Ziihera 300 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ziihera 300 mg
Ziihera като монотерапия е показан за лечение на възрастни с нерезектируем локално авансирал или метастатичен HER2-позитивен (IHC 3+) рак на жлъчните пътища (РЖП), лекуван преди това с поне една предходна линия на системна терапия (за избор на пациенти, базиран на биомаркер, вж. точка 4.2).
Ziihera трябва да се започне от лекар с опит в диагностиката и лечението на пациенти с рак на жлъчните пътища. Лекарството трябва да се прилага от квалифициран медицински специалист с налично подходящо оборудване за реанимация.
Избор на пациенти
Пациентите, лекувани със Ziihera за РЖП, трябва да имат документиран HER2-положителен туморен статус, определен като резултат 3+ чрез имунохистохимия (ИХХ), оценен чрез in vitro диагностично (IVD) медицинско изделие с CE маркировка, със съответното предназначение.
Ако о IVD с CE-маркировка не е налично, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза на Ziihera е 20 mg/kg, приложена като интравенозна инфузия на всеки 2 седмици (на всеки 14 дни) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. За продължителност на инфузията вижте таблица 4.
Премедикация
30 до 60 минути преди всяка инфузия трябва да се прилага премедикация, за да се предотвратят потенциални реакции, свързани с инфузията. Препоръчва се премедикацията да включва кортикостероид, антихистамин и антипиретик (вж. точка 4.4).
Промени на дозата при левокамерна дисфункция
Функцията на лявата камера трябва да бъде оценена на изходно ниво и на редовни интервали по време на лечението. Препоръките за промени на дозата в случай на намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) са посочени в таблица 1.
Таблица 1. Промени на дозата при левокамерна дисфункция
| Левокамерна дисфункция (вж. точка 4.4) | Тежест | Промяна в лечението |
| Абсолютно намаление с≥ 16% пункта в ЛКФИ от изходното ниво преди лечението | ||
| Стойност на ЛКФИ под 50% и абсолютно намаление с ≥ 10% пункта под изходното ниво преди лечението |
-
Спрете лечението за поне 4 седмици.
-
Повторете оценката на ЛКФИ в рамките на 4 седмици.
-
Продължете лечението в рамките на 4 до 8 седмици, ако ЛКФИ се върне към границите на нормата и абсолютното намаление е ≤ 15% пункта от изходното ниво.
-
Ако ЛКФИ не се възстанови до 15% пункта от изходното ниво, прекратете приложението окончателно.
Промени на дозата за реакции, свързани с инфузията
Овладяването на реакции, свързани с инфузията (РСИ), може да изисква намалена скорост на инфузията, прекъсване на дозата или прекратяване на лечението, както е описано в таблица 2.
Таблица 2. Промени на дозата и продължителността на инфузията за реакции, свързани с инфузията
| Реакции, свързани с инфузията(вж. точки 4.4. и 4.8) | Тежест | Промяна в лечението |
| Лека (степен 1) | постепенно до скоростта преди симптомите, според поносимостта. | |
| Умерена (степен 2) | ||
| Тежка (степен 3) |
-
Намалете скоростта на инфузията с 50%.
-
Следващите инфузии трябва да започнат при тази намалена скорост.
-
Скоростта на инфузия за следващите инфузии може да се увеличи
-
Спрете инфузията незабавно.
-
Лекувайте с подходяща терапия.
-
Продължете инфузията с 50% от предишната скорост на инфузията, след като симптомите отзвучат.
-
Скоростта на инфузия за следващите инфузии може да се увеличи постепенно до скоростта преди симптомите, според поносимостта.
-
Спрете инфузията незабавно.
-
Лекувайте своевременно с подходяща терапия.
-
Продължете инфузията със следващата планирана доза при 50% от
| предишната скорост на инфузия, след като симптомите отзвучат. | ||
| Животозастрашаваща (степен 4) |
-
Прекратете окончателно при повтарящи се симптоми от степен 3.
-
Спрете инфузията незабавно.
-
Лекувайте своевременно с подходяща терапия.
-
Прекратете приложението окончателно.
Промени на дозата при пневмонит
Лечението на пневмонит може да изисква прекратяване на лечението, както е описано в таблица 3.
Таблица 3. Промени на дозата при пневмонит
| Пневмонит (вж. точка 4.4) | Тежест | Промяна в лечението |
| Потвърдена степен ≥ 2 |
-
Прекратете приложението окончателно.
Пропусната доза
Ако пациентът пропусне доза Ziihera, планираната доза трябва да се приложи възможно най-скоро. Схемата на приложение трябва да се коригира, за да се поддържа 2-седмичен интервал между дозите.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не са необходими корекции на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30 до 89 ml/min, изчислена с помощта на CKD-EPI). Занидатамаб не е оценяван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и пациенти с терминален стадий на бъбречна болест със или без диализа. Въпреки това, поради ниската степен на участие на бъбречните процеси в клирънса на занидатамаб, не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, тъй като не се очаква разлика в експозицията (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ горна граница на нормата (ULN) и аспартат аминотрансфераза (АСАТ) > ULN или общ билирубин между 1 и 1,5 пъти ULN и всяка стойност на АСАТ). Занидатамаб не е оценяван при пациенти с умерена (общ билирубин > 1,5 до ≤ 3 ULN и всяка стойност на АСАТ) към тежка (общ билирубин > 3 ULN и всяка стойност на АСАТ) степен на чернодробно увреждане. Въпреки това поради ниската степен на участие на чернодробните процеси в клирънса на занидатамаб, не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане, тъй като не се очаква разлика в експозицията (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти на възраст 65 години и повече (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Деца под 18 години не са включени в клиничните изпитвания. Следователно безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на занидатамаб не са установени при тази популация.
Начин на приложение
Ziihera се прилага чрез интравенозна инфузия. Не трябва да се прилага като болус или бърз болус.
Разреденият инфузионен разтвор трябва да има крайна концентрация от 0,4 до 6 mg/ml
занидатамаб.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Таблица 4. Препоръчителни продължителности на инфузията
| Доза | Продължителност на инфузията |
| Първа и втора | 120 – 150 минути |
| Трета и четвърта | 90 минути, ако предишните инфузии са понесени добре |
| Следваща | 60 минути, ако предишните инфузии са понесени добре |
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Ембриофетална токсичност, бременност и контрацепция
Въз основа на механизма на действие занидатамаб може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена. В постмаркетингови съобщения за други антитела, насочени към HER2, употребата по време на бременност е довела до случаи на олигохидрамнион, проявяващи се като белодробна хипоплазия, скелетни аномалии и неонатална смърт (вж. точка 4.6).
Пациентите трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато приемат Ziihera. Трябва да се направи тест за бременност преди започване на лечение, за да се изключи бременност.
Пациенти от женски пол с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод за контрацепция, докато приемат Ziihera и в продължение на 4 месеца след последната доза (вж. точка 4.6).
Левокамерна дисфункция
Съобщава се за намаляване на ЛКФИ при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително занидатамаб. ЛКФИ трябва да се оцени преди започване на Ziihera чрез ехокардиография или радионуклидна вентрикулография с EКГ синхронизация в еквилибриум (MUGA) и на редовни интервали по време на лечението, за да се гарантира, че ЛКФИ е в границите на нормата. Ако ЛКФИ се понижи и не се подобрява или намалява допълнително при последваща оценка, Ziihera трябва да се преустанови, както е препоръчано в таблица 1 (вж. точка 4.2).
Занидатамаб не е проучен при пациенти със стойност на ЛКФИ преди лечението < 50%, анамнеза за миокарден инфаркт или нестабилна стенокардия в рамките на 6 месеца, нива на тропонин, съответстващи на миокарден инфаркт, или клинично значимо сърдечно заболяване, като камерна аритмия, изискваща терапия, неконтролирана хипертония или анамнеза за симптоматична застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН).
Реакции, свързани с инфузията
Ziihera може да причини реакции, свързани с инфузията (РСИ) (вж. точка 4.8). Премедикация трябва да се прилага преди всяка доза, за да се намали рискът от РСИ (вижте точка 4.2).
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на РСИ по време на приложение и както е клинично показано след завършване на инфузията. Подходящо лекарство за спешна помощ и оборудване за лечение на РСИ трябва да са на разположение за незабавна употреба и РСИ трябва да се овладяват, както е препоръчано в таблица 2 (вж. точка 4.2).
Пневмонит
Съобщава се за пневмонит при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително Ziihera. Съобщава се за пневмонит при 0,4% от 233 пациенти, лекувани с Ziihera 20 mg/kg интравенозно като самостоятелно средство в клинични проучвания. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на пневмонит. В случай на потвърден пневмонит степен ≥ 2, лечението трябва да бъде прекратено окончателно (вж. точка 4.2).
Помощни вещества с известно действие
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Полисорбат 20
Този лекарствен продукт съдържа 0,63 mg полисорбат 20 във всеки флакон, които са еквивалентни на 0,105 mg/ml. Полисорбатите могат да предизвикат алергинчи реакции.
Не са провеждани специални клинични проучвания за оценка на потенциала за лекарствени взаимодействия на занидатамаб. Занидатамаб е антитяло, което не се очаква да повлияе на цитохром P450 изоензимите. Освен това не е известно занидатамаб да е насочен към механизми, свързани с провъзпалителни цитокини, или какъвто и да е механизъм, свързан с провъзпалителни цитокини, който може да повлияе на фармакокинетиката на съпътстващи лекарства.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
За изключване на бременност жените с детероден потенциал трябва да се подложат на тест за бременност преди започване на Ziihera.
Въз основа на механизма на действие занидатамаб може да причини ембриофетално увреждане, когато се прилага по време на бременност. Пациентите от женски пол трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението със Ziihera и в продължение на 4 месеца след последната доза.
Бременност
Въз основа на механизма на действие занидатамаб може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена. Няма данни за употребата на занидатамаб при хора или животни по време на бременност. В постмаркетингови съобщения за други антитела, насочени към HER2, употребата по време на бременност е довела до случаи на олигохидрамнион, проявяващ се като белодробна хипоплазия, скелетни аномалии и неонатална смърт. Ziihera не се препоръчва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за фетуса.
Жените, които са приемали Ziihera по време на бременност или в рамките на 4 месеца преди зачеването, трябва да бъдат наблюдавани за олигохидрамнион. Ако възникне олигохидрамнион, трябва да се извърши изследване на фетуса, което е подходящо за гестационната възраст и в съответствие с местния стандарт за грижа.
Кърмене
Не е известно дали занидатамаб се екскретира в кърмата, или какъв ефект има върху кърмено дете или образуването на кърма.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови лечението, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с Ziihera за жената. При това трябва също така да се вземе предвид периода на очистване от 4 месеца (вж. точка 5.2).
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за фертилитета със занидатамаб.
Занидатамаб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за умора при употреба на Ziihera. Поради това пациентите трябва да бъдат посъветвани да внимават при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Сборната популация за безопасност на Ziihera отразява експозицията при 233 пациенти, на които е прилаган Ziihera 20 mg/kg интравенозно като самостоятелно средство в две изпитвания с едно рамо. Сред 233 пациенти, които са получили Ziihera, 39% са били с експозиция 6 месеца или повече, а 17% са били с експозиция повече от една година.
От сборните данни сериозни нежелани реакции са наблюдавани при 8,2% от пациентите. Най-честите сериозни нежелани реакции са били диария (1,7%) и умора (1,3%).
Най-честите нежелани реакции, наблюдавани в сборните данни, са били диария (48,5%), реакция, свързана с инфузията (30,5%), умора (26,2%), анемия (21,9%) и обрив (21,5%).
Безопасността на Ziihera при възрастни пациенти с РЖП (N = 87) е оценена в проучване 203, открито, многокохортно, многоцентрово изпитване.
В проучване 203 (N = 87) сериозни нежелани реакции са настъпили при 16,1% от пациентите. Най-честите сериозни нежелани реакции са били диария (2,3%), умора (2,3%) и повишена аланин аминотрансфераза (2,3%).
Най-честите нежелани реакции в проучване 203 (N = 87) са били диария (46%), реакция, свързана с инфузията (33,3%), коремна болка (26,4%), анемия (25,3%) и умора (24,1%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Освен ако не е посочено друго, честотата на нежеланите реакции се основава на честотата на нежеланите събития по всякаква причина, идентифицирани при 233 пациенти с експозиция на Ziihera при 20 mg/kg, прилагани интравенозно като самостоятелно средство в две изпитвания с едно рамо.
Честотата се определя както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Във всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.
Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти, получаващи Ziihera като монотерапия, съобщени в сборната популация за безопасност (N = 233)
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Анемия* |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Намален апетит |
| Сърдечни нарушения | Чести | Намалена фракция наизтласкване* |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария* |
| Коремна болкаа | ||
| Гадене | ||
| Повръщане | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Много чести | Повишена аланин аминотрансфераза (АЛАТ)* |
| Повишена аспартат аминотрансфераза (АСАТ)* | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Обривб |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Уморав |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | Много чести | Реакция, свързана с инфузията* |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Нечести | Пневмонит |
а Коремна болка включва коремна болка и болка в горната част на корема.
б Обрив включва акнеиформен дерматит, обрив, макулопапулозен обрив, пруритичен обрив и уртикария.
в Умората включва астения, умора и неразположение.
* Вижте „Описание на избрани нежелани реакции“ по-долу.
Описание на избрани нежелани реакции в сборната популация за безопасност (N = 233)
Диария
Диария е съобщена при 48,5% от пациентите, получавали Ziihera. Честотата на съобщеното при пациенти събитие от степен 3 е 5,2%, не са наблюдавани събития от степен 4 и степен 5.
Медианата на времето до първа поява е 10 дни, а медианата на времето до отзвучаване е 3 дни. Дозата на Ziihera е била понижена поради диария при 1,3% от пациентите и е била забавена или отложена при 2,6% от пациентите. Няма прекъсвания на лечението поради диария.
Реакции, свързани с инфузията
Реакции, свързани с инфузията (РСИ), са съобщени при 30,5% от пациентите, получавали Ziihera. Честотата на съобщеното при пациенти събитие от степен 3 е 0,4%; не са наблюдавани събития от степен 4 или 5. Медианата на времето до първа поява е 1 ден, а медианата на времето до отзвучаване е 1 ден. Инфузията на Ziihera е прекъсната поради РСИ при 25,3% от пациентите, а приложението е прекратено при 0,4% от пациентите (вж. точка 4.4).
Анемия
Анемия е съобщена при 21,9% от пациентите, получавали Ziihera. Честотата на съобщеното при пациенти събитие от степен 3 е 9,9%, от степен 4 е 0,4% и не са наблюдавани събития от
степен 5. Медианата на времето до първа поява е 42 дни, а медианата на времето до отзвучаване е 14 дни. Инфузията на Ziihera е забавена или отложена при 0,4% от пациентите, като не са предприемани други действия със Ziihera поради анемия.
Повишена АЛАТ
Повишена АЛАТ е съобщена при 12,4% от пациентите, получавали Ziihera. Честотата на съобщеното при пациенти събитие от степен 3 е 1,7%, от степен 4 e 0,4% и не са наблюдавани събития от степен 5. Медианата на времето до първа поява е 78 дни, а медианата на времето до отзвучаване е 16 дни. Инфузията на Ziihera е забавена или отложена при 7 пациенти (3%), като не са предприемани други действия със Ziihera поради повишаване на АЛАТ.
Повишена АСАТ
Повишена АСАТ е съобщена при 11,6% от пациентите, получавали Ziihera. Честотата на съобщеното при пациенти събитие от степен 3 е 1,3%, от степен 4 e 0,9% и не са наблюдавани събития от степен 5. Медианата на времето до първа поява е 87 дни, а медианата на времето до отзвучаване е 15 дни. Дозата Ziihera е забавена или отложена при 6 пациенти (2,6%), като не са предприемани други действия със Ziihera поради повишаване на АСАТ.
Левокамерна дисфункция
Съобщава се за намаляване на ЛКФИ при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително Ziihera. Наблюдавани са дванадесет събития на понижена ЛКФИ при 10 пациенти (4,3%) и едно от тези събития се счита за сериозно. Честотата на съобщеното при пациенти събитие от степен 3 е 1,3%; не са наблюдавани събития от степен 4 или степен 5.
Медианата на времето до първа поява е 171 дни, а медианата на времето до отзвучаване е 27 дни. Дозата Ziihera е намалена при 1 пациент (0,4%), е забавена или отложена при
5 пациенти (2,1%) и е преустановена при 2 пациенти (0,9%).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Максималната поносима доза занидатамаб не е определена. В клинични проучвания максималната изпитвана доза е била 30 mg/kg. В случай на предозиране пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение, ако е необходимо.
Фармакологични свойства - Ziihera 300 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на HER2 (рецептор на човешкия епидермален растежен фактор 2), ATC код: L01FD07.
Механизъм на действие
Занидатамаб е двойно HER2-таргетирано биспецифично антитяло, което едновременно свързва екстрацелуларни домени 2 и 4 на отделни HER2 мономери (свързване в транс-конфигурация). Свързването на занидатамаб с HER2 води до интернализация, водеща до намаляване на рецепторите на клетъчната повърхност. Занидатамаб индуцира комплемент-зависима цитотоксичност (CDC), антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC) и антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза (ADCP). Тези механизми водят до инхибиране на туморния растеж и смърт на туморните клетки.
Имуногенност
Наблюдаваната честота на антилекарствени антитела е силно зависима от чувствителността и специфичността на анализа. Разликите в методите за анализ изключват значими сравнения на
честотата на антилекарствените антитела (ADA) в проучванията, описани по-долу, с честотата на ADA в други проучвания.
ADA се откриват рядко. Занидатамаб е категоризиран като молекула с нисък риск за предизвикване на имунен отговор въз основа на оценката на рисковите фактори за имуногенност и ниската честота на ADA, наблюдавана в проучване 203 (1,2% [1 от 85 оценими участници]). Не са наблюдавани доказателства за влияние на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността, но данните са ограничени.
Сърдечна електрофизиология
Връзката между съответстващи по време серумни концентрации на занидатамаб и измерванията на ΔQTcF е оценена въз основа на данните, получени по време на лечение със занидатамаб при участници в проучване 101. Наборът данни от анализа на C-QT включва измервания на QTcF при 179 от общо 192 участници, включени в проучване 101. Занидатамаб не оказва влияние върху QTc интервала и не е установена връзка между експозицията на занидатамаб и промяна в QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Ziihera е оценена в кохорта 1 (N = 62) на ZWI-ZW25-203 (Проучване 203), многоцентрово открито изпитване с едно рамо при пациенти с локално авансирал нерезектируем или метастатичен рак на жлъчните пътища, които са получили поне една предшестваща системна химиотерапия, съдържаща гемцитабин, за авансирало заболяване и са имали прогресия на заболяването след или са развили непоносимост към най-скорошната предшестваща терапия, и чийто тумор е HER2-положителен (IHC 3+).
Пациентите получават Ziihera на всеки 2 седмици при доза 20 mg/kg интравенозно. Лекарството се прилага до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Основните измерители на резултатите за ефикасност са потвърдена честота на обективен отговор (cORR) и продължителност на отговора (DoR), определени от независим централен преглед (ICR) съгласно Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST) v1.1.
Медианата на възрастта е 64 години (диапазон: 38 до 79 години), 47% от пациентите са на възраст 65 или повече години; 55% са жени; 61% са с азиатски произход, 31% са от бялата раса. Всички пациенти на изходно ниво имат функционален статус според Източната кооперативна онкологична група (ECOG) 0 (32%) или 1 (68%).
Петдесет и три процента от пациентите имат рак на жлъчния мехур, 27% имат интрахепатален холангиокарцином, а 19% имат екстрахепатален холангиокарцином. Четиридесет процента от пациентите са получили повече от една предходна линия на терапия за метастатично или локално авансирало заболяване. Най-често получаваните предишни лечения, различни от гемцитабин, включват: цисплатин (76%), оксалиплатин (16%), 5-флуорурацил (39%) и PD-1 или PD-L1 инхибитор (26%). Средната обща преживяемост (OS) в IHC3+ популацията е 18,1 месеца (95% CI: 12,2; 22,9). Средната продължителност на проследяването на проучването в IHC3+ популацията е 34,0 месеца.
Резултатите за ефикасност са обобщени в таблица 6.
Таблица 6. Резултати за ефикасност в проучване 203
| Параметър за ефикасност* | N = 62 |
| Потвърдена честота на обективен отговор (cORR) | |
| n% (95% CI) | 3251,6 (38,6; 64,5) |
| Пълен отговор, n (%) | 3 (4,8) |
| Частичен отговор, n (%) | 29 (46,8) |
| Продължителност на отговора (DoR) | N = 32 |
| Медиана †, месеци (95% CI) | 14,9 (7,4; 24,0) |
*Оценено чрез независим централен преглед.
†Въз основа на изчисление по Kaplan-Meier.
LPLV = последната визита на последния пациент на 11 юли 2024 г.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Ziihera във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на жлъчните пътища (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разрешаване за употреба под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
ФК на занидатамаб показва нелинейна кинетика с по-бърз клирънс (CL) при ниски дози, вариращи от 5 до 30 mg/kg. След първата доза средната геометрична стойност на Cmax на занидатамаб е пропорционална на дозата с повишаване на дозите, докато общата системна експозиция (AUC0-∞) е по-голяма от пропорционално на дозата с повишаване на дозите.
Средно геометричното съотношение на кумулиране Ctrough на занидатамаб е приблизително 2,4. Наблюдаваната експозиция на занидатамаб и фармакокинетичните параметри след първото приложение в първия цикъл и в стационарно състояние, въз основа на наличната схема за вземане на проби, са описани в таблица 7.
Фармакокинетиката на занидатамаб след интравенозна инфузия при участници с рак, експресиращ HER2, е оценена в популационен фармакокинетичен (PopPK) анализ при 279 участници. От PopPK анализа се прогнозира, че участниците с РЖП имат типичен CL
0,0110 l/h, типичен обем на разпределение в централния компартимент (Vc) 3,22 l, типичен обем на разпределение в периферния компартимент (Vp) 3,20 l и изчислено t½ приблизително 19 дни. Въз основа на изчисленото t½ ще са необходими приблизително 3,2 месеца (т.е.
5 полуживота), за да се достигне стационарно състояние след прилагане на многократни дози занидатамаб.
Таблица 7: Проучване 203: Фармакокинетични параметри (средно геометрично [коефициент на вариация]) на занидатамаб след първото приложение на занидатамаб при 20 mg/kg Q2W в цикъл 1 и стационарно състояние при пациенти с РЖП
| Цикъл | Cmax (µg/ml) | Ctrough (µg/ml) | AUC0-tau(дни*µg/ml) |
| Цикъл 1N = 19 | 455 (16,3) | 68,3 (42,9) | 2 280 (22,7) |
| Цикъл 4 или следващ (стационарно състояние)N = 8 | 600 (22,2) | 178 (29,6) | 3 980 (22,5) |
Абревиатури: AUC0-tau = площ под кривата концентрация-време; Cmax = максимална концентрация; Ctrough = най-ниска концентрация; Q2W = веднъж на 2 седмици.
Забележка: Цикъл 1 и цикъл 4 се наричат съответно „първа доза“ и „стационарно състояние“; тези термини са взаимозаменяеми.
Абсорбция
Ziihera се прилага като интравенозна инфузия.
Разпределение
След интравенозно приложение занидатамаб се подлага на двуфазно елиминиране от кръвообращението. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ участниците с HER2 амплифициран РЖП се прогнозира да имат типичен Vc 3,22 l и типичен Vp 3,20 l.
Елиминиране
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ за участниците с РЖП се прогнозира, да имат типичен CL 0,0110 l/h и изчислен t1/2 приблизително 19 дни за занидатамаб, прилаган при 20 mg/kg на всеки 2 седмици в стационарно състояние.
Специални популации
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на занидатамаб въз основа на възраст (24 до 88 години), пол, раса (европеидна, негроидна, монголоидна) и телесно тегло (35,4 kg до 128 kg).
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на занидатамаб въз основа на лека и умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30 до 89 ml/min, изчислено с помощта на CKD-EPI).
Фармакокинетиката на занидатамаб при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и терминален стадий на бъбречна болест със или без хемодиализа не е известна. Въпреки това, тъй като IgG моноклоналните антитела не се елиминират основно чрез бъбречните пътища, не се очаква промяна в бъбречната функция да повлияе на експозицията на занидатамаб.
Чернодробно увреждане
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на занидатамаб въз основа на лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ горна граница на нормата (ULN) и АСАТ > ULN или общ билирубин между 1 и 1,5 пъти ULN и всяка стойност на АСАТ). Фармакокинетиката на занидатамаб при пациенти с умерена (общ билирубин > 1,5 до ≤ 3 ULN и всяка стойност на АСАТ) или тежка степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 3 ULN и всяка стойност на АСАТ) не е известна. Въпреки това, тъй като IgG моноклоналните антитела не се елиминират основно чрез чернодробните пътища, не се очаква промяна в чернодробната функция да повлияе на експозицията на занидатамаб.
Фармацевтични данни - Ziihera 300 mg
Полисорбат 20 (E432) Динатриев сукцинат Янтарна киселина (E363) Захароза
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
3 години
Реконституиран разтвор
Доказана е химична и физична стабилност при употреба на реконституирания разтвор до 6 часа при стайна температура (18 °C до 24 °C) и до 24 часа при 2 °C до 8 ºC.
От микробиологична гледна точка, освен ако методът на разтваряне изключва риска от микробно замърсяване, реконституираният разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се
използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надвишават 4 часа при стайна температура (18 ºC до 24 ºC) или в хладилник (2 ºC до 8 ºC).
Разреден разтвор
Доказана е химична и физична стабилност при употреба на разредения разтвор до 24 часа при стайна температура (18 °C до 24 °C) и при 2 °C до 8 ºC.
От микробна гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надвишават 12 часа при стайна температура (18 °C до 24 °C) или 24 часа в хладилник при 2 ºC до 8 ºC. Тези времена на съхранение започват от момента на разтваряне.
а се съхранява в хладилник (2 ºC – 8 ºC). Да не се замразява.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на продукта вижте точка 6.3.
Флакон 20 ml от стъкло тип I с хлоробутилова запушалка и отчупваща се капачка. Всяка опаковка съдържа 1 флакон или 2 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Ziihera трябва да се реконституира със стерилна вода за инжекции и след това да се разреди с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 5% инфузионен разтвор.
Трябва да се използва асептична техника за реконституиране и разреждане на Ziihera. Реконституиране
-
Изчислете препоръчителната доза Ziihera въз основа на теглото на пациента, за да
определите необходимия брой флакони.
-
Извадете флакона(ите) от хладилника и го(и) оставете да достигне(ат) стайна температура.
-
Разтворете всеки флакон с 5,7 ml стерилна вода за инжекции, за да получите концентрация от 50 mg/ml в използваем обем от 6 ml.
-
Внимателно завъртете флакона до пълно разтваряне. Не разтръсквайте. Разтварянето трябва да отнеме не повече от 10 минути.
-
Оставете разтворения флакон в покой, за да изчезнат мехурчетата.
-
Визуално проверете реконституирания разтвор за видими частици и промяна в цвета. Реконституираният продукт трябва да бъде безцветен до светложълт, бистър до леко опалесциращ разтвор, който практически не съдържа частици. Изхвърлете реконституирания флакон, ако се наблюдават промяна в цвета или видими частици.
Разреждане
-
Изтеглете необходимия обем за изчислената доза от всеки флакон.
-
Бавно добавете необходимия дозов обем към инфузионен сак с подходящ размер, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 5%
инфузионен разтвор. Крайната концентрация на разредения разтвор трябва да бъде между 0,4 mg/ml и 6 mg/ml.
-
Смесете разредения разтвор чрез леко обръщане. Не разтръсквайте.
-
Инфузионният разтвор трябва да бъде бистър, безцветен разтвор без видими частици. Ако се установят видими частици или промяна в цвета, разтворът трябва да се изхвърли.
-
Съвместимостта на разредения разтвор Ziihera с материали за интравенозно приложение е доказана за следните материали:
-
Интравенозен сак: поливинилхлорид (PVC), полиолефин (PO), етил винилацетат (EVA), полипропилен (PP) и етилен-пропилен съполимер.
-
Инфузионни комплекти: поливинилхлорид/бис (2-етилхексил) фталат (PVC/DEHP), полиуретан (PUR), акрилонитрил-бутадиен-стирен (ABS), с покритие от полиетилен (PE покритие).
-
Вградени филтри: полиетерсулфонов филтър за разтвори (PES), въздушен филтър от поливинилиден флуорид (PVDF).
-
Устройства за трансфер в затворена система: акрилонитрил-бутадиен-стирен (ABS), акрилен съполимер, поликарбонат (PC), полиизопрен (PI), полиестер полипропилен (PP), политетрафлуоретилен (PTFE), силикон и неръждаема стомана (SS).
Приложение
-
-
Прилагайте Ziihera като интравенозна инфузия с филтър 0,2 или 0,22 микрона.
-
Не прилагайте едновременно Ziihera и други интравенозни лекарствени продукти през същата интравенозна система.
Изхвърляне
Флаконите Ziihera са само за еднократна употреба.
Изхвърлете всяка част от реконституирания разтвор, която остава неизползвана.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.