Herceptin 600 mg - Solution for injection

Рак на млечната жлеза

Метастазирал рак на млечната жлеза

Herceptin е показан за лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен метастазирал рак на млечната жлеза (МРМЖ):

• като монотерапия за лечение на тези пациенти, които са били лекувани с не по-малко от две химиотерапевтични схеми по повод метастазиралото заболяване. Предхождащата химиотерапия трябва да е включвала поне антрациклин и таксан, освен ако пациентите не са били подходящи за тези видове лечение. Пациентите, положителни за хормонални рецептори, трябва да са провели неуспешно хормонално лечение, освен ако не са били подходящи за тези видове лечение.

• в комбинация с паклитаксел за лечение на тези пациенти, които не са били лекувани с химиотерапия за метастазирало заболяване и при които приложението на антрациклин не е подходящо.

• в комбинация с доцетаксел за лечение на тези пациенти, които не са били лекувани с химиотерапия за метастазирало заболяване.

• в комбинация с ароматазен инхибитор за лечение на пациенти в постменопауза, с положителен за хормонални рецептори МРМЖ, нелекувани преди това с трастузумаб.

  Рак на млечната жлеза в ранен стадий

  Herceptin е показан за лечение на възрастни пациенти с HER2 положителен рак на млечната жлеза в ранен стадий (РРМЖ):

• след операция, химиотерапия (неоадювантна или адювантна) и лъчелечение (ако е приложимо) (вж. точка 5.1).

• след адювантна химиотерапия с доксорубицин и циклофосфамид, в комбинация с паклитаксел или доцетаксел.

• в комбинация с адювантна химиотерапия, състояща се от доцетаксел и карбоплатин.

• в комбинация с неоадювантна химиотерапия, последвана от адювантнa терапия с

Herceptin, за локално напреднало (включително възпалително) заболяване или тумори

>2 cm в диаметър (вж. точки 4.4 и 5.1).

Herceptin трябва да се прилага само при пациенти с матастазирал или ранен рак на млечната жлеза, чийто тумори имат свръхекспресия на HER2 или генна амплификация на HER2, определени чрез точен и валидиран метод (вж. точки 4.4 и 5.1).

Изследването за HER2 преди започване на лечение е задължително (вж. точки 4.4 и 5.1). Лечението с Herceptin трябва да се започне само от лекар с опит в приложението на цитотоксична химиотерапия (вж. точка 4.4) и трябва да се прилага само от медицински специалист.

Важно е да се проверят етикетите на продуктите, за да се гарантира, че лекарствената форма, която ще се прилага (за интравенозно или за подкожно приложение с фиксирана доза), съответства на тази, която е предписана на пациента. Herceptin за подкожно приложение не е предназначен за интравенозно приложение и трябва да се прилага само като подкожна инжекция.

Смяната на лечението между Herceptin за интравенозно приложение и Herceptin за подкожно приложение и обратно, с използване на триседмичната (q3w) схема на прилагане, е изследвана в проучване MO22982 (вж. точка 4.8).

С цел да се избегнат грешки при лечението е важно да се проверят етикетите на флакона, за да е сигурно, че лекарството, което се приготвя и прилага, е Herceptin (трастузумаб), а не друг продукт, съдържащ трастузумаб (напр. трастузумаб емтанзин или трастузумаб дерукстекан).

Дозировка

Препоръчителната доза Herceptin за подкожно приложение е 600 mg независимо от телесното тегло на пациента. Не е необходима натоварваща доза. Тази доза трябва да се прилага подкожно за около 2-5 минути на всеки три седмици.

В основното изпитване (ВО22227) Herceptin за подкожно приложение е бил прилаган в неоадювантно/адювантно лечение при пациенти с рак на млечната жлеза в ранен стадий. Схемата на предоперативна химиотерапия е включвала доцетаксел (75 mg/m²), последван от FEC (5ФУ, епирубицин и циклофосфамид) в стандартна доза.

Вижте точка 5.1 за дозиране при комбинирана химиотерапия.

Продължителност на лечението

Пациентите с МРМЖ трябва да се лекуват с Herceptin до прогресия на заболяването. Пациентите с РРМЖ трябва да се лекуват с Herceptin в продължение на 1 година или до

рецидивиране на заболяването, което настъпи първо; не се препоръчва удължаване на лечението при РРМЖ повече от една година (вж. точка 5.1).

Намаляване на дозата

По време на клиничните изпитвания не са били намалявани дозите на Herceptin. Пациентите могат да продължат лечението през периодите на обратима, индуцирана от химиотерапията миелосупресия, но през това време те трябва да се наблюдават внимателно за усложнения от неутропенията. За информация относно намаляването на дозата или отлагане на приложението, вижте кратката характеристика на продукта (КХП) на паклитаксел, доцетаксел или на ароматазния инхибитор.

Aко процентът на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) спадне ≥ 10 пункта спрямо изходно ниво и под 50%, лечението трябва да се преустанови и да се повтори оценката на ЛКФИ приблизително след около 3 седмици. Ако ЛКФИ не се подобри или се е влошила повече, или ако се развие симптоматична застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), преустановяването на Herceptin е строго препоръчително, освен когато се смята, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете. Всички тези пациенти трябва да се насочат за проследяване и оценка от кардиолог.

Пропуснати дози

Ако пациентът пропусне доза Herceptin за подкожно приложение, се препоръчва следващата доза от 600 mg (т.е. пропуснатата доза) да се приложи възможно най-скоро. Интервалът между последващите дози Herceptin за подкожно приложение, не трябва да е по-малък от три седмици.

Специални популации

Не са провеждани насочени фармакокинетични проучвания в старческа възраст, както и при такива с бъбречно или чернодробно увреждане. При фармакокинетичен популационен анализ е установено, че възрастта и бъбречното увреждане не повлияват отделянето на трастузумаб.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Herceptin в педиатричната популация. Начин на приложение

Дозата от 600 mg трябва да се прилага подкожно за около 2-5 минути на всеки три седмици. Местата на инжектиране трябва да се редуват между лявото и дясното бедро. Следващите инжекции трябва да се поставят на поне 2,5 см от старото място и никога на места, където кожата е зачервена, насинена, болезнена или твърда. По време на курса на лечение с Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение, за предпочитане е други лекарствени продукти за подкожно приложение да се инжектират на различни места. Пациентите трябва да се наблюдават в продължение на 30 минути след първата инжекция и в продължение на 15 минути след последващите инжекции за признаци и симптоми на реакции, свързани с приложението (вж. точки 4.4 и 4.8).

За указания относно приложението и работата с Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение вижте точка 6.6.

• Свръхчувствителност към трастузумаб, миши протеини, хиалуронидаза или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Тежка диспнея в покой, поради усложнения при напреднало злокачествено заболяване или изискваща допълнителна терапия с кислород.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно записани.

Изследването за HER2 трябва да се извърши в специализирана лаборатория, която може да осигури адекватно валидиране на методите за изследване (вж. точка 5.1).

Понастоящем няма данни от клинични изпитвания относно повторното лечение при пациенти с предишна експозиция на Herceptin при адювантни условия.

Сърдечна дисфункция

Общи съображения

Пациентите, лекувани с Herceptin може да имат повишен риск от развитие на ЗСН (Нюйоркска кардиологична асоциация - New York Heart Association [NYHA] Клас ІІ-ІV) или асимптомна сърдечна дисфункция. Тези събития са наблюдавани при пациенти, получаващи терапия с Herceptin самостоятелно или в комбинация с паклитаксел или доцетаксел, особено след антрациклин (доксорубицин или епирубицин)-съдържаща химиотерапия. Те може да са умерени до тежки и са свързани със смъртни случаи (вж. точка 4.8). Освен това е необходимо повишено внимание при лечение на пациенти с повишен сърдечен риск (напр. хипертония, документирана исхемична болест на сърцето, ЗСН, ЛКФИ под 55%, старческа възраст).

Всички кандидатки за лечение с Herceptin, но особено тези с предшестваща експозиция на антрациклин и циклофосфамид, трябва да бъдат подложени на изходна оценка на сърдечната функция, включваща анамнеза и физикален преглед и електрокардиограма (ЕКГ), ехокардиограма и/или радионуклидно сканиране или ядрено-магнитен резонанс.

Мониторирането може да помогне да се идентифицират пациентите, които развиват сърдечна дисфункция. Оценката на сърдечната функция, извършена на изходно ниво, трябва да се повтаря през 3 месеца по време на лечението и през 6 месеца след преустановяване на лечението до 24 месеца от последното приложение на Herceptin. Трябва да се направи внимателна оценка на съотношението полза-риск, преди да се вземе решение за лечение с Herceptin.

Трастузумаб може да персистира в кръвообращението до 7 месеца след спирането на лечението с Herceptin, въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на всички налични данни (вж. точка 5.2). Пациенти, които получават антрациклини след спирането на Herceptin, вероятно са изложени на повишен риск от сърдечна дисфункция. По възможност, лекарите трябва да избягват терапия на базата на антрациклини до 7 месеца след спирането на Herceptin. Ако се използват антрациклини, сърдечната функция на пациента трябва да се мониторира внимателно.

Трябва да се обмисли формална кардиологична оценка при пациенти със сърдечносъдови проблеми след скрининга на изходно ниво. При всички пациенти трябва да се проследява сърдечната функция по време на лечението (напр. през 12 седмици). Проследяването може да помогне да се идентифицират пациентите, които развиват сърдечна дисфункция. При пациентите, които развият асимптомна сърдечна дисфункция, може да бъде от полза по-често проследяване (напр. през 6-8 седмици). Ако пациентите имат продължително намаление на левокамерната функция, но остават асимптомни, лекарят трябва да помисли за прекъсване на терапията, ако не е наблюдавана клинична полза от лечението с Herceptin.

Безопасността при продължаване или прекъсване на Herceptin при пациенти, които имат анамнеза да сърдечна дисфункция не е била проучвана. Ако процентът на ЛКФИ се понижи с 10 пункта спрямо изходното ниво и под 50%, лечението трябва да се прекъсне и трябва да се

извърши повторна оценка на ЛКФИ в рамките на приблизително 3 седмици. Ако ЛКФИ не се е подобрила или ако се е понижила още, или се е развила симптоматична ЗСН трябва много сериозно да се обмисли прекратяване на Herceptin, освен ако не се прецени, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете. Всички такива пациенти трябва да се изпратят за консултация с кардиолог и да се проследяват.

Ако по време на терапия с Herceptin се развие симптоматична сърдечна недостатъчност, тя трябва да се лекува със стандартните лекарствени продукти за ЗСН. Повечето пациенти, които са развили ЗСН или асимптомна сърдечна дисфункция в основните клинични изпитвания, са се подобрили със стандартното лечение за ЗСН, състоящо се от инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ инхибитор) или ангиотензин рецепторен блокер (АРБ) и бета-блокер. По-голямата част от пациентите със сърдечни симптоми и данни за клинична полза от лечението с Herceptin, са продължили терапията без допълнителни клинични сърдечни събития.

Метастазирал рак на млечната жлеза

Herceptin и антрациклини не трябва да се прилагат едновременно в комбинация при МРМЖ.

Пациенти с МРМЖ, които преди това са получавали антрациклини, са изложени също на риск от сърдечна дисфункция при лечение с Herceptin, въпреки че рискът е по-малък отколкото при едновременна употреба на Herceptin и антрациклини.

Рак на млечната жлеза в ранен стадий

При пациенти с РРМЖ, оценката на сърдечната функция, извършена на изходно ниво, трябва да бъде повторена през 3 месеца по време на лечението и през 6 месеца след прекратяване на лечението, до 24 месеца от последното приложение на Herceptin. При пациенти, получаващи химиотерапия, съдържаща антрациклин, се препоръчва по-нататъшно проследяване, което трябва да се извършва ежегодно до 5 години от последното приложение на Herceptin или по-дълго, ако се наблюдава постоянно намаляване на ЛКФИ.

Пациентите с анамнеза за миокарден инфаркт (МИ), стенокардия, изискваща медикаментозно лечение, анамнеза за или съществуваща ЗСН (NYHA Клас II –IV), ЛКФИ под 55%, друга кардиомиопатия, сърдечна аритмия, изискваща медикаментозно лечение, клинично значимо клапно сърдечно заболяване, лошо контролирана хипертония (хипертония, контролирана със стандартно лечение, може да се включи), и хемодинамично ефективен перикарден излив, са изключени от основните изпитвания за адювантно и неоадювантно лечение на РРМЖ с Herceptin и следователно не се препоръчва лечение при тези пациенти.

Адювантно лечение

Herceptin и антрациклини не трябва да се прилагат едновременно при адювантно лечение.

При пациенти с РРМЖ е наблюдавано увеличение на честотата на симптомните и асимптомните сърдечни събития, когато Herceptin лекарствена форма за интравенозно приложение е прилаган след химиотерапия, съдържаща антрациклини, в сравнение с приложение с несъдържаща антрациклин схема на лечение с доцетаксел и карбоплатин, като то е било по-изразено, когато Herceptin лекарствена форма за интравенозно приложение е прилаган едновременно с таксани в сравнение с прилагането му след таксани. Независимо от използваната схема на лечение, повечето симптомни сърдечни събития се появяват през първите 18 месеца. При едно от проведените 3 основни клинични проучвания с медиана на проследяване от 5,5 години (BCIRG006), е наблюдавано продължително увеличение на кумулативната честота на симптомни сърдечни или LVEF събития (до 23,7%) при пациентите, при които е прилаган Herceptin едновременно с таксан след терапия с антрациклини, в сравнение с приблизително 1 % в двете групи със сравнителното лекарство (антрациклин плюс циклофосфамид, последвано от таксан и таксан, карбоплатин и Herceptin).

Рисковите фактори за сърдечно събитие, установени при четири големи клинични проучвания за адювантно лечение включват напреднала възраст (> 50 години), ниска ЛКФИ (< 55 %) на изходно ниво, преди или след започване на лечение с паклитаксел, влошаваща се ЛКФИ с 10-15 пункта, и преди или при едновременна употреба на антихипертензивни лекарствени продукти. При пациенти, получаващи Herceptin след завършванне на адювантната химиотерапия, рискът от сърдечна дисфункция е свързан с по-висока кумулативна доза антрациклин, приложена преди започване на лечението с Herceptin и с индекс на телесна маса (BMI) > 25kg/m².

Неоадювантно-адювантно лечение

При пациенти с РРМЖ, подходящи за неоадювантно-адювантно лечение, Herceptin трябва да се прилага едновременно с антрациклини само при пациенти, които не са лекувани с химиотерапия, и само със схеми на лечение с антрациклини в ниски дози (т.е. с максимални кумулативни дози доксорубицин 180 mg/m² или епирубицин 360 mg/m²).

Ако пациентите са лекувани едновременно с пълен курс с ниски дози антрациклини и Herceptin при неоадювантни условия, не трябва да се прилага допълнителна цитотоксична химиотерапия след операцията. В други случаи, решението относно необходимостта от допълнителна цитотоксична химиотерапия се определя въз основа на индивидуални фактори.

Опитът при едновременно приложение на трастузумаб в схеми с ниски дози антрациклин понастоящем е ограничен до две клинични изпитвания (MO16432 и BO22227).

В основното изпитване MO16432, Herceptin е прилаган едновременно с неоадювантна химиотерапия, съдържаща три цикъла с доксорубицин (кумулативна доза 180 mg/m²). Честотата на симптоматична сърдечна дисфункция е 1,7% в групата на Herceptin.

В основното клинично изпитване BO22227, Herceptin е прилаган едновременно с неоадювантна химиотерапия, която съдържа четири цикъла с епирубицин (кумулативна доза 300 mg/m²); при медиана на проследяване, надхвърляща 70 месеца, честотата на сърдечна недостатъчност/застойна сърдечна недостатъчност е 0,3% в групата на Herceptin за интравенозно приложение и 0,7% в групата на Herceptin за подкожно приложение. При пациенти с ниско телесно тегло (<59 kg, най-ниския квартил за телесно тегло), фискираната доза, използвана в групата на Herceptin за подкожно приложение не е свързана с повишен риск от сърдечносъдови събития или значително понижаване на ЛКФИ.

Клиничният опит е ограничен при пациенти над 65-годишна възраст. Реакции, свързани с приложението

При Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение се наблюдават реакции, свързани с приложението (РСП). Може да се използва премедикация, за да се намали риска от поява на РСП.

Въпреки че при клиничните изпитвания с Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение не са съобщени сериозни реакции, свързани с приложението, включващи диспнея, хипотония, хрипове, бронхоспазъм, тахикардия, намалена сатурация на кислорода и респираторен дистрес, необходимо е повишено внимание, тъй като тези реакции са свързани интравенозното приложение. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за РСП в продължение на 30 минути след първата инжекция и в продължение на 15 минути след последващите инжекции. РСП, които се смятат за леки по тежест може да се лекуват с аналгетик/антипиретик, напр. меперидин или парацетамол, или антихистамин, напр. дифенхидрамин. Сериозните реакции на интравенозен Herceptin са лекувани успешно с поддържаща терапия, напр. кислород, бета-агонисти и кортикостероиди. В редки случаи тези реакции са свързани с клиничен ход, стигащ до фатален изход. Пациентите, получили диспнея при покой поради усложнения от напреднало злокачествено заболяване и съпътстващи заболявания, може да са

изложени на повишен риск от фатална РСП. Поради това, тези пациенти не трябва да се лекуват с Herceptin (вж. точка 4.3).

Белодробни събития

Препоръчва се повишено внимание с Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение, тъй като има съобщения за тежки белодробни събития при постмаркетинговата употреба на лекарствената форма за интравенозно приложение (вж. точка 4.8). Тези събития понякога са били фатални и може да възникнат като част от реакция, свързана с инфузията, или да имат късно начало. Освен това се съобщават случаи на интерстициална белодробна болест, включително белодробни инфилтрати, остър респираторен дистрес синдром, пневмония, пневмонит, плеврален излив, респираторен дистрес, остър белодробен оток и дихателна недостатъчност. Рисковите фактори, свързани с интерстициална белодробна болест, включват предшестваща или едновременна терапия с други антинеопластични лечения, за които е известно, че са свързани с това заболяване, напр. таксани, гемцитабин, винорелбин и лъчетерапия. Пациентите, получаващи диспнея при покой поради усложнения от напреднало злокачествено заболяване и съпътстващи заболявания, може да са изложени на повишен риск от белодробни събития. Поради това тези пациенти не трябва да се лекуват с Herceptin (вж. точка 4.3). Трябва да се внимава за пневмонит, особено при пациенти, лекувани едновременно с таксани.

Помощни вещества с известно действие

Натрий

Herceptin съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Полисорбат 20

Herceptin съдържа 2,0 mg полисорбат 20 във всеки флакон 600 mg/5 ml, които са еквивалентни на 0,4 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.

Не са провеждани официални проучвания за лекарствени взаимодействия. Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия между Herceptin и едновременно прилаганите лекарствени продукти, използвани в клиничните проучвания.

Ефект на трастузумаб върху фармакокинетиката на други антинеопластични средства

Фармакокинетичните данни от клиничните проучвания BO15935 и M77004 при жени с HER2-положителен метастазирал рак на гърдата предполагат, че експозицията на паклитаксел и доксорубицин (и техните главни метаболити 6-α хидроксил-паклитаксел, POH, и доксорубицинол, DOL) не се променя при наличие на трастузумаб (натоварваща доза от

8 mg/kg или 4 mg/kg i.v., последвано съответно от 6 mg/kg веднъж на 3 седмици i.v. или 2 mg/kg

веднъж седмично i.v.).

Трастузумаб обаче може да повиши общата експозиция на един от метаболитите на доксорубицин (7-дезокси-13 дихидро-доксорубицинон, D7D). Биоактивността на D7D и клиничното значение на повишението на този метаболит не е ясно.

Данните от клиничното проучване JP16003, проучване на Herceptin с едно рамо (4 mg/kg i.v натоварваща доза и 2 mg/kg i.v. седмично) и доцетаксел (60 mg/m² i.v.) при жени от японски произход с HER2- положителен МРМЖ, предполагат, че едновременното приложение на Herceptin няма ефект върху фармакокинетиката на единична доза доцетаксел. Клиничното проучване JP19959 е подпроучване на BO18255 (ToGA), проведено при пациенти от японски произход - мъже и жени с авансирал рак на стомаха, за изследване на фармакокинетиката на капецитабин и цисплатин при приложение със или без Herceptin. Резултатите от това

подпроучване предполагат, че експозицията на биоактивните метаболити (напр. 5-FU) на капецитабин не се повлиява от едновременната употреба на цисплатин или на цисплатин плюс Herceptin. Самият капецитабин обаче показва по-високи концентрации и по-продължителен полуживот, когато се комбинира с Herceptin. Данните предполагат също, че фармакокинетиката на цисплатин не се повлиява от едновременната употреба на капецитабин или на капецитабин плюс Herceptin.

Фармакокинетичните данни от проучване H4613g/GO01305 при пациенти с метастазирал или локално напреднал неоперабилен HER2- положителен рак показват, че трастузумаб не повлиява фармакокинетиката на карбоплатин.

Ефект на антинеопластичните средства върху фармакокинетиката на трастузумаб

При сравнение на симулирани серумни концентрации след монотерапия с Herceptin (4 mg/kg натоварваща доза/2 mg/kg i.v. веднъж седмично) и наблюдавани серумни концентрации при жени от японски произход с HER2- положителен МРМЖ (клинично проучване JP16003) не са установени данни за фармакокинетичен ефект на едновременно прилаган доцетаксел върху фармакокинетиката на трастузумаб.

Сравнението на фармакокинетичните резултати от две клинични проучвания фаза II (BO15935 и M77004) и едно клинично проучване фаза III (H0648g), при което пациентите са били лекувани едновременно с Herceptin и паклитаксел, и две клинични проучвания фаза II, при които Herceptin е прилаган като монотерапия (W016229 и MO16982) при жени с HER2-положителен МРМЖ показва, че индивидуалните и средните минимални серумни концентрации на трастузумаб варират вътре в клиничните проучвания и между тях, но няма категоричен ефект от едновременното приложение на паклитаксел върху фармакокинетиката на трастузумаб. Сравняването на фармакокинетичните данни на трастузумаб от проучване M77004, при което жени с HER2-положителен МРМЖ са били лекувани едновременно с Herceptin, паклитаксел и доксорубицин, с фармакокинетичните данни на трастузумаб в проучвания, при които Herceptin е прилаган като монотерапия (H0649g) или в комбинация с антрациклини плюс циклофосфамид или паклитаксел (проучване H0648g), предполага липса на ефект на доксорубицин и паклитаксел върху фармакокинетиката на трастузумаб.

Фармакокинетичните данни от проучване H4613g/GO01305 показват, че карбоплатин не повлиява фармакокинетиката на трастузумаб.

Едновременното приложение на анастрозол изглежда не повлиява фармакокинетиката на трастузумаб.

Жени с детероден потенциал / Контрацепция

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Herceptin и в продължение на 7 месеца след приключване на лечението (вж. точка 5.2).

Бременност

Проучвания за репродуктивна токсичност са проведени при маймуни Cynomolgus в дози до 25 пъти по-високи от седмичната поддържаща доза при хора от 2 mg/kg Herceptin за интравенозно приложение и не са показали данни за нарушен фертилитет или увреждане на плода. Наблюдавано е преминаване през плацентата на трастузумаб в началния (20 - 50 ден от гестацията) и късния (120-150 гестационен ден) период от феталното развитие. Не е известно дали Herceptin може да повлияе репродуктивната способност. Тъй като проучванията за репродуктивна токсичност при животни не винаги имат прогностична стойност за определяне на отговора при хора, Herceptin трябва да се избягва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката не надхвърля потенциалния риск за плода.

По време на постмаркетинговата употреба има съобщения за нарушено фетално бъбречно развитие и/или функционално нарушение във връзка с олигохидрамнион, някои от които са свързани с летална белодробна хипоплазия на плода, при бременни жени, получавали Herceptin. Жените, които забременеят, трябва да се информират за възможността от увреждане на плода. Ако бременна жена се лекува с Herceptin, или ако пациентката забременее, докато получава Herceptin или до 7 месеца след последната доза Herceptin, желателно е да се провежда внимателно наблюдение от мултидисциплинарен екип.

Кърмене

Проучване, проведено при маймуни Cynomolgus с дози до 25 пъти по-високи от седмичната поддържаща доза за хора от 2 mg/kg Herceptin за интравенозно приложение от ден 120 до ден 150 на бременността, показва, че трастузумаб се секретира в кърмата след раждане.

Експозицията на трастузумаб in utero и наличието на трастузумаб в серума на новородени маймуни не е съпроводено с нежелани ефекти върху растежа или развитието от раждането до навършване на 1-месечна възраст. Не е известно дали трастузумаб се секретира в кърмата. Тъй като човешки IgG1 се секретира в кърмата, а потенциалът за увреждане на кърмачето не е известен, жените не трябва да кърмят по време на лечение с Herceptin и в продължение на

7 месеца след прилагане на последната доза.

Фертилитет

Липсват данни относно фертилитета.

Herceptin повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8). По време на лечението с Herceptin може да възникнат замайване и сънливост (вж. точка 4.8). Пациентите, които имат симптоми, свързани с приложението (вж. точка 4.4), трябва да се съветват да не шофират или работят с машини до отзвучаване на симптомите.

Обобщение на профила на безопасност

Сред най-сериозните и/или чести нежелани реакции, съобщавани при употребата на Herceptin (лекарствена форма за интравенозно приложение и за подкожно приложение) досега, са сърдечна дисфункция, реакции, свързани с инфузията, хематотоксичност (особено неутропения), инфекции и белодробни нежелани реакции.

Профилът на безопасност на Herceptin за подкожно приложение (оценен при 298 и 297 пациенти, лекувани съответно с лекарствена форма за интравенозно и подкожно приложение) от основното изпитване за РРМЖ като цяло е подобен на известния профил за безопасност на лекарствената форма за интравенозно приложение.

Тежки нежелани събития (определени според критериите за обща терминология за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCICTCAE степен ≥3), версия 3, са равномерно разпределени между двете лекарствени форми на Herceptin (52,3% срещу 53,5% съответно за лекарствената форма за интравенозно приложение срещу лекарствената форма за подкожно приложение).

Някои нежелани събития/реакции са съобщавани с по-висока честота за лекарствената форма за подкожно приложение:

• Сериозни нежелани събития (повечето от които са били открити при хоспитализация на пациентите или при продължаване на хоспитализацията): 14,1% за интравенозното приложение срещу 21,5% за подкожното приложение. Разликата в честотата на сериозните нежелани събития между различните лекарствени форми е била основно поради инфекции със или без неутропения (4,4% срещу 8,1%) и сърдечни нарушения (0,7% срещу 1,7%).

• Инфекции на постоперативни рани (тежки и/или сериозни): 1,7% срещу 3,0% съответно за лекарствената форма за интравенозно приложение срещу лекарствената форма за подкожно приложение.

• Реакции, свързани с приложението: 37,2% срещу 47,8% съответно за лекарствената форма за интравенозно приложение срещу лекарствената форма за подкожно приложение по време на фазата на лечение.

• Хипертония: 4,7% срещу 9,8% съответно за лекарствената форма за интравенозно приложение срещу лекарствената форма за подкожно приложение.

  Табличен списък на нежеланите реакции при интравенозно приложение

  В този раздел са използвани следните категории за честота: много чести (≥1/10), чести ( ≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

  В Таблица 1 са представени нежеланите реакции, съобщени във връзка с употребата на Herceptin за интравенозно приложение самостоятелно или в комбинация с химиотерапия по време на основните клинични изпитвания и при постмаркетинговата употреба.

  Всички включени термини се основават на най-високия процент, наблюдаван при основните клинични изпитвания. Освен това, термините, съобщени при постмаркетинговата употреба, са включени в Таблица 1.

  Таблица 1 Нежелани събития, съобщени при монотерапия с Herceptin за интравенозно приложение или при комбинация с химиотерапия при пилотни клинични изпитвания (N = 8386) и в постмаркетинговия период

  Системо-органен клас	Нежелана реакция	Честота
  Инфекции и инфестации	Инфекция	Много чести
  	Назофарингит	Много чести
  	Неутропеничен сепсис	Чести
  	Цистит	Чести
  	Грип	Чести
  	Синузит	Чести
  	Кожна инфекция	Чести
  	Ринит	Чести
  	Инфекции на горните дихателни пътища	Чести
  	Инфекция на пикочните пътища	Чести
  	Фарингит	Чести
  Неоплазми – доброкачествени, злокачествени инеопределени (вкл. кисти и полипи)	Прогресия на злокачествена неоплазма	С неизвестна честота
  	Прогресия на неоплазма	С неизвестна честота
  Нарушения на кръвта и лимфната система	Фебрилна неутропения	Много чести
  	Анемия	Много чести
  	Неутропения	Много честии
  	Намален брой бели кръвни клетки/левкопения	Много чести
  	Тромбоцитопения	Много чести
  	Хипопротромбинемия	С неизвестна честота
  	Имунна тромбоцитопения	С неизвестна честота

  Системо-органен клас	Нежелана реакция	Честота
  Нарушения на имунната система	Свръхчувствителност	Чести
  	+Анафилактична реакция	Редки
  	+Анафилактичен шок	Редки
  Нарушения на метаболизма и храненето	Намалено тегло/загуба на тегло	Много чести
  	Анорексия	Много чести
  	Синдром на туморен лизис	С неизвестна честота
  	Хиперкалиемия	С неизвестна честота
  Психични нарушения	Безсъние	Много чести
  	Тревожност	Чести
  	Депресия	Чести
  Нарушения на нервната система	1Тремор	Много чести
  	Замайване	Много чести
  	Главоболие	Много чести
  	Парестезии	Много чести
  	Дисгеузия	Много чести
  	Периферна невропатия	Чести
  	Хипертония	Чести
  	Сънливост	Чести
  Нарушения на очите	Конюнктивит	Много чести
  	Засилено сълзоотделяне	Много чести
  	Сухота в очите	Чести
  	Оток на папилата	С неизвестна честота
  	Кръвоизлив в ретината	С неизвестна честота
  Нарушения на ухото и лабиринта	Глухота	Нечести
  Сърдечни нарушения	1Понижено кръвно налягане	Много чести
  	1Повишено кръвно налягане	Много чести
  	1 Неравномерна сърдечна дейност	Много чести
  	1Сърдечно мъждене	Много чести
  	Намалена фракция на изтласкване*	Много чести
  	+Сърдечна недостатъчност (застойна)	Чести
  	+1Надкамерна тахиаритмия	Чести
  	Кардиомиопатия	Чести
  	1Палпитации	Чести
  	Перикарден излив	Нечести
  	Кардиогенен шок	С неизвестна честота
  	Наличен галопeн ритъм	С неизвестна честота
  Съдови нарушения	Горещи вълни	Много чести
  	+1Хипотония	Чести
  	Вазодилатация	Чести
  	+Диспнея	Много чести
  	Кашлица	Много чести
  	Епистаксис	Много чести
  	Ринорея	Много чести
  	+Пневмония	Чести
  	Астма	Чести
  	Нарушение на белите дробове	Чести
  	+Плеврален излив	Чести
  	+1Хрипове	Нечести
  	Пневмонит	Нечести
  	+Белодробна фиброза	С неизвестна честота
  	+Респираторен дистрес	С неизвестна честота
  	+Дихателна недостатъчност	С неизвестна честота
  	+ Белодробна инфилтрация	С неизвестна честота

  Системо-органен клас	Нежелана реакция	Честота
  	+Остър белодробен оток	С неизвестна честота
  	+Остър респираторен дистрес синдром	С неизвестна честота
  	+Бронхоспазъм	С неизвестна честота
  	+Хипоксия	С неизвестна честота
  	+Намалена сатурация на кислорода	С неизвестна честота
  	Ларингеален оток	С неизвестна честота
  	Ортопнея	С неизвестна честота
  	Белодробен оток	С неизвестна честота
  	Интерстициална белодробна болест	С неизвестна честота
  Стомашно-чревни нарушения	Диария	Много чести
  	Повръщане	Много чести
  	Гадене	Много чести
  	1Подуване на устните	Много чести
  	Коремна болка	Много чести
  	Диспепсия	Много чести
  	Запек	Много чести
  	Стоматит	Много чести
  	Хемороиди	Чести
  	Сухота в устата	Чести
  Хепатобилиарни нарушения	Хепатоцелуларно увреждане	Чести
  	Хепатит	Чести
  	Болезненост на черния дроб	Чести
  	Жълтеница	Редки
  Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Еритема	Много чести
  	Обрив	Много чести
  	1Подуване на лицето	Много чести
  	Алопеция	Много чести
  	Нарушение на ноктите	Много чести
  	Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия	Много чести
  	Акне	Чести
  	Сухота на кожата	Чести
  	Екхимоза	Чести
  	Хиперхидроза	Чести
  	Макуло-папулозен обрив	Чести
  	Сърбеж	Чести
  	Чупливост на ноктите	Чести
  	Дерматит	Чести
  	Уртикария	Нечести
  	Ангиоедем	С неизвестна честота
  Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Артралгия	Много чести
  	1Мускулна скованост	Много чести
  	Миалгия	Много чести
  	Артрит	Чести
  	Болка в гърба	Чести
  	Болка в костите	Чести
  	Мускулни спазми	Чести
  	Болка в шията	Чести
  	Болка в крайниците	Чести
  Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Бъбречно нарушение	Чести
  	Мембранозен гломерулонефрит	С неизвестна честота
  	Гломерулонефропатия	С неизвестна честота
  	Бъбречна недостатъчност	С неизвестна честота

  Системо-органен клас	Нежелана реакция	Честота
  Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период	Олигохидрамнион	С неизвестна честота
  	Бъбречна хипоплазия	С неизвестна честота
  	Белодробна хипоплазия	С неизвестна честота
  Нарушения на възпроизводителнатасистема и гърдата	Възпаление на гърдата/мастит	Чести
  Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Астения	Много чести
  	Болка в гърдите	Много чести
  	Студени тръпки	Много чести
  	Умора	Много чести
  	Грипоподобни симптоми	Много чести
  	Реакция, свързана с инфузията	Много чести
  	Болка	Много чести
  	Пирексия	Много чести
  	Възпаление на лигавиците	Много чести
  	Периферен оток	Много чести
  	Неразположение	Чести
  	Оток	Чести
  Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции	Контузия	Чести

  + Обозначава нежалани реакции, съобщени във връзка с фатален изход.

  1 Обозначава нежалани реакции, които се съобщават предимно във връзка с реакциите, свързани с инфузията. Няма отделни проценти за тях.

  * Наблюдавано при комбинирана терапия след антрациклини и в комбинация с таксани.

  Описание на избрани нежелани реакции

  Сърдечна дисфункция

  Застойна сърдечна недостатъчност (Клас II-IV по NYHA) е честа нежелана реакция на Herceptin. Тя се асоциира с фатален изход. При пациенти, лекувани с Herceptin, са наблюдавани признаци и симптоми на сърдечна дисфункция, като диспнея, ортопнея, засилена кашлица, белодробен оток, S3 галопен ритъм или намалена камерна фракция на изтласкване (вж. точка 4.4).

  В 3 основни клинични изпитвания на РРМЖ с адювантно приложение на Herceptin интравенозно, прилаган в комбинация с химиотерапия, честотата на сърдечна дисфункция степен 3/4 (специално симптоматична застойна сърдечна недостатъчност) е подобна при пациенти, на които е прилагана само химиотерапия (т.е. не са получавали Herceptin), и при болни, на които е прилаган Herceptin последователно след таксан (0,3-0,4 %). Честотата е най-висока при пациенти, на които е прилаган Herceptin едновременно с таксан (2,0 %). При неоадювантно лечение, опитът с едновременно приложение на Herceptin и антрациклин в ниски дози е ограничен (вж. точка 4.4).

  Когато Herceptin е прилаган след завършване на адювантна химиотерапия, сърдечна недостатъчност Клас III-IV по NYHA е наблюдавана при 0,6% от пациентите в рамото с една година на приложение след медиана на проследяване 12 месеца. В проучване BO16348, след медиана на проследяване 8 години, честотата на тежка ЗСН (NYHA Клас III и IV) в групата на лечение с Herceptin за 1 година е 0,8%, а честотата на лека симптоматична и асимптоматична левокамерна дисфункция е 4,6%.

  Обратимостта на тежката ЗСН (определена като поредица от най-малко две последователни стойности на ЛКФИ ≥50 % след събитието) е очевидна при 71,4% от пациентите, лекувани с Herceptin. Установена е обратимост на леката симптоматична и асимптоматична левокамерна дисфункция при 79,5% от пациентите. Приблизително 17% от събитията, свързани със сърдечна дисфункция са настъпили след завършване на лечението с Herceptin.

  В основните клинични изпитвания с Herceptin за интравенозно приложение при метастатично заболяване, честотата на сърдечна дисфункция е варирала между 9% и 12%, когато е бил комбиниран с паклитаксел, в сравнение с 1% - 4% при употреба на паклитаксел самостоятелно. При монотерапия, честотата е била 6% - 9%. Най-високата честота на сърдечни нарушения е наблюдавана при пациенти, на които е бил прилаган Herceptin едновременно с антрациклин/циклофосфамид (27%), и е била значимо по-висока, отколкото при антрациклин/циклофосфамид самостоятелно (7% - 10%). В последващо изпитване с проспективно мониториране на сърдечната функция, честотата на симптоматична ЗСН е била 2,2% при пациенти, получаващи Herceptin и доцетаксел, в сравнение с 0% пациенти, получаващи доцетаксел самостоятелно. Повечето от пациентите (79%), които са развили сърдечно нарушение в тези изпитвания, са се подобрили след като са започнали стандартана терапия за ЗСН.

  Реакции, свързани с приложението/свръхчувствителност

  При клиничните изпитвания с Herceptin са наблюдавани реакции, свързани с приложението (РСП)/реакции на свръхчувствителност, като втрисане и/или повишена температура, диспнея, хипотония, хрипове, бронхоспазъм, тахикардия, намалена сатурация на кислорода, респираторен дистрес, обрив, гадене, повръщане и главоболие (вж. точка 4.4). Честотата на РСП от всички степени варира между проучванията в зависимост от показанието, методологията на събиране на данните и от това дали трастузумаб е прилаган едновременно с химиотерапия или като монотерапия.

  В изолирани случаи са наблюдавани анафилактоидни реакции.

  Хематотоксичност

  Фебрилна неутропения, левкопения, анемия, тромбоцитопения и неутропения възникват много често. Честотата на възникване на хипопротромбинемия не е известна. Рискът от неутропения може да е леко повишен, когато трастузумаб се прилага с доцетаксел след терапия с антрациклини.

  Белодробни събития

  Тежки белодробни нежелани реакции възникват във връзка с употребата на Herceptin, като са били свързани с фатален изход. Те включват, но не се ограничават до белодробни инфилтрати, остър респираторен дистрес синдром, пневмония, пневмонит, плеврален излив, респираторен дистрес, остър белодробен оток и дихателна недостатъчност (вж. точка 4.4).

  Описание на избрани нежелани реакции при подкожна форма на приложение

  Реакции свързани с приложението

  В основното изпитване, честотата на всички оценени РСП е била съответно 37,2% с Herceptin за интравенозно приложение и 47,8% с Herceptin за подкожно приложение; тежки реакции степен 3 са били съобщени съответно при 2% и при 1,7% от пациентите по време на фазата на лечение; не са били наблюдавани тежки реакции степен 4 или 5. Всички тежки РСП при Herceptin за подкожно приложение са настъпили по време на едновременното приложение с химиотерапия. Най-честата тежка реакция е била лекарствена свръхчувствителност.

  Системните реакции включват свръхчувствителност, хипотония, тахикардия, кашлица и диспнея. Локалните реакции включват еритема, сърбеж, оток, обрив и болка на мястото на инжектиране.

  Инфекции

  Честотата на тежки инфекции ((NCI CTCAE степен ≥3) е била 5% срещу 7,1% съответно за рамото на Herceptin лекарствена форма за интравенозно приложение и Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение.

  Честотата на сериозните инфекции (повечето от които, установени при хоспитализация на пациентите или при продължаване на хоспитализацията) е била 4,4% за рамото на Herceptin лекарствена форма за интравенозно приложение и съответно 8,1% за рамото на Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение. Разликата в лекарствените форми е наблюдавана основно по време на фазата на адювантната терапия (монотерапия) и се дължи главно на инфекции на постоперативни рани, но също така и на различни други инфекции като инфекции на респираторния тракт, остър пиелонефрит и сепсис. Те са отзвучали средно за 13 дни в рамото на Herceptin лекарствена форма за интравенозно приложение и средно за 17 дни в рамото на Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение.

  Хипертонични реакции

  В основното изпитване BO22227 два пъти повече пациенти са съобщили за хипертония от всички степени при Herceptin за подкожно приложение (4,7% срещу 9,8% съответно при интравенозно приложение и при подкожно приложение), с по-голям дял на пациентите с тежки събития (NCI CTCAE степен ≥3) <1 % срещу 2,0 % съответно при интравенозно приложенние и при подкожно приложение. Всички пациенти с изключение на един, съобщили за тежка хипертония, са имали анамнеза за хипертония преди да се включат в проучването. Някои от тежките събития са възникнали в деня на инжекцията.

  Имуногенност

  В проучването при неоадювантно-адювантно лечение на РРМЖ (BO22227), при медиана на проследяване, надхвърляща 70 месеца, 10,1% (30/296) от пациентите, лекувани с Herceptin интравенозно и 15,9% (47/295) от пациентите, получаващи Herceptin флакон за подкожно приложение, са развили антитела срещу трастузумаб. Неутрализиращи антитела, насочени срещу трастузумаб, се откриват в пробите след изходното ниво при 2 от 30 пациенти в рамото с Herceptin за интравенозно и 3 от 47 в рамото с Herceptin за подкожно приложение. 21,0% от пациентите, лекувани с Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение, развиват антитела срещу помощното вещество хиалуронидаза (rHuPH20).

  Клиничното значение на тези антитела не е известно. Наличието на антитела, насочени срещу трастузумаб, не повлиява фармакокинетиката, ефикасността (определена от патологичния пълен отговор [рCR] и преживяемостта без събитие [EFS]), и безопасността, определена от появата на реакции, свързани с приложението (РСП), на Herceptin за интравенозно приложение и Herceptin за подкожно приложение.

  Подробностите за мерките за минимизиране на риска, които са в съответствие с Плана за управление на риска в ЕС, са представени в т. 4.4.

  Смяна на лечението между Herceptin за интравенозно приложение и Herceptin за подкожно приложение и обратно

  Проучване MO22982 изследва смяната между Herceptin за интравенозно приложение и Herceptin за подкожно приложение с основна цел да се оцени предпочитанието на пациента към интравенозния или подкожния начин на приложение на трастузумаб. В това изпитване са изследвани 2 кохорти (една с използване на подкожна лекарствена форма във флакон, и друга с използване на подкожна лекарствена форма в система за прилагане), като е използван кръстосан дизайн с 2 рамена, при който 488 пациенти са рандомизирани на една от две различни триседмични последователни схеми на лечение с Herceptin (интравенозно [цикли 1-4]→ подкожно [цикли 5-8], или подкожно [цикли 1-4]→ интравенозно [цикли 5-8]). Пациентите

  не са били лекувани преди това с Herceptin интравенозно (20,3%), или са получавали предварително Herceptin интравенозно (79,7%). За последователността интравенозно → подкожно (комбинирани кохорти с флакон за подкожно приложение и подкожна лекарствена форма в система за прилагане), честотата на нежелани реакции (всички степени) преди смяната (цикли 1-4) и след смяната (цикли 5-8), е съответно 53,8% спрямо 56,4%; за последователността подкожно → интравенозно (комбинирани кохорти с флакон за подкожно приложение и за подкожно приложение в система за прилагане веднъж дневно), честотата на нежелани реакции (всички степени) преди и след смяната е съответно 65,4% спрямо 48,7%.

  Честотата преди смяната (цикли 1-4) на сериозни нежелани реакции, нежелани реакции от степен 3 и прекратяване на лечението поради нежелани реакции е ниска (<5%) и подобна на честотата след смяната (цикли 5-8). Не са съобщени нежелани реакции от степен 4 или степен 5.

  Съобщаване на подозирани нежелани реакции

  Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Прилагани са единични дози до 960 mg Herceptin лекарствена форма за подкожно приложение без съобщаване на нежелани реакции.