245 mg na dan) ali lopinavirjem/ritonavirjem (400/100 mg na dan) in z efavirenzom 10 dni (600 mg na dan).
Izpostavljenost delamanidu je v kombinaciji z zdravili za zdravljenje HIV, ki vsebujejo dizoproksiltenofovirat in efavirenz, ostala nespremenjena (< 25 % razlika), nekoliko pa se je zvišala v kombinaciji z zdravili za zdravljenje HIV, ki vsebujejo lopinavir/ritonavir.
Učinki delamanida na druga zdravila
V študijah in vitro so opazili, da delamanid ne zavira izoencimov CYP450.
V študijah in vitro so opazili, da delamanid in presnovki niso vplivali na prenašalce MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 in BSEP pri koncentracijah, ki so bile približno 5- do 20-krat večje kot Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja. Ker pa so lahko koncentracije v črevesju veliko večje od teh večkratnikov Cmax, lahko delamanid vpliva na te prenašalce.
Zdravila za zdravljenje tuberkuloze
V klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih osebah so delamanid 15 dni dajali samega (200 mg na dan) in skupaj z rifampicinom/izoniazidom/pirazinamidom (300/720/1800 mg na dan) ali etambutolom (1100 mg na dan). To ni vplivalo na izpostavljenost sočasnim zdravilom za zdravljenje tuberkuloze (rifampicin [R]/ izoniazid [H]/ pirazinamid [Z]). Sočasno dajanje z delamanidom je pomembno povečalo plazemske koncentracije etambutola v stanju dinamičnega ravnovesja za približno 25 %, vendar klinični pomen ni znan.
Zdravila za zdravljenje HIV
V klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih so delamanid 14 dni dajali samega (100 mg dvakrat na dan) in skupaj z dizoproksiltenofoviratom (245 mg na dan), lopinavirjem/ritonavirjem (400/100 mg na dan), 10 dni pa z efavirenzom (600 mg na dan). Delamanid v kombinaciji z zdravili za zdravljenje HIV, tj. dizoproksiltenofoviratom, lopinavirom/ritonavirom in efavirenzom, ni vplival na izpostavljenost tem zdravilom.
Zdravila, ki lahko podaljšajo QTc
Pri uporabi delamanida pri bolnikih, ki že uporabljajo zdravila, povezana s podaljšanjem intervala QT, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4). Sočasne uporabe moksifloksacina in delamanida pri bolnikih z MDR-TB niso preučili. Uporaba moksifloksacina pri bolnikih, zdravljenih z delamanidom, ni priporočljiva.
Nosečnost
Podatkov o uporabi delamanida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Deltyba ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se delamanid/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakokinetični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje delamanida/presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Priporočljivo je, da ženske med zdravljenjem z zdravilom Deltyba ne dojijo.
Plodnost
Zdravilo Deltyba ni imelo vpliva na plodnost samcev ali samic živali (glejte poglavje 5.3). Kliničnih podatkov o vplivu delamanida na plodnost pri ljudeh ni.
Pričakuje se zmeren vpliv zdravila Deltyba na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo in ne uporabljajo strojev, če doživijo kakršen koli neželeni učinek, ki bi
lahko vplival na njihovo sposobnost opravljanja teh dejavnosti (npr. glavobol je zelo pogost, tremor pa je pogost).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, ki so jih pri bolnikih, zdravljenih z delamanidom v kombinaciji z optimiziranim osnovnim režimom zdravljenja (OBR - optimised background regimen), najpogosteje opazili (tj. incidenca > 10 %), so navzea (32,9 %), bruhanje (29,9 %), glavobol (28,4 %), motnje spanja (28,2 %), omotica (22,4 %), gastritis (15,9 %) in zmanjšan apetit (13,1 %).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Seznam neželenih učinkov in pogostnosti zdravil temelji na rezultatih 2 dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in priporočenih izrazih po MedDRA. Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki navedeni po kategoriji pogostnosti kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki < 1/10 000 in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica: Neželeni učinki delamanida
| Organski sistem | Pogostnost zelo pogosti | Pogostnost pogosti | Pogostnost občasni | Pogostnost neznana |
| Bolezni endokrinegasistema | - | hipotiroidizema | - | - |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | - | - | - |
| Psihiatrične motnje | motnje spanjab | psihotična motnjac anksioznostd depresijaehalucinacijef | - | - |
| Bolezni živčevja | omoticaglavobolg | hipoastezija tremor | letargija | - |
| Srčne bolezni | - | atrioventrikularni blok prve stopnje ventrikularne ekstrasistolepalpitacije | - | - |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | - | draženje grla | - | - |
| Bolezni prebavil | navzea bruhanjegastritish | dispepsija | - | - |
| Organski sistem | Pogostnost zelo pogosti | Pogostnost pogosti | Pogostnost občasni | Pogostnost neznana |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | - | šibkost mišic mišični krči | - | - |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | - | bolečine v prsnem košu | - | paradoksalnareakcija na zdravilo |
| Preiskave | - | zvišan kortizoli podaljšan QT na elektrokardiogra mu | - | - |
Izrazi za dogodke, ki predstavljajo isti medicinski pojem ali stanje, so bili združeni in prijavljeni kot en sam neželeni učinek zdravila v Preglednici »Neželeni učinki delamanida«. Priporočeni izrazi, o katerih so dejansko poročali v dvojno slepih kliničnih preskušanjih in ki prispevajo k posameznemu neželenemu učinku zdravila, so navedeni v oklepajih, kot je navedeno spodaj:
-
Hipotiroidizem (hipotiroidizem, primarni hipotiroidizem)
-
Motnje spanja (začetna nespečnost, nespečnost, motnja spanja, nočna mora)
-
Psihotična motnja (akutna psihoza, psihotična motnja, reaktivna psihoza, psihotična motnja zaradi uživanja snovi)
-
Tesnoba (tesnoba, anksiozna motnja, generalizirana anksiozna motnja)
-
Depresija (motnja prilagajanja z depresivnim razpoloženjem, depresivno razpoloženje, depresija, huda depresivna motnja, mešana anksiozno-depresivna motnja, dolgotrajna depresivna motnja, shizoafektivna motnja depresivnega tipa)
-
Halucinacije (halucinacije, slušne halucinacije, vidne halucinacije, tipne halucinacije, mešane halucinacije, hipnopompne halucinacije, hipnagogne halucinacije)
-
Glavobol (nelagodje v glavi, glavobol, migrena, sinusni glavobol, tenzijski glavobol, vaskularni glavobol)
-
Gastritis (kronični gastritis, gastritis, erozivni gastritis)
-
Zvišan kortizol (Cushingov sindrom, hiperadrenokorticizem, zvišan kortizol) Opis izbranih neželenih učinkov
Podaljšanje intervala QT pri EKG
Pri bolnikih, ki so prejemali delamanid v skupnem dnevnem odmerku 200 mg v 2. in 3.fazi preskušanja, se je povprečna, s placebom korigirana vrednost intervala QTcF glede na izhodišče zvišala v razponu od 4,7 do 7,6 ms po 1 mesecu oziroma od 5,3 ms do 12,1 ms po 2 mesecih.
Incidenca intervala QTcF > 500 ms je znašala od 0,6 % (1/161) do 2,1 % (7/341) pri bolnikih, ki so prejemali 200 mg skupnega dnevnega odmerka delamanida, v primerjavi z od 0 % (0/160) do 1,2 % (2/170 ) pri bolnikih, ki so prejemali placebo + OBR, medtem ko se je incidenca spremembe QTcF od izhodišča > 60 ms gibala med 3,1 % (5/161) in 10,3 % (35/341) pri bolnikih, ki so prejemali 200 mg skupnega dnevnega odmerka delamanida v primerjavi z od 0 % (0/160) do 7,1 % (12/170) pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Palpitacije
Pri bolnikih, ki so prejemali delamanid + OBR v 2. in 3. fazi preskušanja je bila pogostnost 7,9 % (kategorija pogostnosti pogosti) v primerjavi s pogostnostjo 6,7 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo + OBR.
Pediatrična populacija
Na podlagi študije (glejte poglavje 5.1) pri 37 pediatričnih bolnikih, starih od 0 do 17 let, so pričakovane pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov enake kot pri odraslih.
V obdobju trženja so poročali o primerih halucinacij zlasti pri pediatrični populaciji. Incidenca halucinacij v kliničnih preskušanjih je bila pogosta pri otrocih (5,4 %) in odraslih (1 %).
V obdobju trženja so poročali o primerih nočnih mor zlasti pri pediatrični populaciji. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih niso opazili primerov prevelikega odmerjanja delamanida. Vendar pa so dodatni klinični podatki pokazali, da je bil pri bolnikih, ki so prejemali 200 mg dvakrat na dan, tj. 400 mg delamanida na dan, splošni varnostni profil primerljiv s tistim pri bolnikih, ki so prejemali priporočeni odmerek 100 mg dvakrat na dan. Kljub temu so nekatere reakcije opazili z večjo
pogostnostjo, stopnja podaljšanja intervala QT pa se je povečala v odvisnosti od odmerka. Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora vključevati takojšnje ukrepe za odstranitev delamanida iz prebavil in podporno nego, kot je potrebno. Potrebno je pogosto spremljanje z EKG.
Farmakološke lastnosti - Deltyba 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: Učinkovine za zdravljenje infekcij z mikobakterijami, zdravila z delovanjem na Mycobacterium tuberculosis, oznaka ATC: J04AK06.
Mehanizem delovanja
Farmakološki način delovanja delamanida vključuje zaviranje sinteze komponent celične stene mikobakterij, metoksi-mikolne in keto-mikolne kisline. Identificirani presnovki delamanida niso pokazali proti-mikobakterijskega delovanja.
Delovanje proti specifičnim povzročiteljem bolezni
Delamanid in vitro ne deluje proti drugim vrstam bakterij, razen proti mikobakterijam. Odpornost
Kot mehanizem odpornosti mikobakterije na delamanid se nakazuje mutacija v enem od 5 genov koencima F420. Pri mikobakteriji so bile pogostnosti spontane odpornosti na delamanid in vitro podobne tistim za izoniazid ter višje od tistih za rifampicin. Med zdravljenjem so dokumentirali odpornost na delamanid (glejte poglavje 4.4). Delamanid ne kaže navzkrižne odpornosti z nobenim od zdravil proti tuberkulozi, ki se trenutno uporabljajo, razen s pretomanidom. Študije in vitro so pokazale navzkrižno odpornost s pretomanidom. Verjeten vzrok za to je, da se delamanid in pretomanid aktivirata preko enake poti.
Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za delamanid je določil odbor European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in so navedeni tukaj:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Podatki iz kliničnih študij
Delamanid so ovrednotili v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih za zdravljenje MDR-TB. Analize konverzije kulture sputuma (SCC - sputum culture conversion) so bile izvedene na modificirani populaciji z namenom zdravljenja (mITT – modified intent to treat population), ki je vključevala bolnike, ki so imeli ob izhodišču zdravljenja pozitivne kulture, izolat pa je bil odporen na izoniazid in rifampicin, tj. imeli so MDR-TB.
V prvem preskušanju (preskušanje 204) je 64/141 (45,4 %) bolnikov, randomiziranih na prejemanje delamanida 100 mg BID + OBR, in 37/125 (29,6 %) bolnikov, randomiziranih na prejemanje placeba (PLC) + OBR, doseglo dvomesečno konverzijo kulture sputuma (SCC) (tj. rast bakterij Mycobacterium tuberculosis do prenehanja rasti v prvih dveh mesecih in ohranitev še en mesec)
(p = 0,0083). Čas do SCC v skupini, ki je bila randomizirana za prejemanje 100 mg BID, je bil prav tako krajši kot pri skupini, ki je bila randomizirana za prejemanje placeba + OBR (p = 0,0056).
V drugem preskušanju (preskušanje 213) so delamanid dajali peroralno, in sicer 100 mg dvakrat na dan kot dodatno zdravljenje k OBR v obdobju 2 mesecev, ki mu je sledilo 4-mesečno prejemanje odmerka 200 mg enkrat na dan. Mediani čas za SCC je bil 51 dni v skupini delamanid + OBR v primerjavi s 57 dni v skupini PLC + OBR (p = 0,0562 z uporabo stratificirane modificirane Peto-Peto modifikacije Gehan-Wilcoxonovega testa vsote rangov). Delež bolnikov, ki so dosegli SCC po
6 mesecih zdravljenja, je bil 87,6 % (198/226) v skupini, ki je prejemala delamanid + OBR, v primerjavi s 86,1 % (87/101) v skupini, ki je prejemala placebo + OBR (p = 0,7131).
V primarni analizi se predpostavlja , da so vse manjkajoče kulture do časa izvedbe SCC pozitivne kulture. Izvedeni sta bili dve analizi občutljivosti – analiza LOCF (last-observation-carried-forward) in analiza, ki uporablja metodologijo »bookending« (po kateri sta morali biti za pripis negativnega rezultata prejšnja in naslednja kultura negativni, sicer je rezultat veljal za pozitivnega). Obe sta pokazali 13 dni krajši mediani čas do SCC v skupini delamanid + OBR (p = 0,0281 za LOCF in
p = 0,0052 za »bookending«).
Odpornost na delamanid (opredeljeno kot MIK ≥ 0,2 µg/ml) so opazili v izhodišču pri 2 od
316 bolnikov v preskušanju 204 in pri 2 od 511 bolnikov pri preskušanju 213 (4 od 827 bolnikov [0,48 %]). Odpornost na delamanid se je pojavila pri 4 od 341 bolnikov (1,2 %), randomiziranih za 6-mesečno prejemanje delamanida v preskušanju 213. Ti štirje bolniki so razen delamanida prejemali le še dve drugi zdravili.
Študija end-TB (ocena novo odobrenih zdravil za tuberkulozo, odporno na več zdravil, Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB)
end-TB je bila neodvisna, odprta, randomizirana, nadzorovana študija neinferiornosti, faze 3, v več državah, ki jo je sprožil raziskovalec, pri bolnikih, starih 15 let in več, s pljučno tuberkulozo zaradi Mycobacterium tuberculosis, odporne na rifampicin in dovzetne za fluorokinolone. Ocenili so pet 9-mesečnih peroralnih režimov v primerjavi s takrat priporočenim standardom WHO glede oskrbe (SoC
- standard of care) (večinoma individualizirani režimi s trajanjem ≥ 18 mesecev). Trije od 9-mesečnih režimov so vključevali delamanid: BDLLfxZ (bedakilin, delamanid, linezolid, levofloksacin in pirazinamid), DCLLfxZ (delamanid, klofazimin, linezolid, levofloksacin in pirazinamid) in DCMZ (delamanid, klofazimin, moksifloksacin in pirazinamid). Odmerjanje delamanida je bilo 100 mg dvakrat na dan.
Primarni izid učinkovitosti je bil delež udeležencev z ugodnim izidom v 73. tednu, opredeljenim kot odsotnost neugodnega izida in bodisi dve zaporedni negativni kulturi (vključno z eno med 65. in 73. tednom) ali ugoden bakteriološki, radiološki in klinični potek. Neugodni izidi so vključevali smrt (iz katerega koli vzroka), zamenjavo ali dodajanje enega zdravila v eksperimentalnih režimih ali dveh
zdravil v režimu standardne terapije, ali uvedbo novega zdravljenja za tuberkulozo, odporno na rifampin. Najdaljše obdobje spremljanja je bilo 104 tedne.
Modificirana populacija z namenom zdravljenja (mITT) je vključevala vse udeležence, ki so bili randomizirani in so prejeli vsaj en odmerek zdravljenja v preskušanju in ki so imeli predrandomizacijsko kulturo pozitivno za Mycobacterium tuberculosis.
V populaciji mITT je bilo 37,8 % žensk. Mediana starosti je bila 32 let, 25 udeležencev (3,6 %) pa je bilo mlajših od 18 let; 14,0 % jih je živelo z okužbo s HIV in 57,1 % udeležencev je imelo kavitacijo na radiografiji prsnega koša.
| BDLLfxZ(N = 122) | DCLLfxZ(N = 118) | DCMZ(N = 107) | Standardnaterapija (N = 119) | |
| Udeleženci z ugodnim izidom– n (%) | 104 (85,2) | 93 (78,8) | 89 (83,2) | 96 (80,7) |
| Razlika glede na standardnoterapijo (95-odstotni IZ) | 4,6(–4,9 do 14,1) | −1,9(−12,1 do 8,4) | 2,5(−7,5 do 12,5) |
Izid primarne analize učinkovitosti je predstavljen v spodnji preglednici. Preglednica 2. Analiza primarne učinkovitosti za endTB (mITT)
Na podlagi hierarhičnega testiranja so ugotovili, da štirje eksperimentalni režimi niso inferiorni glede na standardno terapijo v analizi mITT. Neinferiornost glede na standardno terapijo je bila ugotovljena za dva od treh režimov, ki vključujejo delamanid (BDLLfxZ in DCMZ). Podatki 104. tedna so potrdili te rezultate.
Analiza SZO za podatke 104. tedna je pokazala, da sta imela režima DCMZ in DCLLfxZ višjo stopnjo neuspeha (neuspeh pri konverziji kulture ali reverzija kulture) ali ponovitve in višjo stopnjo povečane odpornosti kot skupina SoC, in da nimata prednosti pred zdravljenjem v skladu s SoC. Stopnja neuspeha ali ponovitve je bila 2,5 % za SoC, 1,6 % za BDLLfxZ, 11,0 % za DCLLfxZ in 11,2 % za DCMZ. Povečanje odpornosti na zdravila je bilo izkazano v 0,0 % za SoC in BDLLfxZ, 4,0 % za DCLLfxZ in 6,7 % za DCMZ.
Študija BEAT-TB v Južni Afriki
BEAT-TB je bila neodvisna, multicentrična, odprta, pragmatična, randomizirana, nadzorovana študija neinferiornosti, faze 3, ki jo je sprožil raziskovalec, pri bolnikih, starih 6 let in več, s pljučno tuberkulozo zaradi Mycobacterium tuberculosis, odporne vsaj na rifampicin. Udeleženci so bili randomizirani za prejemanje šestmesečnega režima BDLLfxC (bedakilin, delamanid, linezolid, levofloksacin, klofazimin) ali takrat veljavnega južnoafriškega devetmesečnega ali daljšega kontrolnega režima. Po prejemu rezultata FQ DST je bil levofloksacin (če gre za odpornost na FQ) ali klofazimin (če gre za dovzetnost za FQ) opuščen iz režima (tj. ukinjen ali ne uveden, odvisno od tega, kdaj so bili na voljo rezultati DST). Režim so lahko dajali v obdobju 6 mesecev ali podaljšanem obdobju 9 mesecev, če ni bilo kliničnega ali bakteriološkega izboljšanja.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil izid z uspešnim koncem zdravljenja, ki mu sledi uspešen konec spremljanja. Uspešen izid zdravljenja, merjeno ob koncu zdravljenja, je bil opredeljen kot bodisi »Ozdravljen«, tj. ustrezno upoštevanje zdravljenja (≥ 80 % prejetih odmerkov) v skladu s protokolom brez znakov neuspeha in zadnja 2 vzorca sputuma ob koncu zdravljenja (≥ 14 dni narazen) sta bila negativna, ali »Zdravljenje zaključeno«, tj. ustrezno upoštevanje zdravljenja (kot
zgoraj) brez znakov neuspeha, vendar brez dokazov, da sta bili ≥ 2 zaporedni kulturi, odvzeti ≥ 14 dni narazen, negativni. Izid uspešnega konca spremljanja, merjeno 76 tednov po uvedbi zdravljenja, je bil opredeljen kot bodisi »Ozdravljen«, tj. kultura je negativna ob koncu spremljanja ali »Kultura negativna«, ko je bil bolnik nazadnje evidentiran (če je bil bolnik izgubljen pred koncem spremljanja in če je imel uspešen izid zdravljenja ob zadnjem razpoložljivem študijskem obisku).
V tej študiji je bilo 42 % žensk. Mediana starosti je bila 35,0 leta, 30 (7 %) bolnikov pa je bilo starih
< 18 let. Polovica bolnikov (51 %) je bila HIV pozitivnih.
| BDLLfxC(N = 202) | Kontrolna skupina(N = 200) | |
| Uspešen izid ob koncu zdravljenja in spremljanja – n (%) | 174 (86,1 %) | 172 (86,0 %) |
| Prilagojena razlika glede tveganja (95-odstotni IZ) | −0,2 % (–6,9 %, 6,5 %) |
Izid primarne analize učinkovitosti je predstavljen v spodnji preglednici. Preglednica 3. Analiza primarne učinkovitosti za BEAT-TB (ITT)
Pri populaciji ITT se je pokazalo, da režim BDLLfxC ni inferioren glede na kontrolno skupino. Stopnja neuspeha (neuspeh pri konverziji kulture ali reverzija kulture) ali ponovitve je bila 8,4 % za BDLLfxC in 7,0 % za kontrolno skupino.
Povečanje odpornosti na zdravila je bilo izkazano 2,5 % v skupini BDLLfxC in 3,0 % v kontrolni skupini.
Pediatrična populacija
Farmakokinetika, varnost in učinkovitost delamanida skupaj z osnovno shemo zdravljenja so bile ocenjene v preskušanju 242-12 -232 (10-dnevna farmakokinetika), ki mu je sledilo preskušanje -233 (farmakokinetika, učinkovitost in varnost); obe preskušanji sta bili enoskupinski in odprti ter sta vključevali 37 bolnikov z mediano starostjo 4,55 leta (razpon od 0,78 do 17,60 leta), od katerih je bilo 25 bolnikov (67,6 %) azijske rase, 19 bolnikov (51,4 %) pa je bilo žensk.
Pediatrični bolniki so bili vključeni v štiri skupine:
Skupina 1: 12–17 let (7 bolnikov); skupina 2: 6–11 let (6 bolnikov); skupina 3: 3–5 let (12 bolnikov) in skupina 4: 0–2 leti (12 bolnikov). Skupna povprečna telesna masa udeležencev ob izhodišču je bila 19,5 kg, pri čemer je bila povprečna telesna masa 38,4 kg v skupini 1, 25,1 kg v skupini 2, 14,8 kg v skupini 3 in 10,3 kg v skupini 4.
Bolniki so imeli potrjeno ali domnevno okužbo z MDR-TB in načrtovano je bilo 26-tedensko zdravljenje z delamanidom + OBR, ki mu sledi zdravljenje samo z OBR, skladno s priporočili SZO. Bolniki v skupinah 1 in 2 so dobili filmsko obložene tablete. Odmerek delamanida je bil 100 mg dvakrat na dan v skupini 1 in 50 mg dvakrat na dan v skupini 2. Uporabljeni odmerki so bili večji od trenutno priporočenih odmerkov za pediatrično populacijo na podlagi telesne mase. Bolniki v skupinah 3 in 4 so dobili disperzibilne tablete. Ta formulacija za pediatrično uporabo ni biološko ekvivalentna filmsko obloženim tabletam. Bolniki v skupini 3 so dobili 25 mg dvakrat na dan in bolniki v skupini 4 so dobili odmerke od 10 mg dvakrat na dan do 5 mg enkrat na dan, odvisno od telesne mase. Odmerki, uporabljeni v skupini 4, so bili manjši od trenutno priporočenih odmerkov za pediatrično populacijo na podlagi telesne mase.
Z namenom določitve odmerkov pri pediatričnih bolnikih, s katerimi bi dosegli izpostavljenosti delamanidu, podobne tistim pri odraslih osebah z MDR-TB, so izvedli populacijsko farmakokinetično analizo na podatkih iz teh 2 preskušanj pri pediatrični populaciji. Podatki pri otrocih s telesno maso manj kot 10 kg so bili preveč omejeni, da bi lahko določili odmerke za to populacijo.
Absorpcija
Peroralna biološka razpoložljivost delamanida se pri uporabi s standardnim obrokom izboljša za približno 2,7-krat v primerjavi z uporabo na tešče. Najvišje koncentracije v plazmi so dosežene v približno 4 urah po odmerku, ne glede na vnos hrane.
Porazdelitev
Delamanid se močno veže na vse beljakovine v plazmi s skupno vezavo na beljakovine ≥ 99,5 %. Delamanid ima velik navidezni volumen porazdelitve (Vz/F 2.100 l).
Biotransformacija
Delamanid se primarno presnavlja v plazmi s pomočjo albumina in v manjši meri s pomočjo encima CYP3A4. Celotnega presnovnega profila delamanida še niso pojasnili, zato obstaja možnost za medsebojno delovanje z drugimi sočasno uporabljenimi zdravili, če se odkrijejo pomembni neznani presnovki. Identificirani presnovki ne kažejo dejavnosti proti mikobakterijam, vendar pa nekateri prispevajo k podaljšanju intervala QTc, pretežno DM-6705. Koncentracije identificiranih presnovkov se postopoma večajo do stanja dinamičnega ravnovesja po 6 do 10 tednih.
Izločanje
Delamanid iz plazme izgine z razpolovnim časom t1/2 30–38 ur. Delamanid se ne izloča v urin. Linearnost/nelinearnost
Izpostavljenost delamanidu v plazmi se z večanjem odmerkov povečuje manj kot sorazmerno. Posebne populacije
Pediatrična populacija
Med zdravljenjem s priporočenimi odmerki delamanida pri mladostnikih in otrocih s telesno maso vsaj 10 kg (glejte poglavje 4.2) so ugotovili podobno izpostavljenost v plazmi kot pri odraslih.
Bolniki z okvaro ledvic
Manj kot 5 % peroralnega odmerka se izloči iz urina. Kaže, da blaga okvara ledvic (50 ml/min
< CrCLN < 80 ml/min) ne vpliva na izpostavljenost delamanidu. Zato pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Ni znano, ali hemodializa ali peritonealna dializa odstrani delamanid in njegove presnovke v pomembnem obsegu.
Bolniki z okvaro jeter
Pri osebah z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Uporaba delamanida se pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ne priporoča.
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Bolniki, stari ≥ 65 let, niso bili vključeni v klinična preskušanja.
Farmacevtski podatki - Deltyba 50 mg
Jedro tablete hipromelozaftalat povidon
vseracemni-alfa-tokoferol mikrokristalna celuloza
natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) kalcijev karmelozat
koloidni hidratirani silicijev dioksid magnezijev stearat
laktoza monohidrat
Filmska obloga hipromeloza makrogol 8000 titanov dioksid smukec
rumeni železov oksid (E172)