Fasenra 30 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Fasenra 30 mg
Астма
Fasenra е показан като допълваща поддържаща терапия при възрастни пациенти с тежка еозинофилна астма, недостатъчно контролирана, въпреки високите дози инхалаторни кортикостероиди плюс дългодействащи β-агонисти (вж. точка 5.1).
Еозинофилна грануломатоза с полиангиит (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis - EGPA)
Fasenra е показан като допълващо лечение при възрастни пациенти с рецидивираща или рефрактерна еозинофилна грануломатоза с полиангиит (вж. точка 5.1).
Лечението с Fasenra трябва да се започне от лекар с опит в диагностицирането и лечението на заболявания, при които е показан бенрализумаб (вж. точка 4.1).
След подходящо обучение за техниката на подкожно инжектиране и обучение за признаците и симптомите на реакциите на свръхчувствителност (вж. точка 4.4), пациентите без известна анамнеза за анафилаксия или техните болногледачи може да прилагат Fasenra, ако техният лекар определи, че това е подходящо, с медицинско проследяване при необходимост.
Самостоятелно приложение трябва да се обмисли само при пациенти вече с опит в лечението с Fasenra.
Дозировка
Fasenra е предназначен за дългосрочно лечение. Решение за продължаване на терапията трябва да се взима най-малко веднъж годишно въз основа на тежестта на заболяването, нивото на контрол на заболяването и броя еозинофили в кръвта.
Астма
Препоръчителната доза е 30 mg бенрализумаб чрез подкожна инжекция през 4 седмици за първите 3 дози и през 8 седмици след това.
EGPA
Препоръчителната доза бенрализумаб е 30 mg чрез подкожна инжекция през 4 седмици.
Пациентите, които развият животозастрашаващи прояви на EGPA, трябва да бъдат оценени за нуждата от продължаване на терапията, тъй като Fasenra не е проучван в тази популация.
Пропусната доза
Ако инжекцията не се направи на планираната дата, прилагането трябва да се възобнови възможно най-скоро по предписаната схема; двойна доза не трябва да се прилага.
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно и чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Fasenra при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години с астма не са установени. Ограничени данни, при деца на възраст от 6 до 11 години и данни при юноши на възраст от 12 до 17 години, са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Безопасността и ефикасността на Fasenra при деца на възраст под 6 години с астма не са установени. Липсват данни.
Безопасността и ефикасността на Fasenra при деца и юноши на възраст под 18 години с EGPA не са установени.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт се прилага като подкожна инжекция.
Трябва да се инжектира в бедрото или корема. Ако инжекцията се прилага от медицински специалист или болногледач, тогава може също да се използва и горната част на ръката. Не трябва да се инжектира в участъци, където кожата е болезнена, насинена, еритематозна или втвърдена.
Подробни инструкции за приложение на предварително напълнена спринцовка/предварително напълнена писалка са предоставени в „Указанията за употреба“.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
С цел подобрение на проследимостта на биологични лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Екзацербации на астмата
Fasenra не трябва да се използва за лечение на остри екзацербации на астма.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да потърсят лекарски съвет, ако астмата им продължи да не се контролира или се влоши след започване на лечение.
Кортикостероиди
Не се препоръчва рязкото преустановяване на кортикостероидите след започване на терапия с Fasenra. Намаляването на дозите кортикостероид, ако е подходящо, трябва да става постепенно и да се извършва под наблюдението на лекар.
Реакции на свръхчувствителност
Има случаи на остри системни реакции включително анафилактични реакции и реакции на свръхчувствителност (напр. уртикария, папулозна уртикария, обрив) след приложение на бенрализумаб (вж. точка 4.8). Тези реакции може да възникват в рамките на часове след приложението, но понякога имат забавено начало (т.e. дни).
Анамнеза за анафилаксия, несвързана с бенрализумаб, може да бъде рисков фактор за анафилаксия след приложението на Fasenra (вж. точка 4.3). В съответствие с клиничната практика, след приложение на Fasenra пациентите трябва да бъдат наблюдавани за определен период от време.
В случай на реакция на свръхчувствителност, приемът на Fasenra трябва да се преустанови окончателно и трябва да се започне подходяща терапия.
Паразитна (хелминтна) инфекция
Еозинофилите може да участват в имунологичния отговор към някои хелминтни инфекции. Пациенти с известни хелминтни инфекции са изключени от участие в клиничните изпитвания. Не е известно дали бенрализумаб може да повлияе отговора на пациента срещу хелминтни инфекции.
Пациенти с вече налични хелминтни инфекции трябва да се лекуват преди започване на лечение с бенрализумаб. Ако пациентите се инфектират, докато получават лечение и не се повлияват от антихелминтно лечение, трябва да се преустанови терапията с бенрализумаб до отзвучаване на инфекцията.
Органозастрашаваща или животозастрашаваща EGPA
Fasenra не е проучван при пациенти с активни органозастрашаващи или животозастрашаващи прояви на EGPA (вж. точка 4.2).
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. В рандомизирано, двойносляпо, клинично проучване с паралелни групи при 103 пациенти на възраст между 12 и 21 години с тежка астма, хуморалният антитяло-отговор индуциран при ваксиниране срещу сезонен грип не се повлиява от лечение с бенрализумаб. Не се очаква бенрализумаб да има ефект върху фармакокинетиката на едновременно прилагани лекарствени продукти (вж. точка 5.2).
Цитохром P450 ензимите, ефлуксните помпи и механизмите на свързване с протеините не участват в клирънса на бенрализумаб. Липсват данни за експресията на IL-5Rα върху хепатоцитите. Изчерпването на еозинофилите не предизвиква хронични системни промени на проинфламаторните цитокини.
Бременност
Има ограничени данни (по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на бенрализумаб при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Моноклоналните антитела, като бенрализумаб, се пренасят през плацентата линейно с напредването на бременността. Поради това, вероятно потенциалната експозиция на плода е по- голяма по време на второто и третото тримесечие на бременността.
Като превантивна мярка за предпочитане е да се избягва употребата на Fasenra по време на бременност. Приложение при бременни жени трябва да се обмисля само ако очакваната полза за майката е по-голяма от евентуалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали бенрализумаб или неговите метаболити се екскретират в кърмата при хората или в млякото на животните. Не може да се изключи риск за кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи Fasenra, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената.
Фертилитет
Липсват данни по отношение на фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват нежелани ефекти върху фертилитета при третиране с бенрализумаб (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
Профилът на безопасност на бенрализумаб при астма и EGPA е сходен.
Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечение на астма са главоболие (8%) и фарингит (3%). Най-често съобщаваната нежелана реакция при EGPA е главоболие (17%).
Съобщават се случаи на анафилактични реакции с различна степен на тежест за бенрализумаб. Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Следните нежелани реакции са съобщени при бенрализумаб по време на клинични проучвания при астма и EGPA и от постмаркетинговия опит. Честотите са определени в съответствие със следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред на тяхната сериозност.
Таблица 1. Списък на нежеланите реакции в табличен вид
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Фарингита | Чести |
| Нарушения на имунната система | Реакции на свръхчувствителностбАнафилактична реакция | ЧестиС неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | Главоболиев | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ПирексияРеакция на мястото на инжектиранег | Чести |
а Фарингит е определен със следните групирани предпочитани термини: „фарингит“, „бактериален фарингит“, „вирусен фарингит“, „стрептококов фарингит“.
б Реакциите на свръхчувствителност са определени със следните групирани предпочитани термини:
„уртикария“, „папуларна уртикария“ и „обрив“. За примери за свързаните съобщени прояви и описание на времето до началото, вижте точка 4.4.
в Много чести в проучване при EGPA.
г Виж „Описание на избрани нежелани реакции“.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране
В плацебо-контролираните проучвания при астма, реакциите на мястото на инжектиране (напр. болка, еритем, сърбеж, папули) възникват с честота от 2,2% при пациентите, лекувани с препоръчителната доза бенрализумаб, в сравнение с 1,9% при пациентите, лекувани с плацебо. Събитията имат преходен характер.
Дългосрочна безопасност
В 56-седмично продължение на клинично изпитване (Изпитване 4) при пациенти с астма от Клиничните изпитвания 1, 2 и 3, 842 пациенти са лекувани с Fasenra с препоръчителната доза и са останали в клиничното изпитване. Общият профил на безопасност е подобен на описаните по-горе клинични изпитвания при астма. В допълнение при продължението на отворено клинично изпитване, оценяващо безопасността (Изпитване 5) при пациенти с астма от предишни изпитвания, 226 пациенти са лекувани с Fasenra с препоръчителната доза за период до 43 месеца. В комбинация с периода на лечение в предишни изпитвания, това съответства на проследяване с медиана 3,4 години (диапазон 8,5 месеца – 5,3 години). Профилът на безопасност по време на този период на проследяване съответства с известния профил на безопасност на Fasenra.
Педиатрична популация
Има ограничени данни при педиатрични пациенти. В клиничните изпитвания фаза 3 са включени 108 юноши на възраст от 12 до 17 години с астма (Клинично изпитване 1: n=53, Клинично изпитване 2: n=55). От тях 46 получават плацебо, 40 получават бенрализумаб през 4 седмици за първите 3 дози и през 8 седмици след това, а 22 получават бенрализумаб през
4 седмици. Юношите на възраст от 12 до 17 години (n=86) от Клиничните изпитвания 1 и 2 продължават лечението с бенрализумаб в Клинично изпитване 4 за период до 108 седмици. Честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции в юношеската популация са подобни на тези, наблюдавани при възрастни.
В открито, неконтролирано фармакокинетично и фармакодинамично проучване с продължителност 48 седмици при ограничен брой педиатрични пациенти (n=28) с неконтролирана тежка астма профилът на безопасност при пациенти на възраст от 6 до 11 години е подобен на този при популацията възрастни и юноши (вж. точка 4.2).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клиничните изпитвания, дози до 200 mg са прилагани подкожно на пациенти с еозинофилна астма, без данни за дозозависими токсичности.
Липсва специфично лечение при предозиране на бенрализумаб. Ако настъпи предозиране, пациентът трябва да се лекува с поддържащо лечение при подходящо наблюдение, според нуждите.
Фармакологични свойства - Fasenra 30 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за обструктивни заболявания на дихателните пътища, други системни лекарства за обструктивни заболявания на дихателните пътища, ATC код: R03DX10
Механизъм на действие
Бенрализумаб е насочено срещу еозинофили, хуманизирано афукозилирано моноклонално антитяло (IgG1, kappa). Той се свързва специфично с алфа субединицата на човешкия рецептор на интерлевкин-5 (IL-5Rα). Рецепторът на IL-5 е специфично експресиран на повърхността на еозинофилите и базофилите. Липсата на фукоза в Fc домейна на бенрализумаб, води до висок афинитет към FcɣRIII рецепторите върху имунните ефекторни клетки, като клетките естествени убийци (NK). Това води до апоптоза на еозинофилите и базофилите, чрез засилване на
антитяло-зависимата клетъчно-медиирана цитотоксичност, което намалява еозинофилното възпаление.
Фармакодинамични ефекти
Ефект върху еозинофилите в кръвта
При пациенти с астма лечението с бенрализумаб води до почти пълно изчерпване на еозинофилите в кръвта в рамките на 24 часа след първата доза, което се поддържа през цялото лечение. Изчерпването на еозинофилите в кръвта се придружава от намаление на протеините, съдържащи се в гранулите на серумните еозинофили, невротоксин, произлизащ от еозинофилите [EDN] и еозинофилен катионен протеин [ECP] и намаление на базофилите в кръвта.
При пациенти с EGPA изчерпването на еозинофилите в кръвта съответства на ефекта, наблюдаван в изпитванията при астма. Изчерпване на еозинофилите в кръвта се наблюдава в първата наблюдавана времева точка, 1 седмица на лечение, и се поддържа през 52-седмичния период на лечение.
Ефект върху еозинофилите в лигавицата на дихателните пътища
Ефектът на бенрализумаб върху еозинофилите в лигавицата на дихателните пътища, при пациенти с астма с повишен брой еозинофили в храчките (най-малко 2,5%), е оценен в 12- седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване фаза 1 с бенрализумаб 100 или 200 mg, приложен подкожно. В това проучване, медианата на намалението спрямо изходното ниво на еозинофилите в лигавицата на дихателните пътища е 96% в групата, лекувана с бенрализумаб, в сравнение с намаление 47% в групата на плацебо (p=0,039).
Клинична ефикасност
Астма
Ефикасността на бенрализумаб е оценена в 3 рандомизирани, двойнослепи,
плацебо-контролирани клинични изпитвания с успоредни групи, с продължителност между 28 до 56 седмици при пациенти на възраст от 12 до 75 години.
В тези проучвания бенрализумаб е прилаган с доза 30 mg веднъж на 4 седмици за първите 3 дози, и след това през 4 или 8 седмици като допълнение към основното лечение, като е оценяван в сравнение с плацебо.
Двете клинични изпитвания при екзацербация, SIROCCO (Клинично изпитване 1) и CALIMA (Клинично изпитване 2), включват общо 2 510 пациенти с тежка неконтролирана астма, 64% жени на средна възраст 49 години. Пациентите имат анамнеза за 2 или повече екзацербации на астма, налагащи лечение с перорални или системни кортикостероиди (средно 3) през последните 12 месеца, Въпросник за контрол на астма-6 (Asthma Control Questionnaire-6,
ACQ-6) скор 1,5 или по-висок при скрининга, и намалена белодробна функция на изходното ниво (среден прогнозиран форсиран експираторен обем за 1 секунда преди бронходилататор [FEV1] 57,5%), въпреки редовното лечение с висока доза инхалаторен кортикостероид (ИКС) (Клинично изпитване 1), или със средна или висока доза ИКС (Клинично изпитване 2) и дългодействащ β-агонист (LABA); най-малко един допълнителен контролер е прилаган при 51% и 41% от тези пациенти, съответно.
В клиничното изпитване за намаляване на пероралните кортикостероиди ZONDA (Клинично изпитване 3) са включени общо 220 пациенти с астма (61% са жени; средна възраст 51 години); те са лекувани ежедневно с перорални кортикостероиди (8 до 40 mg на ден; с медиана 10 mg), в допълнение към редовната употреба на висока доза ИКС и LABA, с поне един допълнителен контролер за поддържане на контрола на астмата при 53% от случаите. Клиничното изпитване включва 8-седмичен встъпителен период, по време на който пероралният кортикостероид се титрира до минималната ефективна доза без загуба на контрол на астмата. Пациентите имат брой на еозинофилите в кръвта ≥ 150 клетки/μl и анамнеза за най-малко една екзацербация през последните 12 месеца.
Макар че в Клинични изпитвания 1, 2 и 3 са проучвани 2 схеми на прилагане, препоръчителната схема на прилагане е приложение на бенрализумаб през 4 седмици за първите 3 дози и през 8 седмици след това (вж. точка 4.2), тъй като не е наблюдавана допълнителна полза при по-често прилагане. Резултатите, обобщени по-долу, са за препоръчителната схема на прилагане.
Клинични изпитвания при екзацербации
Първичната крайна точка е годишната честота на клинично значими екзацербации на астма при пациенти с брой еозинофили в кръвта на изходното ниво ≥ 300 клетки/μl, които приемат висока доза ИКС и LABA. Клинично значима екзацербация на астма е определена като влошаване на астмата, налагащо употреба на перорални/системни кортикостероиди в продължение на най- малко 3 дни, и/или посещение на спешно отделение, налагащо употреба на перорални/системни кортикостероиди и/или хоспитализация. При пациенти на поддържаща терапия с перорални кортикостероиди, това се определя като временно повишение на установените дози перорални/системни кортикостероиди за най-малко 3 дни или еднократна инжекция на депо кортикостероиди.
В двете клинични изпитвания, пациентите, лекувани с бенрализумаб, получават значимo понижениe на годишната честота на екзацербации, в сравнение с плацебо, при пациенти с еозинофили в кръвта ≥ 300 клетки/μl. В допълнение, промяната спрямо изходното ниво на средния FEV1 демонстрира полза най-рано след 4 седмици, което се запазва до края на лечението (Таблица 2).
Намалена честота на екзацербации се наблюдава независимо от броя на еозинофилите на изходното ниво. Повишеният брой на еозинофилите на изходното ниво, обаче, се идентифицира като потенциален предиктор за подобрен отговор към лечението, особено за FEV1.
Таблица 2. Резултати за годишната честота на екзацербации и белодробната функция в края на лечението в Клинично изпитване 1 и 2, според броя на еозинофилите
| Клинично изпитване 1 | Клинично изпитване 2 | |||
| Бенрализу маб | Плацебо | Бенрализу маб | Плацебо | |
| Брой еозинофили в кръвта ≥ 300 клетки/μla | n=267 | n=267 | n=239 | n=248 |
| Клинично значими екзацербации | ||||
| Честота | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
| Разлика | -0,78 | -0,29 | ||
| Съотношение на честотите (95% CI) | 0,49 (0,37, 0,64) | 0,72 (0,54, 0,95) | ||
| p-стойност | < 0,001 | 0,019 | ||
| FEV1 преди бронходилататор (l) | ||||
| Средна стойност на изходното ниво | 1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
| Подобрение спрямо изходното ниво | 0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
| Разлика (95% CI) | 0,159 (0,068; 0,249) | 0,116 (0,028; 0,204) | ||
| p-стойност | 0,001 | 0,010 | ||
| Брой еозинофили в кръвта < 300 клетки/μlb | n=131 | n=140 | n=125 | n=122 |
| Клинично значими екзацербации | ||||
| Честота | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
| Разлика | -0,23 | -0,55 | ||
| Съотношение на честотите (95% CI) | 0,83 (0,59; 1,16) | 0,60 (0,42; 0,86) | ||
| FEV1 преди бронходилататор (l) | ||||
| Средна промяна | 0,248 | 0,145 | 0,140 | 0,156 |
| Разлика (95% CI) | 0,102 (-0,003, 0,208) | -0,015 (-0,127; 0,096) | ||
a. Intent to treat популация (пациенти на висока доза ИКС и еозинофили в кръвта ≥ 300 клетки/μl). б. Не включва достатъчен брой пациенти за да се установи разлика в лечението при пациенти с еозинофили в кръвта < 300 клетки/μl.
В Клинични изпитвания 1 и 2 комбинирано се установява числено по-голямо намаление на честотата на екзацербации и по-големи подобрения на FEV1 при повишен брой еозинофили в кръвта на изходното ниво.
Честотата на екзацербации, налагащи хоспитализация и/или посещение на спешно отделение, при пациентите, получаващи бенрализумаб, в сравнение с плацебо в Клинично изпитване 1, са 0,09 спрямо 0,25 (съотношение на честотите 0,37, 95% CI: 0,20, 0,67, p≤0,001), а за Клинично
изпитване 2 са 0,12 спрямо 0,10 (съотношение на честотите 1,23, 95% CI: 0,64, 2,35, p=0,538). В Клинично изпитване 2 има твърде малко събития в рамото на лечение с плацебо, за да се направят заключения за екзацербациите, налагащи хоспитализация или посещение на спешно отделение.
В двете Клинични изпитвания 1 и 2, пациентите, лекувани с бенрализумаб, имат статистически значимо намаление на симптомите на астма (Total Asthma Score), в сравнение с пациентите, получаващи плацебо. Подобно подобрение в полза на бенрализумаб е наблюдавано и във
ACQ-6 и в Стандартизиран въпросник за качеството на живот с астма при пациенти на и над 12 години (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older [AQLQ(S)+12]) (Таблица 3).
Таблица 3. Разлика според лечението в средната промяна спрямо изходното ниво на общия скор за симптоми на астмата, ACQ-6 и AQLQ(s)+12 в края на лечението – пациенти на високи дози ИКС и брой еозинофили в кръвта ≥ 300 клетки/μl
| Клинично изпитване 1 | Клинично изпитване 2 | |||
| Бенрализу маб(na=267) | Плацебо(na=267) | Бенрализу маб(na=239) | Плацебо(na=248) | |
| Общ скор за симптоми на астматаb | ||||
| Средна стойност на изходното ниво | 2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
| Подобрение спрямо изходното ниво | -1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
| Разлика (95% CI) | -0,25 (-0,45; -0,06) | -0,23 (-0,43; -0,04) | ||
| p-стойност | 0,012 | 0,019 | ||
| ACQ-6 | ||||
| Клинично изпитване 1 | Клинично изпитване 2 | |||
| Бенрализу маб(na=267) | Плацебо(na=267) | Бенрализу маб(na=239) | Плацебо(na=248) | |
| Средна стойност на изходното ниво | 2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
| Подобрение спрямо изходното ниво | -1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
| Разлика (95% CI) | -0,29 (-0,48; -0,10) | -0,25 (-0,44; -0,07) | ||
| AQLQ(S)+12 | ||||
| Средна стойност на изходното ниво | 3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
| Подобрение спрямо изходното ниво | 1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
| Разлика (95% CI) | 0,30 (0,10; 0,50) | 0,24 (0,04; 0,45) | ||
а. Броят пациенти (n) варира леко поради броя на пациентите с налични данни за всяка променлива. Показаните резултати се основават на последните налични данни за всяка променлива.
б. Скала за симптомите на астма: общ скор от 0 (най-нисък) до 6 (най-висок); скорове за симптомите на астма през деня и през нощта от 0 (най-нисък) до 3 (най-висок). Индивидуалните скорове през деня и през нощта са подобни.
Анализи по подгрупи според анамнезата за предишните екзацербации
Анализите по подгрупи от Клинични изпитвания 1 и 2, идентифицират пациентите с анамнеза за по-висок брой предишни екзацербации като потенциален предиктор на по-добър отговор към лечението. Когато се вземат предвид самостоятелно или в комбинация с броя еозинофили в кръвта на изходното ниво, тези фактори могат допълнително да идентифицират пациентите, които могат да постигнат по-изразен отговор към лечението с бенрализумаб (таблица 4).
Таблица 4. Честота на екзацербациите и белодробната функция (FEV1) в края на лечението, според броя на екзацербациите в предходната година - пациенти на високи дози ИКС и брой еозинофили в кръвта ≥ 300 клетки/μl
| Клинично изпитване 1 | Клинично изпитване 2 | |||
| Бенрализу маб(N=267) | Плацебо(N=267) | Бенрализу маб(N=239) | Плацебо(N=248) | |
| Изходно ниво с 2 екзацербации | ||||
| n | 164 | 149 | 144 | 151 |
| Честота на екзацербациите | 0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 |
| Разлика | -0,47 | 0,01 | ||
| Съотношение на честотите (95% CI) | 0,55 (0,37; 0,80) | 1,01 (0,70; 1,46) | ||
| Средна промяна наFEV1 преди бронходилататор | 0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 |
| Разлика (95% CI) | 0,113 (-0,002; 0,228) | 0,029 (-0,079; 0,137) | ||
| Изходно ниво с 3 или повече екзацербации | ||||
| n | 103 | 118 | 95 | 97 |
| Честота на екзацербациите | 0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 |
| Разлика | -1,28 | -0,84 | ||
| Клинично изпитване 1 | Клинично изпитване 2 | |||
| Бенрализу маб (N=267) | Плацебо(N=267) | Бенрализу маб (N=239) | Плацебо(N=248) | |
| Съотношение на честотите (95% CI) | 0,43 (0,29; 0,63) | 0,49 (0,33; 0,74) | ||
| Средна промяна на FEV1 предибронходилататор | 0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 |
| Разлика (95% CI) | 0,235 (0,088; 0,382) | 0,265 (0,115; 0,415) | ||
Клинични изпитвания за намаление на дозата на пероралните кортикостероиди
ZONDA (клинично изпитване 3), плацебо-контролирано клинично изпитване, и PONENTE (клинично изпитване 6), с едно рамо, отворено клинично изпитване, оценяващо ефекта на бенрализумаб по отношение на намаляването на употребата на поддържаща терапия с перорални кортикостероиди.
В клинично изпитване 3 първичната крайна точка е процентът намаление спрямо изходното ниво на окончателната доза на пероралния кортикостероид, с която се поддържа контрола на астмата, през седмици 24 до 28. Таблица 5 обобщава резултатите от проучването за Клинично изпитване 3.
Таблица 5. Ефект на бенрализумаб върху намалението на дозата на пероралния кортикостероид, Клинично изпитване 3
| Бенрализумаб (N=73) | Плацебо (N=75) | |
| Wilcoxon rank sum test (метод на първичен анализ) | ||
| Медиана на % намаление на дневната доза на пероралния кортикостероид спрямо изходното ниво (95% CI) | 75 (60, 88) | 25 (0, 33) |
| Wilcoxon rank sum test p-стойност | < 0,001 | |
| Proportional odds model (анализ на чувствителността) | ||
| Процентно намаление на пероралния кортикостероид спрямо изходното ниво на седмица 28 | ||
| ≥ 90% намаление | 27 (37%) | 9 (12%) |
| ≥ 75% намаление | 37 (51%) | 15 (20%) |
| ≥ 50% намаление | 48 (66%) | 28 (37%) |
| > 0% намаление | 58 (79%) | 40 (53%) |
| Без промяна или без намаление на пероралния кортикостероид | 15 (21%) | 35 (47%) |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 4,12 (2,22; 7,63) | |
| Намаление на дневната доза на пероралния кортикостероид до 0 mg/ден* | 22 (52%) | 8 (19%) |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 4,19 (1,58; 11,12) | |
| Намаление на дневната доза на пероралните кортикостероиди до ≤ 5 mg/ден | 43 (59%) | 25 (33%) |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 2,74 (1,41; 5,31) | |
| Честота на екзацербации | 0,54 | 1,83 |
| Бенрализумаб (N=73) | Плацебо (N=75) | |
| Съотношение на честотите (95% CI) | 0,30 (0,17; 0,53) | |
| Честота на екзацербации, налагаща хоспитализация/посещение на спешно отделение | 0,02 | 0,32 |
| Съотношение на честотите (95% CI) | 0,07 (0,01; 0,63) |
*Само пациенти с оптимизирана доза на пероралния кортикостероид 12,5 mg или по-малка на изходното ниво могат да достигнат 100% намаление на дозата на пероралния кортикостероид по време на проучването.
Белодробната функция, скорът за симптомите на астма, ACQ-6 и AQLQ(S)+12, също са оценявани в Клинично изпитване 3 и показват резултати, подобни на тези в Клиничните изпитвания 1 и 2.
В клинично изпитване 6 са включени 598 възрастни пациенти, зависими от перорално приемани кортикостероиди, с тежка астма (при включване, броят еозинофили в кръвта
≥150 клетки/μl, или ≥300 клетки/μl през последните 12 месеца, ако при включване в проучването броят им е бил <150 клетки/μl). Първичните крайни точки са процентът пациенти, които са елиминирали пероралните кортикостероиди, с които се поддържа контрола на астмата, и процентът пациенти, които са постигнали крайна доза перорални кортикостероиди, по-малка или равна на 5 mg, докато поддържат контрол на астмата, вземайки предвид и надбъбречната функция.
Процентът пациенти, които са елиминирали поддържащите перорални кортикостероиди, е 62,9%. Процентът пациенти, които са постигнали доза перорални кортикостероиди, по-малка или равна на 5 mg (докато поддържат контрола на астмата и не са ограничени от надбъбречната функция) е 81,9%. Ефектите върху намаляването на пероралните кортикостероиди са сходни, независимо от броя на еозинофилите в кръвта, при включване в проучването, като се поддържат за допълнителен период от 24 до 32 седмици (включително пациенти с еозинофили в кръвта < 150 клетки/μl). На годишна база процентът на обостряне в клинично пручване 6 е сравним с този, съобщаван в предишни проучвания.
Дългосрочни продължения на клиничнитe изпитвания
Дългосрочната ефикасност и безопасност на бенрализумаб са оценени в 56-седмично продължение на клиничното изпитване BORA фаза 3 (Клинично изпитване 4). В клиничното изпитване са включени 2 123 пациенти, 2 037 възрастни и 86 юноши (на възраст 12 години и
по-големи) от Клиничните изпитвания 1, 2 и 3. Клинично изпитване 4 оценява дългосрочния ефект на бенрализумаб върху годишната честота на екзацербации, белодробната функция,
ACQ-6, AQLQ(S)+12 и поддържането на намаляването на дозата на перорални кортикостероиди (ОКС) в 2-те схеми на прилагане, проучени в предшестващите проучвания.
В препоръчителната схема на прилагане намаляването на годишната честота на екзацербации, наблюдавано в плацебо-контролираните предшестващи Клинични изпитвания 1 и 2 (при пациенти с изходен брой еозинофили в кръвта ≥300 клетки/μl, приемали високи дози инхалаторни кортикостероиди (ИКС)), е поддържано през втората година на лечение (Таблица 6). При пациентите, получавали бенрализумаб в предшестващите Клинични изпитвания 1 и 2, 73% са без екзацербация в продължението (Клинично изпитване 4).
Таблица 6. Екзацербации през продължения период на лечениеa
| Плацебоб(N=338) | Бенрализумаб(N=318) | |||
| Клинично изпитване 1 и 2 | Клинично изпитване 1 и 2 | Клинично изпитване 4 | Клинично изпитване 1, 2 и 4в | |
| Честота | 1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
а. Пациенти, включени в Клинично изпитване 4 от предшестващите Клинични изпитвания 1 и 2 с брой еозинофили в кръвта на изходното ниво ≥300 клетки/μl, приемали високи дози ИКС.
б. Пациентите на плацебо в Клиничните изпитвания 1 и 2 са включени до края на предшестващото клинично изпитване (Седмица 48 в Клинично изпитване 1, Седмица 56 в Клинично изпитване 2).
в. Обща продължителност на лечението 104 - 112 седмици.
Подобно поддържане на ефекта се наблюдава през цялото Клинично изпитване 4 по отношение на белодробната функция, ACQ-6 и AQLQ(S)+12 (Таблица 7).
Таблица 7. Промяна спрямо изходното ниво на белодробната функция, ACQ-6 и AQLQ(S)+12a
| Клинично изпитване 1 и 2 Изходно нивоb | Клинично изпитване 1 и 2 EOTc | Клинично изпитване 4 EOTd | |
| FEV1 преди бронходилататор (l) | |||
| n | 318 | 305 | 290 |
| Средна стойност на изходното ниво (SD) | 1,741 (0,621) | -- | -- |
| Промяна спрямо изходното ниво (SD) e | -- | 0,343 (0,507) | 0,404 (0,555) |
| ACQ-6 | |||
| n | 318 | 315 | 296 |
| Средна стойност на изходното ниво (SD) | 2,74 (0,90) | -- | -- |
| Промяна спрямо изходното ниво (SD) e | -- | -1,44 (1,13) | -1,47 (1,05) |
| AQLQ(S)+12 | |||
| n | 307 | 306 | 287 |
| Средна стойност на изходното ниво (SD) | 3,90 (0,99) | -- | -- |
| Промяна спрямо изходното ниво (SD) e | -- | 1,58 (1,23) | 1,61 (1,21) |
n= брой пациенти с данни във времевата точка. SD = стандартно отклонение
a Брой еозинофили в кръвта на изходното ниво ≥300 клетки/μl и приемащи високи дози ИКС: бенрализумаб е прилаган в препоръчителната схема на прилагане.
b Интегриран анализ на изходните стойности в Клинично изпитване 1 и 2 включва възрастни пациенти и юноши.
c Интегриран анализ в края на лечението (End of Treatment, EOT) в Клинично изпитване 1(Седмица 48) и Клинично изпитване 2 (Седмица 56).
d EOT за Клинично изпитване 4 е Седмица 48 (данни от последната времева точка за възрастни пациенти и юноши).
e Изходното ниво предшества лечението с бенрализумаб в Клинично изпитване 1 и 2.
Ефикасността в Клинично изпитване 4 е оценявана също при пациенти с брой еозинофили в кръвта на изходното ниво <300 клетки/μl и съответства на ефикасността в Клиничните изпитвания 1 и 2.
Поддържане на намалението на дневната доза ОКС е наблюдавано също и в продължението на клиничното изпитване при пациентите от Клинично изпитване 3 (Фигура 1).
Фигура 1. Медиана на процента на намаление на дневната доза перорални кортикостероиди (ОКС) във времето (Клинично изпитване 3 и 4)a
Benra 30 mg на всеки 8 седмици
Клинично изпитване 3
Клинично изпитване 4
n =
Медиана на процента на намаление Седмица(и)a. Пациенти от предшестващото Клинично изпитване 3, които продължават лечението с бенрализумаб в Клинично изпитване 4. На пациентите е позволено да се включат във второ продължение на клиничното изпитване след най-малко 8 седмици в Клинично изпитване 4 без завършване на 56-седмичния период на продължение.
В клинично изпитване 5, второ дългосрочно продължение, оценяващо безопасността (вж. точка 4.8), годишната честота на екзацербация (0,47) при пациенти, получаващи одобрената схема на прилагане, е сравнима със съобщената в предшестващите клинични изпитвания 1, 2 (0,65) и 4 (0,48).
Еозинофилна грануломатоза с полиангиит (EGPA)
Ефикасността на бенрализумаб е оценена в рандомизирано, двойносляпо, активно- контролирано клинично изпитване за не по-малка ефикасност на 52-седмично лечение при пациенти на възраст на и над 18 години с EGPA. Общо 140 пациенти са рандомизирани да получават или 30 mg бенрализумаб, или 300 mg меполизумаб, прилагани подкожно на всеки
4 седмици. Включените пациенти имат анамнеза за рецидивиращо или рефрактерно заболяване и са на стабилна терапия с перорални кортикостероиди (OCS; ≥7,5 до ≤50 mg/ден преднизолон/преднизон), със или без стабилна имуносупресивна терапия (с изключение на циклофосфамид). На изходно ниво медианата на дневната доза OCS е 10 mg и 36% получават имуносупресивна терапия. Дозата на OCS се намалява по преценка на изследователя. Пациенти с активна органозастрашаваща или животозастрашаваща EGPA са изключени от изпитването.
Ремисия
Първичната крайна точка е делът на пациенти в ремисия, определен като скор по скалата Birmingham за активност на васкулит (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS)=0 (няма активен васкулит) плюс доза преднизолон/преднизон ≤4 mg/ден на Седмица 36 и Седмица 48. Както е показано в Таблица 8, бенрализумаб демонстрира не по-малка ефикасност от меполизумаб за първичната крайна точка. Резултатите за натрупана продължителност на ремисията и компонентите на ремисия също са показани в Таблица 8.
Таблица 8. Ремисия и компоненти на ремисия при EGPA
| Ремисия (OCS≤4 mg/ден +BVAS=0) | OCS≤4 mg/ден | BVAS=0 | ||||
| Benraa N=70 | Mepoб N=70 | Benraa N=70 | Mepoб N=70 | Benraa N=70 | Mepoб N=70 | |
| Пациенти в ремисия към Седмици 36 и 48 | ||||||
| Пациенти, n (%)в | 40 (58) | 40 (57) | 42 (61) | 41 (58) | 58 (83) | 59 (84) |
| Разлики в | 1,21 | 2,64 | -1,17 | |||
| процента на | ||||||
| ремисия (%)в | (-14,12, 16,53) | (-12,67, 17,95) | (-13,27, 10,94) | |||
| (95% CI) | (0,88)г | (0,74)гд | (0,85)гд | |||
| (p-стойност) | ||||||
| Натрупана продължителност за 52 седмици, n (%) | ||||||
| 0 седмицие | 9 (13) | 15 (21) | 9 (13) | 12 (17) | 0 | 0 |
| >0 до<12 седмици | 13 (19) | 10 (14) | 11 (16) | 12 (17) | 0 | 2 (3) |
| 12 до <24 седмици | 8 (11) | 8 (11) | 9 (13) | 8 (11) | 2 (3) | 2 (3) |
| 24 до <36 седмици | 20 (29) | 19 (27) | 19 (27) | 18 (26) | 6 (9) | 7 (10) |
| ≥36 седмици | 20 (29) | 18 (26) | 22 (31) | 20 (29) | 62 (89) | 59 (84) |
N=брой пациенти в анализа.
а Бенрализумаб (Benra) 30 mg, прилаган през 4 седмици. б Меполизумаб (Mepo) 300 mg, прилаган през 4 седмици. в Коригирани по модел проценти.
г Използвано за тестване на превъзходство.
д Не е тествано официално в предварително определена процедура за тестване за множественост.
е Не е постигната ремисия в нито една точка.
Делът на пациентите, постигащи ремисия в рамките на първите 24 седмици на лечение и оставащи в ремисия до Седмица 52, е 42% за бенрализумаб и 37% за меполизумаб (разлика в процента на респондерите 5,54%, 95% CI: -9,30, 20,37, номинална p-стойност 0,46).
При използване на алтернативно определение за ремисия като BVAS=0 плюс преднизолон/преднизон ≤7,5 mg/ден, се наблюдава аналогична ефикасност между групите за тези крайни точки.
Пациентите постигат първичната крайна точка – ремисия, в предварително определените подгрупи по демографски характеристики и характеристики на изходно ниво.
Рецидив
Коефициентът на риск за времето до първи рецидив (васкулит, астма или синоназален рецидив) е 0,98 (95% CI: 0,53, 1,82, номинална p-стойност 0,95). Рецидив се наблюдава при 30% от пациентите на бенрализумаб и 30% от пациентите на меполизумаб. Честота на рецидив на годишна база е 0,50 за пациентите, получаващи бенрализумаб, спрямо 0,49 за пациентите, получаващи меполизумаб (съотношение на честотите 1,03, 95% CI: 0,56, 1,90, номинална
p-стойност 0,93). Видовете рецидив са аналогични при пациентите, получаващи бенрализумаб или меполизумаб.
Перорални кортикостероиди
Средната дневна доза OCS през Седмици от 48 до 52 е представена в Таблица 9. 100% намаляване на дозата OCS се наблюдава при 41% от пациентите, получаващи бенрализумаб, в сравнение с 26% от тези, получаващи меполизумаб (разлика 15,69%, 95% CI: 0,67, 30,71,
номинална p-стойност 0,04).
Таблица 9. Средна дневна доза перорален кортикостероид през седмици от 48 до 52 при EGPA
| Брой (%) пациенти | ||
| Бенрализумабa (N=70) | Меполизумабб (N=70) | |
| 0 mg>0 до ≤4,0 mg>4,0 до ≤7,5 mg>7,5 mg | 29 (41)19 (27)15 (21)7 (10) | 19 (27)30 (43)13 (19)8 (11) |
N=брой пациенти в анализа.
а Бенрализумаб 30 mg, прилаган през 4 седмици.
б Меполизумаб 300 mg, прилаган през 4 седмици.
Въпросник за контрол на астмата-6 (Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) Средната промяна в ACQ-6 от изходно ниво е -0,57 за бенрализумаб спрямо -0,61 за меполизумаб (разлика 0,05, 95% CI: -0,18, 0,27, номинална p-стойност 0,67).
Имуногенност
Като цяло, антилекарствени антитела (ADA), появяващи се по време на лечението, се развиват при 107 от 809 (13%) пациенти с астма, лекувани с бенрализумаб с препоръчителната схема на прилагане по време на периода на лечение от 48 до 56 седмица в плацебо-контролираните проучвания на екзецербации фаза 3. Повечето антитела са неутрализиращи и персистиращи.
Анти-бенрализумаб антителата са свързани с повишен клирънс на бенрализумаб и повишени нива на еозинофилите в кръвта при пациенти с високи титри на ADA, в сравнение с пациентите, отрицателни за антитела; в редки случаи, нивата на еозинофили в кръвта се връщат на нивата преди лечение. Въз основа на текущото проследяване на пациентите, не са наблюдавани данни за връзка на ADA с ефикасността или безопасността.
След втората година на лечение на тези пациенти с астма от плацебо-контролираните клинични изпитвания фаза 3 още 18 от 510 (4%) пациенти са развили нови антитела по време на лечението. Като цяло при пациентите, положителни за ADA в предшестващите клинични изпитвания, титрите остават постоянни или намаляват през втората година на лечение. Не са наблюдавани данни за връзка на ADA с ефикасността или безопасността.
При пациенти с EGPA развитие на ADA, възникващи по време на лечението, се наблюдава при 6 от 67 (9%) пациенти, лекувани с бенрализумаб, по време на фаза 3 активно-контролирания 52-седмичен период на лечение. Активност на неутрализиращи антитела е открита при един от ADA положителните пациенти.
Педиатрична популация
Астма
В клиничните изпитвания фаза 3 са включени 108 юноши на възраст от 12 до 17 години с астма (Клинично изпитване 1: n=53, Клинично изпитване 2: n=55). От тях, 46 получават плацебо, 40 получават бенрализумаб през 4 седмици за първите 3 дози и през 8 седмици след това, а 22 получават бенрализумаб през 4 седмици. В тези клинични изпитвания честотата на екзацербация на астма при пациентите в юношеска възраст, лекувани с бенрализумаб, на които е прилагана препоръчителната схема на прилагане, е 0,70 (n=40, 95% CI: 0,42; 1,18), в сравнение с 0,41 за плацебо (n=46, 95% CI: 0,23; 0,73) [съотношение на честотите 1,70; 95% CI: 0,78; 3,69].
Юношите на възраст от 12 до 17 години (n=86) от Клиничните изпитвания 1 и 2 продължават лечението с бенрализумаб в Клинично изпитване 4 в продължение на до 108 седмици.
Ефикасността и безопасността съответстват на предшестващите клинични изпитвания.
В открито, неконтролирано фармакокинетично и фармакодинамично проучване с продължителност 48 седмици при ограничен брой пациенти от 6 до 11 години (n=28) с неконтролирана тежка астма степента на изчерпване на еозинофилите в кръвта е подобна на тази при възрастни и юноши.
Не може да се направи заключение относно ефикасността на лечението на астма в педиатричната популация (вж. точка 4.2).
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с бенрализумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация с астма (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Еозинофилна грануломатоза с полиангиит (EGPA)
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с бенрализумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация с EGPA (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните свойства на бенрализумаб по-долу се основават на популационни фармакокинетични анализи от изпитванията при астма. Фармакокинетиката на бенрализумаб е пропорционална на дозата при пациенти с астма след подкожно приложение в дозовия диапазон от 2 до 200 mg.
Абсорбция
След подкожно приложение при пациенти с астма, абсорбционният полуживот е 3,5 дни. Според популационен фармакокинетичен анализ, изчислената абсолютна бионаличност е приблизително 59% и няма клинично значима разлика в относителната бионаличност при приложение в корема, бедрото или горната част на ръката.
Разпределение
Според популационен фармакокинетичен анализ, централният и периферният обем на разпределение на бенрализумаб е, съответно, 3,1 l и 2,5 l при човек с тегло 70 kg.
Биотрансформация
Бенрализумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, което се разгражда от широко разпространени в организма протеолитични ензими, а не е ограничено само в чернодробната тъкан.
Елиминиране
В един популационен фармакокинетичен анализ, бенрализумаб показва линейна фармакокинетика, без данни за наличие на път на елиминиране, медииран от таргетния рецептор. Изчисленият системен клирънс на бенрализумаб е 0,29 l/ден. При пациенти с EGPA изчисленият по модел системен клирънс е 0,22 l/ден. След подкожно приложение елиминиационният полуживот е приблизително 15,5 дни.
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 години)
Според популационен фармакокинетичен анализ, възрастта не повлиява клирънса на бенрализумаб. Въпреки това, липсват дании при пациенти над 75-годишна възраст.
Педиатрична популация
Според популационния фармакокинетичен анализ и данните от клинични проучвания, фармакокинетиката на бенрализумаб при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години с астма съответства на тази при възрастните след коригиране за телесно тегло, ако е необходимо (вж. точка 4.2).
Пол, раса
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че полът и расата не оказват значим ефект върху клирънса на бенрализумаб.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални клинични проучвания за изследване на ефекта на бъбречно увреждане върху бенрализумаб. Според популационен фармакокинетичен анализ, клирънсът на бенрализумаб е сравним при участници със стойности на креатининовия клирънс между 30 и 80 ml/min, и пациенти с нормална бъбречна функция. Има ограничени данни при участници със стойности на креатининовия клирънс под 30 ml/min; бенрализумаб, обаче, не се елиминира през бъбреците.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални клинични проучвания за изследване на ефекта на чернодробно увреждане върху бенрализумаб. Чернодробеният път не е основен път за очистване на моноклоналните IgG антитела; не се очаква клирънсът на бенрализумаб да се повлияе от промяна в чернодробната функция. Според популационен фармакокинетичен анализ, биомаркерите на чернодробната функция на изходното ниво (ALT, AST и билирубин) не оказват клинично значим ефект върху клирънса на бенрализумаб.
Взаимодействия
Според популационния фармакокинетичен анализ, често използвани лекарствени продукти, които се прилагат едновременно (монтелукаст, парацетамол, инхибитори на протонната помпа, макролиди и теофилин/аминофилин), не оказват ефект върху клирънса на бенрализумаб при пациенти с астма.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
J45.1: Неалергична астма
