Glyxambi 10 mg + 5 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Glyxambi 10 mg / 5 mg
Glyxambi, комбинация с фиксирани дози емпаглифлозин и линаглиптин, е показан при възрастни на 18 и повече години със захарен диабет тип 2:
-
за подобряване на гликемичния контрол, когато метформин и/или сулфонилурейно производно и един от монокомпонентите на Glyxambi не осигуряват адекватен гликемичен контрол;
-
ако пациентите вече са лекувани с комбинацията емпаглифлозин и линаглиптин, като отделни продукти.
(вж. точки 4.2, 4.4, 4.5 и 5.1 за наличните данни относно проучените комбинации).
Дозировка
Препоръчителната начална доза е една филмирана таблетка Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg емпаглифлозин плюс 5 mg линаглиптин) веднъж дневно.
При пациенти, които понасят тази начална доза и имат нужда от допълнителен гликемичен контрол, дозата може да бъде повишена до една филмирана таблетка Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg емпаглифлозин плюс 5 mg линаглиптин) веднъж дневно.
Когато Glyxambi се използва в комбинация с метформин, приемът на метформин трябва да продължи с непроменена доза.
Когато Glyxambi се използва в комбинация със сулфонилурейно производно или с инсулин, може да се обмисли по-ниска доза сулфонилурейно производно или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).
Пациентите преминаващи на лечение с Glyxambi от лечение с емпаглифлозин (дневна доза или 10 mg, или 25 mg) и линаглиптин (дневна доза 5 mg), трябва да получават същата дневна доза емпаглифлозин и линаглиптин в комбинацията с фиксирани дози, както в отделните таблетки.
Пропуснати дози
Ако пациентът пропусне една доза и до следващия прием остават 12 часа или повече време, той трябва да я приеме веднага щом си спомни. Следващата доза трябва да се приеме в обичайното време. Ако пациентът пропусне една доза и до следващия прием остават по-малко от 12 часа, дозата трябва да се пропусне и следващата доза трябва да се приеме в обичайното време. Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсира пропуснатата доза.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемичния контрол зависи от бъбречната функция. За намаляване на сърдечносъдовия риск като допълваща терапия към стандартната терапия, при пациенти с eGFR под 60 ml/min/1,73 m2 трябва да се използва доза 10 mg емпаглифлозин веднъж дневно (вж. Таблица 1). Тъй като ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемичния контрол е намалена при пациентите с умерена степен на бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане, ако е необходим допълнителен гликемичен контрол, трябва да се обмисли добавяне на други антихипергликемични средства.
За препоръки относно коригиране на дозата според eGFR или CrCL вижте Таблица 1.
Таблица 1: Препоръки за коригиране на дозатаа
| eGFR[ml/min/1,73 m²] или CrCL [ml/min] | Емпаглифлозин | Линаглиптин |
| ≥ 60 | Започнете с 10 mg. | 5 mg |
| При пациенти, които понасят 10 mg и за които се налага допълнителен гликемичен контрол, дозата може дасе увеличи до 25 mg. | Не се налага коригиране на дозата на линаглиптин | |
| 45 до < 60 | Започнете с 10 mg.б | |
| Продължете с 10 mg при пациенти, които вече приемат емпаглифлозин. | ||
| 30 до < 45 | Започнете с 10 mg.б | |
| Продължете с 10 mg при пациенти, които вече приематемпаглифлозин.б | ||
| < 30 | Не се препоръчва употреба на емпаглифлозин. |
а Вижте точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2
б Пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване
Glyxambi не трябва да се използва при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (end stage renal disease, ESRD) или при пациенти на диализа, тъй като няма достатъчно данни за емпаглифлозин в подкрепа на употребата при тези пациенти (вж. точки 4.4, 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане.
Експозицията на емпаглифлозин при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане е повишена и терапевтичният опит при такива пациенти е ограничен (вж. точка 5.2). По тази причина Glyxambi не се препоръчва за употреба в тази популация.
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата в зависимост от възрастта. При пациенти на възраст
75 години и по-възрастни трябва, обаче, да се имат предвид бъбречната функция и рискът от хиповолемия (вж. точки 4.4 и 4.8).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Glyxambi при педиатрични пациенти на възраст под 18 години не са установени. В клинично изпитване не е установена ефикасността на
линаглиптин при педиатрични пациенти на възраст 10 до 17 години (вж. точки 4.8, 5.1 и 5.2). Затова лечение на деца и юноши с Glyxambi не се препоръчва. Glyxambi не е проучван при педиатрични пациенти на възраст под 10 години.
Начин на приложение
Таблетките Glyxambi са за перорално приложение и могат да се приемат със или без храна, по всяко време на деня през еднакви интервали от време. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода.
Свръхчувствителност към активните вещества, към друг инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (Sodium-Glucose-Co-Transporter-2, SGLT2), към друг инхибитор на дипептидил пептидаза 4 (Dipeptidyl-Peptidase-4, DPP4) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Диабетна кетоацидоза
Редки случаи на диабетна кетоацидоза (ДКА), включително животозастрашаващи случаи и случаи с летален изход, са съобщавани при пациенти със захарен диабет, лекувани с SGLT2 инхибитори, включително емпаглифлозин. В редица случаи състоянието е с атипична изява, само с умерено повишени стойности на глюкозата в кръвта, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е по-вероятно ДКА да се развие при по-високи дози емпаглифлозин.
Рискът от ДКА трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, болка в корема, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. При проява на тези симптоми, пациентите трябва незабавно да бъдат оценени за кетоацидоза, независимо от нивото на кръвната захар.
При пациенти, при които ДКА се подозира или е диагностицирана, лечението с емпаглифлозин трябва да се преустанови незабавно.
Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. При тези пациенти се препоръчва наблюдение на нивата на кетоните. Желателно е да се измерват нивата на кетоните в кръвта, а не в урината. Лечението с емпаглифлозин може да се започне отново, когато стойностите на кетоните са нормални и състоянието на пациента се стабилизира.
Преди започване на лечение с емпаглифлозин трябва да се вземат под внимание факторите от анамнезата на пациента, които може да са предразполагащи фактори за кетоацидоза.
Наблюдавани са продължителна диабетна кетоацидоза и продължителна глюкозурия при емпаглифлозин. Диабетната кетоацидоза може да продължи по-дълго след прекратяването на емпаглифлозин, отколкото се очаква от плазмения полуживот (вж. точка 5.2). Независими от емпаглифлозин фактори, като недостиг на инсулин, могат да са причина за продължителни периоди на диабетна кетоацидоза.
Пациентите, при които може да има по-висок риск за развитие на ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти със захарен диабет тип 2 с ниски нива на C-пептид или латентен автоимунен диабет при възрастни (latent autoimmune diabetes in adults, LADA), или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със заболявания, водещи до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти с намалена доза на инсулина и пациенти с повишени нужди от инсулин поради остро заболяване, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти SGLT2 инхибиторите трябва да се използват с повишено внимание.
Не се препоръчва започване отново на лечение с SGLT2 инхибитор при пациенти с анамнеза за ДКА по време на лечение със SGLT2 инхибитор, освен ако не се идентифицира и отстрани друг недвусмислен отключващ фактор.
Glyxambi не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1. Данните от програмата за клинично изпитване при пациенти с диабет тип 1 показват повишена честота на ДКА, която често възниква при пациенти, лекувани с емпаглифлозин 10 mg и 25 mg като допълнение към инсулин, в сравнение с плацебо.
Бъбречно увреждане
При пациенти с eGFR под 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl < 60 ml/min дневната доза емпаглифлозин/линаглиптин е ограничена до 10 mg/5 mg (вж. точка 4.2).
Емпаглифлозин/линаглиптин не се препоръчва при eGFR под 30 ml/min/1,73 m2 или CrCl под 30 ml/min. Емпаглифлозин/линаглиптин не трябва да се използва при пациенти с ESRD или при пациенти на диализа. Няма достатъчно данни в подкрепа на употребата при тези пациенти (вж. точки 4.2, 5.1 и 5.2).
Проследяване на бъбречната функция
Препоръчва се оценка на бъбречната функция, както следва:
-
преди започване на лечение с емпаглифлозин/линаглиптин и периодично по време на лечение, т.е. поне веднъж годишно (вж. точки 4.2, 5.1 и 5.2);
-
преди включване на някакъв друг лекарствен продукт, който би имал негативно влияние върху бъбречната функция.
Чернодробно увреждане
Има съобщения за чернодробно увреждане при клинични изпитвания с емпаглифлозин. Не е установена причинно-следствена връзка между емпаглифлозин и чернодробно увреждане.
Повишен хематокрит
При лечение с емпаглифлозин се наблюдава повишение на хематокрита (вж. точка 4.8). Пациенти с изразени повишения на хематокрита трябва да бъдат наблюдавани и изследвани за подлежащо хематологично заболяване.
Хронично бъбречно заболяване
Има опит в лечението на диабет с емпаглифлозин при пациенти с хронично бъбречно заболяване (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) както със, така и без албуминурия. Пациентите с албуминурия може да имат по-голяма полза от лечението с емпаглифлозин.
Риск от хиповолемия
Въз основа на механизма на действие на инхибиторите на SGLT2, осмотичната диуреза, която съпътства терапевтичната глюкозурия, може да доведе до умерено понижение на кръвното налягане (вж. точка 5.1). По тази причина е необходимо повишено внимание при пациенти, за които индуцираният от емпаглифлозин спад на кръвното налягане може да представлява риск, като пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване, пациенти на антихипертензивна терапия (напр. тиазидни и бримкови диуретици, вж. още точка 4.5) с анамнеза за хипотония или пациенти на възраст 75 години и повече.
При състояния, които могат да доведат до загуба на течности (напр. стомашно-чревно заболяване) се препоръчва внимателно проследяване на обемния статус (напр. физикален преглед, измервания на кръвното налягане, лабораторни тестове, включително хематокрит) и електролитите при пациенти, приемащи емпаглифлозин. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението с Glyxambi до коригиране на загубите на течности.
Старческа възраст
Съобщава се за по-висок риск от нежелани реакции, свързани с хиповолемия, при пациенти на възраст 75 години и по-възрастни, лекувани с емпаглифлозин, по-специално при доза 25 mg/ден (вж. точка 4.8). По тази причина трябва да се обърне особено внимание на приема на течности
при тези пациенти, в случай на едновременно приложение на лекарствени продукти, които може да доведат до хиповолемия (напр. диуретици, ACE инхибитори).
Инфекции на пикочните пътища
При клиничните изпитвания с Glyxambi честотата на инфекции на пикочните пътища като цяло е сходна при пациентите на лечение с Glyxambi и при пациентите на лечение с емпаглифлозин или линаглиптин. Честотите са сравними с честотата на инфекции на пикочните пътища в клиничните изпитвания с емпаглифлозин (вж. точка 4.8).
При сборни плацебо-контролирани двойнослепи изпитвания с продължителност 18 до
24 седмици общата честота на инфекция на пикочните пътища, за която се съобщава като нежелано събитие, е сходна при пациенти на лечение с емпаглифлозин 25 mg и плацебо и е по-висока при пациенти на лечение с емпаглифлозин 10 mg (вж. точка 4.8). Постмаркетингови случаи на усложнени инфекции на пикочните пътища, включително пиелонефрит и уросепсис, се съобщават при пациенти на лечение с емпаглифлозин. В клиничните изпитвания с Glyxambi не се съобщава за пиелонефрит и уросепсис. Трябва обаче да се обмисли временно прекъсване на приема на Glyxambi при пациенти с усложнени инфекции на пикочните пътища.
Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)
Съобщава се за случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Fournier) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори, включително емпаглифлозин. Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и антибиотично лечение.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако изпитват комбинация от симптоми на болка, чувствителност, зачервяване или подуване в областта на гениталиите или перинеума, с повишена температура или неразположение. Да се има предвид, че некротизиращият фасциит може да се предхожда от урогенитална инфекция или абсцес на перинеума. При подозирана гангрена на Fournier приемът на Glyxambi трябва да се преустанови и да се започне незабавно лечение (включително антибиотици и хирургично дебридиране).
Ампутации на долeн крайник
Наблюдава се увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст) при дългосрочни клинични изпитвания с друг инхибитор на SGLT2. Не е известно дали това представлява ефект на класа лекарства. Важно е пациентите, както всички пациенти с диабет, да бъдат съветвани да полагат рутинни профилактични грижи за ходилата си.
Лабораторна оценка на урината
Поради механизма на действие на емпаглифлозин пациентите, които приемат Glyxambi, ще имат положителни тестове за глюкоза в урината.
Взаимодействие с 1,5-анхидроглуцитол (1,5-AG) тест
Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол с 1,5-AG тест, тъй като измерванията на 1,5-AG са ненадеждни при оценката на гликемичния контрол при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори. Препоръчва се използването на алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.
Остър панкреатит
Употребата на инхибитори на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) се свързва с риск от развитие на остър панкреатит. При пациенти, приемащи линаглиптин, е наблюдаван остър панкреатит. В едно изпитване за безопасност по отношение на сърдечносъдовата система и бъбреците (CARMELINA), с медиана на периода на наблюдение 2,2 години, потвърден остър панкреатит е
съобщен при 0,3 % от пациентите, лекувани с линаглиптин и при 0,1 % от пациентите, третирани с плацебо. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на остър панкреатит.
При подозиран панкреатит приемът на Glyxambi трябва да бъде преустановен; ако се потвърди наличието на остър панкреатит, приемът на Glyxambi не трябва да се започва отново.
Необходимо е повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит. Булозен пемфигоид
При пациенти, приемащи линаглиптин, е наблюдаван булозен пемфигоид. В изпитването CARMELINA булозен пемфигоид е съобщен при 0,2 % от пациентите на лечение с линаглиптин и при нито един от пациентите на плацебо. При подозиран булозен пемфигоид употребата на Glyxambi трябва да бъде преустановена.
Употреба с лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват хипогликемия
Емпаглифлозин и линаглиптин като отделни средства водят до хипогликемия с честота сравнима с плацебо, когато се използват поотделно или в комбинация с други противодиабетни средства, за които не е известно да предизвикват хипогликемия (напр. метформин, тиазолидиндиони). Когато се използват в комбинация с противодиабетни средства, за които е известно, че предизвикват хипогликемия (напр. сулфонилурейни производни и/или инсулин), честотата на хипогликемия и за двете средства се повишава (вж. точка 4.8).
Няма данни относно риска от хипогликемия при Glyxambi, когато се използва заедно с инсулин и/или сулфонилурейно производно. Препоръчва се, обаче, повишено внимание при употреба на Glyxambi в комбинация с противодиабетни средства. Може да се обмисли намаляване на дозата на сулфонилурейното производно или инсулина (вж. точки 4.2 и 4.5).
Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с Glyxambi и други лекарствени продукти; такива проучвания, обаче, са провеждани с отделните активни вещества. На базата на резултатите от фармакокинетични проучвания, не се препоръчва коригиране на дозата на Glyxambi при едновременно приложение с често предписвани лекарствени продукти, с изключение на изброените по-долу.
Фармакодинамични взаимодействия
Инсулин и сулфонилурейни производни
Инсулинът и сулфонилурейните производни могат да повишат риска от хипогликемия. По тази причина може да е необходима по-ниска доза инсулин или сулфонилурейно производно, за да се намали рискът от хипогликемия при употребата им в комбинация с Glyxambi (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).
Диуретици
Емпаглифлозин може да засили диуретичния ефект на тиазидните и бримковите диуретици и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).
Фармакокинетични взаимодействия
Ефекти на други лекарствени продукти върху емпаглифлозин
Емпаглифлозин се екскретира основно в непроменен вид. Много малка част се метаболизира чрез уридин -5'-дифосфоглюкуронозил трансферази (UGT); по тази причина не се очаква
инхибиторите на UGT да имат клинично значим ефект върху емпаглифлозин (вж. точка 5.2). Не е проучен ефектът на индуциране на UGT (напр. индуциране от рифампицин или фенитоин) върху емпаглифлозин. Не се препоръчва едновременно лечение с известни индуктори на
UGT-ензимите поради евентуален риск от намаляване на ефикасността на емпаглифлозин. Ако трябва едновременно да се прилага индуктор на тези UGT ензими, е уместно да се проследява гликемичният контрол, за да се оцени отговорът към Glyxambi.
Едновременното приложение на емпаглифлозин с пробенецид, инхибитор на UGT ензимите и OAT3, води до повишаване на пиковите плазмени концентрации (Cmax) на емпаглифлозин с
26 % и на площта под кривата концентрация-време (AUC) с 53 %. Тези промени не се считат за клинично значими.
Едно проучване за взаимодействията с гемфиброзил, in vitro инхибитор на OAT3 и OATP1B1/1B3 транспортерите, показва, че след едновременно приложение Cmax на емпаглифлозин се повишава с 15 %, а AUC се повишава с 59 %. Тези промени не се считат за клинично значими.
Инхибирането на OATP1B1/1B3 транспортерите при едновременно приложение на рифампицин води до 75 % повишение на Cmax и 35 % повишение на AUC на емпаглифлозин. Тези промени не се считат за клинично значими.
Проучванията за взаимодействията показват, че фармакокинетиката на емпаглифлозин не се повлиява при едновременно приложение с метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглиптин, линаглиптин, варфарин, верапамил, рамиприл, симвастатин, тораземид и хидрохлоротиазид.
Ефекти на емпаглифлозин върху други лекарствени продукти
Емпаглифлозин може да увеличи бъбречната екскреция на литий и нивата на литий в кръвта може да се понижат. Серумната концентрация на литий трябва да се проследява по-често след започване на лечение с емпаглифлозин и след промяна на дозата. Моля, насочете пациента към лекаря, предписващ литий, за проследяване на серумната концентрация на литий.
Проучванията за взаимодействията, проведени при здрави доброволци, показват, че емпаглифлозин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглиптин, линаглиптин, симвастатин, варфарин, рамиприл, дигоксин, диуретици и перорални контрацептиви.
Ефекти на други лекарствени продукти върху линаглиптин
Едновременното приложение с рифампицин понижава експозицията на линаглиптин с 40 %, което подсказва, че е възможно ефикасността на линаглиптин да се понижи при едновременно приложение с мощен индуктор на P-гликопротеин (P-gp) или с индуктор на цитохром P450 (CYP) изоензима CYP3A4, особено ако последните се прилагат продължително време (вж. точка 5.2). Едновременното приложение с други мощни индуктори на P-gp и CYP3A4, като карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не са проучвани.
Едновременното приложение на единична перорална доза 5 mg линаглиптин и многократни перорални дози 200 mg ритонавир, мощен инхибитор на Р-гликопротеин и CYP3А4, повишава AUC и Cmax на линаглиптин съответно приблизително два пъти и три пъти. Концентрацията на несвързаното вещество, която обикновено е по-малко от 1 % при терапевтична доза линаглиптин, се повишава 4-5 пъти след едновременно приложение с ритонавир. Симулации на плазмени концентрации в стационарно състояние на линаглиптин със и без ритонавир показват, че повишаването на експозицията няма да бъде свързано с повишено кумулиране. Тези промени във фармакокинетиката на линаглиптин не се считат за клинично значими.
Следователно, не се очакват клинично значими взаимодействия с други инхибитори на Р-гликопротеин/CYP3A4.
Проучванията за взаимодействията, проведени при здрави доброволци, показват, че фармакокинетиката на линаглиптин не се повлиява при едновременно приложение с метформин и глибенкламид.
Ефекти на линаглиптин върху други лекарствени продукти
Линаглиптин е слабо конкурентен и поради механизма на действие е слаб до умерен инхибитор на изоензим на CYP, CYP3A4, но не инхибира други изоензими на CYP. Линаглиптин не е индуктор на изоензимите на CYP. Линаглиптин е субстрат на Р-гликопротеинa и инхибира слабо P-гликопротеин медиирания транспорт на дигоксин.
Линаглиптин не проявява клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, глибенкламид, симвастатин, пиоглитазон, варфарин, дигоксин, емпаглифлозин или перорални контрацептиви, като in vivo данните показват ниска склонност за лекарствени взаимодействия със субстрати на CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-gp и транспортер на органични катиони (OCT).
Бременност
Липсват данни от употребата на емпаглифлозин и линаглиптин при бременни жени. Проучванията при животни показват, че емпаглифлозин и линаглиптин преминават през плацентата в късните периоди на бременността, но не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с ранното ембрионално развитие нито при емпаглифлозин, нито при линаглиптин (вж. точка 5.3). Проучванията при животни с емпаглифлозин показват неблагоприятни ефекти върху постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Glyxambi по време на бременност.
Кърмене
Липсват данни при хора за екскрецията на емпаглифлозин и линаглиптин в кърмата. Наличните неклинични данни при животни показват екскреция на емпаглифлозин и линаглиптин в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Glyxambi не трябва да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
Не са провеждани изпитвания с Glyxambi или с отделните активни вещества по отношение на ефекта върху фертилитета при хора. Неклинични проучвания с емпаглифлозин и линаглиптин като отделни средства не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с фертилитета (вж. точка 5.3).
Glyxambi повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки, за да се избегне хипогликемия докато шофират и работят с машини, особено когато Glyxambi се използва в комбинация с противодиабетни лекарствени продукти, за които се знае, че причиняват хипогликемия (напр. инсулин и аналози, сулфонилурейни производни).
Резюме на профила на безопасност
Най-честата нежелана реакция е инфекция на пикочните пътища (7,5 % при Glyxambi 10 mg емпаглифлозин/5 mg линаглиптин и 8,5 % при Glyxambi 25 mg емпаглифлозин/5 mg линаглиптин) (вж. „Oписание на избрани нежелани реакции“). Най-сериозните нежелани
реакции са кетоацидоза (< 0,1 %), панкреатит (0,2 %), свръхчувствителност (0,6 %) и хипогликемия (2,4 %) (вж. точка 4.4).
Като цяло, профилът на безопасност на Glyxambi отговаря на профилите на безопасност на отделните активни вещества (емпаглифлозин и линаглиптин). Не са установени допълнителни нежелани реакции при Glyxambi.
Списък на нежелани реакции в табличен вид
Посочените в таблицата по-долу (вж. Таблица 2) нежелани реакции са изброени по системо-органен клас и са базирани на профилите на безопасност на емпаглифлозин и линаглиптин като монотерапия. Категориите по честота са дефинирани като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки
(< 1/10 000), и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2 Списък на нежеланите реакции (по MedDRA) в табличен вид, съобщени от плацебо-контролирани изпитвания и от постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Чести | Инфекция на пикочните пътища1,* (включително пиелонефрит и уросепсис)4 |
| ЧестиЧести Редки | Вагинална монилиаза, вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции1,*Назофарингит2Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)# | |
| Нарушения на имунната система | Нечести | Свръхчувствителност2 |
| Нечести | Ангиоедем3,4, уртикария3,4 | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ЧестиЧести Редки | Хипогликемия (при употреба със сулфонилурейни производни или инсулин)*ЖаждаДиабетна кетоацидоза4,# |
| Съдови нарушения | Нечести | Хиповолемия1,*,б |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Кашлица2 |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести НечестиРедки | Запек Панкреатит2Улцерация в устата3 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести ЧестиС неизвестна честота | Сърбеж1 Обрив3,4Булозен пемфигоид2,а |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Чести НечестиМного редки | Повишено уриниране1,* Дизурия1Тубулоинтерстициален нефрит4 |
| Изследвания | Чести Чести Нечести Нечести Нечести | Повишена амилаза2 Повишена липаза2 Повишен хематокрит1,5Повишени серумни липиди1,6 Повишен креатинин в кръвта/понижена скорост нагломерулна филтрация1,* |
1 от опита с емпаглифлозин
2 от опита с линаглиптин
3 от постмаркетинговия опит с линаглиптин
4 от постмаркетинговия опит с емпаглифлозин
5 Средните промени на хематокрита в сравнение с изходните нива са 3,3 % и 4,2 % съответно при Glyxambi 10 mg/5 mg и 25 mg/5 mg, в сравнение с 0,2 % при плацебо. При клинично изпитване с емпаглифлозин, стойностите на хематокрита се връщат до изходните след период на проследяване от 30 дни след края на лечението.
6 Средните процентни повишения в сравнение с изходно ниво съответно при Glyxambi 10 mg/5 mg и 25 mg/5 mg спрямо плацебо са общ холестерол 3,2 % и 4,6 % спрямо 0,5 %; HDL-холестерол 8,5 % и 6,2 % спрямо 0,4 %; LDL-холестерол 5,8 % и 11,0 % спрямо 3,3 %; триглицериди -0,5 % и 3,3 %
спрямо 6,4 %.
а В изпитването CARMELINA (вж. точка 5.1) булозен пемфигоид е съобщен при 0,2 % от пациентите на лечение с линаглиптин и при нито един от пациентите на плацебо.
б Сборните данни от изпитвания с емпаглифлозин при пациенти със сърдечна недостатъчност (при които половината от пациентите имат захарен диабет тип 2) показват по-висока честота на хиповолемия („много чести“: 11,4 % при емпаглифлозин спрямо 9,7 % при плацебо).
# вижте точка 4.4
* за повече информация вижте подточката по-долу
Описание на избрани нежелани реакции
Хипогликемия
При сборни клинични изпитвания с Glyxambi при пациенти със захарен диабет тип 2 и неадекватен гликемичен контрол при основно лечение с метформин честотата на съобщените хипогликемични събития е 2,4 %. Честотата на потвърдените хипогликемични събития е ниска (< 1,5 %). Няма значима разлика в честотата при пациенти на лечение с различни дози Glyxambi в сравнение с лечението с емпаглифлозин или линаглиптин.
Един пациент, приемащ Glyxambi, е получил потвърдено (определено от изследователя) тежко хипогликемично събитие (дефинирано като събитие, което изисква помощ) при активно- или плацебо-контролираните изпитвания (обща честота 0,1 %).
На базата на опита с емпаглифлозин или линаглиптин се очаква повишение на риска от хипогликемия при съпътстващо лечение с инсулин и/или сулфонилурейно производно (вж. точка 4.4 и информацията по-долу).
Хипогликемия при лечение с емпаглифлозин
Честотата на хипогликемия зависи от основното лечение в съответните изпитвания и е сходна при емпаглифлозин и плацебо като монотерапия, като допълнение към метформин и като допълнение към пиоглитазон +/- метформин. Честотата на случаите на хипогликемия е повишена при пациенти на лечение с емпаглифлозин в сравнение с плацебо, когато е прилаган като допълнение към метформин плюс сулфонилурейно производно (емпаглифлозин 10 mg: 16,1 %, емпаглифлозин 25 mg: 11,5 %, плацебо: 8,4 %), допълнение към базален инсулин +/-метформин и +/- сулфонилурейно производно (емпаглифлозин 10 mg: 19,5 %, емпаглифлозин 25 mg: 28,4 %, плацебо: 20,6 % в хода на първоначалните 18 седмици лечение, когато дозата инсулин не е възможно да бъде коригирана; емпаглифлозин 10 mg и 25 mg: 36,1 %,
плацебо 35,3 % в хода на 78-седмичното изпитване) и допълнение към многократни инжекции (MDI) инсулин, със или без метформин, (емпаглифлозин 10 mg: 39,8 %, емпаглифлозин 25 mg: 41,3 %, плацебо: 37,2 % в хода на първоначалните 18 седмици лечение, когато дозата инсулин не е възможно да бъде коригирана; емпаглифлозин 10 mg: 51,1 %, емпаглифлозин 25 mg:
57,7 %, плацебо 58 % в хода на 52-седмичното изпитване).
Тежка хипогликемия при лечение с емпаглифлозин (събития, изискващи помощ)
Честотата на случаите на пациенти с тежки хипогликемични събития е ниска (< 1 %) и сходна при емпаглифлозин и плацебо като монотерапия, като допълнение към метформин +/-сулфонилурейно производно и като допълнение към пиоглитазон +/- метформин.
Честотата на пациентите с тежки хипогликемични събития е повишена при пациентите на лечение с емпаглифлозин в сравнение с плацебо, когато е прилаган като допълнение към базален инсулин +/- метформин и +/- сулфонилурейно производно (емпаглифлозин 10 mg: 0 %, емпаглифлозин 25 mg: 1,3 %, плацебо: 0 % в хода на първоначалните 18 седмици лечение, когато дозата инсулин не е възможно да бъде коригирана; емпаглифлозин 10 mg: 0 %, емпаглифлозин 25 mg: 1,3 %, плацебо 0 % в хода на 78-седмичното изпитване) и допълнение към многократни инжекции (MDI) инсулин със или без метформин (емпаглифлозин 10 mg:
1,6 %, емпаглифлозин 25 mg: 0,5 %, плацебо: 1,6 % в хода на първоначалните 18 седмици лечение, когато дозата инсулин не е възможно да бъде коригирана, и в хода на 52-седмичното изпитване).
Хипогликемия при лечение с линаглиптин
Най-често съобщаваното нежелано събитие при клиничните изпитвания с линаглиптин е хипогликемия, наблюдавана след приложение на тройната комбинация линаглиптин плюс метформин плюс сулфонилурейно производно (22,9 % спрямо 14,8 % при плацебо).
Хипогликемията при плацебо-контролираните изпитвания (10,9 %; N = 471) е от лека (80 %; N = 384), умерена (16,6 %; N = 78) или тежка степен (1,9 %; N = 9) по интензитет.
Инфекция на пикочните пътища
При клинични изпитвания с Glyxambi не е установена значима разлика в честотата на инфекциите на пикочните пътища при пациенти, лекувани с Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5 %) в сравнение с пациентите, лекувани с емпаглифлозин и линаглиптин. Честотите са сравними с тези, съобщавани от клиничните изпитвания с емпаглифлозин (вж. точка 4.4).
При изпитванията с емпаглифлозин общата честота на инфекциите на пикочните пътища е сходна при пациенти на лечение с емпаглифлозин 25 mg и плацебо (7,0 % и 7,2 %) и по-висока при пациенти на лечение с емпаглифлозин 10 mg (8,8 %). Подобно на плацебо, инфекция на пикочните пътища при емпаглифлозин се съобщава по-често при пациенти с анамнеза за хронични или рецидивиращи инфекции на пикочните пътища. Интензитетът на инфекциите на пикочните пътища е сходен с плацебо по отношение на съобщенията за лек, умерен и тежък интензитет. Инфекция на пикочните пътища се съобщава по-често при пациенти от женски пол на лечение с емпаглифлозин в сравнение с плацебо, но не и при пациенти от мъжки пол.
Вагинална монилиаза, вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции
При клинични изпитвания с Glyxambi, съобщенията за генитални инфекции при пациенти на лечение с Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5 %) са по-чести отколкото с линаглиптин, но по-редки в сравнение с емпаглифлозин. Общо честотите при Glyxambi са сравними с тези, съобщавани от клиничните изпитвания с емпаглифлозин.
При изпитванията с емпаглифлозин по-често се съобщава за вагинална монилиаза, вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции при пациенти, лекувани с емпаглифлозин 10 mg (4,0 %) и емпаглифлозин 25 mg (3,9 %) в сравнение с плацебо (1,0 %). Тези инфекции се съобщават по-често при емпаглифлозин в сравнение с плацебо при жени и разликата в честотата е по-слабо изразена при мъже. Гениталните инфекции са леки и умерени по интензитет, никоя не е тежка по интензитет.
Има съобщения за случаи на фимоза/придобита фимоза съпътстващо с генитални инфекции, като в някои случаи се налага циркумцизия.
Повишено уриниране
При клинични изпитвания с Glyxambi се съобщава за повишено уриниране при пациенти на лечение с Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4 %) по-често в
сравнение с пациенти на лечение с линаглиптин и със сходна честота в сравнение с пациенти на лечение с емпаглифлозин. Общо, честотите при Glyxambi са сравними с тези, съобщавани от клиничните изпитвания с емпаглифлозин.
При клинични изпитвания с емпаглифлозин повишено уриниране (включително предварително определените термини полакиурия, полиурия и ноктурия) се наблюдава с по-голяма честота при пациенти, лекувани с емпаглифлозин (емпаглифлозин 10 mg: 3,5 %, емпаглифлозин 25 mg: 3,3 %) в сравнение с плацебо (1,4 %). Повишеното уриниране в повечето случаи е леко или умерено по интензитет. Честотата на съобщенията за ноктурия е сравнима при плацебо и емпаглифлозин (< 1 %).
Хиповолемия
При клинични изпитвания с Glyxambi не е установена значима разлика в честотата на хиповолемия при пациенти, лекувани с Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8 %) в сравнение с пациентите, лекувани с емпаглифлозин и линаглиптин. Честотите са сравними с тези, съобщавани от клиничните изпитвания с емпаглифлозин.
При клинични изпитвания с емпаглифлозин общата честота на хиповолемия (включително предварително определените термини понижено кръвно налягане (измерено в амбулаторни условия), понижено систолно кръвно налягане, дехидратация, хипотония, хиповолемия, ортостатична хипотония и синкоп) е сходна при пациенти на лечение с емпаглифлозин (емпаглифлозин 10 mg: 0,6 %, емпаглифлозин 25 mg: 0,4 %) и плацебо (0,3 %). Честотата на събитията на хиповолемия е по-висока при пациенти на 75 години и по-възрастни, които са на лечение с емпаглифлозин 10 mg (2,3 %) или емпаглифлозин 25 mg (4,3 %), в сравнение с плацебо (2,1 %).
Повишен креатинин в кръвта/понижена скорост на гломерулна филтрация
В клинични изпитвания с Glyxambi честота на пациентите с повишен креатинин в кръвта (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0 %) и понижена скорост на гломерулна филтрация (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6 %) е сравнима с тази, съобщавана от клиничните изпитвания с емпаглифлозин.
В клинични изпитвания с емпаглифлозин общата честота на пациентите с повишено ниво на креатинин в кръвта и понижена скорост на гломерулна филтрация е сходна между пациентите на лечение с емпаглифлозин и пациентите на плацебо (повишено ниво на креатинин в кръвта: емпаглифлозин 10 mg 0,6 %, емпаглифлозин 25 mg 0,1 %, плацебо 0,5 %; понижена скорост на
гломерулна филтрация: емпаглифлозин 10 mg 0,1 %, емпаглифлозин 25 mg 0 %, плацебо 0,3 %).
Старческа възраст
В клиничните изпитвания деветнадесет пациенти на възраст 75 години и повече са лекувани с Glyxambi. Няма пациенти на възраст над 85 години. Профилът на безопасност на Glyxambi не се различава при хора в старческа възраст. На базата на опита с емпаглифлозин, пациентите в старческа възраст е възможно да имат повишен риск от хиповолемия (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Като цяло, в клиничните изпитвания при педиатрични пациенти със захарен диабет тип 2 на възраст 10 до 17 години профилът на безопасност на емпаглифлозин или линаглиптин е сходен с наблюдавания при популацията възрастни пациенти. Наблюдава се обаче по-висока честота на хипогликемия при пациенти в сборната група на лечение с емпаглифлозин в сравнение с плацебо (емпаглифлозин 10 mg и 25 mg, сборни данни: 23,1 %, плацебо: 9,4 %). Никое от тези събития не е тежко и не налага оказване на помощ.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
В контролирани клинични изпитвания единични дози емпаглифлозин до 800 mg (съответстващи на 32 пъти най-високата препоръчителна дневна доза) при здрави доброволци и многократни дневни дози емпаглифлозин до 100 mg (съответстващи на 4 пъти най-високата препоръчителна дневна доза) при пациенти със захарен диабет тип 2 не показват никаква токсичност. Емпаглифлозин повишава екскрецията на глюкоза с урината и така води до повишен обем на урината. Наблюдаваният увеличен обем на урината не зависи от дозата. Няма опит с дози над 800 mg при хора.
При контролирани клинични изпитвания при здрави участници, единични дози до 600 mg линаглиптин (съответстващи на 120 пъти препоръчителната доза) като цяло се понасят добре. Няма опит с дози над 600 mg при хора.
Лечение
В случай на предозиране е подходящо прилагането на обичайните поддържащи мерки, като отстраняване на неабсорбирания материал от стомашно-чревния тракт, провеждане на клинично проследяване и при нужда да се предприемат клинични мерки.
Не е проучено отстраняването на емпаглифлозин чрез хемодиализа. Не се очаква линаглиптин да се елиминира до терапевтично значима степен чрез хемодиализа или перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Glyxambi 10 mg / 5 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, комбинация от перорални лекарства за понижаване на кръвната захар, ATC код: A10BD19.
Механизъм на действие
Glyxambi комбинира два антихипергликемични лекарствени продукта с допълващи се механизми на действие, насочени към подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2: емпаглифлозин, инхибитор на натриево-глюкозен котранспортер 2 (SGLT2) и линаглиптин, инхибитор на DPP-4.
Емпаглифлозин
Емпаглифлозин е обратим, много мощен (IC50 1,3 nmol) и селективен конкурентен инхибитор на SGLT2. Емпаглифлозин не инхибира други значими глюкозни транспортери за транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е 5 000 пъти по-селективен за SGLT2 спрямо SGLT1, основният транспортер, отговорен за абсорбцията на глюкоза в червата.
SGLT2 има висока експресия в бъбреците, докато няма или има много ниска експресия в другите тъкани. Отговорен е, като превалиращ транспортер, за реабсорбцията на глюкоза от
гломеруларния филтрат обратно в кръвообращението. По-голямо количество глюкоза се филтрира и реабсорбира при пациенти със захарен диабет тип 2 и хипергликемия.
Емпаглифлозин подобрява гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2 чрез намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза. Количеството отделена чрез бъбреците глюкоза в резултат на глюкуретичния механизъм зависи от концентрацията на глюкозата в кръвта и GFR. Инхибирането на SGLT2 при пациенти със захарен диабет тип 2 и хипергликемия води до прекомерна екскреция на глюкоза в урината. В допълнение започването на прием на емпаглифлозин повишава екскрецията на натрий, което води до осмотична диуреза и понижен вътресъдов обем.
При пациенти със захарен диабет тип 2 екскрецията на глюкоза с урината се засилва веднага след първата доза емпаглифлозин и е постоянна през 24-часовия дозов интервал. Повишената екскреция на глюкоза с урината се запазва в края на 4-седмичния период на проследяване, като е средно около 78 g/ден. Засилената екскреция на глюкоза с урината води до незабавно понижение на плазмените нива на глюкозата при пациенти със захарен диабет тип 2.
Емпаглифлозин подобрява плазмените нива на глюкозата както на гладно, така и след прием на храна. Механизмът на действие на емпаглифлозин не зависи от функцията на бета-клетките и инсулиновия път и това спомага за нисък риск от хипогликемия. Наблюдавано e подобрение на сурогатните маркери за функцията на бета-клетките, включително на оценката на функцията на β-клетките с хомеостатичен модел (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β). В допълнение, екскрецията на глюкоза с урината води до загуба на калории, свързана с редукция на мазнините в организма и намаление на телесното тегло. Наблюдаваната при употреба на емпаглифлозин глюкозурия е придружена от диуреза, която може да спомогне за трайно и умерено понижение на кръвното налягане. Наблюдаваните при лечение с емпаглифлозин глюкозурия, натриуреза и осмотична диуреза могат да спомогнат за подобряване на сърдечносъдовите резултати.
Линаглиптин
Линаглиптин е инхибитор на DPP-4, ензим, който участва в инактивирането на инкретиновите хормони GLP-1 и GIP (глюкагон-подобен пептид-1, глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид). Тези хормони бързо се разграждат от ензима DPP-4. Двата инкретинови хормона участват във физиологичното регулиране на глюкозната хомеостаза. Инкретините се секретират в ниски базални нива през целия ден, като тези нива се повишават незабавно след прием на храна. GLP-1 и GIP повишават биосинтеза и секрецията на инсулин от панкреатичните бета-клетки при наличието на нормални и повишени нива на глюкоза в кръвта. Освен това, GLP-1 намалява секрецията на глюкагон от панкреатичните алфа-клетки, което води до намаляване на продуцираната от черния дроб глюкоза. Линаглиптин се свърза много ефективно с DPP-4 обратимо и това води до трайно повишение и задържане на нивата на активните инкретини. Линаглиптин повишава секрецията на инсулин и понижава секрецията на глюкагон по глюкозо-зависим механизъм, което води до общо подобряване на глюкозната хомеостаза. Линаглиптин се свърза селективно с DPP-4 и показва > 10 000 по-голяма селективност спрямо активността на DPP-8 или DPP-9 in vitro.
Клинична ефикасност и безопасност
Общо 2 173 пациенти със захарен диабет тип 2 и неадекватен гликемичен контрол са лекувани в клинични изпитвания за оценка на безопасността и ефикасността на Glyxambi; 1 005 пациенти са лекувани с Glyxambi 10 mg емпаглифлозин/5 mg линаглиптин или 25 mg
емпаглифлозин/5 mg линаглиптин. При клиничните изпитвания пациентите са лекувани до 24 или 52 седмици.
Glyxambi добавен към метформин
При едно изпитване с факториален дизайн пациентите с неадекватен контрол при лечение с метформин са лекувани в продължение на 24 седмици с Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi
25 mg/5 mg, емпаглифлозин 10 mg, емпаглифлозин 25 mg или линаглиптин 5 mg. Лечението с Glyxambi води до статистически значимо подобрение на HbA1c (вж. Таблица 3) и плазменото ниво на глюкозата на гладно (fasting plasma glucose, FPG) в сравнение с линаглиптин 5 mg, както и в сравнение с емпаглифлозин 10 mg или 25 mg. Glyxambi също така води до статистически значимо подобрение на телесното тегло в сравнение с линаглиптин 5 mg.
Таблица 3 Параметри по отношение на ефикасността при клинично изпитване, сравняващо Glyxambi с отделните активни вещества като допълнително лечение при пациенти с неадекватен контрол при лечение с метформин
| Glyxambi 25 mg/5 mg | Glyxambi 10 mg/5 mg | Емпа-глифлозин25 mg | Емпа-глифлозин10 mg | Лина-глиптин5 mg | |
| Първична крайна точка: HbA1c ( %) – 24 седмици | |||||
| Брой анализирани пациенти | 134 | 135 | 140 | 137 | 128 |
| Средна стойност на изходно ниво (SE) | 7,90 (0,07) | 7,95 (0,07) | 8,02 (0,07) | 8,00 (0,08) | 8,02 (0,08) |
| Промяна спрямо изходното ниво на седмица 241:- коригирана средна стойност2 (SE) | -1,19 (0,06) | -1,08 (0,06) | -0,62 (0,06) | -0,66 (0,06) | -0,70 (0,06) |
| Сравнение спрямо емпаглифлозин1:- 95,0 % ДИ | спрямо 25 mg-0,58 (0,09)-0,75; -0,41< 0,0001 | спрямо 10 mg-0,42 (0,09)-0,59; -0,25< 0,0001 | -- | -- | -- |
| Сравнение спрямо линаглиптин 5 mg1:- 95,0 % ДИ | -0,50 (0,09)-0,67; -0,32< 0,0001 | -0,39 (0,09)-0,56; -0,21< 0,0001 | -- | -- | -- |
-
коригирана средна стойност2 (SE)
-
p-стойност
-
коригирана средна стойност2 (SE)
-
p-стойност
1 Последно проведено екстраполирано наблюдение (Last observation carried forward, LOCF) (преди спасителна гликемична терапия)
2 Средна стойност, коригирана към изходната стойност и стратификацията
При една предварително определена подгрупа пациенти с изходен HbA1c, равен или по-висок от 8,5 %, намалението спрямо изходното ниво на HbA1c към седмица 24 при лечение с Glyxambi 25 mg/5 mg е -1,8 % (p < 0,0001 спрямо линаглиптин 5 mg, p < 0,001 спрямо емпаглифлозин
25 mg), а при лечение с Glyxambi 10 mg/5 mg -1,6 % (p < 0,01 спрямо линаглиптин 5 mg, незначима разлика спрямо емпаглифлозин 10 mg).
Общо ефектите на понижение на HbA1c, наблюдавани към седмица 24, се запазват към седмица 52.
Лечение с емпаглифлозин при пациенти с неадекватен контрол при лечение с метформин и линаглиптин
При пациенти с неадекватен контрол при максималната поносима доза метформин е добавян открито линаглиптин 5 mg в продължение на 16 седмици. Пациентите с неадекватен контрол след този 16-седмичен период получават двойносляпо лечение или с емпаглифлозин 10 mg, или с емпаглифлозин 25 mg, или с плацебо в продължение на 24 седмици. След този двойносляп период лечението както с емпаглифлозин 10 mg, така и с емпаглифлозин 25 mg показва статистически значими подобрения на HbA1c, FPG и телесното тегло в сравнение с плацебо;
всички пациенти продължават лечението с метформин и линаглиптин 5 mg по време на изпитването. При статистически значимо по-висок брой пациенти с изходен HbA1c ≥ 7,0 %, лекувани с двете дози емпаглифлозин, е постигнат таргетен HbA1c < 7 % в сравнение с плацебо (вж. Таблица 4). След 24 седмици лечение с емпаглифлозин както систолното, така и диастолното кръвно налягане е понижено, -2,6/-1,1 mmHg (незначима разлика спрямо плацебо за СКН и ДКН) при емпаглифлозин 25 mg и -1,3/-0,1 mmHg (незначима разлика спрямо плацебо за СКН и ДКН) при емпаглифлозин 10 mg.
След 24 седмици е използвана спасителна терапия при 4 (3,6 %) пациенти на лечение с емпаглифлозин 25 mg и при 2 (1,8 %) пациенти на лечение с емпаглифлозин 10 mg в сравнение с 13 (12,0 %) пациенти на лечение с плацебо (всички пациенти на основно лечение с метформин
+ линаглиптин 5 mg).
Таблица 4 Параметри по отношение на ефикасността в клиничното изпитване, сравняващо емпаглифлозин с плацебо като допълнителна терапия при пациенти с неадекватен контрол при лечение с метформин и линаглиптин 5 mg
| Метформин + линаглиптин 5 mg | |||
| Емпаглифлозин 10 mg1 | Емпаглифлозин 25 mg1 | Плацебо2 | |
| HbA1c ( %) – 24 седмици 3 | |||
| N | 109 | 110 | 106 |
| Изходно ниво (средна стойност) | 7,97 | 7,97 | 7,96 |
| Промяна спрямо изходнотониво (коригирана средна стойност) | -0,65 | -0,56 | 0,14 |
| Сравнение спрямо плацебо (коригирана средна стойност)(95 % ДИ)2 | -0,79(-1,02; -0,55)p < 0,0001 | -0,70(-0,93; -0,46)p < 0,0001 | |
| Телесно тегло -24 седмици 3 | |||
| N | 109 | 110 | 106 |
| Изходно ниво (средна стойност) в kg | 88,4 | 84,4 | 82,3 |
| Промяна спрямо изходното ниво (коригирана средна стойност) | -3,1 | -2,5 | -0,3 |
| Сравнение спрямо плацебо (коригирана среднастойност) (95 % ДИ)1 | -2,8(-3,5; -2,1)p < 0,0001 | -2,2(-2,9; -1,5)p < 0,0001 | |
| Пациенти ( %), при които се постига HbA1c < 7 % с изходен HbA1c ≥ 7 % -24 седмици 4 | |||
| N | 100 | 107 | 100 |
| Пациенти ( %), при които се постига A1C < 7 % | 37,0 | 32,7 | 17,0 |
| Сравнение спрямо плацебо (коефициент на риск)(95 % ДИ)5 | 4,0(1,9; 8,7) | 2,9(1,4; 6,1) | |
1 Пациентите рандомизирани в групите на лечение с емпаглифлозин 10 mg или 25 mg получават Glyxambi 10 mg/5 mg или 25 mg/5 mg при основно лечение с метформин.
2 Пациентите рандомизирани в групата на плацебо, получават плацебо плюс линаглиптин 5 mg при основно лечение с метформин.
3 Моделите със смесени ефекти за многократни измервания (Mixed-effects models for repeated measurements, MMRM) на цялата анализирана популация (full analysis set - FAS) (OC) включват
изходен HbA1c, изходна eGFR (MDRD), географски регион, лечение при визита и взаимодействие лечение-визита. За FPG е включена и изходната FPG. За теглото е включено и изходното тегло.
4 Не е оценено за статистическа значимост; не е част от последващия анализ за вторичните крайни точки.
5 Логистичната регресия за FAS (NCF) включва изходен HbA1c, изходна eGFR (MDRD), географски регион и лечение; на базата на пациенти с HbA1c 7 % и повече на изходно ниво.
При една предварително определена подгрупа пациенти с изходен HbA1c, равен или по-висок от 8,5 %, намалението спрямо изходното ниво на HbA1c при лечение с емпаглифлозин
25 mg/линаглиптин 5 mg е -1,3 % към седмица 24 (p < 0,0001 спрямо плацебо и линаглиптин 5 mg), а при лечение с емпаглифлозин 10 mg/ линаглиптин 5 mg -1,3 % към седмица 24
(p < 0,0001 спрямо плацебо и линаглиптин 5 mg).
Лечение с линаглиптин 5 mg при пациенти с неадекватен контрол при лечение с метформин и емпаглифлозин 10 mg или емпаглифлозин 25 mg
При пациенти с неадекватен контрол при максималната поносима доза метформин, е добавян открито емпаглифлозин 10 mg или емпаглифлозин 25 mg в продължение на 16 седмици.
Пациентите с неадекватен контрол след този 16-седмичен период получават двойносляпо лечение или с линаглиптин 5 mg, или с плацебо в продължение на 24 седмици. След този двойносляп период лечението и в двете популации (метформин + емпаглифлозин 10 mg и метформин + емпаглифлозин 25 mg) с линаглиптин 5 mg показва статистически значими подобрения на HbA1c в сравнение с плацебо; всички пациенти продължават лечението с метформин и емпаглифлозин по време на изпитването. При статистически значимо по-голям брой пациенти с изходен HbA1c ≥ 7,0 %, лекувани с линаглиптин, е постигнат таргетен HbA1c
< 7 % в сравнение с плацебо (вж. Таблица 5).
Таблица 5 Параметри по отношение на ефикасността при клинични изпитвания, сравняващи Glyxambi 10 mg/5 mg с емпаглифлозин 10 mg, както и Glyxambi 25 mg/5 mg с емпаглифлозин 25 mg, като допълнителна терапия при пациенти с неадекватен контрол при лечение с емпаглифлозин 10 mg/25 mg и метформин
| Метформин + емпаглифлозин 10 mg | Метформин + емпаглифлозин 25 mg | |||
| Линаглиптин5 mg | Плацебо | Линаглиптин5 mg | Плацебо | |
| HbA1c ( %) – 24 седмици 1 | ||||
| N | 122 | 125 | 109 | 108 |
| Изходно ниво (средна стойност) | 8,04 | 8,03 | 7,82 | 7,88 |
| Промяна спрямо изходнотониво (коригирана средна стойност) | -0,53 | -0,21 | -0,58 | -0,10 |
| Сравнение спрямо плацебо (коригирана средна стойност)(95 % ДИ) | -0,32(-0,52; -0,13)p = 0,0013 | -0,47(-0,66; -0,28)p < 0,0001 | ||
| Пациенти ( %), при които се постига HbA1c < 7 % сизходен HbA1c ≥ 7 % - 24 седмици 2 | ||||
| N | 116 | 119 | 100 | 107 |
| Пациенти ( %), при които сепостига HbA1c < 7 % | 25,9 | 10,9 | 36,0 | 15,0 |
| Сравнение спрямо плацебо(коефициент на риска) (95 % ДИ)3 | 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 | 4,429 (2,097;9,353)p < 0,0001 | ||
Пациентите, рандомизирани в групата на лечение с линаглиптин 5 mg, получават или таблетки с комбинация с фиксирани дози Glyxambi 10 mg/5 mg плюс метформин, или таблетки с комбинация с фиксирани дози Glyxambi 25 mg/5 mg плюс метформин; пациентите, рандомизирани в групата на плацебо получават плацебо плюс емпаглифлозин 10 mg плюс метформин или плацебо плюс емпаглифлозин 25 mg плюс метформин.
1 MMRM моделът на FAS (OC) включва изходен HbA1c, изходна eGFR (MDRD), географски регион, визита, лечение и взаимодействие лечение-визита. За FPG е включена и изходната FPG
2 Не е оценено за статистическа значимост; не е част от последващия анализ за вторичните крайни точки.
3 Логистичната регресия за FAS (NCF) включва изходен HbA1c, изходна eGFR (MDRD), географски регион и лечение; на базата на пациенти с HbA1c 7 % и повече на изходното ниво
Безопасност по отношение на сърдечносъдовата система
Изпитване за оценка на сърдечносъдовия резултат при приложение на емпаглифлозин (EMPA-REG OUTCOME)
Двойносляпото, плацебо-контролирано изпитване EMPA-REG OUTCOME сравнява сборните данни от лечението с емпаглифлозин при дози 10 mg и 25 mg с данните при пациенти, приемали плацебо, като допълнение към стандартната терапия при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване. Общо 7 020 пациенти са лекувани (емпаглифлозин 10 mg: 2 345, емпаглифлозин 25 mg: 2 342, плацебо: 2 333) и са проследявани за период с медиана 3,1 години. Средната възраст е 63 години, средната стойност на HbA1c е
8,1 % и 71,5 % са мъже. На изходно ниво 74 % от пациентите са лекувани с метформин, 48 % - с инсулин и 43 % - със сулфонилурейно производно. Около половината от пациентите (52,2 %) са с eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % - 45-60 ml/min/1,73 m2 и 7,7 % - 30-45 ml/min/1,73 m2.
Към седмица 12 се наблюдава подобрение на коригираната средна стойност (SE) на HbA1c спрямо изходното ниво с 0,11 % (0,02) в групата на плацебо, с 0,65 % (0,02) и 0,71 % (0,02) в групите на eмпаглифлозин 10 и 25 mg. След първите 12 седмици гликемичният контрол се оптимизира независимо от изследователското лечение. Следователно ефектът отслабва към седмица 94, като подобрението на коригираната средна стойност (SE) на HbA1c е 0,08 % (0,02) в групата на плацебо, 0,50 % (0,02) и 0,55 % (0,02) в групите на емпаглифлозин 10 и 25 mg.
Емпаглифлозин е с по-голяма ефикасност от плацебо по отношение на предотвратяване на събития, включени в комбинираната крайна точка - сърдечносъдова смърт, нелетален инфаркт на миокарда или нелетален инсулт. Ефектът от лечението се дължи на значимо намаляване на случаите на сърдечносъдова смърт без значима промяна в случаите на нелетален инфаркт на миокарда или нелетален инсулт. Намаляването на случаите на сърдечносъдова смърт е сравнимо при емпаглифлозин 10 mg и 25 mg и потвърдено от подобрена обща преживяемост (вж. Таблица 6). Ефектът от емпаглифлозин по отношение на първичната комбинирана крайна точка - СС смърт, нелетален ИМ или нелетален инсулт, в голяма степен не зависи от гликемичния контрол или бъбречната функция (eGFR) и общо взето е сходен в групите според eGFR до eGFR 30 ml/min/1,73 m2 при проучването EMPA-REG OUTCOME.
Таблица 6 Ефект от лечението по отношение на първичната съставна крайна точка, нейните компоненти и смъртносттаа
| Плацебо | Емпаглифлозинб | |
| N | 2 333 | 4 687 |
| Време до първото събитие на СС смърт, нелетален ИМ или нелетален инсултN ( %) | 282 (12,1) | 490 (10,5) |
| Коефициент на риск спрямо плацебо (95,02 % ДИ)* | 0,86 (0,74; 0,99) | |
| р-стойност за по-голяма ефикасност | 0,0382 | |
| СС смърт N ( %) | 137 (5,9) | 172 (3,7) |
| Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ) | 0,62 (0,49; 0,77) |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Нелетален ИМ N ( %) | 121 (5,2) | 213 (4,5) |
| Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ) | 0,87 (0,70; 1,09) | |
| p−стойност | 0,2189 | |
| Нелетален инсулт N ( %) | 60 (2,6) | 150 (3,2) |
| Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ) | 1,24 (0,92; 1,67) | |
| p−стойност | 0,1638 | |
| Смъртност по всякакви причини N ( %) | 194 (8,3) | 269 (5,7) |
| Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ) | 0,68 (0,57; 0,82) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Смъртност, различна от СС ( %) | 57 (2,4) | 97 (2,1) |
| Коефициент на риск спрямо плацебо (95 % ДИ) | 0,84 (0,60; 1,16) |
СС = сърдечносъдова, ИМ = инфаркт на миокарда
а Лекувана група (Treated set - TS), т.е. пациенти, получили поне една доза от изпитваното лекарство
б Сборни данни от лечението с емпаглифлозин при дози 10 mg и 25 mg
* Тъй като данните от изпитването са включени в междинния анализ, е приложен двустранен 95,02 % доверителен интервал, който съответства на р-стойност, по-малка от 0,0498, за значимост.
Ефикасността за предотвратяване на сърдечносъдова смъртност не е категорично установена при пациенти, използващи емпаглифлозин съпътстващо с DPP-4 инхибитори, или при чернокожи пациенти, тъй като участието на тези групи пациенти при изпитването EMPA-REG OUTCOME е ограничено.
Сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация
При изпитването EMPA-REG OUTCOME емпаглифлозин намалява риска от сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация, в сравнение с плацебо (емпаглифлозин 2,7 %; плацебо 4,1 %; коефициент на риск (КР) 0,65; 95 % ДИ 0,50; 0,85).
Нефропатия
При изпитването EMPA-REG OUTCOME за времето до първото събитие на нефропатия КР е 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) при емпаглифлозин (12,7 %) спрямо плацебо (18,8 %).
В допълнение, емпаглифлозин показва по-висока (КР 1,82; 95 % ДИ 1,40; 2,37) честота на поява на трайна нормо- или микроалбуминурия (49,7 %) при пациенти с макроалбуминурия на изходното ниво, в сравнение с плацебо (28,8 %).
Изпитване за безопасност на линаглиптин по отношение на сърдечносъдовата система и бъбреците (CARMELINA)
Двойносляпото, плацебо-контролирано изпитване CARMELINA оценява безопасността на линаглиптин по отношение на сърдечносъдовата система и бъбреците спрямо плацебо, като допълнение към стандартната терапия при пациенти със захарен диабет тип 2 и повишен СС риск, доказан чрез анамнеза за установено макросъдово или бъбречно заболяване. Общо
6 979 пациенти са лекувани (линаглиптин 5 mg: 3 494, плацебо: 3 485) и са проследявани за
период с медиана 2,2 години. Изпитваната популация включва 1 211 (17,4 %) пациенти
≥ 75 години, средната стойност на HbA1c е 8,0 %, 63 % са от мъжки пол. Приблизително 19 % от популацията са с eGFR ≥ 45-60 ml/min/1,73 m2, 28 % са с eGFR ≥ 30-45 ml/min/1,73 m2 и 15 % са с eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.
Линаглиптин не увеличава риска по отношение на комбинираната крайната точка СС смърт, нелетален инфаркт на миокарда или нелетален мозъчен инсулт (MACE-3) [КР = 1,02; (95 % ДИ 0,89; 1,17); p = 0,0002 за не по-малка ефикасност] или риска по отношение на комбинираната крайната точка бъбречна смърт или бъбречна болест в терминален стадий (ESRD), трайно понижение с 40 % или повече на eGFR [КР = 1,04; (95 % ДИ 0,89; 1,22)]. При анализите за
прогресия на албуминурията (промяна от нормоалбуминурия до микро- или макроалбуминурия или от микроалбуминурия до макроалбуминурия) изчисленият коефициент на риск е 0,86
(95 % ДИ 0,78; 0,95) при линаглиптин спрямо плацебо. Освен това линаглиптин не увеличава риска от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност [КР = 0,90; (95 % ДИ 0,74; 1,08)]. Не се наблюдава увеличаване на риска от СС смърт или смърт по всякаква причина.
Данните за безопасност от това изпитване са в съответствие с известния отпреди профил на безопасност на линаглиптин.
Изпитване за безопасност на линаглиптин по отношение на сърдечносъдовата система (CAROLINA)
При двойносляпото изпитване с паралелни групи CAROLINA е оценена сърдечносъдовата безопасност на линаглиптин в сравнение с глимепирид, като допълнение към стандартната терапия при пациенти с диабет тип 2 и повишен СС риск. Общо 6 033 пациенти са лекувани (линаглиптин 5 mg: 3 023, глимепирид 1 mg до 4 mg: 3 010) и проследявани за период с медиана 6,25 години. Средната възраст е 64 години, средната стойност на HbA1c е 7,15 % и 60 % от участниците са от мъжки пол. Приблизително 19 % от популацията са с eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2.
Изпитването е планирано да демонстрира не по-малка ефикасност по отношение на първичната крайна точка за сърдечносъдова безопасност, която е съставна от първия случай на сърдечносъдова смърт или нелетален инфаркт на миокарда (ИМ), или нелетален мозъчен инсулт (3P-MACE). Линаглиптин не увеличава риска по отношение на комбинирана крайна точка СС смърт, нелетален инфаркт на миокарда или нелетален мозъчен инсулт (MACE-3) [коефициент на риск (КР) = 0,98; (95 % ДИ 0,84; 1,14); p < 0,0001 за не по-малка ефикасност], когато е добавен към стандартно лечение при възрастни пациенти с диабет тип 2 с повишен СС риск, в сравнение с глимепирид (вж. Таблица 7).
Таблица 7 Големи сърдечносъдови нежелани събития (MACE) и смъртност по група на лечение в изпитването CAROLINA
| Линаглиптин 5 mg | Глимепирид (1-4 mg) | Коефициен т на риск | |||
| Бройучастници ( %) | Честота на 1 000 ПГ* | Бройучастници ( %) | Честота на 1 000 ПГ* | (95 % ДИ) | |
| Брой пациенти | 3 023 | 3 010 | |||
| Първична съставна крайна точка за СС безопасност (сърдечносъдова смърт, нелетален ИМ, нелетален мозъченинсулт) | 356 (11,8) | 20,7 | 362 (12,0) | 21,2 | 0,98 (0,84;1,14)** |
| Смърт по всякаква причина | 308 (10,2) | 16,8 | 336 (11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78;1,06) |
| СС смърт | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81;1,24) |
| Хоспитализацияпоради сърдечна недостатъчност | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92;1,59) |
* ПГ = пациентогодини
** Тест за не по-малка ефикасност, за да се демонстрира, че горната граница на 95 % ДИ за коефициента на риск е по-малка от 1,3
Педиатрична популация
Glyxambi не се препоръчва за употреба при деца на възраст под 18 години, тъй като безопасността и ефeктивността не са установени (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Клиничната ефикасност и безопасност на емпаглифлозин 10 mg, с възможно увеличаване на дозата до 25 mg, или линаглиптин 5 mg веднъж дневно са проучени при деца и юноши на възраст от 10 до 17 години със захарен диабет тип 2 в двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване с паралелни групи (DINAMO) с продължителност 26 седмици, с двойносляп период на продължение на проучването с активно лечение за оценка на безопасността до 52 седмици. Средната стойност на HbA1c е 8,03 % на изходно ниво.
Първичната крайна точка на проучването е промяната на HbA1c спрямо изходното ниво до края на седмица 26, независимо дали е прилагана спасителна гликемична терапия или се е наложило прекратяване на лечението.
Емпаглифлозин
Емпаглифлозин е с по-голяма ефикасност спрямо плацебо по отношение на намалението на HbA1c. Разликата в лечението между емпаглифлозин и плацебо по отношение на коригираната средна промяна на HbA1c е -0,84 % (95 % ДИ -1,50; -0,19; p = 0,0116). Коригираната средна промяна на HbA1c спрямо изходното ниво при пациенти, лекувани с емпаглифлозин (N = 52), е -0,17 % и 0,68 % при пациенти на плацебо (N = 53).
Линаглиптин
Лечението с линаглиптин не осигурява значимо подобрение по отношение на HbA1c. Разликата в лечението между линаглиптин и плацебо по отношение на коригираната средна промяна на HbA1c е -0,34 % (95 % ДИ -0,99; 0,30; p = 0,2935). Коригираната средна промяна на HbA1c спрямо изходното ниво е 0,33 % при пациенти, лекувани с линаглиптин, и 0,68 % при пациенти на плацебо.
Скоростта и степента на абсорбция на емпаглифлозин и линаглиптин в Glyxambi са еквивалентни на бионаличността на емпаглифлозин и линаглиптин, когато се прилагат като отделни таблетки. Фармакокинетиката на емпаглифлозин и линаглиптин като отделни средства са проучени подробно при здрави участници и при пациенти със захарен диабет тип 2.
Фармакокинетиката най-общо е сходна при здрави участници и при пациенти с диабет тип 2. Glyxambi показва ефект по отношение на храната, подобен на този при отделните активни вещества. Затова Glyxambi може да се приема със или без храна.
Емпаглифлозин
Абсорбция
След перорално приложение емпаглифлозин се абсорбира бързо, като пиковите плазмени концентрации се достигат при медиана на tmax 1,5 часа след прилагане на дозата. След това плазмените концентрации спадат по бифазен модел с бърза фаза на разпределение и относително бавна терминална фаза. Средната площ под кривата концентрация-време (AUC) и Cmax в плазмата в стационарно състояние са 1 870 nmol.h и 259 nmol/l при емпаглифлозин 10 mg и 4 740 nmol.h и 687 nmol/l при емпаглифлозин 25 mg, прилаган веднъж дневно. Системната експозиция на емпаглифлозин нараства пропорционално на дозата. Фармакокинетичните параметри на емпаглифлозин при единична доза и в стационарно състояние са сходни, което предполага линейна фармакокинетика във времето.
Приложението на емпаглифлозин 25 mg след прием на богата на мазнини и висококалорична храна води до малко по-ниска експозиция; AUC намалява с около 16 %, а Cmax - с около 37 % в сравнение със стойностите на гладно. Приема се, че наблюдаваният ефект на храната върху
фармакокинетиката на емпаглифлозин не е клинично значим и емпаглифлозин може да се приема със или без храна.
Разпределение
Изчислено е, че привидният обем на разпределение в стационарно състояние е 73,8 l на базата на популационен фармакокинетичен анализ. След приложение на перорален разтвор на
[14C]-емпаглифлозин при здрави доброволци разпределението в червените кръвни клетки е приблизително 37 %, а свързването с плазмените протеини е 86 %.
Биотрансформация
Не се установяват важни метаболити на емпаглифлозин в плазмата при хора, като метаболитите в най-голямо количество са три глюкуронидни конюгата (2-, 3-, и 6-O-глюкуронид).
Системната експозиция на всеки метаболит е по-малко от 10 % от общото свързано с лекарството вещество. In vitro проучвания предполагат, че основният път на метаболизиране на емпаглифлозин при хора е глюкуронидиране чрез уридин 5' дифосфо глюкуронозилтрансферазите UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.
Елиминиране
На базата на популационния фармакокинетичен анализ е изчислено, че привидният терминален елиминационен полуживот на емпаглифлозин е 12,4 часа, а привидният перорален клирънс е 10,6 l/h. Интериндивидуалната и остатъчната вариабилност за пероралния клирънс на емпаглифлозин са съответно 39,1 % и 35,8 %. При приложение веднъж дневно стационарни плазмени концентрации на емпаглифлозин се достигат при петата доза. В съответствие с полуживота се наблюдава до 22 % кумулиране по отношение на плазмената AUC в стационарно състояние.
След приложение на перорален разтвор на [14C]-емпаглифлозин при здрави доброволци, приблизително 96 % от свързаната с лекарството радиоактивност се елиминира с фекалиите (41 %) или урината (54 %). Преобладаващата част от свързаната с лекарството радиоактивност, която се излъчва с фекалиите, е непроменено изходно лекарство и приблизително половината от свързаната с лекарството радиоактивност, която се излъчва с урината, е непроменено изходно лекарство.
Линаглиптин
Абсорбция
След перорално приложение на доза 5 mg линаглиптин при здрави доброволци или пациенти, линаглиптин се абсорбира бързо, като пикови плазмени концентрации (медиана на Tmax) се достигат 1,5 часа след прилагане на дозата.
След прилагане веднъж дневно на 5 mg линаглиптин, стационарни плазмени концентрации се достигат при третата доза. Плазмената AUC на линаглиптин се повишава приблизително с 33 % след дози по 5 mg в стационарно състояние в сравнение с първата доза. Интраиндивидуалните и интериндивидуалните коефициенти на изменение на AUC на линаглиптин са ниски (съответно 12,6 % и 28,5 %). Поради зависимото от концентрацията свързване на линаглиптин с DPP-4, фармакокинетиката на линаглиптин, въз основа на общата експозиция, не е линейна, като всъщност общата плазмена AUC на линаглиптин се повишава в по-малка степен от дозопропорционално, докато AUC на несвързаното вещество се повишава приблизително дозопропорционално.
Абсолютната бионаличност на линаглиптин е приблизително 30 %. Едновременният прием на храна с високо съдържание на мазнини и линаглиптин удължава времето за достигане на Cmax с 2 часа и понижава Cmax с 15 %, но не се наблюдава влияние върху AUC 0-72h. Не се очаква
клинично значим ефект от промяната на Cmax и Tmax; следователно, линаглиптин може да се прилага със или без храна.
Плазмените AUCτ,ss и Cmax,ss концентрации на линаглиптин в стационарно състояние са
153 nmol*h/l и 12,9 nmol/l при линаглиптин 5 mg, прилаган един път дневно в продължение на 7 дни.
Разпределение
В резултат на свързването с тъканите средният привиден обем на разпределение в стационарно състояние след интравенозно приложение на единична доза 5 mg линаглиптин на здрави участници е около 1 110 литра, което показва, че линаглиптин се разпределя в голяма степен в тъканите. Свързването на линаглиптин с плазмените протеини е зависимо от концентрацията, като намалява от около 99 % при 1 nmol/l до 75-89 % при ≥ 30 nmol/l, което показва насищане на свързването с DPP-4 при повишаване на концентрацията на линаглиптин. При високи концентрации, когато DPP-4 е напълно наситен, 70-80 % от линаглиптин е свързан с други плазмени протеини, различни от DPP-4, т.е. 30-20 % са несвързани в плазмата.
Биотрансформация
След прилагане на перорална доза 10 mg [14C] линаглиптин приблизително 5 % от радиоактивността се екскретира в урината. Метаболизмът има второстепенна роля при елиминирането на линаглиптин. Открит е един основен метаболит на линаглиптин с относителна експозиция 13,3 % в стационарно състояние и е установено, че той е фармакологично неактивен и следователно няма принос към плазмената DPP-4 инхибиторна активност на линаглиптин.
Елиминиране
Плазмените концентрации на линаглиптин намаляват трифазово, с дълъг терминален полуживот (терминалният полуживот на линаглиптин е над 100 часа), което е предимно свързано с насищащо се, здраво свързване на линаглиптин с DPP-4 и не допринася за кумулиране на лекарствения продукт. Ефективният полуживот за кумулиране на линаглиптин, определен при перорално приложение на многократни дози 5 mg линаглиптин, е приблизително 12 часа.
След приложение на перорална доза [14C] линаглиптин на здрави участници, приблизително 85 % от приложената радиоактивност се елиминира с фекалиите (80 %) или урината (5 %) в рамките на 4 дни след прилагане. Бъбречният клирънс в стационарно състояние е около
70 ml/min. Бъбречно увреждане
Емпаглифлозин
При пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане
(eGFR < 30 до < 90 ml/min/1,73 m2) и пациенти с бъбречна недостатъчност или терминален стадий на бъбречна болест (ESRD) AUC на емпаглифлозин се повишава съответно с приблизително 18 %, 20 %, 66 % и 48 % в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Пиковите плазмени нива на емпаглифлозин са сходни при участници с умерена степен на бъбречно увреждане и бъбречна недостатъчност/ESRD в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Пиковите плазмени концентрации на емпаглифлозин са приблизително 20 % по-високи при участници с лека и тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Популационният фармакокинетичен анализ показва, че привидният перорален клирънс на емпаглифлозин намалява с понижаването на eGFR, което води до повишаване на експозицията на лекарството (вж. точка 4.2).
Линаглиптин
Проведено е едно открито изпитване с многократни дози за оценка на фармакокинетиката на линаглиптин (при доза 5 mg) при пациенти с различна степен на хронична бъбречна недостатъчност в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. В изпитването са включени пациенти с бъбречна недостатъчност, класифицирана на базата на креатининовия клирънс като лека (50 до < 80 ml/min), умерена (30 до < 50 ml/min) и тежка (< 30 ml/min) степен, както и пациенти с ESRD на хемодиализа. В допълнение, пациенти със захарен диабет тип 2 и тежка степен на бъбречно увреждане (< 30 ml/min) са сравнени с пациенти със захарен диабет тип 2 с нормална бъбречна функция.
В условията на стационарно състояние експозицията на линаглиптин при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане е сравнима с тази при здрави участници. При умерена степен на бъбречно увреждане се наблюдава умерено, приблизително 1,7-кратно повишение на експозицията в сравнение с контролната група. Експозицията при пациенти със захарен диабет тип 2 с тежка степен на бъбречна недостатъчност се повишава приблизително 1,4 пъти в сравнение с пациенти със захарен диабет тип 2 с нормална бъбречна функция. Прогнозните стойности на AUC на линаглиптин в стационарно състояние при пациенти с ESRD показват експозиция, сравнима с тази при пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. В допълнение, не се очаква линаглиптин да се елиминира до терапевтично значима степен чрез хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Емпаглифлозин
При пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (по класификацията на Child-Pugh) средната AUC и Cmax на емпаглифлозин се повишават (AUC с 23 %, 47 %, 75 %, a Cmax с 4 %, 23 % и 48 %) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция (вж. точка 4.2).
Линаглиптин
След приложение на многократни дози по 5 mg линаглиптин при пациенти, които не са диабетици, с лека, умерена и тежка степен на чернодробна недостатъчност (по класификацията на Child-Pugh), средните AUC и Cmax на линаглиптин са сходни с тези при здрави участници.
Индекс на телесната маса
Не се налага коригиране на дозата на Glyxambi на базата на индекса на телесната маса. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ индексът на телесната маса няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на емпаглифлозин или линаглиптин.
Пол
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ полът няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на емпаглифлозин или линаглиптин.
Раса
Не се наблюдават клинично значими разлики във фармакокинетиката на емпаглифлозин и линаглиптин при популационния фармакокинетичен анализ и специалните изпитвания фаза I.
Старческа възраст
Възрастта не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на емпаглифлозин или линаглиптин на базата на популационния фармакокинетичен анализ. При участници в
старческа възраст (65 до 80 години) плазмените концентрации на линаглиптин са сравними с тези при по-млади участници.
Педиатрични пациенти
Емпаглифлозин
При едно педиатрично изпитване фаза 1 е изследвана фармакокинетиката и фармакодинамиката на емпаглифлозин (5 mg, 10 mg и 25 mg) при деца и юноши на възраст ≥ 10 до < 18 години със захарен диабет тип 2. Наблюдаваните фармакокинетични и фармакодинамични отговори са сходни с наблюдаваните при възрастни участници.
При едно педиатрично изпитване фаза 3 е изследвана фармакокинетиката и фармакодинамиката (промяна на HbA1c спрямо изходното ниво) на емпаглифлозин 10 mg, с възможно увеличаване на дозата до 25 mg, при деца и юноши на възраст от 10 до 17 години със захарен диабет тип 2. Наблюдаваната връзка експозиция-отговор е като цяло сходна при възрастни и при деца и юноши. Пероралното приложение на емпаглифлозин води до експозиция в рамките на диапазона, наблюдаван при възрастни пациенти. Наблюдаваните средногеометрични стойности на най-ниските концентрации и средногеометричните стойности на концентрациите 1,5 часа след приложение в стационарно състояние са 26,6 nmol/l и
308 nmol/l при емпаглифлозин 10 mg, прилаган веднъж дневно, и 67,0 nmol/l и 525 nmol/l при емпаглифлозин 25 mg, прилаган веднъж дневно.
Линаглиптин
При едно педиатрично изпитване фаза 2 е изследвана фармакокинетиката и фармакодинамиката на линаглиптин 1 mg и 5 mg при деца и юноши на възраст ≥ 10 до
< 18 години със захарен диабет тип 2. Наблюдаваните фармакокинетични и фармакодинамични отговори съответстват на наблюдаваните при възрастни участници. Линаглиптин 5 mg показва по-голяма ефикасност спрямо 1 mg по отношение на най-ниското инхибиране на DPP-4 (72 % спрямо 32 %, p = 0,0050) и числено по-голямо намаление по отношение на коригираната средна промяна спрямо изходното ниво на HbA1c (-0,63 % спрямо -0,48 %, незначима разлика). Поради ограничения характер на набора данни резултатите трябва да се интерпретират внимателно.
При едно педиатрично изпитване фаза 3 е изследвана фармакокинетиката и фармакодинамиката (промяна на HbA1c спрямо изходното ниво) на линаглиптин 5 mg при деца и юноши на възраст 10 до 17 години със захарен диабет тип 2. Наблюдаваната връзка експозиция-отговор е като цяло сходна при педиатрични и възрастни пациенти. Пероралното приложение на линаглиптин води до експозиция в диапазона, наблюдаван при възрастни пациенти. Наблюдаваната средногеометрична стойност на най-ниските концентрации и средногеометричната стойност на концентрациите 1,5 часа след приложение в стационарно състояние са съответно 4,30 nmol/l и 12,6 nmol/l.
Лекарствени взаимодействия
Не са провеждани проучвания за лекарствените взаимодействия с Glyxambi и други лекарствени продукти; такива проучвания, обаче, са провеждани с отделните активни вещества.
In vitro оценка на емпаглифлозин
На базата на in vitro проучвания, емпаглифлозин не инхибира, инактивира или индуцира CYP450 изоформите. Емпаглифлозин не инхибира UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. По тази причина се приема, че взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“, които включват основните CYP450 и UGT изоформи, с емпаглифлозин и съпътстващо прилагани субстрати на тези ензими са малко вероятни.
In vitro данните показват, че основният път на метаболизиране на емпаглифлозин при хора е глюкурониране чрез уридин -5'- дифосфоглюкуронозилтрансферазите UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7.
Емпаглифлозин е субстрат на човешките ъптейк транспортери OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не и на транспортера на органични аниони 1 (Organic Anion Transporter, OAT1) и транспортера на органични катиони 2 (Organic Cation Transporter - OCT2). Емпаглифлозин е субстрат на
P-гликопротеина (P-gp) и на протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP).
Емпаглифлозин не инхибира P-gp при терапевтични дози. Въз основа на in vitro проучвания не се счита за вероятно емпаглифлозин да предизвика взаимодействия с лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp. Едновременно приложение на емпаглифлозин с дигоксин (субстрат на P-gp) води до 6 % повишение на AUC и 14 % повишение на Cmax на дигоксин. Тези промени не се считат за клинично значими.
Емпаглифлозин не инхибира човешките ъптейк транспортери като OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro при клинично значими плазмени концентрации и следователно се приема, че взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ със субстратите на тези захващащи транспортери са малко вероятни.
In vitro оценка на линаглиптин
Линаглиптин е субстрат на OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- и OCTN2, което предполага възможен OATP8-медииран чернодробен ъптейк, OCT2-медииран бъбречен ъптейк и OAT4-, OCTN1- и OCTN2-медиирана бъбречна секреция и реабсорбция на линаглиптин in vivo.
Активностите на OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 и OATP2 са леко до слабо инхибирани от линаглиптин.
Фармацевтични данни - Glyxambi 10 mg / 5 mg
Glyxambi 10 mg/5 mg филмирани таблетки
Ядро на таблетката
Манитол (E421)
Прежелатинизирано нишесте (царевично) Царевично нишесте
Коповидон (K-стойност номинално 28) Кросповидон (Тип B)
Талк
Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза 2910 Манитол (E421) Талк
Титанов диоксид (Е171) Макрогол 6 000
Железен оксид, жълт (Е172)
Glyxambi 25 mg/5 mg филмирани таблетки
Ядро на таблетката
Манитол (E421)
Прежелатинизирано нишесте (царевично) Царевично нишесте
Коповидон (K-стойност номинално 28) Кросповидон (Тип B)
Талк
Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза 2910 Манитол (E421) Талк
Титанов диоксид (Е171) Макрогол 6 000
Железен оксид, червен (E172)
Перфорирани блистери с единични дози от PVC/PVDC/алуминий.
Опаковки по 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 и 100 × 1 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
E11.3: Неинсулинозависим захарен диабет, С очни усложнения,
E11.4: Неинсулинозависим захарен диабет, С неврологични усложнения,
E11.5: Неинсулинозависим захарен диабет, С периферни съдови усложнения,
E11.9: Неинсулинозависим захарен диабет, Без усложнения