Zinplava 25 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антиинфекциозни средства за системно приложение, антибактериални моноклонални антитела. ATC код: J06BC03

Механизъм на действие

Безлотоксумаб е човешко моноклонално антитяло антитоксин, което се свързва с висок афинитет към токсин В на C. Difficile и неутрализира неговото действие. Безлотоксумаб предотвратява рецидив на CDI като осигурява пасивен имунитет срещу токсина, произвеждан при прорастването на персистиращи или новопридобити спори на C. difficile.

Фармакодинамични ефекти

Микробиология Активност in vitro и in vivo

Епитопът на токсин B, към който се свързва безлотоксумаб е консервативен, въпреки че не е еднакъв сред всички известни последователности на токсина.

Клинични проучвания

Ефикасността на ZINPLAVA (безлотоксумаб) е изследвана в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови, фаза 3 проучвания (MODIFYI и MODIFYII), където 810 пациенти са рандомизирани да получават безлотоксумаб, а 803 да получават плацебо.

Броят на пациентите, завършили проучванията и включени в пълния набор от анализи (full analysis set, FAS) e 781 в групата на ZINPLAVA спрямо 773 в групата на плацебо. Всички пациенти получават съпътстващо стандартно лечение (SoC) с антибактериална терапия за CDI. Рандомизацията е стратифицирана по антибактериално средство и статуса на хоспитализация (стационарно спрямо амбулаторно) към момента на включване в проучването. Възрастните пациенти са с потвърдена диагноза за CDI, която е определена като диария (3 или повече изхождания, с рядка консистенция, както е определено в диаграмата на Bristol за изпражненията като типове 5 до 7 за 24 или по-малко часа) и положителен тест за токсикогенни

C. difficile от фекална проба, взета не по-рано от 7 дни преди влизане в проучването.

Пациентите получават 10- до 14-дневен курс на лечение с перорална антибактериална терапия за CDI (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин, избран от изследователя). Пациентите на перорален ваксомицин или фидаксомицин биха могли да получат също метронидазол интравенозно.

Еднократна инфузия на ZINPLAVA или плацебо е приложена преди приключване на антибактериалната терапия и пациентите са проследени за 12 седмици след инфузията. Денят на инфузията на ZINPLAVA или плацебо варира от преди началото на антибактериалната терапия до Ден 14 от лечението, с медиана на Ден 3.

Характеристиките на изходно ниво на 781 пациенти, получаващи ZINPLAVA и

773 получаващи плацебо са като цяло сходни сред лекуваните групи. Медианата на възрастта е 65 години, 85 % са бели, 57 % са жени, а 68 % са хоспитализирани. Сходен процент пациенти са получавали перорално метронидазол (48 %) или перорално ванкомицин (48 %) и само 4 % са получавали фидаксомицин като антибактериално лечение за CDI.

Процентите на CDI рецидив са показани в Таблица 2.

Таблица 2: Процент на CDI рецидив през 12-те седмици след инфузията (MODIFY I и

В Таблица 3 са представени резултатите от планиран проспективно, комбиниран анализ на процента на CDI рецидив в предварително определени подгрупи пациенти с висок риск за CDI рецидив в двете фаза 3 изпитвания. Като цяло 51 % са на възраст ≥ 65 години, 29 % са

≥ 75 години, а 39 % са получили едно или повече антибактериални средства за системно приложение по време на 12 седмичния период на проследяване. 28 % от общия брой имат един или повече епизоди на CDI в рамките на шест месеца преди лекувания епизод (18 % от пациентите са имали един епизод, 7 % са имали два епизода и малко пациенти са имали 3 или повече предходни епизоди). Двадесет и един (21) процента от пациентите са имунокомпрометирани и 16 % са с клинично тежка CDI. При 976 от 1 554 пациенти (62 %), които имат положителен резултат от култура на фекална проба на изходно ниво за C. difficile е изолиран хипервирулентен щам (риботипове 027, 078 или 244) при 22 % (217 от 976 пациенти),

от които по-голямата част (87 %, 189 от 217 щама) са риботип 027.

Тези пациенти са предимно с рискови фактори, но не са свързани единствено с висок риск от CDI рецидив. Резултатите за ефикасност не показват полза от ZINPLAVA при пациенти без известни рискови фактори за CDI.

Таблица 3: Процент на CDI рецидив по подгрупи с рисков фактор

В проучванията, процентът на клинично излекуван настоящ CDI епизод е сравним в терапевтичните рамена.

Педиатрична популация

ZINPLAVA е оценена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово изпитване (MODIFY III) при педиатрични пациенти на възраст от 1 до < 18 години.

Включените пациенти са с диагноза CDI и получават SoC (ванкомицин, метронидазол или фидаксомицин) за първичния CDI епизод. В изпитването 143 пациенти са рандомизирани и лекувани, от които 107 получават еднократна инфузия на ZINPLAVA (10 mg/kg) и 36 получават плацебо инфузия. От тези рандомизирани пациенти, 58 % са от 1 до < 12 годишна възраст, 52 % са от мъжки пол, 80 % са бели и 7 % са от смесена раса. По-голямата част (94 %) от пациентите са имали един или повече рискови фактори за рецидив на CDI. Най-често срещаните рискови фактори са имунокомпроментирани пациенти (72,7%) и такива, получили лечение с 1 или

повече системни антибактериални средства по време на първичния епизод на лечението за CDI (62,6%).

Основните цели на това проучване са да се оцени безопасността и фармакокинетиката на безлотоксумаб; ефикасността е вторична описателна крайна точка. За резултати, засягащи фармакокинетиката, моля вижте точка 5.2. След приложение на еднократна инфузия от безлотоксумаб или плацебо, процентът на пациенти в mITT популация с първичен клиничен отговор, които са имали рецидив на CDI в рамките на 12 седмици и са с висок риск за рецидив на CDI, са съответно 12,1 % (11/91), спрямо 15,2% (5/33).

Имуногенност

Имуногенността на ZINPLAVA е оценена с помощта на електрохемилуминисцентни (ECL)

анализи в MODIFYI, MODIFY II и MODIFY III.

След лечение със ZINPLAVA в MODIFYI и MODIFYII, нито един от 710-те оценени пациенти не е имал положителен тест за анти-безлотоксумаб антитела, като следствие от лечението.

Въпреки че ZINPLAVA е предназначен за приложение като единична доза, имуногенността на безлотоксумаб след второто приложение на 10 mg/kg, 12 седмици след първата доза, е оценена при 29 здрави лица. Не са открити анти-безлотоксумаб антитела след втората доза.

След лечение със ZINPLAVA в MODIFYIII, 2 от 100-те оценени педиатрични пациенти са с положителен тест за анти-безлотоксумаб антитела; като нито един от тях няма неутрализиращи антитела.

Липсват данни за повторно приложение на безлотоксумаб при пациенти с CDI.

Абсорбция

Безлотоксумаб се прилага по i.v. път и затова има незабавна и пълна бионаличност.

^{След единична} i.v. ^{доза от 10 mg/kg безлотоксумаб, средните геометрични} (%CV) AUC(0-∞), Cmax ^и C12 седмици ^{са съответно 53} 000 mcg.h/ml (40,2 %), 185 mcg/ml (20,7 %) ^{и 3,23} mcg/ml (120,7 %), при пациенти с CDI. Експозициите на безлотоксумаб при здрави лица се повишават по приблизително пропорционален на дозата начин, в дозовия диапазон от 0,3 до 20 mg/kg.

Разпределение

Безлотоксумаб има ограничено екстраваскуларно разпределение. Средният обем на разпределение на безлотоксумаб е 7,33 l (CV: 16 %).

Биотрансформация

Безлотоксумаб се катаболизира чрез процесите на разграждане на протеини; метаболизмът не допринася за неговия клирънс.

Елиминиране

Безлотоксумаб се елиминира от организма основно чрез процесите на разграждане на протеини. Средният клирънс на безлотоксумаб е 0,317 l/ден (CV: 41 %), а терминалният полуживот (t½) е приблизително ¹⁹ дни (28 ^%).

Специални популации

Ефектите на различните ковариати върху фармакокинетиката на безлотоксумаб са оценени в популационен фармакокинетичен анализ. Клирънсът на безлотоксумаб се увеличава с увеличаване на телесното тегло; получените разлики в експозицията се овладяват по подходящ начин чрез приложението на доза, базирана на теглото.

Следните фактори нямат клинично значим ефект върху експозицията на безлотоксумаб и не се налага коригиране на дозата: възраст (диапазон от 18 до 100 години), пол, раса, етническа принадлежност, бъбречно увреждане, чернодробно увреждане, както и наличие на придружаващи заболявания.

Бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на безлотоксумаб е оценен при пациенти с лека (eGFR 60 до <90 ml/min/1,73 m²), умерена (eGFR 30 до < 60 ml/min/1,73 m²) или тежка степен (eGFR 15 до < 30 ml/min/1,73 m²) на бъбречно увреждане, или с краен стадий на бъбречно заболяване (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) в сравнение с пациентите, показващи нормална (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) бъбречна функция. Не са установени клинично значими разлики в експозицията на безлотоксумаб между пациенти с бъбречно увреждане и пациенти с нормална бъбречна функция.

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на безлотоксумаб е оценен при пациенти с чернодробно увреждане (дефинирано като наличие на два или повече от следните показатели: [1] албумин ≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2 x ГГН; [3] общ билирубин ≥ 1,3 x ГГН; или [4] лека, умерена или тежка степен на чернодробно заболяване, както е представено от индекса за коморбидност на Чарлсън), в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Не са установени клинично значими разлики в експозицията на безлотоксумаб между пациенти с чернодробно увреждане и пациенти с нормална чернодробна функция.

Пациенти в старческа възраст

Ефектът на възрастта върху фармакокинетиката на безлотоксумаб е оценен при пациенти на възраст от 18 до 100 години. Не са установени клинично значими разлики в експозицията на безлотоксумаб между пациенти в старческа възраст на 65 и повече години и пациенти на възраст под 65 години.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на безлотоксумаб при педиатрични пациенти на възраст 1 година и по-големи (N=91), на които е приложена еднократна интравенозна инфузия безлотоксумаб

(10 mg/kg) е показана в таблица 4. Експозицията на безлотоксумаб (AUC^0-∞) при педиатрични пациенти е подобна на тази при възрастни.

Таблица 4: Обобщение на фармакокинетиката на безлотоксумаб след приложение на еднократна инфузия на безлотоксумаб 10 mg/kg по възрастова група при педиатрични пациенти

†^{- N=36; PK} параметри с изключение на ^Cmax не могат да се определят при един участник поради непълен профил концентрация/време

^‡- N=19; C12 седмици ^{не е определена за} 1 ^или 2 ^{участници}

Таблица 5: Обобщение на фармакокинетиката на безлотоксумаб след приложение на еднократна инфузия на безлотоксумаб 10 mg/kg според телесното тегло при педиатрични пациенти

† N=33; PK параметри с изключение на ^Cmax не могат да се определят при един участник поради непълен профил концентрация/време

‡ N=13; C^{12седмици} не е определена за 1 участник

§ N=15; C^{12седмици} не е определена за 2 участници

Няма установена връзка между експозицията на безлотоксумаб и телесното тегло след прилагане на доза безлотоксумаб на базата на теглото при педиатрични пациенти. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на безлотоксумаб, следните фактори: възраст, пол, бъбречно увреждане и раса нямат клинично значим ефект върху експозицията на безлотоксумаб.

Лимонена киселина монохидрат (E330) Диетилентриаминпентаоцетна киселина Полисорбат 80 (E433)

Натриев хлорид

Натриев цитрат дихидрат (E331) Вода за инжекции

Натриев хидроксид (E524) (за корекция на рН).

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Неотворен флакон: 3 години.

Инфузионен разтвор: Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване за

24 часа при температура 2 °C – 8 °C или 16 часа на стайна температура (до 25 °С). Тези срокове включват и периода за съхранение на инфузионния разтвора в i.v. сака за времето на инфузията. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва незабавно да се използва. Ако не се използва незабавно, времето на съхранение в периода на използване и условията преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надвишават общо 24 часа при температура 2 °C – 8 °C или 16 часа на стайна температура (до 25 °С).

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява. Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Флакон от стъкло тип I, съдържащ 40 ml или 25 ml разтвор, с хлоробутилова запушалка и обкатка с отчупващо се капаче.

Всяка опаковка съдържа един флакон.

Приготвяне на разреден разтвор

• Пригответе разредения разтвор веднага след изваждането на флакона(ите) от хладилника или флаконът(ите) може да се съхранява(т) на стайна температура, защитен(и) от светлина до 24 часа преди приготвяне на разредения разтвор.

• Проверете съдържанието на флакона за обезцветяване и наличие на частици преди разреждане. ZINPLAVA е бистра до леко опалесцираща, безцветна до бледожълта течност. Не използвайте флакона, ако разтворът е с променен цвят или съдържа видими частици.

• Не разклащайте флакона.

• Изтеглете необходимия обем от флакона(ите), определен на база теглото на пациента (в kg) и прехвърлете в i.v. сак, съдържащ 0,9 % натриев хлорид инжекционен разтвор, или

  5 % декстроза инжекционен разтвор, за да получите разреден разтвор с крайна концентрация от 1 до 10 mg/ml. Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане.

• Изхвърлете флакона(ите) и цялото неизползвано съдържание.

• Ако разреденият разтвор е съхраняван в хладилник, оставете i.v. сака да достигне стайна температура преди употреба.

• Разреденият разтвор да не се замразява.

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.