Vyndaqel 61 mg - Capsule, soft

Фармакотерапевтична група: други лекарства за нервната система, ATC код: N07XX08 Механизъм на действие

Тафамидис е селективен стабилизатор на TTR. Тафамидис се свързва към TTR в местата за свързване на тироксин, стабилизирайки тетрамера и забавяйки дисоциацията до мономери – ограничаващата скоростта стъпка в амилоидогенния процес.

Фармакодинамични ефекти

Транстиретиновата амилоидоза е тежко инвалидизиращо заболяване, индуцирано от кумулиране на различни неразтворими фибриларни протеини или амилоид в тъканите в достатъчни количества за нарушаване на нормалната функция. Разпадането на транстиретиновия тетрамер до мономери е скоростоопределящата стъпка в патогенезата на транстиретиновата амилоидоза. Нагънатите мономери претърпяват частична денатурация, за да се получат алтернативно нагънати мономерни амилоидогенни междинни продукти. След това от тези междинни продукти се образуват разтворими олигомери, профиламенти, филаменти и

амилоидни нишки. Тафамидис се свързва с отрицателна кооперативност с двете тироксин-свързващи места на нативната тетрамерна форма на транстиретин, като по този начин предотвратява разпадането до мономери. Инхибирането на дисоциацията на TTR тетрамера е основата за употребата на тафамидис при пациенти с ATTR-CM.

Тест за стабилизиране на TTR е използван като фармакодинамичен маркер и е оценена стабилността на TTR тетрамера.

Тафамидис стабилизира както дивия тип TTR тетрамер, така и тетрамерите на 14 TTR варианта, изследвани клинично след прилагане на тафамидис веднъж дневно. Тафамидис също така стабилизира TTR тетрамера на 25 варианта, изследвани ex vivo, като така е доказано стабилизиране на TTR на 40 амилоидогенни TTR генотипа.

В многоцентрово, международно, двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване (вж. точка “Клинична ефикасност и безопасност”) стабилизиране на TTR е наблюдавано на месец 1 и е поддържано до месец 30.

Биомаркерите, свързани със сърдечна недостатъчност (NT-proBNP и тропонин I), са в полза на Vyndaqel спрямо плацебо.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността е демонстрирана в многоцентрово, международно, двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване с 3 рамена при 441 пациенти с див тип или наследствена ATTR-CM.

Пациентите са рандомизирани на тафамидис меглумин 20 mg (n=88) или 80 mg [прилагани като четири 20 mg капсули тафамидис меглумин] (n=176), или на съответстващо плацебо (n=177) веднъж дневно в допълнение към стандартните грижи (напр. диуретици) за 30 месеца.

Назначаването на лечение е стратифицирано по наличие или отсъствие на вариантен TTR генотип, както и по изходната тежест на заболяването (клас по NYHA). В таблица 1 са описани демографските и изходните характеристики на пациентите.

Таблица 1: Демографски и изходни характеристики на пациентите

Съкращения: ATTRm=вариантен транстиретинов амилоид, ATTRwt=див тип транстиретинов амилоид, NYHA=Нюйоркска кардиологична асоциация.

При първичния анализ е използвана йерархична комбинация по метода на Finkelstein-Schoenfeld (F-S) за общата смъртност и честотата на хоспитализациите по сърдечносъдови причини, която се дефинира като броя на хоспитализациите на участника в проучването (т.е. прием в болница) по повод на сърдечносъдова заболеваемост. При метода се сравнява всеки пациент с всеки друг пациент в рамките на всяка страта по двойки, като сравнението се извършва по йерархичен принцип с използване на общата смъртност, последвана от честота на хоспитализациите по сърдечносъдови причини, когато пациентите не могат да бъдат диференцирани въз основа на смъртността.

Този анализ показва значимо намаление (p=0,0006) на общата смъртност и честотата на хоспитализациите по сърдечносъдови причини при сборната група с дози тафамидис 20 mg и 80 mg спрямо плацебо (таблица 2).

Таблица 2: Първичен анализ по метода на Finkelstein-Schoenfeld (F-S) за обща смъртност и честота на хоспитализации по сърдечносъдови причини

* Сърдечната трансплантация и имплантирането на сърдечно механично подпомагащо устройство се считат индикатори за приближаване на терминалния стадий. Като такива тези участници са третирани при анализа като еквивалент на смърт. Поради това такива участници не са включени в “Брой живи участници на месец 30”, дори ако са живи въз основа на 30-месечната оценка за проследяване на жизнения статус.

† Описателно средно при тези, които преживяват 30 месеца.

Анализът на отделните компоненти на първичния анализ (обща смъртност и хоспитализации по сърдечносъдови причини) също показва значителни намаления при тафамидис спрямо плацебо.

Коефициентът на риск от модела на Cox за пропорционалност на риска за обща смъртност е 0,698 (95% CI 0,508; 0,958) за сборната група на тафамидис, показвайки 30,2% намаление на риска от смърт спрямо групата на плацебо (p=0,0259). Кривите на Kaplan-Meier за времето до събитие обща смъртност е представена на фигура 1.

1,0

0,8

Сборно VYNDAQEL

0,6

Плацебо

0,4

0,2

0,0

0

3

6

9

12

15 18 21 24 27 30 33

Време от първата доза (месеци)

Пациенти, оставащи в риск

(кумулативни събития)

Вероятност за преживяемост

Фигура 1: Обща смъртност^*

* Сърдечната трансплантация и сърдечните механични подпомагащи устройства се считат за смърт. Коефициентът на риск от модела на Cox за пропорционалност на риска с лечение, TTR генотип (вариантен и див тип), и изходна класификация по Нюйоркската кардиологична асоциация (NYHA) (комбинирани класове I и II по NYHA, и клас III по NYHA) като фактори.

Има значително по-малко хоспитализации по сърдечносъдови причини с тафамидис в сравнение с плацебо, като намалението на риска е 32,4% (таблица 3).

Таблица 3: Честота на хоспитализации по сърдечносъдови причини

Съкращение: NYHA=Нюйоркска кардиологична асоциация.

* Този анализ е базиран на регресионен модел на Poisson с лечение, TTR генотип (вариантен и див тип), изходна класификация по Нюйоркската кардиологична асоциация (NYHA) (комбинирани класове I и II по NYHA, и клас III по NYHA), лечение по TTR генотип взаимодействие и лечение по изходна класификация по NYHA като фактори.

Терапевтичният ефект на тафамидис върху функционалния капацитет и здравния статус е оценен съответно чрез тест с 6-минутно ходене (6-Minute Walk Test, 6MWT) и скора от Въпросника за кардиомиопатия от Канзас сити – Цялостно резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS) (включващо частите Общи симптоми, Физическо ограничение, Качество на живот и Социално ограничение). Значим терапевтичен ефект в полза на тафамидис е наблюдаван първо на месец 6 и той се запазва постоянен до месец 30 както по отношение на скора за 6MWT разстояние, така и на KCCQ-OS скора (таблица 4).

Таблица 4: Скорове за 6MWT и KCCQ-OS и съставящите го части

* По-високите стойности сочат по-добро здравословно състояние.

Съкращения: 6MWT=тест за 6-минутно ходене (6-Minute Walk Test); KCCQ-OS=Въпросник за кардиомиопатия от Канзас сити – Цялостно резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary); LS=най-малките квадрати; CI=доверителен интервал.

Резултатите от метода на F-S, представени като съотношение на постигане за комбинираната крайна точка и нейните компоненти (обща смъртност и честота на хоспитализации по сърдечносъдови причини), системно са в полза на тафамидис спрямо плацебо по доза и при всички подгрупи (див тип, вариант и клас I и II, и III по NYHA), с изключение на честота на хоспитализации по сърдечносъдови причини при клас III по NYHA (фигура 2), която е по-висока в групата на лечение с тафамидис в сравнение с плацебо (вж. точка 4.2). Анализите на 6MWT и KCCQ-OS също са в полза на тафамидис спрямо плацебо в рамките на всяка подгрупа.

TTR генотип ATTRm (24%)

Фигура 2: Резултати от метода на F-S и компоненти по подгрупа и доза

Съкращения: ATTRm=вариантен транстиретинов амилоид, ATTRwt=див тип транстиретинов амилоид, F-S=Finkelstein-Schoenfeld, CI=доверителен интервал.

* F-S резултати, представени с използване на съотношение на постигане (базирано на обща смъртност и честота на хоспитализациите по сърдечносъдови причини). Съотношение на постигане е броят на двойките, “постигнали” лекувани пациенти, разделен на броя на двойките “постигнали” пациенти на плацебо.

Сърдечната трансплантация и сърдечните механични подпомагащи устройства се считат за смърт.

При прилагане на метода на F-S към всяка от дозовите групи индивидуално, тафамидис намалява комбинацията на обща смъртност и честота на хоспитализации по сърдечносъдови причини както за дозата от 80 mg, така и за 20 mg, сравнени с плацебо (съответно p=0,0030 и p=0,0048). Резултатите от първичния анализ, 6MWT на месец 30 и KCCQ-OS на месец 30 са статистически значими и за тафамидис меглумин 80 mg, и за тафамидис меглумин 20 mg спрямо плацебо, със сходни резултати за двете дози.

Липсват данни за ефикасност за тафамидис 61 mg, тъй като това количество активно вещество не е оценено в двойносляпото, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване фаза 3.

Относителната бионаличност на тафамидис 61 mg е сходна с тази на тафамидис меглумин 80 mg в стационарно състояние (вж. точка 5.2).

Супратерапевтична единична перорална доза от 400 mg тафамидис меглумин разтвор при здрави доброволци не показва удължаване на QTc интервала.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с тафамидис във всички подгрупи на педиатричната популация при транстиретинова амилоидоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

След перорално приложение на меките капсули веднъж дневно максималната пикова концентрация (Cmax) се постига при медиана на времето (tmax) от 4 часа при тафамидис 61 mg и 2 часа при тафамидис меглумин 80 mg (4 x 20 mg) след прием на гладно. Едновременното приемане на храна с високо съдържание на мазнини, висококалорийна храна, променя скоростта на абсорбция, но не и степента на абсорбция. Тези данни подкрепят приложението на тафамидис със или без храна.

Разпределение

Тафамидис се свързва във висока степен с протеините в плазмата (> 99%). Привидният обем на разпределение в стационарно състояние е 18,5 литра.

Степента на свързването на тафамидис с плазмените протеини е оценена като е използвана плазма от животни и хора. Афинитетът на тафамидис към TTR е по-висок, отколкото този към албумин. Поради това има вероятност тафамидис да се свързва преференциално с TTR в плазмата, независимо от значително по-високата концентрация на албумин (600 μM) спрямо TTR (3,6 μM).

Биотрансформация и елиминиране

Няма категорично доказателство за билиарна екскреция на тафамидис при хора. Въз основа на предклиничните данни се предполага, че тафамидис се метаболизира чрез глюкурониране и се екскретира чрез жлъчката. Този път на биотрансформация е възможен при хора, тъй като приблизително 59% от общата приложена доза се открива във фецеса и около 22% се откриват

в урината. Въз основа на популационните фармакокинетични резултати привидният перорален клирънс на тафамидис е 0,263 l/h, а популационният среден полуживот е приблизително

49 часа.

Линейност на доза и време

Експозицията на тафамидис меглумин, при прием веднъж дневно, се повишава с увеличаване на дозата до 480 mg единична доза и многократни дози до 80 mg/ден. Като цяло повишенията са пропорционални или почти пропорционални на дозата и клирънсът на тафамидис е стационарен с течение на времето.

Относителната бионаличност на тафамидис 61 mg е сходна с тази на тафамидис меглумин

80 mg в стационарно състояние. Тафамидис и тафамидис меглумин не са взаимозаменяеми на базата на mg.

Фармакокинетичните параметри са подобни след еднократно и многократно приложение на доза от 20 mg тафамидис меглумин, което показва липса на индуциране или инхибиране на метаболизма на тафамидис.

Резултатите от прилагане на 15 mg до 60 mg перорален разтвор тафамидис меглумин един път дневно в продължение на 14 дни показват, че стационарно състояние се постига до Ден 14.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Фармакокинетичните данни сочат намалена системна експозиция (около 40%) и увеличен общ клирънс (0,52 l/h спрямо 0,31 l/h) на тафамидис меглумин при пациенти с умерено чернодробно увреждане (скор от 7 – 9 включително по Child-Pugh) сравнено със здрави участници поради по-високата несвързана фракция на тафамидис. Тъй като пациентите с умерено чернодробно увреждане имат по-ниски нива на TTR отколкото здравите участници, не е необходимо адаптиране на дозата, тъй като стоихиометрията на тафамидис с неговия прицелен протеин

TTR би била достатъчна за стабилизирането на TTR тетрамера. Експозицията на тафамидис при пациенти с тежко чернодробно увреждане не е известна.

Бъбречно увреждане

Тафамидис не е специално оценен в нарочно проучване при пациенти с бъбречно увреждане. Влиянието на креатининовия клирънс върху фармакокинетиката на тафамидис е оценено при популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с креатининов клирънс над 18 ml/min. Фармакокинетичните очаквани стойности не показват разлика в привидния перорален клирънс на тафамидис при пациенти с креатининов клирънс под 80 ml/min в сравнение с тези с креатининов клирънс, по-голям или равен на 80 ml/min. Коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане не се счита за необходимо.

Старческа възраст

Въз основа на резултатите от популационната фармакокинетика индивиди ≥ 65 години имат средно 15% по-нисък очакван привиден перорален клирънс при стационарно състояние, сравнено с индивиди под 65-годишна възраст. Въпреки това разликата в клирънса води до

< 20% повишение на средната Cmax и AUC в сравнение с по-млади участници и не е клинично значима.

Връзки фармакокинетика-фармакодинамика

In vitro данните показват, че тафамидис не инхибира значимо цитохром P450 изоензимите CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Не се очаква

тафамидис да предизвика клинично значимо лекарствено взаимодействие, дължащо се на индукция на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

In vitro проучванията предполагат, че е малко вероятно тафамидис да предизвика лекарствени взаимодействия при клинично значими концентрации със субстрати на UDP глюкуронилтрансферазата (UGT) системно. Тафамидис може да инхибира чревната активност на UGT1A1.

Тафамидис показва нисък потенциал за инхибиране на протеина, свързан с мултилекарствена резистентност (MDR1) (познат също като P-гликопротеин; P-gp) системно и в стомашно-чревния (СЧ) тракт, транспортера на органични катиони 2 (OCT2), мултилекарствения и токсин-екструдиращ транспортер 1 (MATE1) и MATE2K, транспортиращия органични аниони полипептид 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3 при клинично значими концентрации.

Състав на капсулата

Желатин (E 441)

Глицерин (E 422)

Червен железен оксид (E 172) Сорбитан

Сорбитол (E 420)

Манитол (E 421)

Пречистена вода Капсулно съдържимо

Макрогол 400 (E 1521)

Полисорбат 20 (E 432)

Повидон (K-стойност 90) Бутилиран хидрокситолуен (E 321)

Печатно мастило (Opacode white)

Етилов алкохол Изопропилов алкохол Пречистена вода Макрогол 400 (E 1521) Поливинил ацетат фталат Пропиленгликол (E 1520) Титанов диоксид (E 171)

Амониев хидроксид (E 527) 28%

Неприложимо

2 години

Няма

Перфорирани блистери с единични дози, от PVC/PA/Al/PVC-Al.

Видове опаковки: опаковка с 30 x 1 меки капсули и групова опаковка, съдържаща 90 (3 опаковки от 30 x 1) меки капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.