Dificlir 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Dificlir 200 mg
DIFICLIR филмирани таблетки е показан за лечение на инфекции с Clostridioides difficile (CDI) познати също като C. difficile-асоциирана диария (CDAD) при възрастни и педиатрични пациенти с тегло най-малко 12,5 kg (вж. точки 4.2 и 5.1).
Трябва да се вземат предвид официалните указания за правилната употреба на антибиотици.
Дозировка
Възрастни
Стандартна дозировка
Препоръчителната доза е 200 mg (една таблетка), приложена двукратно дневно (веднъж на всеки 12 часа) в продължение на 10 дни (вж. точка 5.1).
DIFICLIR 40 mg/ml гранули за перорална суспензия могат да се използват при възрастни пациенти, които имат трудности с поглъщането на таблетки.
Удължено импулсно дозиране
Приложение на фидаксомицин 200 mg таблетки два пъти дневно в дни 1-5 (без прием на таблетка в ден 6), след това веднъж дневно през ден в дни 7-25 (вж. точка 5.1).
Ако е пропусната доза, тя трябва да се приеме възможно най-скоро или, ако е наближило времето за следващата доза, приемът на таблетката трябва да се пропусне.
Специални популации
Старческа популация
Не се счита за необходимо коригиране на дозата. ( вж. точка 5.2)
Бъбречно увреждане
Не се счита за необходимо коригиране на дозата. Поради ограничените клинични данни при тази популация, фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се счита за необходимо коригиране на дозата. Поради ограничените клинични данни при тази популация, фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Препоръчителната доза за педиатрични пациенти, които тежат най-малко 12,5 kg е 200 mg (една таблетка или 5 ml перорална суспензия) два пъти дневно (веднъж на всеки 12 часа) в продължение на 10 дни.
Намаляване на дозата е препоръчително при пациенти с телесно тегло по-малко от 12,5 kg. Вижте КХП на DIFICLIR 40 mg/ml гранули за перорална суспензия.
Начин на приложение
DIFICLIR е предназначен за перорално приложение.
Филмираните таблетки трябва да се приемат като цяла таблетка с вода. Тя може да се приема със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Реакции на свръхчувствителност
Съобщени са реакции на свръхчувствителност, включителни тежък ангиоедем (вж. точка 4.8). Ако по време на лечение с фидаксомицин настъпи тежка алергична реакция, лекарственият продукт трябва да бъде спрян и да бъдат взети съответни мерки.
Някои пациенти с реакции на свръхчувствителност имат анамнеза за алергия към макролиди. Фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с известна алергия към макролиди.
Чернодробно и бъбречно увреждане
Поради ограничените клинични данни, фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или умерено до тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Псевдомембранозен колит, фулминантна или животозастрашаваща CDI
Поради ограничените клинични данни, фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с псевдомембранозен колит, фулминантна или животозастрашаваща CDI.
Едновременно приложение с мощни инхибитори на Р-гликопротеина
Не се препоръчва едновременното приложение на мощни инхибитори на Р-гликопротеина като циклоспорин, кетоконазол, еритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон
(вж. точки 4.5 и 5.2). Препоръчва се внимание при съпътстващо приложение на фидаксомицин с мощни инхибитори на Р-гликопротеина.
Педиатрична популация
Само един педиатричен пациент на възраст под 6 месеца е бил с експозиция на фидаксоцимин в клиничните изпитвания. Следователно, фидаксомицин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти на възраст под 6 месеца.
Провеждане на тестовете за откриване на колонизация или токсини на C. difficile не се препоръчва при деца под 1 година, поради високата честота на асимптоматична колонизация, освен ако не е налице тежка диария при кърмачета с рискови фактори за стаза, като например болест на Hirschsprung, оперирана анална атрезия или други тежки нарушения на моториката на червата. Трябва винаги да се търси възможна алтернативна етиология и наличието на ентероколит, причинен от C. difficile да бъде доказан.
Ефект на инхибитори на Р-gp върху фидаксомицин
Фидаксомицин е субстрат на P-gp. Едновременното приложение на единични дози на P-gp инхибитора циклоспорин А и фидаксомицин при здрави доброволци води до 4- и 2-кратно увеличение съответно на Cmax и AUC на фидаксомицин и до 9,5 и 4-кратно увеличение съответно на Cmax и AUC на главния активен метаболит OP-1118. Тъй като клиничното значение на това увеличение на експозицията не е ясно, едновременното приложение на мощни инхибитори на P-gp, като циклоспорин, кетоконазол, еритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон, не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2).
Ефект на фидаксомицин върху Р-gp субстрати
Фидаксомицин може да бъде слаб до умерен инхибитор на чревния P-gp.
Фидаксомицин (200 mg два пъти дневно) има малко, но клинично незначимо влияние върху експозицията на дигоксин. Въпреки това, по-голям ефект върху P-gp субстрати с по-ниска бионаличност, по-чувствителни към чревното P-gp инхибиране, като дабигатран етексилат, не може да се изключи.
Ефект на фидаксомицин върху други транспортери
Фидаксомицин няма клинично значим ефект върху експозицията на розувастатин, субстрат на транспортерите OATP2B1 и BCRP. Едновременното приложение на 200 mg фидаксомицин два пъти дненво с еднократна доза 10 mg розувастатин на здрави лица не води до клинично значим ефект върху AUCinf на розувастатин.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействие са проведени само при възрастни.
Бременност
Няма налични данни от приложение на фидаксомицин при бременни жени. Проучвания с животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност. Като предпазна мярка се предпочита да се избягва употребата на фидаксомицин по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали фидаксомицин и неговите метаболити се отделят в кърмата при хора. Въпреки че не се очакват ефекти по отношение на кърмените новородени/кърмачета, тъй като
системната експозиция на фидаксомицин е ниска, не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето или да се спре/да не се провежда лечение с фидаксомицин , като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената.
Фертилитет
Фидаксомицин няма ефекти върху фертилитета, когато е оценяван при плъхове (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са повръщане (1,2%) , гадене (2,.7%) и запек (1,2%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 1 описва нежеланите реакции, свързани с двукратно дневно приложение на фидаксомицин за лечение на инфекция с C. difficile, докладвани при поне двама пациенти, представени по системо-органни класове.
Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥1/10); чести (от
≥1/100 до <1/10); нечести (от ≥1/1 000 до <1/100); редки (от ≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо-органникласове по MedDRA | Чести | Нечести | С неизвестначестота |
| Нарушения на имунната система | обрив, сърбеж | реакции на свръхчувствителност(ангиоедем, диспнея) | |
| Нарушения наметаболизма и храненето | пониженапетит | ||
| Нарушения на нервната система | замайване, главоболие, дисгеузия | ||
| Стомашно-чревни нарушения | повръщане, гадене, запек | раздуване на корема, флатуленция,сухота в устата |
Описание на избрани нежелани реакции
Остри реакции на свръхчувствителност, като например ангиоедем и диспнея, са били съобщавани по време на постмаркетинговия опит (вж. точки 4.3 и 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на фидаксомицин е била оценена при 136 пациенти на възраст от раждането до под 18 години. Очаква се честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при децата да бъдат същите като при възрастните.
В допълнение на НЛР, показани в таблица 1, са съобщени два случая на уртикария.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Dificlir 200 mg
Фармакотерапевтична група: Антидиарични, чревни противовъзпалителни/антиинфекциозни средства, антибиотици, ATC код: A07AA12
Механизъм на действие
Фидаксомицин е антибиотик, принадлежащ към клас макроциклични антибиотици. Фидаксомицин е бактерициден антибиотик, който инхибира РНК синтеза посредством бактериалната РНК полимераза. Той интерферира с РНК полимеразата на място, различно от това на рифамицините. Инхибирането на РНК полимеразата на клостридиите настъпва при концентрации 20 пъти по-ниски от тези за ензима на E. Coli (1 μM срещу 20 μM), което обяснява частично значителната специфичност на активността на фидаксомицин.
Фидаксомицин показва, че in vitro инхибира образуването на спори на C. difficile.
Връзка фармакокинетика/фармакодинамика (ФК/ФД)
Фидаксомицин е локално действащо лекарство. Тъй като е локално средство, системната ФК/ФД връзка не може да бъде установена, въпреки че in vitro данните показват, че фидаксомицин има време-зависима бактерицидна активност и предполагат, че времето над MIC може да е най-предикативен параметър за клинична ефикасност.
Гранични стойности
Фидаксомицин е локално действащ продукт, който не може да се използва за лечение на системни инфекции; затова не е релевантно установяването на клинични гранични стойности. Епидемиологичната гранична стойност за фидаксомицин и C. difficile, разграничаваща популацията от див тип от изолатите с признаци на придобита резистентност, е ≥ 1,0 mg/l.
Антимикробен спектър
Фидаксомицин е антимикробно лекарство с тесен спектър, с бактерицидна активност по отношение на C. difficile. Фидаксомицин има MIC90 0,25 mg/l по отношение на C. difficile, а неговият основен метаболит, OP-1118, има MIC90 8 mg/l. За грам-отрицателните микроорганизми е присъща нечувствителност към фидаксомицин.
Действие върху чревната флора
Проучванията показват, че лечението с фидаксомицин не повлиява концентрациите на Bacteroides или на други основни компоненти на чревната флора във фекалиите на пациенти с CDI.
Механизъм на резистентност
Не са познати трансфериращи се елементи, които да дават резистентност към фидаксомицин. Също не е открита кръстосана резистентност с някои други класове антибиотици, включително β-лактами, макролиди, метронидазол, хинолони, рифампин и ванкомицин. Специфични мутации на РНК полимеразата се свързват с намалена чувствителност към фидаксомицин.
Клинична ефикасност при възрастни
Ефикасността на фидаксомицин е оценена в две основни, рандомизирани, двойнослепи проучвания фаза 3 (проучване 003 и 004). Фидаксомицин е сравнен с перорално приложен ванкомицин. Първичната крайна точка е клинично излекуване, оценено след 12 дни.
И в двете проучвания е демонстриранo, че фидаксомицин е не по-малко ефикасен в сравнение с ванкомицин (вж. Таблица 2)
Таблица 2 Комбинирани резултати от проучвания 003 и 004
| По протокол (PP) | Фидаксомицин (200 mg 2 пъти дневноза 10 дни) | Ванкомицин(125 mg 4 пъти дневноза 10 дни) | 95% доверителен интервал * |
| Клинично излекуване | 91,9%(442/481 пациенти) | 90,2%(467/518 пациенти) | (-1,8, 5,3) |
| Модифицирано намерение за лечение (mITT) | Фидаксомицин (200 mg 2 пъти дневно) | Ванкомицин (125 mg 2 пъти дневно) | 95% доверителен интервал * |
| Клинично излекуване | 87,9%(474/539 пациенти) | 86,2%(488/566 пациенти) | (-2,3, 5,7) |
*за разлика в лечението
Честотата на повторно заболяване през 30-те дни след лечението е оценена като вторична крайна точка. Честотата на повторно заболяване (включително рецидиви) е значително по- ниска при фидаксомицин (14,1% спрямо 26,0% с 95% ДИ от [-16,8%, -6,8%]), но тези изпитвания не са предварително планирани да докажат предотвратяване на повторно заразяване с нов щам.
Описание на популацията пациенти в основни клинични проучвания при възрастни
В двете основни клинични проучвания при пациенти с CDI, 47,9% (479/999) от пациентите (популация по протокол) са били ≥ 65 години и 27,5% (275/999) от пациентите са били лекувани едновременно с антибиотици в периода на проучването. Двадесет и четири процента от пациентите покриват най-малко един от следните три критерия на изходно ниво за определяне на скора на тежест: телесна температура >38,5 °C, брой левкоцити >15 000 или стойност на креатинина ≥1,5 mg/dl. Пациенти с фулминантен колит и пациенти с множествени епизоди (дефинирани като повече от един предходен епизод в рамките на предходните 3 месеца) на CDI са изключени от проучванията.
Изпитване с удължено импулсно дозиране на фидаксомицин (EXTEND)
EXTEND е рандомизирано, открито проучване, което сравнява удълженото импулсно дозиране на фидаксомицин с перорално приложен ванкомицин. Първичната крайна точка е трайно клинично излекуване 30 дни след края на лечението (ден 55 за фидаксомицин, ден 40 за ванкомицин). Трайното клинично излекуване 30 дни след края на лечението се наблюдава в значително по-висока степен при фидаксомицин спрямо ванкомицин (вж. Таблица 3).
Таблица 3 Резултати от проучването EXTEND
| Модифицирано намерение за лечение (mITT) | Фидаксомицин (200 mg два пътидневно за 5 дни, след което 200 mg през ден) | Ванкомицин(125 mg 4 пъти дневноза 10 дни) | 95% доверителен интервал * |
| Клинично излекуване 30 днислед края на лечението | 70,1%(124/177 пациенти) | 59,2%(106/179 пациенти) | (1,0, 20,7) |
*за разлика в лечението
Описание на популацията от пациенти в проучване за удължено импулсно дозиране на фидаксомицин
Изпитването е проведено с пациенти на възраст 60 и повече години. Медианата на възрастта на пациентите е 75. 72% (257/356) са получавали други антибиотици през последните 90 дни.
36,5% са имали тежка инфекция. Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на фидаксомицин при педиатрични пациенти на възраст от раждането до по-малко от 18 години е изследвана в многоцентрово, заслепено за изследователя, рандомизирано, паралелно групово проучване, при което 148 пациенти са били рандомизирани на лечение с фидаксомицин или ванкомицин в съотношение 2: 1. Общо 30, 49, 40 и 29 пациенти са били рандомизирани във възрастовите групи от раждането до <2 години, от 2 до <6 години, от 6 до <12 години и от 12 до <18 години. Потвърденият клиничен отговор 2 дни след края на лечението е сходен при групите на фидаксомицин и ванкомицин (77,6% срещу 70,5% с процентна разлика от 7,5% и 95% ДИ (доверителен интервал) при разлика от [-7,4%, 23,9%]).
Честотата на рецидивиране на болестта 30 дни след края на лечението е числено по-ниска с фидаксомицин (11,8% срещу 29,0%), но разликата в проценти не е статистически значима (процентна разлика от -15,8% и 95% ДИ при разлика от [-34,5% , 0,5%]). И двете лечения имат сходен профил на безопасност.
Абсорбция
Не е известна бионаличността при хора. При здрави възрастни, Cmax е приблизително
9,88 ng/ml, а AUC0-t е 69,5 ng-hr/ml след приложение на 200 mg фидаксомицин, с Tmax 1,75 часа. При пациенти с CDI, средните пикови плазмени нива на фидаксомицин и неговия главен метаболит OP-1118 са с тенденция да бъдат 2 до 6 пъти по-високи отколкото при здрави възрастни. След приложение на 200 mg фидаксомицин на всеки 12 часа за 10 дни е налично много ограничено кумулиране на фидаксомицин или на OP-1118 в плазмата.
Cmax на фидаксомицин и на OP-1118 в плазмата са 22% и 33% по-ниски след храна, богата на мазнини, срещу тези на гладно, но степента на експозиция (AUC0-t) е еквивалентна.
Фидаксомицин и метаболитът OP-1118 са субстрати на P-gp.
Проучвания in vitro показват, че фидаксомицин и метаболитът OP-1118 са инхибитори на транспортерите BCRP, MRP2 и OATP2B1, но не се установява да са субстрати. В условията на клинична употреба, фидаксомицин няма клинично значим ефект върху експозицията на розувастатин, субстрат на OATP2B1 и BCRP (виж точка 4.5). Не е ясна все още клиничната значимост на MRP2 инхибирането.
Разпределение
Обемът на разпределение при хора не е известен, поради много ограничената абсорбция на фидаксомицин.
Биотрансформация
Не е провеждан екстензивен анализ на метаболитите в плазмата поради ниските нива на системна абсорбция на фидаксомицин. Главният метаболит, OP-1118, се образува чрез хидролиза на изобутириловия естер. In vitro проучвания на метаболизма показват, че образуването на OP-1118 не зависи от CYP450 ензимите. Този метаболит също проявява антимикробно действие (вж. точка 5.1).
Фидаксомицин не индуцира и не инхибира CYP450 ензимите in vitro.
Елиминиране
След еднократна доза от 200 mg фидаксомицин, по-голямата част от приложената доза
(над 92%) се възстановява във фекалиите като фидаксомицин или неговия метаболит OP-1118 (66%). Не са определени главните пътища на елиминиране на системно наличен фидаксомицин. Елиминирането чрез урината е пренебрежимо (<1%). Само много ниски нива на OP-1118, без фидаксомицин, са откриваеми в урината при хора. Полуживотът на фидаксомицин е приблизително 8-10 часа.
Специални популации
Старческа възраст
Изглежда плазмените нива са повишени в старческа възраст (възраст ≥ 65 години). Нивата на фидаксомицин и на OP-1118 са приблизително 2 пъти по-високи при пациенти ≥ 65 години в сравнение с пациенти < 65 години. Тази разлика не се счита за клинично значима.
Педиатрична популация
След прилагане на филмирани таблетки средните плазмени нива (стандартно отклонение) при педиатрични пациенти на възраст от 6 до по-малко от 18 години са 48,53 (69,85) ng/ml и 143,63 (286,31) ng/ml за фидаксомицин и неговия основен метаболит OP-1118 , съответно, след 1 до 5 часа след приема.
Възпалително заболяване на червата
Данните от отворено проучване с едно рамо при възрастни пациенти със CDI със съпътстващо възпалително заболяване на червата (IBD) не показват големи разлики в плазмените концентрации на фидаксомицин или неговия основен метаболит OP-1118 при пациенти с IBD в сравнение с пациенти без IBD в други проучвания. Максималните нива на фидаксомицин и OP- 1118 в плазмата при пациенти със CDI със съпътстващо IBD са в диапазона на нивата, установени при пациенти със CDI без IBD.
Чернодробно увреждане
Ограничени данни от възрастни пациенти с настояща анамнеза за хронична чернодробна цироза в проучванията фаза 3 показват, че медианата на плазмените нива на фидаксомицин и на
OP-1118 може съответно да е приблизително 2 и 3 пъти по-висока, отколкото при пациенти без цироза.
Бъбречно увреждане
Ограничени данни от възрастни пациенти показват, че няма голяма разлика в плазмената концентрация на фидаксомицин или OP-1118 между пациенти с намалена бъбречна функция (креатининов клирънс <50 ml/min) и пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс ≥50 ml/min).
Пол, тегло и раса
Ограничени данни предполагат, че полът, теглото и расата нямат голямо влияние върху плазмената концентрация на фидаксомицин или OP-1118.
Фармацевтични данни - Dificlir 200 mg
Ядро на таблетката: Микрокристална целулоза
Прежелатинизирано нишесте (царевично) Хидроксипропилцелулоза Бутилхидрокситолуен
Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат
Покритие Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (Е171) Талк Полиетиленгликол Лецитин (соев)
100 x 1 филмирана таблетка в перфорирани блистери с единични дози.
20 x 1 филмирана таблетка в перфорирани блистери с единични дози. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.