Rebif 44 µg - Solution for injection

Rebif е предназначен за лечение на

• пациенти с единичен демиелинизиращ епизод с активен възпалителен процес, ако са изключени алтернативни диагнози и ако е преценено, че са с висок риск за развитие на клинично потвърдена мултиплена склероза (вж. точка 5.1)

• пациенти с пристъпно-ремитентна форма на мултиплена склероза. В проведени клинични проучвания, тя се характеризира с два или повече пристъпа в рамките на последните две години (вж. точка 5.1).

  Не е наблюдаван ефект при пациенти с вторично прогресираща мултиплена склероза, без съществуваща пристъпна активност (вж. точка 5.1).

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, с опит в лечението на това заболяване.

Rebif се предлага в две концентрации: 22 микрограма и 44 микрограма.

За пациенти, които започват лечение с Rebif, се предлагат опаковки Rebif 44 микрограма инжекционен разтвор в патрон за употреба с електронното устройството за инжектиране RebiSmart, което позволява автоматично титриране на дозата, съобразено с нуждите на пациента през първия месец на лечение.

Дозировка

При първоначално започване на лечение с Rebif, за да се развие тахифилаксия и така да се намалят нежеланите реакции, се препоръчва пациентите да започнат с доза 8,8 микрограма подкожно и дозата да се увеличава за период от 4 седмици, до достигане на таргетната доза в съответствие със следната схема:

В долната таблица са описани стъпките на титриране на дозата, следвани автоматично от електронното устройство за инжектиране RebiSmart.

Първи демиелинизиращ епизод

Дозировката за пациенти с първи демиелинизиращ епизод е 44 микрограма Rebif, приложен три пъти седмично чрез подкожна инжекция.

Пристъпно-ремитентна мултиплена склероза

Препоръчителната дозировка за Rebif е 44 микрограма, прилагани подкожно три пъти седмично. По-ниска доза от 22 микрограма, която също се прилага подкожно три пъти седмично, се препоръчва на пациенти, които според лекуващия специалист, нямат поносимост към по-висока доза.

Педиатрична популация

Не са провеждани официални клинични изпитвания или фармакокинетични проучвания при деца или юноши. Въпреки това, при ретроспективнo проучване с педиатрична кохорта са събрани данни относно безопасността при употребата на Rebif от медицинската документация при деца (n=52) и юноши (n=255). Резултатите от това проучване предполагат, че профилът на безопасността при деца (на възраст 2 до 11 години) и при юноши (на възраст 12 до 17 години), получаващи Rebif 22 микрограма или 44 микрограма подкожно три пъти седмично, е сходен с този, наблюдаван при възрастни.

Безопасността и ефикасността на Rebif при деца на възраст под 2 години все още не са установени. Rebif не трябва да се използва в тази възрастова група.

Начин на приложение

RebiDose представлява готова за употреба предварително напълнена писалка за подкожно инжектиране. Тя е предназначена за еднократна употреба и трябва да се прилага само след подходящо обучение на пациента и/или на лицето, което се грижи за пациента.

За приложение на Rebif с RebiDose трябва да се следват указанията от листовката.

Преди инжектиране и в продължение на 24 часа след всяко инжектиране се препоръчва приемане на аналгетик-антипиретик за намаляване на грипоподобните симптоми, свързани с приложението на Rebif.

Към настоящия момент не е известна продължителността на лечение на пациентите. Безопасността и ефикасността на Rebif не са демонстрирани за период на лечение по-дълъг от 4 години. Препоръчва се състоянието на пациентите да се оценява поне на всеки две години през 4-годишния период от началото на лечението с Rebif, като лекуващият специалист трябва

да вземе решение за провеждане на по-дългосрочно лечение на базата на индивидуалния отговор на пациента.

• Свръхчувствителност към естествен или рекомбинантен интерферон бета или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Тежка форма на депресивни разстройства и/или склонност към самоубийство (вж. точка 4.4 и 4.8).

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Общи препоръки

Пациентите трябва да бъдат информирани за най-честите нежелани реакции, свързани с прилагането на интерферон бета, включително симптоми като грипоподобен синдром (вж. точка 4.8). Тези симптоми са най-изразени в началото на терапията и намаляват по честота и тежест при продължително лечение.

Тромботична микроангиопатия (ТМА)

Случаи на тромботична микроангиопатия, проявяваща се като тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP) или хемолитично-уремичен синдром (HUS), включително смъртни случаи, са съобщавани при приложение на продукти, съдържащи интерферон бета. Съобщени са събития в различни времеви точки по време на лечението, които могат да възникнат от няколко седмици до няколко години след започване на лечението с интерферон бета. Ранните клинични прояви на TMA включват тромбоцитопения, нововъзникнала хипертония, повишена температура, симптоми от страна на централната нервна система (напр. объркване, пареза) и нарушена бъбречна функция. Лабораторните находки, предполагащи TMA, включват намален брой на тромбоцитите, повишена серумна лактатдехидрогеназа (LDH) поради хемолиза и шистоцити (фрагментирани еритроцити) в натривка от периферна кръв.

Поради това, ако се наблюдават клинични прояви на TMA, се препоръчва допълнително изследване на кръвните нива на тромбоцитите, серумната LDH, натривките от периферна кръв и бъбречната функция. При диагностициране на TMA се изисква своевременно лечение (евентуално с плазмафереза) и се препоръчва незабавно прекратяване на лечението с Rebif.

Депресия и склонност към самоубийство

Rebif трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с депресивно разстройство към момента на лечение, и предимно при пациенти с предшестваща склонност към самоубийство (вж. точка 4.3). Депресията и склонността към самоубийство се наблюдават по-често при популацията с мултиплена склероза и във връзка с употребата на интерферон. Пациентите, лекувани с Rebif, трябва да бъдат посъветвани да се обърнат към лекуващия си лекар, веднага щом се появят някакви симптоми на депресия и/или склонност към самоубийство. Пациентите, изпадащи в депресия, трябва да бъдат проследявани внимателно по време на лечението с Rebif и да се лекуват по подходящ начин. Трябва да се обсъди преустановяване на лечението с Rebif (вж. точки 4.3 и 4.8).

Гърчови нарушения

Rebif трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за предшестваща гърчова симптоматика, пациенти, които провеждат антиконвулсивно лечение, особено в случай, че епилепсията не е добре овладяна с антиконвулсивни лекарствени средства (вж. точки 4.5 и 4.8).

Сърдечни заболявания

Пациенти със сърдечни заболявания като стенокардия, застойна сърдечна недостатъчност или аритмия, трябва да бъдат мониторирани внимателно, тъй като е възможно влошаване на клиничното им състояние при започване на терапията с интерферон бета–1а. Симптоми като грипоподобен синдром, свързани с лечението с интерферон бета –1а, може да се окажат стресогенни за пациенти със сърдечни заболявания.

Некроза на мястото на инжектиране

Съществуват съобщения за некроза на мястото на инжектиране (НМИ) при пациенти, употребяващи Rebif (вж. точка 4.8). За да се намали рискът от развиване на некроза на мястото на инжектиране, пациентите трябва да бъдат посъветвани за следното:

• да използват техниките за асептично инжектиране

• да сменят мястото на инжектиране при всяка доза

Процедурата по самостоятелно приложение от пациента трябва да се проверява периодично, особено ако се е появила реакция на мястото на инжектиране.

В случай, че пациентът получи разкъсване на кожата, което може да е свързано с подуване или изтичане на течност от мястото на инжектиране, той трябва да бъде посъветван да се консултира със своя лекар преди да продължи инжекциите с Rebif. Ако пациентът има множествени лезии, лечението с Rebif трябва да бъде преустановено, докато не настъпи заздравяване. Пациентите с единични лезии могат да продължат с лечението, в случай че некрозата не е твърде обширна.

Чернодробна дисфункция

В клинични проучвания с Rebif често се установява асимптоматично повишени нива на чернодробните трансаминази (особено на аланин аминотрансфераза (АЛАТ)) и при 1-3% от пациентите нивата на чернодробните трансаминази се повишават 5 пъти над горната граница на нормата (ГГН). При липса на клинични симптоми серумните АЛАТ нива трябва да бъдат проследявани преди началото на терапията и след 1-ия, 3-тия и 6-ия месец от лечението, както и периодично след това. Трябва да се обсъди намаляване на дозата на Rebif, ако АЛАТ се повиши 5 пъти над ГГН и постепенно отново да се увеличи, след като ензимните нива са се нормализирали. Лечението с Rebif трябва да се започва внимателно при пациенти с данни за значимо чернодробно заболяване, клинични показания за активно чернодробно заболяване, злоупотреба с алкохол или увеличен серумен АЛАТ (>2,5 пъти над ГГН). Лечението с Rebif трябва да бъде преустановено при поява на иктер или друг клиничен симптом на нарушена чернодробна функция.

Rebif, подобно на останалите лекарствени средства, съдържащи интерферон бета, може да предизвика тежки чернодробни увреждания, включително и остра чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Болшинството случаи на тежко чернодробно увреждане са се развили в първите шест месеца от лечението. Механизмът на редките случаи на симптоматична чернодробна дисфункция не е известен. Не са установени специфични рискови фактори.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Нефротичен синдром

Има съобщения за случаи на нефротичен синдром с различни съпътстващи нефропатии, включително колабираща фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS), болест с минимални изменения (MCD), мембранопролиферативен гломерулонефрит (MPGN) и мембранозна гломерулопатия (MGN) по време на лечение с продукти с интерферон бета. Събитията са съобщавани в различни времеви моменти в хода на лечението и могат да възникнат след няколко години лечение с интерферон бета. Препоръчва се периодично мониториране за ранни признаци или симптоми, напр. оток, протеинурия и нарушена бъбречна функция, особено при пациенти с по-висок риск за бъбречни заболявания. Необходимо е своевременно лечение на нефротичния синдром и трябва да се обмисли прекратяване на лечението с Rebif.

Лабораторни отклонения

Употребата на интерферони се свързва с някои лабораторни отклонения. Като цяло те се наблюдават по-често при употребата на Rebif 44, отколкото при употребата на Rebif

22 микрограма. Поради тази причина, в допълнение към тестовете, които обикновено се изискват за мониториране на пациентите с мултиплена склероза се препоръчва мониториране на чернодробните ензими и извършване на пълно и диференциално преброяване на кръвните клетки и тромбоцитите през равни интервали от време (1, 3 и 6 месеца) след започване на лечението с Rebif и периодично след това при липса на клинични симптоми. Такова преброяване трябва да се извършва по-често при започване на употреба на

Rebif 44 микрограма.

Нарушения на функцията на щитовидната жлеза

При пациентите, лекувани с Rebif, понякога може да се наблюдава проява или влошаване на съществуващи нарушения на функцията на щитовидната жлеза. Препоръчва се базално изследване на функцията на щитовидната жлеза и ако се регистрират отклонения, трябва да се правят контролни изследвания на всеки 6-12 месеца след началото на лечението. Ако базалните тестове са нормални, не са необходими рутинни тестове, но трябва да бъдат направени в случай, че се открият клинични данни за тироидна дисфункция (вж. точка 4.8).

Тежка бъбречна или чернодробна недостатъчност и тежка миелосупресия

Интерферон бета –1а трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежка бъбречна или чернодробна недостатъчност или при пациенти с тежка миелосупресия, като лечението следва да се мониторира внимателно.

Неутрализиращи антитела

Възможно е да се образуват серумни неутрализиращи антитела срещу интерферон бета –1а. Точната честота на поява на тези антитела все още не е установена. Клиничните данни показват, че 24 до 48 месеца след започване на лечението с Rebif 44 микрограма приблизително 13 до 14% от пациентите образуват персистиращи серумни антитела срещу интерферон бета–1а. Наличието на антитела показва отслабване на фармакодинамичния отговор към интерферон бета–1а (бета-2 микроглобулин и неоптерин). Въпреки че клиничното значение на антителната индукция все още не е напълно изяснено, образуването на неутрализиращи антитела е свързано с намалена ефективност по отношение на клиничните и МРТ-отклонения. Ако пациентът показва незадоволителен отговор към лечението с Rebif и има неутрализиращи антитела, лекуващият лекар трябва да преоцени съотношението полза/риск за по-нататъшно лечение с Rebif.

Прилагането на различни изпитвания за откриване на серумни антитела и различните определения за позитивност на антителата, ограничават възможността за сравняване на антигенността на различните продукти.

Други форми на мултиплена склероза

Съществуват ограничени данни относно безопасността и ефикасността при неамбулаторно болни с мултиплена склероза. Rebif все още не е проучван при пациенти с първично прогресираща мултиплена склероза и не трябва да се прилага при тези пациенти.

Помощни вещества

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Бензилов алкохол

Този лекарствен продукт съдържа бензилов алкохол. Бензиловият алкохол може да причини алергични реакции.

Да се наблюдават пациенти на възраст под 3 години за респираторни симптоми.

Информирайте пациентки, които са бременни или кърмят, за потенциалния риск от помощното вещество бензилов алкохол, което може да се натрупа с времето и да причини метаболитна ацидоза. Да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане поради потенциалния риск, свързан с помощното вещество бензилов алкохол, което може да се натрупа с времето и да причини метаболитна ацидоза.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията с интерферон бета-1a при хора.

Съществуват съобщения, че интерфероните намаляват активността на чернодробните цитохром Р450- зависими ензими при хората и животните. Приложението на Rebif в комбинация с лекарствени средства с тесен терапевтичен индекс, чийто клирънс до голяма степен зависи от чернодробната система цитохром Р450, напр. антиепилептични средства и някои групи антидепресанти, трябва да бъде извършвано с повишено внимание.

Взаимодействието на Rebif с кортикостероиди или адренокортикотропен хормон (ACTH) не е систематично проучено. Клиничните проучвания показват, че пациентите с мултиплена склероза, могат да приемат Rebif и кортикостероиди или ACTH по време на пристъпите.

Бременност

Голям обем данни (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност) от регистрите и постмаркетинговия опит не показват повишен риск от големи вродени аномалии след експозиция на интерферон бета преди зачеване или такава през първия триместър на бременността. Продължителността на експозицията през първия триместър обаче не е установена, тъй като данните са събрани, когато употребата на интерферон бета е била противопоказана по време на бременност и лечението вероятно е прекратено при установяване и/или потвърждаване на бременността. Опитът от ескпозиция през втория и третия триместър на бременността е много ограничен.

На базата на данни от проучвания при животни (вж. точка 5.3) има вероятност за повишен риск от спонтанен аборт. Рискът от спонтанни аборти при бременни жени, с експозиция на интерферон бета, не може да бъде достатъчно добре оценен на базата на наличните до момента данни, но засега данните не предполагат повишен риск.

Употребата на Rebif по време на бременност може да бъде обмислена при клинична необходимост.

Кърмене

Наличната ограничена информация за преминаването на интерферон бета-1а в кърмата, както и химичните/физиологичните свойства на интерферон бета, предполагат, че количествата на интерферон бета-1а, които се екскретират в кърмата, са незначителни. Не се очакват вредни ефекти върху новороденото/кърмачето на естествено хранене.

Rebif може да се прилага в периода на кърмене. Фертилитет

Ефектите на Rebif върху фертилитета не са изследвани.

Нежелани лекарствени реакции, свързани с централната нервна система по време на употребата на интерферон бета (например замайване), могат да окажат въздействие върху способността на пациентите за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани лекарствени реакции при лечение с Rebif са свързани с грипоподобен синдром. Грипоподобните симптоми са най-изявени в началото на лечението и честотата им намалява при продължителна терапия.

При приблизително 70% от пациентите, лекувани Rebif, може да се прояви типичния за интерфероните грипоподобен синдром през първите шест месеца от началото на лечението. При около 30% от пациентите могат да се наблюдават и реакции в областта на инжектирания участък, предимно леко възпаление или зачервяване. Асимптоматично повишаване на лабораторните показатели на чернодробните функции и понижение на белите кръвни клетки също се съобщава често.

По-голямата част от нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при лечение с интерферон бета -1a, обикновено са леки и обратими и се повлияват добре от намаляване на дозата. В случаи на остри и продължителни нежелани лекарствени реакции, прилаганата доза Rebif може временно да се намали или лечението да бъде прекъснато по преценка на лекуващия лекар.

Списък на нежеланите лекарствени реакции

Представените нежелани лекарствени реакции са установени от клинични проучвания, както и от постмаркетингови съобщения (знакът звездичка [*] показва нежелани лекарствени реакции, установени по време на постмаркетинговото наблюдение). Следните дефиниции важат за използваната по-долу терминология по отношение на честотата: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести: Неутропения, лимфопения, левкопения, тромбоцитопения, анемия

Редки: Тромботична микроангиопатия, включително тромботична тромбоцитопенична пурпура/хемолитичен уремичен синдром* (информация за клас продукти, съдържащи интерферон бета; вж. точка 4.4), панцитопения*

Нарушения на ендокринната система

Нечести: Нарушена функция на щитовидната жлеза, най-често хипотиреoидизъм или хипертиреоидизъм

Нарушения на имунната система

Редки: Анафилактични реакции*

Хепатобилиарни нарушения

Много чести: Асимптоматично увеличение на нивата на трансаминазите Чести: Силно повишени трансаминази

Нечести: Хепатит, със или без иктер*

Редки: Чернодробна недостатъчност* (вж. точка 4.4), автоимунен хепатит*

Психични нарушения

Чести: Депресия, безсъние

Редки: Опит за самоубийство*

Нарушения на нервната система

Много чести: Главоболие

Нечести: Гърчове*

С неизвестна честота: Преходни неврологични симптоми (например хипестезия, мускулни спазми, парестезия, затруднено ходене, мускулно-скелетна скованост), които могат да наподобяват обостряния на множествена склероза*

Нарушения на очите

Нечести: Ретинални съдови нарушения (например ретинопатия, памуковидни ексудати и запушване на ретиналната артерия или вена)*

Съдови нарушения

Нечести: Тромбоемболични събития*

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести: Диспнея*

С неизвестна честота: Белодробна артериална хипертония* (присъща на класа продукти, съдържащи интерферон, вижте Белодробна артериална хипертония)

Стомашно-чревни нарушения

Чести: Диария, повръщане, гадене

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: Пруритус, обрив, еритематозен обрив, макуло-папулозен обрив, алопеция*

Нечести: Уртикария*

Редки: Оток на Квинке (ангиоедем)*, еритема мултиформе*, кожни реакции, наподобяващи еритема мутиформе*, синдром на Стивънс-Джонсън*

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: Миалгия, артралгия

Редки: Лекарственоиндуциран лупус еритематодес*

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Редки: Нефротичен синдром*, гломерулосклероза* (вж. точка 4.4)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Възпаление на мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране, грипоподобни симптоми

Чести: Болка на мястото на инжектиране, умора, студени тръпки, висока температура

Нечести: Некроза на мястото на инжектиране, инфилтрат на мястото на инжектиране, абсцес на мястото на инжектиране, инфекция на мястото на инжектиране*, засилено потене*

Редки: Целулит на мястото на инжектиране*

С неизвестна честота: Паникулит (възникнал на мястото на инжектиране) Педиатрична популация

Не са провеждани официални клинични проучвания или фармакокинетични проучвания при деца или юноши. Ограничените данни за безопасност предполагат, че профилът на безопасността при деца и юноши (на възраст 2 до 17 години), получаващи Rebif 22 микрограма или 44 микрограма три пъти седмично, е сходен с този, наблюдаван при възрастни.

Ефекти, характерни за лекарствения клас

Приложението на интерферони се свързва с анорексия, замайване, тревожност, аритмии, вазодилатация и палпитация, менорагия и метрорагия.

По време на лечение с интерферон бета може да се наблюдава увеличено образуване на автоантитела.

Белодробна артериална хипертония

При прием на продукти, съдържащи интерферон бета, са съобщени случаи на белодробна артериална хипертония (БАХ). Събитията са съобщени в различни времеви точки, включително до няколко години след началото на лечението с интерферон бета.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В случай на предозиране, пациентите трябва да бъдат хоспитализирани и поставени под медицинско наблюдение, както и да им се назначи подходящо поддържащо лечение.